Triumeq 50 Mg/600 Mg/300 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

VBU ILAÇ EK IZLEMEYE TABIDIR. BU ÜÇGEN YENI GÜVENLILIK BILGISININ HıZLı OLARAK BELIRLENMESINI SAĞLAYACAKTıR. SAĞLıK MESLEĞI MENSUPLARıNıN ŞÜPHELI ADVERS REAKSIYONLARı TÜFAM'ABILDIRMELERI BEKLENMEKTEDIR. BAKıNıZ BÖLÜM 4.8 ADVERS REAKSIYONLAR NASıL RAPORLANıR?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRIUMEQ 50 mg/600 mg/300 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her film kaplı tablette:

Dolutegravir sodyum..................52,6 mg (50 mg dolutegravire eşdeğer)

Abakavir sülfat............................702 mg (600 mg abakavire eşdeğer)

Lamivudin...................................300 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzüne "572 Trı" ibaresi oyulmuş, mor, bikonveks, film kaplı oval tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TRIUMEQ, erişkinler ve 40 kg ve üzerindeki 12 yaşından büyük adolesanların İnsan Bağışıklık Eksikliği Virüsü (HIV) enfeksiyonu tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Abakavir içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce, hangi ırka ait olduğundan bağımsız olarak, HIV enfeksiyonu bulunan bireylerin hepsinde HLA-B*5701 allel taşıyıcısı taramasıyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TRIUMEQ tedavisine, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Erişkin ve adolesan popülasyon (en az 40 kg ağırlığında):

TRIUMEQ'in erişkin ve adolesan popülasyonda önerilen dozu günde bir kere bir tablettir.

TRIUMEQ, sabit doz kombinasyonu olduğu ve dozun düşürülmesi mümkün olmadığı için, vücut ağırlığı <40 kg olan erişkinlerde ve adolesanlarda kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

TRIUMEQ, yiyecek ile beraber ya da aç karnına alınabilir.

TRIUMEQ'in etkin maddeleri olan dolutegravir, abakavir veya lamivudinin birinin kullanımının sonlandırılması veya dozunun ayarlanması gerektiğinde bu etkin maddelerin ayrıayrı preparatları bulunmaktadır. Bu etkin maddelerden birinin kullanımının sonlandırılmasıveya dozunun ayarlanması gerektiğinde, her bir preparatın kendi ürün bilgileri dikkatealınmalıdır. İlaç-ilaç etkileşimlerine (örneğin; rifampisin, karbamazepin, okskarbazepin,fenitoin, fenobarbital, St. John's wort (sarı kantaron), etravirin (güçlendirilmiş proteazinhibitörü olmadan), efavirenz, nevirapin veya tipranavir/ritonavir) bağlı olarak bir dozayarlamasının gerektiği durumda dolutegravirin ayrı bir preparatı bulunmaktadır (bkz. Bölüm4.4 ve 4.5).

Eğer bir doz alımı unutulursa ve bir sonraki doz ile arasında 4 saatten fazla süre varsa, hatırlanır hatırlanmaz atlanan doz alınmalıdır. Bir sonraki dozun zamanı 4 saat içindeyse,unutulan doz atlanmalı ve daha sonrasında ilaç normalde kullanıldığı şekilde kullanılmayadevam edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

TRIUMEQ'in, kreatinin klirensi <30 mL/dk olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2). Hafif veya orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasıgerekmemektedir. Buna karşın, kreatinin klirensi <50 mL/dk olan hastalarda lamivudinmaruziyeti anlamlı şekilde artar (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Abakavir, ilk olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için bir klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, gerekli olmadıkçabu hastalarda TRIUMEQ kullanımı önerilmemektedir. Hafif düzeyde (Child-Pugh skoru 5-6)karaciğer yetmezliği olan hastalarda, mümkünse abakavir plazma düzeylerinin takibi de dahilolmak üzere, yakın takip gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük çocuklarda TRIUMEQ kullanımının etkililiği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Bu hasta popülasyonuna ilişkin bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Dolutegravir, abakavir veya lamivudinin 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanımı üzerine sınırlı veri mevcuttur. Genç hastalara kıyasla, yaşlı hastalarda farklı doz kullanımı gerekliliğineilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonunda azalma ve hematolojikparametrelerde değişiklik gibi yaşa bağlı değişiklikler nedeniyle, bu yaş grubunda dikkatliolunmalıdır.

Laktik asidoz/steatoz ile birlikte ciddi hepatomegali:

Abakavir ve lamivudin dahil tek başına veya kombinasyon halinde antiretroviral nükleozit analoğu kullanımında ölümcül vakalar dahil steatoz ile birlikte ciddi hepatomegali ve laktikasidoz bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu kadınlardan oluşmuştur.

Laktik asidozun geliştiğine dair klinik belirtiler genel halsizlik, anoreksi ve ani açıklanamayan kilo kaybı, gastrointestinal semptomlar ile solunum semptomları (dispne vetaşipne) olabilir.

Özellikle karaciğer hastalığı için bilinen risk faktörleri olan hastalara TRIUMEQ verilirken dikkatli olunmalıdır. Hepatitle birlikte veya hepatit olmaksızın laktik asidozun klinik veyalaboratuvar belirtilerinin görüldüğü hastalarda (transaminaz yükselmelerinin olmadığıdurumlarda bile hepatomegali ve steatoz durumları olabilir) TRIUMEQ tedavisine araverilmelidir.

Kilo ve metabolik parametreler:

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipit ve glukoz düzeylerinde artış görülebilir. Bu tür değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam tarzı değişiklikleri ile ilişkili olabilir. Lipitler vekilo için bazı vakalarda tedavinin etkisine dair bir kanıt bulunmaktadır. Kan lipitlerinin veglukozunun takibi HIV tedavi kılavuzları referans alınarak yapılmalıdır. Lipit bozukluklarıklinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir.

Karaciğer hastalığı:

TRIUMEQ'in güvenliliği ve etkililiği altta yatan önemli karaciğer bozuklukları olan hastalarda henüz belirlenmemiştir. TRIUMEQ, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği bulunanhastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Kronik aktif hepatit dahil, daha önceden karaciğer fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda kombinasyon antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında

Belge Do 4

artış vardır ve bu hastaların standart uygulamalara göre izlenmesi gerekir. Bu tür hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme bulgusu varsa tedavinin kesilmesi veya tedaviye araverilmesi düşünülmelidir.

Kronik hepatit B veya C:

Antiretroviral kombinasyon tedavisi uygulanan kronik hepatit B veya C hastalarında şiddetli ve ölümcül potansiyeli olan hepatik advers reaksiyon riski artmıştır. Eş zamanlı hepatit Bveya C antiviral tedavisi alan hastalar için, bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgisi'nebaşvurulmalıdır.

TRIUMEQ, hepatit B'ye karşı etki gösteren lamivudin içerir. Abakavir ve dolutegravirin böyle bir etkisi yoktur. Lamivudin monoterapisinin genellikle hepatit B için yeterli bir tedaviolmadığı düşünülmektedir çünkü hepatit B direnci gelişmesi riski yüksektir. TRIUMEQhepatit B ile ortak enfeksiyonu olan hastalarda kullanılacaksa, bu durumda genellikle ek birantiviral ilaca gerek duyulur. Tedavi kılavuzlarına başvurulması gerekir.

TRIUMEQ kullanımı hepatit B virüsü ile ortak enfeksiyonu olan hastalarda kesilirse, lamivudinin kesilmesi hepatitin akut alevlenmesiyle sonuçlanabileceğinden, hem karaciğerfonksiyonu testleri hem de HBV replikasyonu belirteçleriyle periyodik takip önerilir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu:

Ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda kombine antiretroviral tedaviye (KART) başlandığında, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı inflamatuvar birreaksiyon gelişerek ağır klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine yol açabilir. Tipikolarak, bu tür reaksiyonlar KART'a başlandıktan sonraki ilk haftalar veya aylar içindegözlenir. Bununla ilgili verilebilecek uygun örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veyafokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve

Pneumocystis jiroveci

pnömonisidir (genellikle PCPolarak adlandırılır). Tüm inflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli durumlardatedaviye başlanmalıdır. Otoimmün hastalıkların da (örneğin, Graves hastalığı veya otoimmünhepatit) immün reaktivasyonu sırasında meydana geldiği bildirilmiştir, ancak bu bildirilenhastalıkların başlama zamanı birbirinden farklıdır ve bu olaylar tedaviye başladıktan aylarsonra da meydana gelebilir.

Dolutegravir tedavisinin başlangıcında hepatit B ve/veya C ortak enfeksiyonu bulunan bazı hastalarda immün rekonstitüsyon sendromuyla tutarlı karaciğer kimya değerlerindeyükselmeler gözlenmiştir. Hepatit B ve/veya C ortak enfeksiyonu bulunan hastalardakaraciğer değerlerinin izlenmesi önerilir (bu bölümde daha önce geçen 'Kronik hepatit B veyaC' başlığına ve ayrıca Bölüm 4.8'e bakınız).

İn uteromaruziyet sonrası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu:

Nükleozit ve nükleotit analoglarının; en fazla stavudin, didanozin ve zidovudin ile bildirilmek üzere, mitokondriyal fonksiyonlar üzerinde değişik derecelerde etkilenmeye yol açabileceğidüşünülmektedir. HIV negatif bebeklerin

in utero

ve/veya postnatal nükleozit analoglarınamaruz kalmaları halinde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu geliştiği bildirilmiştir ve budurum daha çok zidovudin içeren tedavi rejimleri ile ilişkilendirilmiştir. Bildirilen başlıcaadvers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır(hiperlaktatemi, hiperlipasemi). Bu reaksiyonlar sıklıkla geçicidir. Geç ortaya çıkan bazınörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) nadiren bildirilmiştir.Nörolojik bozuklukların geçici veya kalıcı olup olmadığı şu anda bilinmemektedir. Nükleozit

Belge Do 5

ve nükleotit analoglarına

in utero

maruz kalan, bilinmeyen etiyolojiye bağlı ciddi klinik bulgular sergileyen (özellikle nörolojik bulgular) çocukların hepsi bu bilgiler yönündendeğerlendirilmelidir. Bu bulgular, HIV'nin dikey geçişini önlemek için hamile kadınlardaantiretroviral tedavi kullanılmasıyla ilgili mevcut ulusal önerileri etkilememektedir.

Miyokard infarktüsü:

Gözlemsel çalışmalar miyokard infarktüsü (MI) ve abakavir kullanımı arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalara esas olarak antiretroviral tedavi alan hastalar dahiledilmiştir. Klinik çalışma verileri, kısıtlı sayıda hastada MI geliştiğini ve bu riskte küçük birartışın ekarte edilemeyeceğini göstermektedir. Genel olarak, gözlemsel kohort ve randomizeçalışmalardan elde edilen veriler tutarsızdır ve abakavir tedavisi ve MI riski arasındaki olasınedensel bir ilişkiyi ne doğrulamakta ne de reddetmektedir. Günümüzde bu riskte potansiyelbir artışı izah edebilecek kesin bir biyolojik mekanizma bilinmemektedir. TRIUMEQ reçeteedilirken, tüm değiştirilebilir risk faktörlerini (örneğin; sigara, hipertansiyon, hiperlipidemi)en aza indirgemek için gerekli önlemler alınmalıdır.

Osteonekroz:

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, bifosfonatlar, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, artmış beden kitle indeksi) olduğu düşünülmekle birlikte, başta ileri HIVhastalığı olan ve/veya uzun süreli KART alan hastalarda olmak üzere, osteonekroz vakalarıbildirilmiştir. Hastalara; eklem ağrısı ve acısı, eklem katılığı veya hareket güçlüğü geliştiğindehekime başvurmaları önerilmelidir.

Fırsatçı enfeksiyonlar:

Hastalara TRIUMEQ veya başka bir antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu iyileştiremeyeceği ve bu hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun başkakomplikasyonlarının gelişmeye devam edebileceği anlatılmalıdır. Bu nedenle, bu hastalarHIV ile ilişkili hastalıkların tedavisinde tecrübeli hekimler tarafından yakın tıbbi gözetimaltında tutulmalıdır.

Orta düzeyde böbrek yetmezliği olan kişilerde kullanım:

TRIU^EQ kullanan ve kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dakika olan hastalarda lamivudin maruziyeti (EAA), kreatinin klerensi 50 ml/dakika ve üzeri olan hastalardakinden 1,6 ila 3,3kat daha yüksek olabilir. Dozu ayarlanmış lamivudin alan ve kreatinin klerensi 30 ila 49ml/dakika olan hastalarda TRIUMEQ'i ayrı ayrı bileşenlerine kıyaslayan ve randomize,kontrollü çalışmalardan elde edilen güvenlilik verileri bulunmamaktadır. Zidovudin ilekombinasyon halindeki lamivudine ait orijinal ruhsatlandırma çalışmalarında, yükseklamivudin maruziyetleri yüksek hematolojik toksisite (nötropeni ve anemi) oranları ilebağlantılı olmuştur, ancak nötropeni veya anemiye bağlı tedavi sonlandırmasının her biriçalışmaya katılan bireylerin %1'inden daha azında görülmüştür. Lamivudinle ilişkili diğeradvers olaylar (gastrointestinal ve hepatik bozukluklar gibi) görülebilir.

Uzun süreli kreatinin klerensi 30 ila 49 ml/dakika olan ve TRIUMEQ kullanan hastalar, lamivudinle ilişkili advers olaylar (özellikle hematolojik toksisiteler) açısından izlenmelidir.Yeni veya daha da kötüleşen nötropeni veya anemi gelişmesi durumunda lamivudin ürünbilgileri doğrultusunda lamivudinin dozunun ayarlanması gerekir ki bu TRIUMEQ ilemümkün değildir. Tedavi rejiminin düzenlenmesi için TRIUMEQ tedavisi sonlandırılmalı veTRIUMEQ'in ayrı ayrı bileşenleri kullanılmalıdır.

İlaç rezistansı:

Dolutegravirin integraz inhibitörlerine rezistans geliştirmiş hastalarda önerilen dozu günde iki kez 50 mg olduğundan, integraz inhibitör direnci olan hastalarda TRIUMEQ kullanımıönerilmez.

İlaç etkileşimleri: R

ifampisin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbital, St. John's wort (sarı kantaron), etravirin (güçlendirilmiş proteaz inhibitörü olmadan), efavirenz,nevirapin veya tipranavir/ritonavir ile birlikte kullanıldığında dolutegravirin önerilen dozugünde 2 kez 50 mg'dır (bkz. Bölüm 4.5).

TRIUMEQ, polivalan katyon içeren antasitlerle birlikte kullanılmamalıdır. TRIUMEQ'in, bu tıbbi ürünlerden 2 saat önce veya 6 saat sonra alınması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Yemekle birlikte alındığında, TRIUMEQ ve kalsiyum, demir veya magnezyum içeren takviyeler veya multivitaminler aynı zamanda alınabilir. Eğer TRIUMEQ aç karnınaalınıyorsa; kalsiyum, demir veya magnezyum içeren takviyelerin veya multivitaminlerinTRIUMEQ'ten en az 2 saat sonra veya 6 saat önce alınması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Dolutegravir, metformin konsantrasyonlarını artırabilir. Metformin ile dolutegravirin birlikte kullanılmaya başlandığı veya bırakıldığı durumlarda, glisemik kontrolün sağlanması için,metforminin dozunun ayarlanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Metformin, böbrekyoluyla atıldığından, dolutegravirle birlikte verildiğinde böbrek fonksiyonlarının takibiönemlidir. Bu kombinasyon, orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (evre 3 a kreatininklerensi [CrCl] 45-59 mL/dk) laktik asidoz riskini artırabilir ve bu nedenle dikkatli biryaklaşım önerilmektedir. Metformin dozunun azaltılması önemle değerlendirilmelidir.

Lamivudinin kladribinle kombinasyonu önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

TRIUMEQ, ilaç-ilaç etkileşimlerine bağlı olarak dolutegravirin dozunun ayarlanmasının gerektiği durumlar dışında; dolutegravir, abakavir, lamivudin veya emtrisitabin içeren başkatıbbi ürünlerle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TRIUMEQ; dolutegravir, abakavir ve lamivudin ihtiva ettiği için bu etkin maddelerin her biri ile olabilecek etkileşimler TRIUMEQ için de geçerlidir. Dolutegravir, abakavir ve lamivudinarasında klinik açıdan anlamlı bir ilaç etkileşimi olması beklenmez.

Diğer tıbbi ürünlerin dolutegravir, abakavir ve lamivudinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi:

Dolutegravir vücuttan ağırlıklı olarak üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT) 1A1 ilemetabolizması yoluyla atılır. Dolutegravir ayrıca UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) de substratıdır. Bu nedenle,TRIUMEQ ve UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 ve/veya P-gp'yi engelleyen diğertıbbi ürünlerin birlikte kullanılması dolutegravirin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Buenzimleri veya taşıyıcıları indükleyen tıbbi ürünler dolutegravirin plazma konsantrasyonunudüşürerek dolutegravirin terapötik etkisini azaltabilir (bkz. Tablo 1).

Dolutegravirin emilimi bazı anti-asit tıbbi ürünler ile azalır (bkz. Tablo 1).

Abakavir UGT (UGT2B7) ve alkol dehidrojenaz ile metabolize olur; UGT enzimleri indükleyicileri (örneğin; rifampisin, karbamazepin ve fenitoin) veya inhibitörleriyle (örneğin,valproik asit) veya alkol dehidrojenaz yoluyla vücuttan atılan bileşiklerle birlikte alınmasıabakavire maruziyeti değiştirebilir.

Lamivudin böbrek yoluyla temizlenir. İdrardan lamivudinin aktif renal salgısı organik katyon taşıyıcı (OCT) 2 ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları (MATE1 ve MATE-2K)aracılığıyla olur. Bu taşıyıcıların bir inhibitörü olan trimetoprimin lamivudin plazmakonsantrasyonlarını artırdığı gösterilmiştir, ancak bu artış klinik açıdan anlamlı olmamıştır(bkz. Tablo 1). Dolutegravir bir OCT2 ve MATE1 inhibitörüdür, ancak bir çapraz çalışmaanalizine dayanarak lamivudin konsantrasyonlarının, dolutegravir ile birlikte uygulandığındaveya uygulanmadığında benzer olduğu saptanmıştır. Bu durum dolutegravirin

in vivoin vitro

olarak BCRP ve P-gp'nin substratları olsalar da, abakavir ve lamivudinin mutlak biyoyararlanımlarının yüksekolması nedeniyle (bkz. Bölüm 5.2), bu atım taşıyıcı inhibitörlerinin abakavir veya lamivudinkonsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı etkileri olası görülmemektedir.

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi:In vivoIn vivoin vitro

verilere göre, dolutegravirin CYP3A4, CYP2C9 ve P-gpgibi majör enzim veya taşıyıcıların substratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesibeklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

In vitroIn vivoIn vivo

ortamda dolutegravir, vücuttanatılımı OCT2 ve/veya MATE-1'e bağlı olan tıbbi ürünlerin (örneğin; dofetilid, pilsikainit,dalfampridin olarak da bilinen fampridin, metformin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir(bkz. Tablo 1).

In vitroin vivoin vivoin vivo

ortamdaçalışılmamıştır. Dolutegravir, vücuttan atılımı OAT3'e bağlı olan tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarını artırabilir.

In vitro

ortamda abakavir, CYP1A1'i inhibisyon potansiyeli ve CYP3A4 aracılı metabolizmayı inhibisyon için sınırlı potansiyel göstermiştir. Abakavir, MATE1'ininhibitörüdür; bu durumun klinik etkileri bilinmemektedir.

In vitro

ortamda lamivudin, OCT1'in ve OCT2'nin inhibitörüdür; bu durumun klinik etkileri bilinmemektedir.

Bazı antiretroviraller ve antiretroviral olmayan tıbbi ürünlerle belirlenen ve teorik olarak mümkün olan etkileşimlerin listesi Tablo 1'de verilmektedir.

Etkileşim tablosu:

Rilpivirin	Dolutegravir ^ EAA t %12Cmaks t %13Ct t %22Rilpivirin ^	Doz ayarlaması gerektirmez.
Nükleozit Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTİ)
Tenofovir Emtrisitabin, didanozin, stavudin, zidovudin	Dolutegravir ^ EAA t %1 Cmaks ^ %3Ct I %8Tenofovir ^ Etkileşim çalışılmamıştır.	TRIUMEQ nükleozit ters transkript inhibitörleriylebirleştirildiğinde doz ayarıgerekmez. Hem lamivudin (TRIUMEQ'teki) hem deembrisitabin sitidin analoglarıolduğundan (yani hücre içietkileşim riski), TRIUMEQ'inembrisitabin içeren ürünlerlebirlikte kullanılması önerilmez(bkz. Bölüm 4.4).
Proteaz İnhibitörleri
Atazanavir/Dolutegravir	Dolutegravir | EAA t %91Cmaks t %50Ct t %180	Doz ayarlaması gerektirmez.
	Atazanavir ^ (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin inhibisyonu)
Atazanavir+ritonavir /Dolutegravir	Dolutegravir t EAA t %62Cmaks t %34Ct t %121 Atazanavir ^ Ritonavir ^	Doz ayarlaması gerektirmez.

Tipranavir+ritonavir /Dolutegravir	Dolutegravir [ EAA i %59 Cmaks i %47Ct i %76 Tiranavir ^ Ritonavir ^ (UGT1A1 ve CYP3Aenzimlerininindüksiyonu)	Tipranavir/ritonavir ile birlikte kullanıldığında dolutegravirinönerilen dozu günde iki kere50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabitdoz kombinasyonuolduğundan,tipranavir/ritonavirin eşzamanlı uygulandığı süreboyunca TRIUMEQ'tenyaklaşık 12 saat sonra ek bir 50mg dolutegravir tabletuygulanmalıdır (bu dozayarlaması için dolutegravirinayrı bir preparatı mevcuttur.Bkz. Bölüm 4.2).
F osamprenavir+ritonavir /Dolutegravir	Dolutegravir i EAA i %35Cmaks i %24Ct i %49 Fosamprenavir ^ Ritonavir ^(UGT1A1 ve CYP3Aenzimlerininindüksiyonu)	Fosamprenavir/ritonavir dolutegravir konsantrasyonlarını düşürür; ancak sınırlı veriye dayanarak,Faz III çalışmalarda ilacınetkililiğini azaltmadığıgörülmüştür. Doz ayarlamasıgerektirmez.
Lopinavir+ritonavir / Dolutegravir	Dolutegravir ^ EAA i %4 Cmaks ^ %0 CT I %6	Doz ayarlaması gerektirmez.
	Lopinavir ^ Ritonavir ^
Lopinavir+ritonavir / Abakavir	Abakavir EAA i %32
Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir i EAA i %22Cmaks i %11Ct i %38	Doz ayarlaması gerektirmez.
	Darunavir ^ Ritonavir ^(UGT1A1 ve CYP3Aenzimlerininindüksiyonu)

DİĞER ANTİVİRAL AJANLAR
Daklatasvir/Dolutegravir	Dolutegravir ^ EAA t %33Cmaks t %29Ct t %45Daklatasvir ^	Daklatasvir, dolutegravirin plazma konsantrasyonlarınıklinik olarak anlamlı ölçüdedeğiştirmemiştir. Dolutegravirdaklatasvirin plazmakonsantrasyonlarınıdeğiştirmemiştir. Dozayarlaması gerektirmez.
ANTİİNFEKTİF ÜRÜNLER
Trimetoprim/sülfametoksazol (ko-trimaksazol)/Abakavir Trimetoprim/sülfametoksazol (ko-trimaksazol)/Lamivudin (5gün süreyle günde bir kere 160mg/800 mg/300 mg tek doz)	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lamivudin: EAA t%43 Cmaks t%7 Trimetoprim: EAA ^ Sülfametoksazol: EAA ^ (organik katyon taşıyıcı inhibisyonu)	Hastada böbrek yetmezliği yoksa TRIUMEQ dozununayarlanması gerekmez (bkz.Bölüm 4.2).
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin/Dolutegravir	Dolutegravir [ EAA i %54 Cmaks i %43Ct i %72 (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Rifampisin ile birlikte kullanıldığında dolutegravirinolağan dozu günde iki kere 50mg'dır. TRIUMEQ bir sabitdoz kombinasyonuolduğundan, rifampisinin eşzamanlı uygulandığı süreboyunca TRIUMEQ'tenyaklaşık 12 saat sonra ek bir 50mg dolutegravir tabletuygulanmalıdır (bu dozayarlaması için dolutegravirinayrı bir preparatı mevcuttur.Bkz. Bölüm 4.2).
Rifabutin	Dolutegravir ^ EAA i %5 Cmaks t %16 CT I %30 (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.

ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin/Dolutegravir	Dolutegravir [maks i %33Ct i %73	Karbamazepin ile birlikte kullanıldığında dolutegravirinönerilen dozu günde iki kere50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabitdoz kombinasyonuolduğundan, karbamazepinineş zamanlı uygulandığı süreboyunca TRIUMEQ'tenyaklaşık 12 saat sonra ek bir 50mg dolutegravir tabletuygulanmalıdır (bu dozayarlaması için dolutegravirinayrı bir preparatı mevcuttur.Bkz. Bölüm 4.2).
F enobarbital/Dolutegravir Fenitoin/Dolutegravir Okskarbazepin/Dolutegravir	Dolutegravir^ (Çalışma yapılmamıştır. UGT1A1 ve CYP3Aenzimlerinin indüksiyonunedeniyle azalmabeklenmektedir;karbamazepin ilegözlemlenene benzermaruziyet azalmasıbeklenmektedir)	Bu metabolik indükleyicilerle birlikte kullanıldığındadolutegravirin önerilen dozugünde iki kere 50 mg'dır.TRIUMEQ bir sabit dozkombinasyonu olduğundan, bumetabolik indükleyicilerin eşzamanlı uygulandığı süreboyunca TRIUMEQ'tenyaklaşık 12 saat sonra ek bir 50mg dolutegravir tabletuygulanmalıdır (bu dozayarlaması için dolutegravirinayrı bir preparatı mevcuttur.Bkz. Bölüm 4.2).
ANTİHİSTAMİNLE(HİSTAMİN H2 RESEPTÖR ANT		rAGONİSTLERİ)
Ranitidin	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Klinik açıdan anlamlı etkileşim olası değildir.	Doz ayarlaması gerektirmez.
Simetidin	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Klinik açıdan anlamlı etkileşim olası değildir.	Doz ayarlaması gerektirmez.

SİTOTOKSİKLER
Kladribin/Lamivudin	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. In vitro ortamda lamivudin, kladribininhücre içifosforilasyonunuengelleyerek klinikortamda kombinasyondurumunda kladribindeolası bir etkililik kaybıriskine yol açar. Ayrıca,bazı klinik bulgularlamivudin ile kladribinarasında olası biretkileşimidesteklemektedir.	TRIUMEQ'in kladribin ile eş zamanlı kullanımı önerilmez(bkz. Bölüm 4.4).
OPİOİDLER
Metadon/ Abakavir (14 gün süreyle günde bir kere40 ila 90 mg /600 mg tek dozutakiben 14 gün süreyle gündeiki kere 600 mg)	Abakavir EAA ^ Cmaks \ %35 Metadon: CL/F t %22	Hastaların büyük bir çoğunluğunda olasılıklametadon dozunun ayarlanmasıgerekmez, ancak kimi zamanmetadon dozunun yeniden titreedilmesi gerekebilir.
RETİNOİDLER
Retinoid bileşikleri (örneğin, izotretinoin)	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Alkol dehidrogenaz (abakavir bileşeni) ileortak atılım yolağı olduğugöz önüne alındığındaolası bir etkileşim sözkonusudur.	Doz ayarlaması önerecek düzeyde yeterli veri mevcutdeğildir.
ÇEŞİTLİ MADDELER
Alkol
Etanol/Dolutegravir Etanol/Lamivudin	Etkileşim çalışması yapılmamıştır.(alkol dehidrogenazinhibisyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.
Etanol/Abakavir (0,7 g/kg tek doz/600 mg tek doz)	Abakavir: EAA t %41Etanol:EAA ^

Sorbitol
Sorbitol solüsyonu	Tek doz lamivudin oral	TRIUMEQ ile sorbitol veya
(3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin	solüsyonu, 300 mg Lamivudin: EAA i %14; %32; %36 C maks i %28; %52, %55	diğer osmotik etki gösteren polialkoller veya monosakkaritalkolleri (ksilitol, mannitol,laktitol veya maltitol gibi)içeren tıbbi ürünlerin birliktekronik kullanımı mümkünolduğunca engellenmelidir.Kullanımın engellenemediğidurumlarda HIV-1 viralyükünün daha sıkı takibideğerlendirilmelidir.
Potasyum kanalı blokerleri
Fampridin (Dalfampridine olarak da bilinir.)/Dolutegravir	Fampridin t	OCT2 taşıyıcısının inhibisyonu ile artmış fampridin plazmakonsantrasyonu nedeniyle,dolutegravirin birlikteuygulanmasının nöbetlere yolaçma potansiyeli vardır;birlikte uygulamaçalışılmamıştır. FampridininTRIUMEQ ile birlikteuygulanması kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).
Antiaritmikler
Dofetilid	Dofetilid t	Dolutegravirin eş zamanlı kullanımı, OCT2 taşıyıcısının
Pilsikainit	Pilsikainit t	inhibisyonu yoluyla dofetilid veya pilsikainit plazmakonsantrasyonunu artırmapotansiyeline sahiptir; eşzamanlı kullanımçalışılmamıştır. TRIUMEQ ve dofetilidin veya pilsikainidin eş zamanlıkullanımı, yüksek dofetilidveya pilsikainit konsantrasyonuna bağlı yaşamı tehdit eden toksisite potansiyelinedeniyle kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: 1. trimesterde D, 2 ve 3. trimesterde C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon yönteminin düşünülmesi de dahil olmak üzere, TRIUMEQ'in bir bileşeni olan dolutegravir ile nöral tüpdefektlerinin olası riski hakkında uyarılmalıdır (aşağıya bakınız).

Eğer bir kadın hasta gebe kalmayı planlıyorsa, TRIUMEQ tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri hasta ile tartışılmalıdır.

Gebelik dönemi

Dolutegravir/Abakavir/Lamivudinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TRIUMEQ gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Botswana'daki bir doğum sonuç sürveyans çalışmasından elde edilen insan deneyimi, gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içermeyen tedavi rejimlerine maruz kalanannelerde 19.361 doğumda 21 vakaya (%0,11: 95% GA %0,07, %0,17) kıyasla, nöral tüpdefektleri için gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içeren tedavi rejimlerikullanan annelerde 3.591 doğumda 7 vaka (%0,19; 95% GA %0,09, %0,40). şeklinde küçükbir artış göstermiştir.

Genel popülasyonda nöral tüp defekti insidansı 1.000 canlı doğumda 0,5-1 vaka şeklindedir (%0,05-0,1). Çoğu nöral tüp defektleri, gebe kalım (konsepsiyon) sonrasında (son menstrüalperiyottan yaklaşık 6 hafta sonra) embriyonik gelişimin ilk 4 haftası içerisinde ortaya çıkar.TRIUMEQ tedavisi sırasında gebelik ilk trimesterde tespit edilirse, başka bir antiretroviralrejime geçişe kıyasla TRIUMEQ tedavisine devam edilmesinin yararları ve risklerigestasyonal yaş ve nöral tüp defekti gelişiminin kritik zaman periyodu hesaba katılarak hastaile tartışılmalıdır.

Antiretroviral Gebelik Kaydından elde edilen veriler, gebelik sırasında dolutegravire maruz kalan 600'den fazla kadında majör doğum kusurlarının riskinde bir artış göstermemektedir,ancak bu veriler mevcut durumda nöral tüp defektlerinin riskini belirlemek için yeterlideğildir.

Dolutegravir ile hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında, nöral tüp defektleri de dahil olmak üzere, bir advers gelişim sonucu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde dolutegravire maruziyete ilişkin 1000'den fazla sonuç, feto/neonatal toksisite riskinde artışa ilişkin bir kanıt göstermemiştir. TRIUMEQ,öngörülen faydanın fetüse olası riskten fazla olduğu durumlarda gebeliğin ikinci ve üçüncütrimesterlerinde kullanılabilir.

Dolutegravir, insanlarda plasentayı geçer. HIV ile yaşayan gebe kadınlarda, dolutegravirin medyan fetal göbek kordonu konsantrasyonu maternal periferal plazma konsantrasyonu ilekarşılaştırıldığında yaklaşık 1,3 kat daha fazla olmuştur.

Dolutegravirin yenidoğanlar üzerindeki etkisine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Lamivudin ile ilgili olarak, büyük miktarda veri (birinci trimesterden 5200'ün üzerinde sonuç) malformatif toksisite olmadığını göstermektedir. Makul sayıda veri (birinci trimesterden eldeedilen 1200'ün üzerinde sonuç) abakavirde malformatif toksisite olmadığını göstermektedir.

Abakavir ve lamivudin hücresel DNA replikasyonunu inhibe edebilir ve hayvan modellerinde abakavirin karsinojenik olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu bulguların klinikgeçerliliği bilinmemektedir.

Mitokondriyal fonksiyonda bozukluk:

Nükleozit ve nükleotit analoglarının

in vitrovivoin uteroLaktasyon dönemi

Dolutegravir, anne sütüne küçük miktarlarda geçmektedir (maternal plazmaya medyan dolutegravir anne sütü oranı 0,033 olarak gösterilmiştir). Dolutegravirinneonatlardaki/infantlardaki etkileri üzerine yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Abakavir ve metabolitleri emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Abakavir aynı zamanda insan sütüne de geçmektedir.

HIV tedavisi gören 200'den fazla anne-çocuk çiftinden elde edilen verilere göre, lamivudin serum konsantrasyonunun HIV tedavisi gören annelerin emzirdiği infantlarda çok düşük(maternal serum konsantrasyonunun %4'ünden azı) olduğu ve infantlar 24 haftalık dönemeulaştıklarında devamlı olarak tespit edilemeyecek seviyelere düştüğü görülmüştür. Abakavirve lamivudinin 3 aydan küçük bebeklereuygulandığındakigüvenlilik verisi

bulunmamaktadır.

HIV ile yaşayan kadınların bulaşmayı önlemek için bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dolutegravir, abakavir veya lamivudinin insan erkek veya kadın üremesi üzerine herhangi bir veri yoktur. Hayvan çalışmalarında erkek ve dişi fertilitesi üzerinde dolutegravir, abakavirveya lamivudinin herhangi bir etkisine rastlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRIUMEQ'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Dolutegravir tedavisi sırasında hastalara baş dönmesinin raporlandığıkonusunda bilgi verilmelidir. Hastaların araç ve makine kullanma yeteneği üzerine kararverirken, hastaların klinik durumu ve TRIUMEQ'in advers reaksiyon profili de göz önündebulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Dolutegravir ve abakavir/lamivudin ile ilişkili olma olasılığı bulunan veya mümkün olduğu düşünülen ve en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%12), uykusuzluk (%7), sersemlik(%6) ve baş ağrısıdır (%6).

Aşağıda yer alan advers reaksiyonların birçoğu, abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastalarda sıkça görülür (bulantı, kusma, diyare, ateş, letarji ve döküntü). Bu nedenle, bubelirtilerin herhangi birinin görüldüğü hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonu varlığı açısındandikkatlice değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Çok seyrek olmakla birlikte, abakavir aşırıduyarlılık reaksiyonunun ekarte edilmediği durumlarda, eritema multiforme, Stevens Johnsonsendromu veya toksik epidermal nekroliz bildirilmiştir. Bu tür durumlarda abakavir içerentıbbi ürünler kalıcı olarak sonlandırılmalıdır.

Dolutegravir ve abakavir/lamivudin ile ilişkilendirilen ve bazı hastalarda görülen en şiddetli advers olay, döküntü ve şiddetli karaciğer etkilerini de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonudur(Bölüm 4.4'e ve seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili bu bölümde yer alan açıklamalarabakınız).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi:

Klinik çalışma ve ruhsatlandırma sonrası deneyimlerde TRIUMEQ bileşenleriyle tedaviyle en azından ilişkili olma olasılığı bulunan advers reaksiyonlar Tablo 2'de vücut sistemi, organsınıfı ve mutlak sıklık değerine göre gösterilmektedir. Sıklıklar; çok yaygın (>1/10), yaygın(>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000),

çok seyrek (</.), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olaraktanımlanmıştır.Tablo2:Faz Ilb-Faz IlIb klinik çalışmalardan veya pazarlama sonrası deneyimden elde edilenhavuzlanmışverilerin analizinde dolutegravir + abakavir/lamivudin

kombinasyonu ile ilişkili advers reaksiyonlar ve diğer antiretrovirallerle kullanıldığında klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen dolutegravir,abakavir ve lamivudin ile tedaviye ilişkin advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Sıklık	Advers reaksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:	Nötropeni1, anemi1, trombositopeni 1
Çok seyrek:	Saf kırmızı hücre aplazisi 1
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	Aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm.)
Yaygın olmayan:	İmmün rekonstitüsyon sendromu (bkz. Bölüm.)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:	Anoreksi 1
Yaygın olmayan:	Hipertrigliseridemi, hiperglisemi
Çok seyrek:	Laktik asidoz 1
Psikiyatrik hastalıkları
Çok yaygın:	Uykusuzluk
Yaygın:	Anormal rüyalar, depresyon, kabus, uyku bozukluğu, anksiyete 1
Yaygın olmayan:	İntihar düşüncesi veya intihar girişimi (özellikle önceden depresyon ya da psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda), panik atak
Seyrek	İntihar (özellikle daha önceden depresyon veya psikiyatrik rahatsızlık öyküsü olan hastalarda)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın:	Baş dönmesi, somnolans, letarji 1
Çok seyrek:	Periferik nöropati1, parestezi 1
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın:	Öksürük1, nazal semptomlar 1
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın:	Bulantı, diyare
Yaygın:	Kusma, flatulans, karın ağrısı, üst karın ağrısı, karın şişliği, karın rahatsızlığı, gastro-özofageal reflü hastalığı, dispepsi
Seyrek:	Pankreatit 1
Hepato-biliyer hastalıkları -Bu belge-1

Yaygın	Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) yükselmeleri
Yaygın olmayan:	Hepatit
Seyrek:	Akut hepatik yetmezlik1, bilirubinde yükselme2
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın:	Döküntü, kaşıntı, alopesi1
Çok seyrek:	Eritema multiforme1, Stevens-Johnson sendromu1, toksik epidermal nekroliz1
Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:	Eklem ağrısı1, kas bozuklukları1 (miyalji dahil1)
Seyrek:	Rabdomiyoliz1
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk
Yaygın:	Asteni, ateş1, bitkinlik1
Araştırmalar
Yaygın:	CPK artışları, kilo artışı
Seyrek:	Amilaz artışları1
1Bu advers reaksiyon, diğer antiretrovirallerle kullanıldığında dolutegravir, abakavir veya lamivudin için klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası deneyimde veya TRIUMEQ ilepazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. 2 Transaminazlarda yükselme ile birlikte.

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar:

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Gerek abakavir gerekse dolutegravir aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR) riskiyle ilişkilendirilmiştir; bunlar abakavirle daha sık olarak gözlenmiştir. Bu tıbbi ürünlerin herbirinde gözlenen aşırı duyarlılık reaksiyonu (aşağıda açıklanmaktadır) ateş ve/veya döküntüile çoklu organ yetmezliğine işaret eden diğer semptomlar gibi bazı ortak özellikler paylaşır.Her ne kadar abakavire verilen reaksiyon tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilsede, hem abakavir hem de dolutegravirle bağlantılı reaksiyonlarda reaksiyonların ortayaçıkmasına kadar geçen süre normaldegündür. ADR klinik zeminde bertarafedilemiyorsa TRIUMEQ tedavisinin gecikmeden durdurulması şarttır ve TRIUMEQ veyadiğer abakavir veya dolutegravir içeren ürünlere asla yeniden başlanmaması gerekir.TRIUMEQ ile bir ADR olduğundan şüphe edilmesi durumunda hastanın tedavisi konusundadaha ayrıntılı bilgi almak için lütfen Bölüm.'e bakınız.

Dolutegravire aşırı duyarlılık

Semptomlar döküntü, genel bulgular, bazen şiddetli karaciğer reaksiyonları da dahil olmak üzere organ fonksiyon bozukluklarından oluşur.

Abakavire aşırı duyarlılık

Bu ADR'nin işaret ve semptomları aşağıda verilmiştir. Bunlar klinik çalışmalar veya ruhsatlandırma sonrası gözetim sırasında saptanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu görülenhastaların en az %10'unda bildirilenler koyu harflerle vurgulanmıştır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları görülen hastaların neredeyse tümünde, sendromun parçası olarak, ateş ve/veya döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtiker) görülür, ancakreaksiyonlar döküntü veya ateş olmadan da meydana gelebilir. Diğer önemli semptomlararasında gastrointestinal, solunum yolu veya letarji ve halsizlik gibi genel semptomlarbulunabilir.

DöküntüBulantı, kusma, diyare, karın ağrısı,

ağız ülserasyonu

Dispne, öksürük,

boğaz ağrısı, erişkin solunum distres sendromu, solunum yetmezliği

Ateş, letarji, halsizlik,

ödem, lenfadenopati, hipotansiyon, konjonktivit, anafilaksi

Baş ağrısı,

paraestezi

Lenfopeni

Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri,

hepatit, karaciğer yetmezliği

Miyalji,

seyrek olarak miyoliz, artralji, yükselmiş kreatin fosfokinaz

Yükselmiş kreatinin, böbrek yetmezliği

Bu ADR'ye bağlı semptomlar tedavi devam ettikçe kötüye gider ve yaşamı tehdit edici olabilir; seyrek olarak ölümle sonuçlanmıştır.

Abakavirle ADR sonrasında abakavire yeniden başlamak semptomların saatler içerisinde hemen dönmesine neden olur. ADR'nin bu tekrarı genellikle ilk ortaya çıkışından dahaşiddetlidir ve yaşamı tehdit eden hipotansiyon ve ölüm içerebilir. Abakaviri bırakmadan öncebaşlıca aşırı duyarlılık semptomlarından sadece biri (yukarıya bakınız) bulunan hastalardaabakivire yeniden başladıktan sonra da sık olmasa bile benzer reaksiyonlar görülmüştür; çokseyrek olarak önceden ADR semptomu olmayan tedaviye yeniden başlayan hastalarda da(yani daha önce abakavire toleransı olduğu düşünülen hastalarda) görülmüştür.

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ile kan lipid ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip, ileri evre HIV hastalığı veya uzun süreli KART maruziyeti olan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bu hastalığın sıklığıbilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4.).

İmmün reaktivasyon sendromu

KART tedavisine başlandığında şiddetli bağışıklık yetersizliği bulunan HIV enfeksiyonlu hastalar asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir yanıtverebilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) da bildirilmiştir.Buna karşın, başlangıca kadar bildirilen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviyebaşlandıktan aylar sonra da ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.4).

Laboratuar kimya değerlerindeki değişiklikler:

Dolutegravir tedavisinin ilk haftasında serum kreatinin değerlerinde artış görülmüştür ve bu artış 96 hafta boyunca stabil kalmıştır. SINGLE çalışmasında, 96 haftalık tedavi sonrasındabaşlangıç değerine göre ortalama 12,6 mcgmol/L değerinde bir değişim gözlenmiştir. Budeğişikliklerin, glomerular filtrasyon hızında bir değişimi yansıtmadığından, klinik açıdanönemli olmadıkları düşünülmektedir.

Ayrıca dolutegravir tedavisiyle ağırlıklı olarak egzersizle ilişkili, asemptomatik kreatinin fosfokinaz (CPK) değerlerinde artış bildirilmiştir.

Hepatit B veya C ile ortak enfeksiyon (ko-enfeksiyon):

Dolutegravirin Faz III çalışmalarında, başlangıç karaciğer kimyası testlerinin normalin üst sınırının (ULN) 5 katını geçmemesi şartıyla, hepatit B ve/veya C ortak enfeksiyonu bulunanhastaların çalışmalara dahil edilmesine izin verilmiştir. Genelde, hepatit B ve/veya C ortakenfeksiyonu bulunan hastalardaki güvenlilik profili hepatit B veya C ortak enfeksiyonubulunmayan hastalarda gözlenene benzer olmuştur, ancak AST ve ALT anormalliği oranlarıtüm tedavi grupları için hepatit B ve/veya C ortak enfeksiyonu olan alt grupta daha yüksektir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda TRIUMEQ'in etkileriyle ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Bileşenler adölesanlarda (12-17 yaş arası) ayrı ayrı araştırılmıştır.

Adölesanları (12-17 yaş arası) tedavi etmek için diğer antiretroviral ajanlarla birlikte tek olarak kullanılan dolutegravire ait sınırlı verilere göre, erişkin popülasyonda gözlenenlerindışında ek advers reaksiyon tipine rastlanmamıştır.

Abakavir ve lamivudin preparatları kendi başına ayrı ayrı ve ikili bir nükleozit temelinde ART kullanmamış ve ART kullanmış HIV enfeksiyonlu pediyatrik hastaların tedavisindeantiretrovitral tedavi kombinasyonu olarak araştırılmıştır (üç aylıktan küçük bebeklerdeabakavir ve lamivudin kullanımıyla ilgili veriler sınırlıdır). Erişkin popülasyondagözlenenlerin dışında ek advers reaksiyon tipine rastlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bulgu ve belirtiler:

Advers reaksiyon olarak Üstelenenler dışında; dolutegravir, abakavir veya lamivudinin akut doz aşımına ilişkin spesifik bir bulgu veya belirti tespit edilmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı, klinik olarak endike olduğu ve mümkün olduğu durumlarda ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. TRIUMEQ'in doz aşımına yönelik spesifik birtedavi yoktur. Doz aşımı görülürse, hastaya gerektiğinde uygun takip ile destekleyici tedaviverilmelidir. Lamivudin diyalize olabildiği için, henüz çalışılmamış olsa da, doz aşımıtedavisinde sürekli hemodiyalizden yararlanılabilir. Abakavirin peritoneal diyaliz veyahemodiyaliz ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Dolutegravir plazma proteinlerine yüksekdüzeyde bağlandığı için, diyaliz ile büyük ölçüde atılması muhtemel değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller, HIV enfeksiyonunun tedavisi için antiviraller, kombinasyonATC kodu: J05AR13

Etki mekanizması:

Dolutegravir, integraz aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon siklusu için gerekli olan retroviral deoksiribonükleoik asit (DNA) entegrasyonunun zincir transfer basamağını blokeederek HIV integrazını inhibe eder.

Abakavir ve lamivudin, HIV-1 ile HIV-2'in etkili selektif inhibitörleridir. Hem abakavir hem de lamivudin, günde bir kere alınan dozu destekleyecek şekilde uzatılmış intraselüleryarılanma ömrü ile aktif kısımlar olan 5'-trifosfata (TP) hücre içi kinazlar aracılığıylametabolize olur (bkz. Bölüm 5.2). Lamivudin-TP (sitidinin bir analogu) ve karbovir-TP(abakavirin aktif trifosfat formu, guanozinin bir anaolgu), HIV revers transkriptazın (RT)substratları ve kompetitif inhibitörleridir. Buna karşın, ana antiviral aktivite, monofosfatformunun viral DNA zincirine eklenmesi ile gerçekleşir ve zincir terminasyonu ilesonuçlanır. Abakavir ve lamivudin trifosfatlar, konak hücre DNA polimerazına anlamlıdüzeyde daha az afinite sergiler.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro antiviral etkililik

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin; dönüştürülmüş T hücre hattı, monosit/makrofaj türevi hatlar ve aktif periferik kan mononükleer hücrelerin primer kültürleri (PMBC) vemonosit/makrofajlar dahil olmak üzere, birçok hücre tipindeki HIV laboratuvar suşları veklinik izolatlarının replikasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Viral replikasyon üzerinde%50 etki için gerekli konsantrasyon (IC

50

- yarı maksimum inhibitör konsantrasyonu), virüsve konak hücre tipine göre değişkenlik göstermiştir.

Dolutegravirin, PBMC kullanarak yapılan laboratuvar suşlarında IC

5050

değerleri,

Belge Do26

alt tipler arasında anlamlı farklılıklara rastlanmaksızın klinik izolatlar ile de gözlenmiştir. 24 HIV-1 türünün (A, B, C, D, E, F ve G ve O grubu) incelendiği panelde, ortalama IC

5050

değeri 0,18 nMolmuştur (aralık 0,09-0,61).

Abakavirin, HIV-1I

n505050

değeri 1,57 ila 7,5 mcgM; lamivudininise 0,16 ila 0,51 mcgM olmuştur.

HIV-1 Grup M alt tiplerine (A-G) karşı abakavirin IC

5050

değerleri 0,001 ila 0,170mcgM, Grup O'ya karşı 0,030 ila 0,160 mcgM ve periferik kan mononükleer hücrelerindeHIV-2 izolatlarına karşı ise 0,002 ila 0,120 mcgM olmuştur.

Afrika ve Asya'da tedavi edilmemiş 37 hastanın HIV-1 izolatları (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; ve Alt tip C veya CRF_AC, n=13), CRF02_AG izolatlarında görülenabakavir için 2,9 ve 3,4 kat değişiklik haricinde, abakavire (IC

5050

'de <3,0 kat değişiklik) duyarlı bulunmuştur. Antiviral tedavi almamışhastalarda test edilen lamivudin aktivitesi ise Grup O izolatlarında yüksek düzeyde duyarlıbulunmuştur.

Abakavir ve lamivudin kombinasyonu, alt tip olmayan B izolatları ve HIV-2 izolatlarına karşı hücre kültüründe antiviral etkililik sergilemiştir. Bu etkililik, alt tip B izolatlarınınantiviral etkililiğine eşdeğerdir.

Diğer antiviral ajanlar ile birlikte kullanıldığında antiviral etkililik

In vitro

çalışmalarda, dolutegravir ve diğer antiretroviraller ile antagonistik etki görülmemiştir (test edilen ajanlar: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir,amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir ve raltegravir). Bununla birlikte, ribavirinindolutegravir etkililiği üzerinde belirgin bir etkisine rastlanmamıştır.

Nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (didanozin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zalsitabin veya zidovudin), nükleozit olmayan revers transkriptaz inhibitörünevirapin veya proteaz inhibitörü amprenavir ile birlikte kullanıldığında, abakavirin hücrekültüründe antiviral etkililiği antagonize edilmemiştir.

In vitro

çalışmalarda, lamivudin ve diğer antiretrovirallerin (test edilen ajanlar: abakavir, didanozin, nevirapin, zalsitabin ve zidovudin) antagonistik bir etkisine rastlanmamıştır.

İnsan serumunun etkileri

%100 insan serumunda, dolutegravir aktivitesi için ortalama değişiklik 75 kat olmuştur. Bu durum, 0,064 mcg/mL'lık protein için ayarlanmış bir IC

90İn vitro

plazma proteinine bağlanma çalışmaları, abakavirin terapötik konsantrasyonlarında insanplazması proteinlerine yalnızca düşük ila orta derecede (yaklaşık %49) bağlandığınıgöstermektedir. Lamivudin ise, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik özelliklergösterir ve düşük plazma protein bağlanma kapasitesi sergiler (<%36).

Direnç:

In vitro direnç: (dolutegravir)

In vitro

direnç gelişimini çalışmak üzere seri pasajlar kullanılmıştır. 112 günlük pasaj sırasında HIVIII laboratuvar suşu kullanıldığında, seçilen mutasyonlar yavaşça görünmüştürve S153Y ve S153F pozisyonlarında substitüsyon gözlenmiştir. Bu mutasyonlar, klinikçalışmalarda dolutegravir ile tedavi edilen hastalarda seçilmemiştir. NL432 suşu kullanılarak,E92Q (3 kat değişiklik) ve G193E (3 kat değişiklik) mutasyonları seçilmiştir. Bumutasyonlar, daha önce mevcut raltegravir direnci olan ve daha sonra dolutegravir ile tedaviedilen hastalarda seçilmiştir (dolutegravirin sekonder mutasyonları olarak listelenmiştir).

Alt tip B klinik izolatları kullanılarak yapılan daha ileri seleksiyon deneylerinde, beş izolatın tümünde (20. haftadan sonra ve devamında) R263K mutasyonları görülmüştür. C alt tipinde(n=2) ve A/G (n=2) izolatlarında, bir izolatta integraz R263K sübstitüsyonu ve iki izolatta iseG118R sübstitüsyonu seçilmiştir. Antiretroviral tedavi klinik programına katılan ve İNİtedavisi almamış Alt tip B ve C bulunan iki hastada,

in vitro

olarak dolutegravir duyarlılığınailişkin herhangi bir etki görülmeksizin, R263K bildirilmiştir. G118R, yönlendirilmişmutasyon bölgesinde dolutegravir duyarlılığını azaltmıştır (10 kat değişiklik), ancak Faz IIIprogramında dolutegravir verilen hastalarda saptanmamıştır.

Raltegravir/elvitegravirin primer mutasyonları (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T661), tek mutasyon olarak dolutegravirin

in vitroin vitro

pasaj deneylerinde elde edilensonuçlar ile de uyumlu bulunmuştur. N155H veya E92Q'da NL432 suşu bazlı yönlendirilmişmutantlar ile çalışılan seri pasajlarda, başka direnç seçimi saptanmamıştır (yaklaşık 1değişmemiş kat değişikliği). Buna karşın, Q148H mutasyonu ile pasaja başlandığında (1 katdeğişiklik), sekonder mutasyonlar ile ilişkili çok sayıda raltegravirin biriktiği görülmüştür vebu da kat değişikliğinde >10 kat artış ile sonuçlanmıştır. Klinik olarak ilişkili fenotipik kesimdeğeri (yabanıl tip virüse kıyasla kaç kat değiştiği) henüz belirlenmemiş olup, genotipikdirenç sonuç için daha iyi bir gösterge olmuştur.

Raltegravir kullanan hastalarda 705 raltegravir dirençli izolat, dolutegravir duyarlılığı açısından incelenmiştir. Bu klinik izolatların %94'üne karşı dolutegravir <10 kat değişiklikgöstermiştir.

In vivo direnç (dolutegravir)

Faz IIb ve Faz III çalışmalarda daha önce dolutegravir + 2 nükleozit analoğu revers transkriptaz inhibitörleri (NRTİ) kullanan ve daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, integrazsınıfına veya NRTİ sınıfına karşı direnç gelişmemiştir (n=876, 48-96 haftalık takip).

Daha önce tedavi edilmiş fakat başarılı olunmamış, integraz sınıfı ile tedavi edilmemiş hastalarda (SAILING çalışması), araştırmacının uygun gördüğü temel bir rejim (BR) ilekombine edilen dolutegravir ile tedavi edilen 354 hastanın 4'ünde integraz inhibitörsubstitüsyonları gözlenmiştir (48 haftalık takip). Bu dört hastanın ikisinde benzersiz birR263K integraz sübstitüsyonu mevcuttur ve maksimum kat değişikliği 1,93 olmuştur, bir

Belge Do28

hastada polimorfik V151V/I integraz sübstitüsyonu mevcuttur ve maksimum kat değişikliği 0,92 olmuştur, bir diğerinde ise önceden mevcut olan integraz mutasyonlarına rastlanmıştırve bu hastanın integraz kullanmış veya bulaş yoluyla integraza dirençli bir virüs ile enfekteolmuş olabileceği varsayılmaktadır. R263K mutasyonu da

in vitro

olarak seçilmiştir(yukarıya bakınız).

In vitro ve in vivo direnç (abakavir ve lamivudin)

In vitroin vivoIn vitro50

değerinde yaklaşık 2 kat artış ile sonuçlanmıştır. Bu,abakavirin klinik kesim değerinde görülen 4,5 kat değişikliğin altındadır. İlacın artankonsantrasyonlarında devam eden pasajda ikili RT mutantları 65R/184V ve 74V/184V veyaüçlü RT mutantı 74V/115Y/184V için seçim yapılmıştır. İki mutasyonun abakavirduyarlılığında 7-8 kat değişiklik gözlenmiştir ve duyarlılıkta 8 kattan fazla değişiklik olmasıüç mutasyonun kombinasyonu için gerekmiştir.

Lamivudine karşı HIV-1 direnci, viral RT'nin aktif bölgesine yakın M184I veya M184V aminoasit değişikliğinin gelişmesini içerir. Bu varyant hem

in vitroin vitroin vitro

viral replikatif kapasitesi de düşmüştür. M184V, abakavir direncinde yaklaşık 2 kat artış ileilişkili olup, abakavirin klinik direncini etkilememektedir.

Abakavire karşı dirençli izolatların da lamivudin duyarlılığı azalmıştır. Abakavir/lamivudin kombinasyonunun M184V/I sübstitüsyonu ile veya olmaksızın K65R sübstitüsyonu ve L74Vartı M184V/I sübstitüsyonu olan virüslere karşı duyarlılığı da azalmıştır.

Dolutegravir veya abakavir veya lamivudin ve Pİ veya NNRTİ'ler gibi diğer sınıf antiretroviraller arasında çapraz direnç olası değildir.

Elektrokardiyogram üzerindeki etkileri:

Dolutegravirin, klinik dozunun yaklaşık 3 katı fazlasında QTc aralığı üzerinde tedavi ile ilişkili bir etki gözlenmemiştir. Abakavir veya lamivudin ile benzer çalışmalar yapılmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

HIV ile enfekte, daha önce tedavi almamış hastalarda TRIUMEQ etkililiği birkaç çalışmadan elde edilen verilerin analizine dayanmaktadır. Bu analize; randomize, uluslararası, çift kör,aktif kontrollü iki çalışma (SINGLE (ING114467) ve SPRING-2 (ING113086)),uluslararası, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışma (FLAMINGO (ING114915)) verandomize, açık etiketli, aktif kontrollü, çok merkezli, eşit etkililik çalışması (ARIA(ING117172)) dahil edilmiştir.

STRIIVING çalışması (201147), hiçbir sınıfa karşı belgelenmiş direnci olmayan virolojik olarak süprese olgularda yürütülen randomize, açık etiketli, aktif kontrollü, çok merkezli, eşitetkililik tedavi değişimi çalışmasıdır.

SINGLE çalışmasında 833 hasta, sabit abakavir-lamivudin (DTG+ABC/3TC) dozu veya sabit efavirenz-tenofovir-emtrisitabin (EFC/TDF/FTC) dozu ile birlikte günde bir kere 50 mg

Belge Do29

dolutegravir ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta medyan hasta yaşı 35'tir; katılımcıların %16'sı kadın, %32'si beyaz olmayan ırktandır; %7'sinde hepatit C koenfeksiyonu vardır ve %4'üCDC Sınıf C'dir. Bu özellikler tedavi grupları arasında da benzerdir. 48. haftada alınansonuçlar (ana başlangıç eş değişkenleri ile elde edilen sonuçlar dahil), Tablo 3'tegösterilmektedir.

Tablo 3: 48. haftada SINGLE çalışmasının randomize tedavi kolunun virolojik

	48. haft	a
	DTG 50 mg + ABC/3TC günde birkeren=414	EFV/TDF/FTC günde bir keren=419
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%88	%81
Tedavi farklılığı*	%7,4 (%95 GA: %2,5, %12,3)
Virolojik yanıtsızlıkf	%5	%6
48. hafta penceresinde virolojik veri yok	%7	%13
Nedenleri
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmanın/çalışma ilacının sonlanmasıi	%2	%10
Başka bir nedene bağlı olarak çalışmanın/çalışma ilacının sonlanması§	%5	%3
Çalışma devam ederken çalışma penceresinde eksik veriler	0	<%1
Başlangıç kovaryanslarına göre HIV-1 RNA <50 kopya/mL
Başlangıç plazma viral yükü ile HIV-1 RNA <50 kopya/mL (kopya/mL)	n/N (%)	n/N (%)
<100.000 >100.000	253/280 (%90) 111/134 (%83)	238/288 (%83) 100/131 (%76)
Başlangıç CD4+ (hücre/mm3)
<200 200 ila <350 >350	45/57 (%79) 143/163 (%88)176/194 (%91)	48/62 (%77) 126/159 (%79)164/198 (%83)
Cinsiyet
Erkek Kadın	307/347 (%88) 57/67 (%85)	291/356 (%82) 47/63 (%75)
Irk
Beyaz ırk Afrikalı-Amerikalı/Afrika kalıtımlı/Diğer	255/284 (%90) 109/130 (%84)	238/285 (%84) 99/133 (%74)
Yaş (yıl)
<50 >50	319/361 (%88) 45/53 (%85)	302/375 (%81) 36/44 (%82)
*Başlangıç sınıflandırma faktörlerine göre düzenlendi. lEtkililik eksikliği veya etkililik kaybı nedeniyle 48. haftadan önce çalışmadan ayrılan hastaları ve 48. hafta penceresinde kopya sayısı >50 olan hastaları içermektedir. JAnaliz penceresi sırasında tedaviye ilişkin virolojik veri yoksa, 1. günden 48. haftaya kadar herhangi bir zaman noktasında gerçekleşen advers olay veya ölüme bağlı çalışmadan çekilen

hastaları içermektedir.

§Hastamn bilgilendirilmiş onamını geri çekmesi, takip dışı kalması, taşınması ve protokol sapması gibi nedenleri kapsar.

Not: ABC/3TC=KIVEXA^PZICOM sabit doz kombinasyonu (FDC) formunda abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg.

EFV/TDF/FTC=Atripla FDC formunda efavirenz 600 mg, tenofovir disoproksil 245 mg, emtrisitabin 200 mg.

N=her tedavi kolunda bulunan hasta sayısı

_

Birincil 48 haftalık analizde dolutegravir + ABC/3TC grubunda virolojik baskılama yapılan hastaların oranı EFV/TDF/FTC grubundakinden üstündür (p=0,003). Başlangıç HIV RNAseviyesine (< veya >100.000 kopya/mL) göre tanımlanan olgularda aynı tedavi farklılığınarastlanmamıştır. ABC/3TC + DTG ile viral baskılamaya kadar geçen medyan süre dahakısadır (28'e karşı 84 gün, p <0,0001). CD4+ T hücresi sayısında başlangıca göre ayarlananortalama değişimin sırasıyla 267 hücreye karşı 208 hücre/mm³ olduğu saptanmıştır (p<0,001). Hem viral baskılamaya kadar geçen süre hem de başlangıca göre değişim analizleriönceden belirlenmiştir ve çokluluk ayarlaması yapılmıştır. 96. haftada alınan yanıt sırasıyla%80'e karşı %72 olmuştur. Sonlanım noktasındaki farklılık istatistiksel açıdan anlamlıkalmaya devam etmiştir (p=0,006). DTG+ABC/3TC ile istatistiksel açıdan daha yüksekyanıtlar, viral yük sınıflandırmasından bağımsız olarak, EFV/TDF/FTC grubundakiAE'lerden kaynaklanan yüksek çalışmayı bırakma oranı nedeniyle alınmıştır. 96. haftadakigenel tedavi farklılıkları yüksek ve düşük başlangıç viral yükü olan hastalar için geçerliolmuştur. SINGLE çalışmasının açık etiketli fazının 144. haftasında virolojik süpresyondevam etmiştir, DTG + ABC/3TC kolu (%71), EFV/TDF/FTC koluna (%63) daha üstünolmuştur ve tedavi farkı %8,3'tür (2,0, 14,6).

SPRING-2 çalışmasında 822 hasta günde bir kez 50 mg dolutegravir veya günde iki kez 400 mg raltegravir 400 mg (körlenmiş) ile tedavi edilmiştir ve her ikisi de sabit dozlu ABC/3TC(%40 civarında) veya TDF/FTC (%60 civarında) ile açık etiketli olarak verilmiştir. Başlangıçdemografi bilgileri ve alınan sonuçlar Tablo 4'te özet olarak verilmektedir. Dolutegravirin,abakavir/lamivudin ile geçmiş tedavi programı olan hasta alt seti içindekiler dahil,raltegravirle eşdeğer olduğu saptanmıştır.

Tablo4:SPRING-2 çalışmasında randomize tedavinin demografi bilgileri ve virolojik

	Günde bir kez 50 mg DTG + 2 NRTİN=411	Günde iki kez 400 mg RAL + 2 NRTİN=411
Demografi bilgileri
Medyan Yaş (yıl)	37	35
Kadın	%15	%14
Beyaz olmayan ırk	%16	%14
Hepatit B ve/veya C	%13	%11
CDC sınıf C	%2	%2
ABC/3TC omurga tedavisi	%41	%40
48. hafta etkililik bulguları
HIV-1 RNA <50 kopya/mL,„ g,R,e„|i elektronik İm7a ile im	^alanmı;tı%88_	%85

Tedavi farkı*	%2,5 (%95 GA: %-2,2, %7,1)
Virolojik yanıt yokf	%5	%8
48.hafta aralığında virolojik veri yok	%7	%7
Nedenleri
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmaya/çalışma ilacına devam edilmemesi J	%2	%1
Diğer nedenlerden dolayı çalışmaya/çalışma ilacına devam edilmemesi §	%5	%6
ABC/3TC kullananlarda HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%86	%87
96. hafta etkililik bulguları
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%81	%76
Tedavi farkı*	%4,5 (%95 GA: %-1,1, %10,0)
ABC/3TC kullananlarda HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%74	%76
*Başlangıç katmanlandırma faktörlerine göre ayarlanmıştır. |48. haftadan önce etkililik kaybı nedeniyle çalışmayı bırakan olgular ve 38. hafta aralığında >50 kopya olan olguları içerir. JBirinci günden 48. haftaya kadar olan süreyi kapsayan analizin herhangi bir zaman aralığında advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmadan ayrılan olguları, eğer bu durum analizaralığı sırasındaki tedaviyle ilgili herhangi bir virolojik veriye neden olmadıysa, içerir.§Protokol ihlali, takip edilememe ve onamını geri çekme gibi nedenleri içerir. Notlar: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.

FLAMINGO ÇALıŞMASıNDA 485 HASTA GÜNDE BIR KEZ 50 MG DOLUTEGRAVIR VEYA GÜNDE BIR KEZ 800 MG/100 MG DARUNAVIR/RITONAVIR (DRV/R) ILE VE HER IKISI DE ABC/3TC (%33 CIVARıNDA)VEYA TDF/FTC (%67 CIVARıNDA) OLACAK ŞEKILDE TEDAVI EDILMIŞTIR. TEDAVILERIN HEPSI AÇıKETIKETLI OLARAK VERILMIŞTIR. BAŞLıCA DEMOGRAFI ÖZELLIKLERI VE ALıNAN SONUÇLAR TABLO 5'TE ÖZETHALINDE VERILMEKTEDIR.Tablo 5: FLAMİNGO çalışmasında randomize tedavinin demografi bilgileri ve virolojik

	Günde bir kez 50 mg DTG + 2 NRTİ N=242	Günde bir kez 800 mg + 100mg DRV+RTV + 2 NRTİ N=242
Demografi bilgileri
Medyan yaş (yıl)	34	34
Kadın	%13	%17
Beyaz olmayan ırk	%28	%27
Hepatit B ve/veya C	%11	%8
CDC sınıf C	%4	%2
ABC/3TC omurga tedavisi	%33	%33
48. hafta etkililik bulguları
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%90	%83
Tedavi farkı*	%7,1 (%95 GA: %0,9, %13,2)
Virolojik yanıt yokf	%6	%7

48.hafta aralığında virolojik veri yok	%4	%10
Nedenleri
Advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmaya/çalışma ilacına devamedilmemesii	%1	%4
Diğer nedenlerden dolayı çalışmaya/çalışma ilacına devamedilmemesi§	%2	%5
Aralık sırasında veri eksik ama çalışmada var	<%1	%2
ABC/3TC kullananlarda HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%90	%85
Viral baskılamaya kadar geçen medyan süre**	28 gün	85 gün
*Başlangıç katmanlandırma faktörlerine göre ayar |48. haftadan önce etkililik kaybı nedeniyle çalışı> 50 kopya olan olguları içerir. JBirinci günden 48.haftaya kadar olan süreyi kaps advers olay veya ölüm nedeniyle çalışmadan ayrsırasındaki tedaviyle ilgili herhangi bir virolojik ve§Protokol ihlali, teakip edilememe ve onamını ger ** p< 0,001. Notlar: DRV + RTV= darunavir + ritonavir, DTG	anmıştır, p=0,025. nayı bırakan olgular ve 38. hafta aralığında ayan analizin herhangi bir zaman aralığında ilan olguları, eğer bu durum analiz aralığıiriye neden olmadıysa içerir.çekme gibi nedenleri içerir. = dolutegravir

96. haftada, dolutegravir grubunda virolojik süpresyon (%80) DRV/r grubuna (%68) üstün olmuştur (ayarlanmış tedavi farkı [DTG-(DRV+RTV)]: %12,4; %95 GA: [4,7, 20,2]). 96.haftada cevap oranları DTG+ABC/3TC için %82 ve DRV/r+ABC/3TC için %75 olmuştur.

Randomize, açık etiketli, aktif kontrollü, çok merkezli, paralel grup, eşit etkililik çalışması ARIA'da (ING117172), daha önceden ART almamış HIV-1 ile enfekte 499 kadın 1:1oranında DTG/ABC/3TC FDC 50 mg/600 mg/300 mg veya atanavir 300 mg + ritonavir 100mg + tenofovir disproksil/emtrisitabin 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC) alacakşekilde randomize edilmiştir. Tüm ilaçlar günde bir kez uygulanmaktadır.

Tablo 6: ARIA randomize tedavisinin demografikleri ve 48. hafta virolojik sonuçları

	DTG/ABC/3TC	ATV+RTV+
	FDC	TDF/FTC FDC
	N=248	N=247
Demografi bilgileri
Medyan Yaş (yıl)	37	37
Kadın	%100	%100
Beyaz olmayan	%54	%57
Hepatit B ve/veya C	%6	%9
CDC sınıfı C	%4	%4
48. Hafta etkililik sonuçları
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%82	%71
Tedavi farkı	10,5 (%3,1 ila %17,8) [p=0,005]
Virolojik başarısızlık	%6	%14

Nedenler
Pencere içindeki veriler 50 c/mL eşiğinin altında değildir.	%2	%6
Etkililik olmadığı için bırakılmıştır.	%2	<%1
Eşik altında olmanın dışında nedenlerle bırakma	%3	%7
Virolojik veriler yok	%12	%15
AO ya da ölüm nedeniyle ayrılma	%4	%7
Diğer nedenlerle bırakma	%6	%6
Pencere sırasında çalışma içinde eksik veriler	%2	%2
AO: Advers olay HIV-1: insan immün yetmezlik virüsü tip 1 DTG/ABC/3TC FDC: abakavir/dolutegravir/lamivudin sabit doz kombinasyonu ATV+RTV+TDF/FTC FDC: atazanavir + ritonavir + tenofovir disproksil/emtrisitabin sabitdoz kombinasyonu

STRIIVING (201147), daha önce herhangi bir tedavi başarısızlığı olmayan ve herhangi bir sınıfa karşı raporlanmış bir direnç bulunmayan hastalarda yapılan 48 haftalık, randomize, açıketiketli, aktif kontrollü, çok merkezli eşit etkinlik çalışmasıdır. Virolojik olarak baskılanmış(HIV-1 RNA <50 c/mL) gönüllüler randomize olarak (1:1) güncel ART rejimine (2 NRTI artıbir PI, NNRTI ya da INI) devam etmek ya da günde bir kez ABC/DTG/3TC FDC'ye geçmeküzere (Erken Geçiş) randomize edilmiştir. Eş zamanlı Hepatit B enfeksiyonu temel hariçtutulma kriterlerinden biri olmuştur.

Hastalar çoğunlukla beyaz (%66) ya da siyah (%28) erkek cinsiyetli (%87) meydana gelmiştir. Önceki temel bulaşma yolları homoseksüel (%73) ya da heteroseksüel (%29) temasolmuştur. Pozitif HCV serolojisi bulunanların oranı %7 bulunmuştur. İlk ART başlangıcınınmedyan süresi yaklaşık 4,5 yıl olmuştur.

Tablo 7: STRIIVING randomize tedavisinin sonuçları (anlık algoritma)

24. haftada ve 48. haftada çalışma sonuçları (plazma HIV-1 RNA <50 c/mL) - anlık analiz (ITT-E popülasyonu) ABC/DTG/3TC FDCN=275n (%) Güncel ART N=278 n (%) Erken Geçiş ABC/DTG/3TCFDCN=275n (%) Geç Geçiş ABC/DTG/3TCFDCN=244n (%) Sonuç zaman noktası 1. gün ila 24. hafta 1. gün ila 24. hafta 1. gün ila 48. hafta 24. hafta ila 48. hafta Virolojik başarı %85 %88 %83 %92 Virolojik Başarısızlık %1 %1 <%1 %1 Nedenler Pencere içindeki veriler eşiğinaltında değildir %1 %1 <%1 %1 Virolojik veri yok %14 %10 %17 %7

AO ya da ölüm nedeniyle ayrılma	%4	%0	%4	%2
Diğer nedenlerle bırakma	%9	%10	%12	%3
Pencere sırasında çalışma içindeeksik veriler	%1	<%1	%2	%2
ABC/DTG/3TC FDC=abakavir/dolutegravir/lamivuc olay; ART=antiretroviral tedavi; HIV-1=insanITT-E = tedavi amaçlı maruziyet			in sabit-doz kombinasyonu; AO=advers bağışıklık yetmezliği virüsü tip 1;

ABC/DTG/3TC FDC grubundaki virolojik baskılanma (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) (%85), 24. haftada güncel ART gruplarından (%88) istatistiksel olarak daha kötü olmamıştır.Orandaki düzeltilmiş fark ve %95 GA [güncel ART'ye karşı ABC/DTG/3TC] %3,4, %95 GA[-9,1, 2,4] olmuştur. 24 haftadan sonra geriye kalan tüm gönüllüler ABC/DTG/3TC FDC'yegeçmiştir (Geç Geçiş). 48. haftada Erken ve Geç Geçiş gruplarında benzer virolojikbaskılanma düzeyleri korunmuştur.

SINGLE, SPRING-2 ve FLAMINGO çalışmalarında tedavisi başarısız olan hastalarda yeniden(de novo)direnç:

Bahsedilen bu üç çalışmada dolutegravir + abakavir/lamivudin ile tedavi edilen hastaların herhangi birinde integraz sınıfı veya NRTİ sınıfına karşı yeniden direnç geliştiği tespitedilmemiştir.

Karşılaştırma grubunda ise TDF/FTC/EFZ ile (SINGLE; NNRTİ'ye bağlı direnç görülen altı, önemli NRTI direnci görülen bir) ve 2 NRTİ'ler + raltegravir ile (SPRING-2; önemli NRTİdirenci görülen dört, raltegravir direnci görülen bir) tipik direnç tespit edilirken, 2 NRTİ'ler +DRV/RTV ile tedavi edilen hastalarda yeniden direnç saptanmamıştır (FLAMINGO).

Pediyatrik popülasyon:

48 haftalık çok merkezli, açık etiketli Faz I/II çalışmada (P1093/ING112578), dolutegravirin farmakokinetik parametreleri, güvenliliği, tolerabilitesi ve etkililiği, HIV-1 ile enfekteyenidoğanlarda, çocuklarda ve adolesanlarda kombine rejim olarak değerlendirilmiştir.

24. haftada, günde bir kere dolutegravir ve OBR ile tedavi edilen (35 mg, n=4; 50 mg, n=19) 23 adolesan hastanın 16'sında (%69) (12-17 yaş) 50 kopya/mL'den daha düşük viral yükelde edilmiştir. Toplam 23 çocuk ve adolesanın 20'sinin (%87) başlangıç HIV-1 RNA veyaHIV-1 RNA <400 c/mL'sinde 24. haftada >1 log10 c/mL düşüş gözlenmiştir. Dört hastadaise virolojik yanıtsızlık mevcuttur. Bu hastaların hiçbirinde virolojik yanıtsızlık zamanındaİNİ direncine rastlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

TRIUMEQ tabletin dolutegravir monoterapisine ve abakavir/lamivudin sabit doz kombinasyon tabletine (ABC/3TC FDC) biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Bu bulgu,sağlıklı kişilerde (n=66) 1x50 mg dolutegravir tablet ile 1x600 mg abakavir/300 mg

Belge Do35

lamivudin tablete (aç karnına) kıyasla, tek doz 2 yönlü TRIUMEQ çapraz biyoeşdeğerlik çalışmasında elde edilmiştir. TRIUMEQ tablet üzerinde çok yağlı yiyeceklerin etkisi, buçalışmada bir alt grup içerisinde değerlendirilmiştir (n=12). Aç karına alınan tablete kıyasla,TRIUMEQ'in çok yağlı yiyecekler ile birlikte alınmasından sonra dolutegravirin plazmaCmaks ve EAA değeri, sırasıyla %37 ve %48 oranında artmış olup, bu durum klinik olarakanlamlı değildir (bkz. Emilim). Çok yağlı yiyecekler ile birlikte TRIUMEQ uygulamasınıtakiben abakavir ve lamivudin plazma maruziyeti üzerindeki etkisi, ABC/3TC FDC ilegözlenen etkilere benzerdir. Bu bulgular, TRIUMEQ'in yiyeceklerle birlikte veya tek başınaalınabileceğini göstermektedir.

Dolutegravir, lamivudin ve abakavirin farmakokinetik özellikleri aşağıda açıklanmaktadır.

Emilim:

Dolutegravir, abakavir ve lamivudin oral uygulamayı takiben hızlıca emilir. Dolutegravirin mutlak biyoyararlanımı henüz bilinmemektedir. Oral abakavir ve lamivudinin mutlakbiyoyararlanımı, erişkinlerde sırasıyla yaklaşık %83 ve %80-85'tir. Maksimum serumkonsantrasyonuna kadar geçen ortalama süre dolutegravir için yaklaşık 2-3 saat (tabletformülasyonu için doz sonrası), abakavir için 1,5 saat ve lamivudin için 1,0 saattir.

Sağlıklı kişiler ve HIV-1 ile enfekte hastalar arasında dolutegravir maruziyeti genel olarak benzer olmuştur. HIV-1 ile enfekte erişkinlerde günde bir kere dolutegravir 50 mg'yi takiben,kararlı hal farmakokinetik parametreleri, popülasyon farmakokinetik analizlerine göre(geometrik ortalama [%CV]), EAA(

0-24)®24

= 8,87 mcg.saat./mL(%21)'dir.

TRIUMEQ'in yağ açısından zengin bir öğünle uygulanmasını takiben dolutegravirin plazma Cmaks ve EAA değeri, aç karnına TRIUMEQ uygulamasını takiben olana kıyasla, sırasıyla%37 ve %48 daha yüksektir. Abakavir için Cmaks değerinde %23 azalma görülürken, EAAdeğişmemiştir. Lamivudin maruziyeti aç ve tok karnına benzerdir. Bu bulgular TRIUMEQ'inaç veya tok karnına alınabileceğini göstermektedir.

Dağılım:

Dolutegravirin görünen dağılım hacmi (süspansiyon formülasyonunun uygulamasını takiben, Vd/F), 12,5 L olarak hesaplanmıştır. Abakavir ve lamivudin ile yapılan intravenözçalışmalarda, bu maddelerin ortalama görünen dağılım hacmi sırasıyla 0,8 ve 1,3 L/kg olarakbildirilmiştir.

In vitroIn vitro

plazma proteinine bağlanma çalışmaları,abakavirin tedavi konsantrasyonlarında insan plazması proteinlerine yalnızca düşük veya orta

Bu belge

Belge Do

36

derecede (yaklaşık %49) bağlandığını göstermektedir. Lamivudin ise, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellikler gösterir ve

in vitro

ortamda düşük plazmaprotein bağlanma kapasitesi sergiler (<%36).

Dolutegravir, abakavir ve lamivudin beyin-omurilik sıvısında (BOS) mevcuttur.

Daha önce tedavi edilmemiş ve dolutegravir ve abakavir/lamivudin rejimi verilen 13 hastada, beyin-omurilik sıvısındaki ortalama dolutegravir konsantrasyonu 18 ng/mL olarakbulunmuştur (bu oran bağlanmamış plazma konsantrasyonu ile kıyaslanabilir düzeyde olup,IC

5050

değerinden 9 kat fazladır. Oraluygulamayı takiben 2-4 saatte ortalama BOS/serum lamivudin konsantrasyon oranı yaklaşık%12 olarak bildirilmiştir. Lamivudinin merkezi sinir sistemine (MSS) gerçek penetrasyonderecesi ve bunun ilacın klinik etkililiği ile olan ilişkisi bilinmemektedir.

Dolutegravir hem kadın hem de erkek genital yolunda bulunmuştur. Servikovajinal sıvı, servikal doku ve vajina dokusundaki EAA değeri, kararlı durumda karşılık gelen plazmadakideğerin %6-10'u olmuştur. Meni ve rektal dokudaki EAA değeri ise, kararlı durumda karşılıkgelen plazmadaki değerin, sırasıyla %7 ve %17'si olmuştur.

Biyotransformasyon:

Dolutegravir primer olarak minör CYP3A bileşiği ile UGT1A1 aracılığıyla metabolize olur (insan kütle denge çalışmasında uygulanan toplam dozun %9,7'si). Dolutegravir, plazmadolaşımında bulunan ana bileşiktir; değişmemiş etkin maddenin renal atılımı düşüktür (dozun<%1'i). Toplam oral dozun %53'ü feçes ile değişmeden atılır. Bunun tümünün veya birkısmının emilmeyen etken maddeye veya bağırsak lümeninde ana bileşiği oluşturmak içinbozunabilen glukuronidat konjügatının biliyer atılımına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir.Dolutegravirin eter glukuronidi (toplam dozun %18,9'u), N-dealkilasyon metaboliti (toplamdozun %3,6'sı) ve benzilik karbon oksidasyonu ile meydana gelen metabolit ile (toplamdozun %3,0'ı) gösterildiği üzere, toplam oral dozun %32'si idrar ile atılır.

Abakavir, primer olarak karaciğer tarafından metabolize olur ve uygulanan dozun yaklaşık %2'si değişmeden renal yolla atılır. İnsanlarda metabolizmanın primer yolakları, dozunyaklaşık %66'sına denk gelen, 5'-karboksilik asit ve 5'-glukuronid üretimi için alkoldehidrogenaz ve glukuronidasyondur. Bu metabolitler idrar ile atılır.

Lamivudinin metabolizması eliminasyonun minör bir yolunu oluşturur. Lamivudin büyük oranda değişmemiş olarak renal yolla elimine edilir. Lamivudinin hepatik metabolizmasınınküçük oranda olması (%5-10) nedeniyle, lamivudin ile diğer ilaçlar arasında metaboliketkileşim gelişmesi ihtimali düşüktür.

İlaç etkileşimi:

In vitro450In vitro

olarak dolutegravirCYP1A2, CYP2B6 ya da CYP3A4'ü indüklememiştir. Bu verilere dayanarak, dolutegravirin

majör enzimlerin ya da taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiklerini etkilemesi beklenmez (bkz. Bölüm 4.5).

In vitro

olarak dolutegravir, insan OATP 1B1, OATP 1B3 ya da OCT 1 substratı değildir.

In vitro

olarak abakavir CYP enzimlerini (CY1A1 ve CYP3A4'ten (sınırlı potansiyel) dışında, bkz. Bölüm 4.5) inhibe etmemiş veya indüklememiştir; OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2,BCRP ve P-gp veya MATE2-K'ye zayıf inhibisyon göstermiş veya hiç inhibisyonsergilememiştir. Bu nedenle, abakavirin bu enzim veya taşıyıcıların substratı olan ilaçlarınplazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

Abakavir önemli ölçüde CYP enzimleri tarafından metabolize edilmez.

In vitro

olarak abakavir; OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 veyaMRP4'ün substratı değildir. Bu nedenle, bu taşıyıcıları etkileyen ilaçların abakavir plazmakonsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

In vitro

olarak lamivudin, CYP enzimlerini (örneğin; CYP3A4, CYP2C9 veya CYP2D6) inhibe etmemiş veya indüklememiştir; OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1veya MATE2-K'ye zayıf inhibisyon göstermiş veya hiç inhibisyon sergilememiştir. Bunedenle, lamivudinin bu enzim veya taşıyıcıların substratı olan ilaçların plazmakonsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir.

Lamivudin önemli ölçüde CYP enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Eliminasyon:

Dolutegravirin yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir. Popülasyon farmakokinetik analizinde görünen oral klirens (CL/F), HIV ile enfekte hastalarda yaklaşık 1 L/saat'tir.

Abakavirin ortalama yarılanma ömrü 1,5 saattir. İntraselüler aktif kısım karbovirtrifosfatın (TP) geometrik ortalama terminal yarılanma ömrü kararlı durumda 20,6 saattir. Günde iki kezoral yolla abakavir 300 mg'nin çoklu dozlarını takiben anlamlı bir ilaç birikimi olmamıştır.Abakavirin atılımı, oluşan metabolitlerin esas olarak idrarla atıldığı karaciğer metabolizmasıile gerçekleşir. Uygulanan abakavir dozunun yaklaşık %83'ü idrarda metabolitler iledeğişmemiş abakavir şeklindedir; gerisi feçesle atılır.

Gözlemlenen lamivudin eliminasyon yarı ömrü 18 ila 19 saattir. Günde bir kere lamivudin 300 mg verilen hastalarda, lamivudin-TP'nin terminal intraselüler yarılanma ömrü 16 ila 19saattir. Lamivudinin ortalama sistemik klirensi yaklaşık 0,32 l/saat/kg'dır ve ağırlıklı olarakorganik katyonik transport sistemi yoluyla renal klirens (>%70) ile sağlanır. Böbrekyetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda, böbrek fonksiyon bozukluğununlamivudin eliminasyonunu etkilediği gösterilmiştir. Kreatinin klirensi <30 ml/dk olanhastalarda dozun azaltılması gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dolutegravir farmakokinetiğinin doğrusallığı doz ve formülasyona bağlıdır. Tablet formülasyonun oral uygulamasını takiben genel olarak dolutegravir doğrusal olmayan birfarmakokinetik sergilemiştir; 2'den 100 mg'a kadar plazma maruziyetinde dozla orantılıartışlardan daha düşük değerler gözlenmiştir; diğer yandan, tablet formülasyonu içindolutegravirde 25 mg'dan 50 mg'a kadar olan dozlarda maruziyet dozla orantılı

Belge Do538

görünmektedir. Lamivudin ve abakavir terapötik doz aralığının üzerinde doğrusal farmakokinetik sergilemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik iliski(ler):

Randomize, doz aralığı çalışmasında, dolutegravir monoterapi alan HIV-1 enfekte olgularda (ING

n10

azalmayla hızlıve doza bağımlı antiviral aktivite görülmüştür. 50 mg grubun son dozundan 3 ila 4 günsonrasına kadar bu antiviral cevap devam etmiştir.

İntraselüler farmakokinetikler:

Terminal karbovir-TP geometrik ortalama intraselüler yarılanma ömrü 20,6 saat olmuştur. Abakavirin geometrik ortalama plazma yarılanma ömrü ise, 2,6 saat olmuştur. Günde bir kerelamivudin 300 mg ile tedavi edilen hastalarda, plazma yarılanma ömrü 5-7 saat iken,lamivudin-TP'nin terminal intraselüler yarılanma ömrü 16-19 saate yükselmiştir. Bu veriler,HIV ile enfekte hastaların tedavisinde günde bir kere lamivudin ve abakavir'in kullanımınıdestekler niteliktedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin farmakokinetik verileri ayrı ayrı elde edilmiştir.

Dolutegravir primer olarak karaciğer tarafından metabolize edilir ve atılır. 50 mg'lik tek bir dolutegravir dozu orta düzeyde (Child-Pugh kategori B) karaciğer yetmezliği olan 8 hastayave eşleştirilmiş 8 sağlıklı erişkin kontrole verilmiştir. Plazmadaki toplam dolutegravirkonsantrasyonu benzer olsa da, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında, orta düzeydekaraciğer yetmezliği olan hastalarda bağlanmamış dolutegravir maruziyetinde 1,5 ila 2 katartış gözlemlenmiştir. Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliğinin dolutegravir farmakokinetikleriüzerindeki etkisi henüz çalışılmamıştır.

Abakavir, primer olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif düzeyde (Child-Pugh skoru 5-6) karaciğer yetmezliği olan hastalarda 600 mg'lik tek doz abakavirinfarmakokinetikleri araştırılmıştır. Elde edilen bulgular, abakavir EAA değerinde ortalama1,89 [1,32; 2,70] katlık, yarılanma ömründe ise 1,58 [1,22; 2,04] katlık bir artış olduğunugöstermiştir. Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda, abakavir maruziyetinin çokdeğişken olması nedeniyle, dozun azaltılmasına ilişkin herhangi bir öneride bulunmakmümkün değildir.

Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiklerinin karaciğer fonksiyon bozukluğu ile anlamlı düzeyde etkilenmediğinigöstermektedir.

Abakavire ilişkin elde edilen verilere dayanarak, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda TRIUMEQ kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin farmakokinetik verileri ayrı ayrı elde edilmiştir.

Değişmemiş etkin maddenin renal klirensi, dolutegravirin atılımının minör bir yolunu oluşturur. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dk) olan hastaların katıldığı dolutegravirfarmakokinetik çalışmasında, şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dk) olan veeşleştirilmiş sağlıklı kontroller arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik farklılığarastlanmamıştır. Dolutegravir diyaliz hastaları üzerinde çalışılmamış olmakla birlikte,maruziyet farklılıkları beklenmez.

Abakavir, primer olarak karaciğer tarafından metabolize edilir ve uygulanan dozun yaklaşık %2'si değişmeden renal yolla atılır. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda abakavirinfarmakokinetikleri böbrek fonksiyonu normal olan hastalarınkine benzerdir.

Lamivudin çalışmaları, plazma konsantrasyonlarının (EAA) azalmış klirense bağlı olarak böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda arttığını göstermektedir.

Lamivudine ilişkin elde edilen verilere göre, kreatinin klirensi <30 mL/dk olan hastalarda TRIUMEQ'in kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

HIV-1 ile enfekte olan erişkinlerdeki veriler kullanılarak yapılan dolutegravirin popülasyon farmakokinetiği analizi, yaşın dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir.

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanımı üzerine sınırlı farmakokinetik verisi mevcuttur.

Pediyatrik popülasyon:

HIV-1 ile enfekte olan ve daha önce ART verilmiş 10 adolesanın (12-17 yaş) katıldığı dolutegravir farmakokinetik çalışmaları günde bir kere 50 mg dolutegravirin, günde bir keredolutegravir 50 mg verilen erişkinlerde gözlenen düzeyde maruziyete neden olduğubelirlenmiştir.

Günde bir kere 600 mg abakavir ve 300 mg lamivudin ile tedavi edilen adolesan popülasyona ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Farmakokinetik parametreler erişkinlerde bildirilen veriler ilekıyaslanabilir düzeydedir.

İlaç metabolize eden enzimlerdeki polimorfizmler:

İlaç metabolize eden enzimlerde dolutegravir farmakokinetiklerinin klinik olarak anlamlı düzeyde değiştiğini gösteren ortak polimorfizm varlığına ilişkin bir kanıt yoktur. Sağlıklıkişilerin katıldığı klinik çalışmalardan elde edilen farmakogenomik verilerinin kullanıldığıbir meta-analizde, UGT1A1 ile normal metabolizma ile ilişkili genotipe sahip olanlara(n=41) kıyasla, zayıf dolutegravir metabolizmasına işaret eden UGT1A1 (n=7) genotiplikatılımcılarda dolutegravir klirensi %32 oranında düşerken, EAA değeri %46 oranındayükselmiştir.

Cinsiyet:

Faz IIb ve Faz III erişkin çalışmalarından havuzlanmış farmakokinetik verilerle gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, cinsiyetin dolutegravir maruziyetiüzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisi olmadığını göstermiştir. Cinsiyetin farmakokinetik

parametreler üzerindeki etkisine göre dolutegravir, abakavir veya lamivudin dozlarının ayarlanması gerekmemektedir.

Irk:

Faz Ilb ve Faz III erişkin çalışmalarından toplanmış farmakokinetik verilerle gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, ırkın dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarakilişkili bir etkisi olmadığını göstermiştir. Tek doz oral uygulamayı takiben izlenendolutegravir farmakokinetikleri, Japon katılımcılarda ve Batılı (ABD) katılımcılarda benzerbulunmuştur. Irkın farmakokinetik parametreler üzerindeki etkisine göre dolutegravir,abakavir veya lamivudin dozlarının ayarlanması gerekmemektedir.

Eş zamanlı hepatit B veya C enfeksiyonu:

Popülasyon farmakokinetik analizleri, eş zamanlı HCV enfeksiyonunun dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik olarak ilişkili bir etkisi olmadığını göstermiştir. Eş zamanlı HBVenfeksiyonuna ilişkin sınırlı sayıda farmakokinetik veri mevcuttur (bkz. Bölüm 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Abakavir ve lamivudin kombinasyonunun etkilerinin araştırıldığı negatif

in vivo

sıçan mikronükleus testi haricinde; dolutegravir, abakavir ve lamivudin kombinasyonununhayvanlar üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.

Karsinojenite ve mutajenisite:

In vitroin vivo

kemirgen mikronükleus testinde dolutegravirin mutajenik veya klastojenik olmadığı belirlenmiştir.

Bakteri testlerinde abakavir ve lamivudinin mutajenik olmadığı saptanmıştır; diğer nükleozit analogları ile benzer şekilde, fare lenfoma testi gibi

in vitroinvivo

sıçan mikronükleus testinden elde edilen bulguların negatif olduğu belirlenmiştir.

In vivoIn vitroin vivo

çalışmalarda yüksek konsantrasyonlarda abakavirin kromozom hasarına yol açmaolasılığının düşük olduğu belirlenmiştir.

Dolutegravir, abakavir ve lamivudin kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli henüz araştırılmamıştır. Fare ve sıçan modellerinde yapılan uzun dönem çalışmalarda dolutegravirinkarsinojenik olmadığı belirlenmiştir. Sıçan ve farelerde yapılan uzun dönem oralkarsinojenez çalışmalarında, lamivudinin karsinojenik potansiyeli olmadığı bildirilmiştir.Fare ve sıçanlarda yapılan oral abakavir karsinojenez çalışmalarında, malign ve malignolmayan tümörlerin insidansında bir artış gözlenmiştir. Her iki türün erkeklerinin preputialglandında ve dişilerinin klitoral glandında malign tümörlere rastlanmıştır. Ayrıca; sıçanmodelinde erkeklerin tiroid bezinde, dişilerin ise karaciğer, mesane, lenf nodları ve subkutandokularında malign tümörler gelişmiştir.

Bu tümörlerin çoğu, farelerde 330 mg/kg/gün ve sıçanlarda 600 mg/kg/gün olan en yüksek abakavir dozunda oluşmuştur. Fare modelinde preputial gland tümörü ise 110 mg/kg dozdagörülmüştür. Fare ve sıçanlarda hiçbir etkinin gözlenmediği düzeyde belirlenen sistemikmaruziyet, tedavi sırasında insan sistemik maruziyetinin 3 ila 7 katıdır. Bu bulguların klinik

Belge Do41

geçerliliği bilinmemekle birlikte, bu veriler insanlarda klinik yararın karsinojenik riskten yüksek olduğunu düşündürmektedir.

Tekrarlanan doz toksisitesi:

Günlük yüksek doz dolutegravirin uzun süreli etkisi, sıçanlarda (26 haftaya kadar) ve maymunlarda (38 haftaya kadar) tekrarlanan oral doz toksisite çalışmalarında araştırılmıştır.Sıçan ve maymunlarda dolutegravirin primer etkisi, EAA değerlerine göre 50 mg insan klinikmaruziyetinin sırasıyla yaklaşık 38 ve 1,5 katı sistemik maruziyet oluşturacak dozlarda,gastrointestinal (Gİ) intolerans ve iritasyon olmuştur. Gastrointestinal intoleransın lokal etkinmadde uygulaması ile ilgili olduğu düşünülmektedir. mg/kg veya mg/m² metrik sistem, butoksisitenin uygun güvenlilik belirleyicileridir. Maymunlarda gastrointestinal intolerans; 50kg ağırlığında bir insan için insan eşdeğer dozunun (mg/kg) 30 katında, günlük total 50 mgklinik doz için insan eşdeğer dozunun (mg/m²) 11 katında gerçekleşmektedir.

Toksikoloji çalışmalarında, abakavirin sıçan ve maymun modelinde karaciğerin ağırlığını artırdığı gösterilmiştir, ancak bunun klinik geçerliliği kesin olarak bilinmemektedir.Abakavirin hepatotoksik olduğuna ilişkin herhangi bir kanıt mevcut değildir. Bununla birlikte,insanlarda abakavir metabolizmasının otoindüksiyonu veya karaciğer tarafından metabolizeolan diğer tıbbi ürünlerin metabolizmasının indüksiyonu gözlenmemiştir.

İki yıl süreyle abakavir uygulamasını takiben fare ve sıçan modelinde kalpte hafif düzeyde miyokard dejenerasyonu gözlenmiştir. Sistemik maruziyet, insanlarda beklenen sistemikmaruziyetin 7 ila 21 katına eşdeğer olup, bu bulgunun klinik geçerliliği kesin olarakbilinmemektedir.

Üreme toksikolojisi:

Hayvan modellerinde yapılan üreme toksikoloji çalışmalarında dolutegravir, lamivudin ve abakavirin plasentaya geçtiği gösterilmiştir.

Gebeliğin 6 ile 17. günleri arasında sıçanlara 1.000 mg/kg günlük dozlarda oral dolutegravir uygulaması ile maternal toksisite, gelişim toksisitesi veya teratojenisite gelişmemiştir (EAAverilerine göre abakavir ve lamivudin ile birlikte kullanıldığında, 50 mg insan klinikmaruziyet dozunun 50 katı).

Gebeliğin 6 ile 18. günleri arasında tavşanlara 1.000 mg/kg günlük dozlarda oral dolutegravir uygulaması ile gelişim toksisitesi veya teratojenisite gelişmemiştir (EAA verilerine göreabakavir ve lamivudin ile birlikte kullanıldığında, 50 mg insan klinik maruziyet dozunun 0,74katı). Tavşanlarda 1.000 mg/kg dozda (EAA verilerine göre abakavir ve lamivudin ile birliktekullanıldığında, 50 mg insan klinik maruziyet dozunun 0,74 katı) maternal toksisite (besintüketiminde azalma, çok az miktarda dışkılama/idrara çıkma ya da hiç dışkılamama/idaraçıkmama, vücut ağırlığındaki artışın baskılanması) gözlenmiştir.

Yapılan hayvan çalışmalarında lamivudinin teratojenik olmadığı, ancak tavşanlarda, insanlarda elde edilene kıyasla, nispeten daha düşük olan sistemik maruziyet dozunda erkenembriyonik ölümlerde artışa neden olduğuyla ilgili kanıtlar gösterilmiştir. Sıçanlarda bu etkiçok yüksek sistemik maruziyet seviyesinde bile gözlenmemiştir.

Abakavir sıçanlarda gelişen embriyo ve fetüs için toksisite sergilemiştir, ancak bu durum tavşanlarda görülmemiştir. Bu bulgular fetüsün vücut ağırlığında düşüş, fetal ödem ve iskelet

Belge Do42

varyasyon/malformasyonunda artış, erken rahim içi ölüm ve ölü doğum olarak sayılabilir. Bu embriyo-fetal toksisite nedeniyle abakavirin teratojenik potansiyeli olduğu sonucuçıkarılamaz.

Sıçan modelinde yapılan fertilite çalışmalarında dolutegravir, abakavir ve lamivudinin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

D-Mannitol Mikrokristalize selülözPovidon K29/32Sodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat

Film kaplama:

Opadry II Mor 85F90057. Bileşimi şu şekildedir:

• Polivinil alkol - kısmi hidrolize

• Titanyum oksit

• Makrogol/PEG

• Talk

• Siyah demir oksit

• Kırmızı demir oksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal ambalajında nemden korunarak, ağzı sıkıca kapalı şişesinde saklanmalıdır. Şişe içindeki nem kurutucu madde muhafaza edilmelidir.

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Polipropilen vidalı kapaklı, polietilen kaplı endüksiyon ısı geçirmez tabaka ile kaplı, silikajel nem çekici içeren, opak beyaz renkli HDPE (yüksek yoğunluklu polietilen) şişelerdesunulmaktadır.

Bir şişede 30 film kaplı tabl^tmevcuttur.

' '^m belge, güvemi ele

Ambalaj boyutları: 30 tablet, 90 tablet (3 x 30 film kaplı tabletten oluşan çoklu ambalaj)

Tüm ambalaj boyutları pazarda bulunmayabilir.

6.6

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No. 173 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTelefon: 0 212 339 44 00Faks: 0 212 339 45 00

8

. RUHSAT NUMARASI

2015/793

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.09.2015 Ruhsat yenileme tarihi: 14.10.2020

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ