Glivon 400 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİVON 400 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Bir film kaplı tablet, 400 mg imatinibe eşdeğer 477,874 mg imatinib mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Pharmaburst 500*.............. 10,246 mg

*Sorbitol ve maltitol içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet

Kahverengimsi turuncu renkli oval, bombeli, tek tarafı çentikli film kaplı tabletlerdir. Çentiğin amacı tabletleri iki eşit parçaya bölebilmektir.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİVON'un endikasyonları:

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloidlösemi (KML) hastalarında,

• Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)hastalarında,

• Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)hastalarında,

• Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi(KML) hastalarında,

• İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olanancak tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelenkronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,

• Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birincibasamak tedavide,

• Erişkin hastalarda rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign C-KIT reseptörütaşıyan gastrointestinal stromal tümör (GIST) hastalarında,

• Opere edilmiş, C-KIT reseptörü pozitif bulunan erişkin GIST (gastrointestinalstromal tümör) hastalarında AFIP* kriterlerine göre yüksek risk** taşıyanlarda

^adj^{uvan tedavide}l^üç^i^ktronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do

kemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

• Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi(Ph+ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemalarıile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

• FIP1L1-PDGFRA füzyon geni laboratuvar incelemeleriyle gösterilenhipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında kullanılabilir.

(* Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kriterleri bölüm 5.1'de verilmiştir.

**AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı;

1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüğü 6 cm'nin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5'in üzerinde bulunanlar

2- Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüğü olan ya da mitotik indeksi 5'in üzerindebulunanlar)4.2 POZOİOJİ VE UYGULAMA ŞEKLIPOZOLOJI/UYGULAMA SıKLıĞı VE SÜRESI:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

GLİVON'un önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kandave kemik iliğinde blast <%15, periferik kan bazofilleri <%20, trombosit >100 x 10⁹/L.GLİVON'un önerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür.Akselere faz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemikiliğinde blast >%15 fakat <%30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit > %30(<%30 blasta neden olur), periferik kan bazofilleri >%20, trombosit <100 x 10⁹/L(tedaviden ilişkisiz olarak). GLİVON'un önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalariçin 600 mg/gündür. Blast krizi, kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya dahepatosplenomegali harici bir ekstramedüller hastalık olarak tanımlanır.

İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi birzamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması,12 aylık tedaviye rağmen sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmişolan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazdahastalık bulunanlarda dozun 400 mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış fazveya blast krizi bulunan hastalarda da dozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlükdoza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen GLİVON dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen GLİVON dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu dozaşılamaz.

Gastrointestinal Stromal Tümörlerde (GIST) dozaj

Yetişkin, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST hastalarında önerilen

^{GLİVON doz}aj^ı, g^{ünde 4}°ftım,g'^dı5i elektronik imza ile imzalanmıştır.

Değerlendirmelerin tedaviye yetersiz yanıtı ortaya koymaları durumunda, advers ilaç

reaksiyonları göstermeyen hastalarda dozun 400 mg'dan 600 mg veya 800 mg'a yükseltilmesi düşünülebilir.

GIST rezeksiyonunu takiben yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde önerilen GLİVON dozu 400mg/gün'dür. Önerilen tedavi süresi 36 aydır. Adjuvan tedavi ortamında,GLİVON ile optimum tedavi süresi bilinmemektedir.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

GLİVON kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilkciddiyetine göre değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artışolursa, GLİVON, bilirubin düzeyleri < 1,5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri <2,5 xNSÜL seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlükdozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan400 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m²/gün'den 200mg/m²/gün'e veya 340 mg/m²/gün'den 260 mg/m²/gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointe'sti^ıli'etkilietioeft iazaiiittdiiitaektıtçin yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800miligramlık ise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde

alınmalıdır.

Film kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlıktablet için yaklaşık 50, 400 miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak birkaşıkla karıştırılır. Meydana gelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasındansonra derhal içilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde400 mg verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4,4.8, 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilenminimum doz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatliolunması önerilir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesihalinde doz artırabilir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

GLİVON'un KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda ve Ph+ ALL endikasyonunda 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyimbulunmamaktadır. GLİVON'un diğer endikasyonlarda çocuklarda kullanılmasıkonusundaki deneyim çok sınırlıdır.

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırdamevcut yayımlanmış veriler bölüm 5.1'de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili biröneride bulunulamamaktadır (bkz. bölüm 5.1).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m²) temel almalıdır. Kronik faz ve ilerlemiş faz KML'si ve Ph+ ALL'si olan çocuklar için 340 mg/m² günlük dozönerilmektedir (toplam doz günde 600 mg'ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ALL'de günde bir kere doz uygulaması yoluyla verilebilir. KML'de alternatif olarakgünlük doz iki uygulamaya bölünebilir - sabah bir ve akşam bir (bkz. bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Katılan hastaların %20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklargözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GLİVON, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. GLİVON, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller,belirli makrolitler (bkz. bölüm 4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları

(örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarintürevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya

Hypericum perforatum

[Sarı kantaron])eşzamanlı kullanımı, imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlıkriskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibineşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarakbilinmemekle beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 4.5).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon(TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.8,

5.1, 5.2). GIST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecek karaciğermetaztazları görülmesi olasıdır.

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddihepatik reaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriylebirlikte kullanıldığında transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçicikaraciğer toksisitesi görülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğeryetmezliği rapor edilmiştir. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeli olankemoterapi kürleriyle birlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesitavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık %2,5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığıbildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir.Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destektedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlıhastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olaylarıninsidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatliolunmalıdır.

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğinidüşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin gizli sızdırmasının görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları,imatinib tedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ileilişkilendirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyenönlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceğibildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyak yan etkiler bildirildiği için, GLİVON tedavisinebaşlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk) değerlendirmesi yapılmalıdır.Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositozyüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofil düzeylerinin yüksekolduğu MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz (SM) vakalarında ve HESvakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografikinceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birindeanormallik tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavibaşlangıcında imatinible birlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroidkullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Eldekiverilere dayanılarak, GIST'li hastaları her iki hemoraji tipi açısından daha yüksek riskaltına sokan herhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn. tümör büyüklüğü,tümör yeri, pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıkta artış,GIST'in doğasında yer aldığından ve hastalığın klinik seyrinin parçası olduğundan, tümhastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar ve prosedürleruygulanmalıdır.

Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Gerektiğinde, GLİVON tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

İmatinib ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS meydana gelme olasılığı nedeniyle, GLİVON başlatılmadan önce klinik açıdananlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisiönerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar,karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitile sonuçlanır.

GLİVON tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavisırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavibaşlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimleredanışılmalıdır. GLİVON ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca vetedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu vebelirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

^{Fototoksisite:} gy belge

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. CML pediyatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada ikiküçük alt kümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standartsapma skorlarında 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığıbelirsiz) bir azalma bildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümeninyakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevirgibi proteaz inhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azolantifungal ajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler)metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklıdeneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında,imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalamaCmaks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 artmıştır). GLİVON, CYP3A4 izoziminininhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

ile eşzamanlı uygulama GLİVON'a maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı 14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonraverilen, 400 miligramlık tek doz imatinib, oral doz klirensini 3,8 kat artırmıştır (%90güven aralığı 3,5-4,5). Bu artış, ortalama pik plazma konsantrasyonu (Cmaks), plazmakonsantrasyonu-zaman eisi (EAA(0-24 ssat) ve EAA(0-ro)) değerlerinin, daha öncerifampin kullanılmamasına kıyasla sırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir.Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibienzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ) kullanırken imatinib ile tedavi edilenmalign gliyomlu hastalarda da benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAAdeğeri, AEİ'ler kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır.Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib ve St. John's Wort içeren bir ürünün birlikteuygulanması imatinib EAA değerinde %30-32'lik bir azalmaya yol açmıştır.

Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan başka ilaçların kullanılmasıdüşünülmelidir.

GLİVON ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2 ve 3,5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle GLİVON, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır. GLİVON, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların daplazma konsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridinkalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşükmolekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

In vitro

ortamda imatinib, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibeetmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılımetoprolol metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks veEAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1,16-1,30]). İmatinib, CYP2D6substratları ile bir arada uygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığıgörülmektedir ancak metoprolol gibi dar terapötik pencereye sahip CYP2D6 substratlarıile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinik izlemgöz önünde bulundurulmalıdır.

İmatinib

in vitroin vivo

koşullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamoluygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozlarıçalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda imatinib ve parasetamol eşzamanlıuygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında imatinib eşzamanlı kullanıldığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. bölüm 4.4). Bu nedenle dikkat önerilir.Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizması halen bilinmemektedir.

Belge Do

^ ^ Tüm Th+ ALL nastal^rında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinio^uygulanmasıyTa

ilgili klinik deneyim vardır (bkz. bölüm 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkileri, örn.hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ileeşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. bölüm4.8). Bu nedenle, imatinibin kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Bu ürün sorbitol ve maltitol içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve dou birşekilde kullanıldığında başarısızlık oranı düşük olan (yani, yıl başına %1'den düşük) birdoğum kontrol yöntemidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik çalışmalarmevcut değildir. İmatinib alan kadınlarda spontan düşükler ve bebekte konjenitalanomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. GLİVON, beklenen fayda,potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebeliksırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkındabilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için 0,5, metaboliti için ise 0,9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyükoranda geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu vebebeklerin maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşükolması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşükdozlarda maruz kalmasının etkileri bilinmediğinden, GLİVON kullanan annelerbebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmatinib alan erkek hastalarda ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri ile ilgili klinik çalışmalar yapılmamıştır. GLİVON tedavisi gören ve fertilitekonusunda endişe duyan erkek hastalar hekimlerine danışmalıdır. Üremeyeteneği/fertilite konusunda yapılan klinik öncesi çalışmalar için ilgili bölüme bakınız.(bkz. bölüm 5.3).

Belge Do4n?Kodu:ARAŞaVE JmafemA^UİiaHTOCTyA^etkİSİBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İmatinib alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük

kısmında sebebin imatinib olduğundan şüphelenilmemiş olsa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasında baş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkileryaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatliolunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle adversreaksiyonların nedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısızkarmaşıklaştırıcı tıbbi durum mevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisinin başarısızolmasından sonra geç kronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısızolmasından sonra hızlanmış fazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisininbaşarısız olmasından sonra blast krizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir. GISTçalışmasında ilaç, hastaların %4'üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniylekesilmiştir.

İki istisna haricinde advers reaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile karşılaştırıldığında KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, budurum olasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatikGIST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3hasta), tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümörbölgeleri GI kanamaların kaynağı olmuş olabilir (bkz. bölüm 4.4). GI ve tümörkanamaları ciddi ve bazen ölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen(>%10) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal aı,yorgunluk, kas aısı, kas krampları ve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler tümçalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da alt uzuv ödemlerişeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş vediüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya imatinib dozu azaltılarak kontroledilebilmiştir.

İmatinib Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğine transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesigözlenmiştir. Sınırlı güvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şuana kadar bildirilen advers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilikprofili ile uyumludur. Ph+ ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlıolmakla birlikte herhangi bir yeni güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklindetarif edilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle imatinib tedavi geçici olarak durdurularak vediüretiklerle ya da diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.Diğer yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedirve blast krizi olan çeşitli hastalar plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği ve böbrekyetmezliğinden oluşan kompleks bir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediyatrikklinik çalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

Olayların şiddetine bağliuolaEakvdfflzisayaclamaat igenekliıfilabilir. Çok az sayıda vakada advers reaksiyonlara bağlı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygınolmayan(> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen adversreaksiyonlar ve sıklıkları, KML ve GIST için yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

Gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit , pnömoni¹, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsisSeyrek: Fungal enfeksiyonBilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi

Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni,

lenfadenopati

Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremiSeyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş aısı²

Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu,

siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması

Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor: Serebral ödem*

GÖZ HASTALıKLARı

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz kuruması, bulanık görme

Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz aısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,

Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar , taşikardi, konjestif kalp yetmezliği³, pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokartd enfarktüsü, angina pektoris,perikardiyal efüzyonBilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıkları⁴

Yaygın: Al basması, kanama

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeniBilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon⁵, faringolaringeal aı, farenjit

Seyrek: Plevra aısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik¹¹*, interstisyal akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın aısı⁶

Yaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit

Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama⁷, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatitSeyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek: Karaciğer yetmezliği⁸, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü

Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu

Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnakkırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllözerupsiyonlar

Seyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik ödem, veziküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit,

Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)

Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid

Belge Doea^rl^toou^z*i£^^^k?a&piafixuz*Jİ^ok|f^kŞİⁱ%(^rİ^al”^nekrolI|TTİ^o;^zlS^ofilipve/w^sİ^sw^tfumi^k.g^so^evm/pa^tgoffl^l§r^le%y^

ilaç döküntüsü (DRESS sendromu)*, psödoporfiri*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji⁹, artralji, kemik aısı¹⁰ da dahil olmak

üzere kas-iskelet aıları

Yaygın: Eklemlerde şişme

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu¹, çocuklarda büyüme geriliği¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek aısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında aı, memelerde büyüme, skrotum ödemiÇok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka , titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler Yaygın olmayan: Göğüs aısı, keyifsizlik

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Vücut ağırlığı artışı Yaygın: Vücut ağırlığı azalması

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalinfosfataz düzeyinin yükselmesiSeyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık olduklarıdüşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamandaaçıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KMLvakalarında, diğer vakalara kıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <1,0x10⁹/L) ve trombositopenilerin (trombosit sayısı <50x10⁹/L) blast krizindeki vehızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik faz KML vakalarındakinin 4-6 katıdır.Yeni tanı kronik faz KML vakalarında %16,7 nötropeni ve %8,9 trombositopenigörülürken, bu oranlar hızlanmış ve blastik fazda sırasıyla, %59-64 ve %44-63 olarakbildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4 nötropeni(ANC < 0,5x10⁹/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı <10x10⁹/L), sırasıyla yalnızca%3,6 ve <%1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotlarınortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasındayer almıştır. Bu olaylar, genellikle imatinib ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavikesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavininbırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler;nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopenilerolmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik malign GIST (çalışma B2222) bulunan hastalarda, sırasıyla hastaların %5,4 ve %0,7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum enazından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir.Sırasıyla hastaların %7,5 ve %2,7'sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların %0,7'sindeevre 3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir.Özellikle tedavinin ilk 6 haftasında beyaz kan hücresi ve nötrofil sayılarında azalmalarortaya çıkmış, bu değerler daha sonra nispeten sabit kalmıştır.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (<%5) ya da bilirubinde (<%1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresiyaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların %1'inden azındakaraciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. GISThastalarının (çalışma B2222) %6,8'inde 3. veya 4. evre SGPT (serum glutamik piruviktransferaz); %4,8'inde 3. veya 4. evre SGOT (serum glutamik oksaloasetik transferaz)yükselmeleri kaydedilmiş; bilirübin düzeyi yükselen hastaların oranı %3'ün altındakalmıştır.

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümlesonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminanhepatit ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr:[email protected]. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. GLİVON doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, buvakalarda bildirilen sonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımıhalinde, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni,karın aısı, baş aısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg (6 gün boyunca günde 3200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal aı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın aısı, pireksi, yüzde şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen birhasta bildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal aı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta iselökosit sayısında azalma ve diyare görülmüştür.

5. Farmakolojik özellikler5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, protein-tirozin kinaz inhibitörü, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EA01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir: KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cellfactor - SCF) reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloniuyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derivedgrowth factor - PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinibaynı zamanda bu reseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları dainhibe edebilmektedir.

İmatinib,

in vitre,in vivoEx vivo

periferik kan ve kemik iliği örneklerininkullanıldığı koloni transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Ablpozitif kolonilerde selektifûnbibiisyöflegfâstermefctediranmıştır.

Belge Doama Kodu: lZW56aklUZlAxZlAxM0FySHY3M0FyQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Bileşik,

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde

tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olaylarıinhibe eder.

In vitroKronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici,hastalık ilişkili semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinikfaydaların olduğunu gösteren kontrollü çalışma yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ının en az 60, %10-12'sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır.Kullanılan tedaviye yanıt vermeyen hastaların, kullandıkları tedaviyi bırakarak diğertedaviyi kullanmalarına izin verilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda günde 400miligramlık doz kullanılmıştır. IFN grubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkütanIFN dozu 5 MIU/m² + her ayın 10 günü, günde 20 mg/m² Ara-C kombinasyonukullanmıştır.

16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere ortanca 51 olan hastaların%21,9'unun, 60 yaşında ya da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizdekullanılmak üzere derlendiği sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra)ortanca ilk seçenek tedavi süresi imatinib grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8aydır. İmatinib ile ortanca ikinci seçenek tedavi süresi 64 aydır. İmatinib grubunaayrılmış olan hastaların %60'ı, başlangıçta kullandıkları ilaca (imatinib) devametmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg'dir. Genel olarak, birinciseçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76 mg'dır.IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2'si başlangıçta kullandıkları tedaviyedevam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyenhastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi;imatinib grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26'sında) yol açan neden,şiddetli intolerans ve hastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksızsağkalım süresidir. Sekonder sonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2'degösterilmektedir.

Belge Doama Kodu: lZW56aklUZlAxZlAxM0FySHY3M0FyQ3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendiği Kaplan-Meier yaklaşımı kullanılarak hesaplanmıştır. Bu yaklaşım kullanıldığında, imatinib ilebirinci basamak tedavi için hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84aylık tedaviye şu şekilde düzelme göstermiştir: THY %96,4'ten %98,4'e ve TSY%69,5'ten %87,2'ye.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16,8) olay olmuştur: 37 (%6,7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5,6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15(%2,7) tam hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi)(wBC) artışı ve 10 (%1,8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda165 (%29,8) olay olmuş ve bunların 130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasındameydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile %81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p < 0.001).

84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksekolmuştur (%85,1 (82,89) karşısında %92,5 (90,95), p <0,001). Yıllık progresyon hızıtedavide geçirilen süre ile birlikte azalmaktadır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genelsağkalım, sırasıyla %86,4 (83, 90) ve %83,3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-ranktesti). Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5,6)ölüm (BMT öncesi) KML''fledfişk'lieWdiri'imişti'r.'®una'karşılık IFN+Ara-C hastalarında

dikkate alınır ve BMT sonrası ya da diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalım oranları %93,6 ve %91,1 olmaktadır(p=0,1, log-rank testi).

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincilverilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılıolarak incelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-Ckarşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0,001); 42 ay içinde 47 (%8,5) imatinib hastasıve 63 (%19,4) IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

İmatinib tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olanhastaların tahmini %96'sında (%93) akselere faza/blast krizine progresyon olmazken 12ayda MSY'si olmayan hastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemiş KML'ye progresyonolmadığı görülmüştür (genel p<0,001, TSY ile KSY arasında p=0,25). 12 ayda Bcr-Abltranskriptlerinde en az 3 logaritmalık azalması olan hastalarda akselere faza/blast krizineprogresyonsuz kalma olasılığı 84 ayda %99 bulunmuştur. 18 aylık dönüm noktasıanalizine dayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde dozgünde 800 mg'a artırılmış olup hastaların 2'si sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiş (1'indekısmi, 1'inde tam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), diğeryandan dozları artırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar eldeetmiştir. Doz artırımı öncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldığında,dozun günde 800 mg'a yükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi dahayüksek olmuştur. Daha sık görülen advers reaksiyonlar gastrointestinal hemorajileri,konjonktivit ve transaminazlar veya bilirubinde yükselmeyi içermiştir. Diğer adversolaylar daha düşük ya da eşit sıklıkla bildirilmiştir.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29),sitogenetik başarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3gruba ayrılmıştır. Hastalar daha önce medyan 14 ay boyunca >25 x 10⁶ lU/hafta dozlardaIFN tedavisi görmüştür ve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyansüre 32 aydır. Çalışmanın birincil etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır(tam yanıt artı kısmı yanıt, kemik iliğinde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tamhematolojik yanıta ulaşılmıştır.

Bu çalışmada hastaların %65'inde (%53'ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Hastaların %95'i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermiştir.

Hızlanmış faz:

Bu fazdaki 235 KML vakasanın ilk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarınınkullanılmasına olanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta,başlangıçta 600 mg imatinib kullanmıştır. İmza ile imzalanmıştır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve

kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gereken düzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüşolarak tanımlanan tam hematolojik yanıt ede edilme oranı, bu çalışmanın etkililikkonusundaki değerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doanmış hematolojikyanıt, hastaların %71,5'inde elde edilmiştir. Bu hastalardan %27,7'sinde ayrıca majörsitogenetik yanıt (%20,4'ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mgimatinib kullanan hastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca medyanhastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları, sırasıyla 22,9 ay ve 42,5 ay olarakhesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi:

Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce dekemoterapi görmüştür (“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada isedaha önce kemoterapi uygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”).Başlangıç dozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, dahayüksek dozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mgimatinib kullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olaraktanımlanan, hematolojik yanıt oranı olmuştur. Hastaların %31'inde hematolojik yanıtelde edilmiştir. 600 mg imatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mgimatinib kullanmış olanlara kıyasla daha yüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0,0220).Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalamasağkalımı sırasıyla 7,7 ve 4,7 aydır.

Lenfoid blast krizi:Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110 37 aylık veri Kronik faz,IFN başarısızlığı(n=532) Çalışma 0109 40.5 aylık veriHızlanmış faz(n=235) Çalışma 0102 38 aylık veri Miyeloidblast krizi(n=260) Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı) Hematolojik yanıt1 %95 (92,3-96,3) %71 (65,3-77,2) %31 (25,2-36,8) Tam hematolojik yanıt (THY) %95 %42 %8 Lösemi kanıtı yok (NEL) - %12 %5 Kronik faza dönüş (RTC) - %17 %18 Majör sitogenetik yanıt2 %65 (61,2-69,5) %28 (22,0-33,9) %15 (11,2-20,4) Tam %53 %20 %7 (Onaylanmış3) [%95 CI] %43 (38,62-47,2) %16 (11,3-21,0) %2 (0,6-4,4) Kısmi %12 %7 %8

^Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doanmış olmalıdır): THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x109/L, trombosit sayısı <450 x109/L, miyelosit + metamiyelosit <5%; kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller < %20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC>1,5 x109/L, trombosit sayısı >100 x109/L, kanda blast hücresiyok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BM dışında hastalık yok] NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x109/L ve trombosit sayısı >20 x109/L (çalışma 0102 ve 0109'da) RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı <%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109'da). ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı 2Sitogenetik yanıT kriterleri:Bu belge Belge Doıyanıt<=5^+Jmeta:^) Â:kıfmi>(%İ'-35)[yan^3NR Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 3İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediyatrik hasta bir faz I dozyükseltme çalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşanbir popülasyondur: hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlıkemoterapi görmüştür. Hastalar 260 mg/m²/gün (n=5), 340 mg/m²/gün (n=9), 440mg/m²/gün (n=7) ve 570 mg/m²/gün (n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir.Sitogenetik verileri mevcut olan 9 kronik faz KML hastasının 4'ünde (%44) ve 3'ünde(%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik yanıt elde edilmiş olup bu oranlar %77 MCyRdeğeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediyatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar340 mg/m²/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç araverilmemiştir. İmatinib tedavisi yeni tanı konmuş pediyatrik KML hastalarında, 8haftalık tedavi sonrasında %78 CHR oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHRoranına, hastaların %65'inde tam sitojenik yanıt (CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup buoran, erişkinlerde gözlenen sonuç ile karşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların%16'sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR) gözlenmiş, bu da %81 MCyR değerini vermiştir.CCyR'ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5.6 aylıkyanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR'ye 3 ila 10'uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ileçalışmaların sonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgilibilgi için bkz. bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajanolarak kullanılan imatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tamhematolojik yanıt oranı ile sonuçlanmıştır (%50'ye karşılık %96,3, p=0,0001).Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıf yanıt veren hastalarda imatinib kurtarmatedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9'unda (%81,8) tam hematolojik yanıt eldeedilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra, kemoterapi kolu ilekarşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abl transkriptlerinde dahabüyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalar indüksiyon sonrasındaimatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl transkriptlerinindüzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımı dotusundabeklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veya genelsağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt eldeedilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi(p=0.01) gerekse hastalıksız sağkalım (p=0,02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenensonuçlar, yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ilekombinasyon halindeki imatinib (bkz. Tablo 4) %93'lük bir tam hematolojik yanıt oranı(değerlendirilebilir 158 ıhastanme147e'sj<)niv&z%ı90'lıkmbıirır.majör sitogenetik yanıt oranıBelge Do