Glitinib 400 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GLİTİNİB 400 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet, 400 mg imatinibe eşdeğer 477,874 mg imatinib mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Pharmaburst 500* .............. 10,246 mg

• mannitol, krospovidon, sorbitol, maltitol, silikon dioksit ve kopovidon karışımıYardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet

Beyaz renkli, oval, bombeli, tek tarafı çentikli tabletler Çentiğin amacı tableti eşit dozlara bölebilmektir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLİTİNİB'in endikasyonları:

• Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi(KML) hastalarında,

• Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

• Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML)hastalarında,

• İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedaviile Philadelphia kromozomu negatif hale gelen kronik/akselere/blastik faz kronik miyeloidlösemi hastalarında,

• Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamaktedavide,

• Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif yetişkin ve pediyatrik akutlenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlıkemoterapi şemaları ile kombine olarak remisyon indüksiyonu amacıyla,

• Relaps-refrakter Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ALL)hastalarında klinik yararı gösterilmiş çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile kombine olarakremisyon indüksiyonu amacıyla,

• FIP1L1-PDGFRA füzyflflı ggpinlaboffatsviraiittcileffl4griyle gösterilen hipereozinofilik

Belge Do

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

GLİTİNİB'in önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kanda ve kemikiliğinde blast < %15, periferik kan bazofilleri < %20, trombosit > 100 x 10⁹/L. GLİTİNİB'inönerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Akselere faz,aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemik iliğinde blast > %15fakat < %30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit > %30 (< %30 blasta neden olur),periferik kan bazofilleri > %20, trombosit < 100 x 10⁹/L (tedaviden ilişkisiz olarak).GLİTİNİB'in önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalar için 600 mg/gündür. Blast krizi,kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya da hepatosplenomegali harici bir ekstramedüllerhastalık olarak tanımlanır.

İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi bir zamanda), en az 3 aylıktedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması, 12 aylık tedaviye rağmensitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmiş olan hematolojik ve/veyasitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazda hastalık bulunanlarda dozun 400mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış faz veya blast krizi bulunan hastalarda dadozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlük doza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen GLİTİNİB dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen GLİTİNİB dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu doz aşılamaz.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

GLİTİNİB kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilk ciddiyetine göredeğişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artış olursa, GLİTİNİB,bilirubin düzeyleri < 1.5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri < 2.5 x NSÜL seviyesine ininceyekadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlük dozlarla devam ettirilmelidir.Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan 400 mg'a veya 800 mg'dan 600mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m²/gün'den 200 mg/m²/gün'e veya 340 mg/ m²/gün'den 260mg/m²/gün'e düşürülmelidir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Belge Do

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları
Eozinofili ile ilişkili SM ve FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz ilebirlikte HES (başlangıç dozu 100 mg)	ANC < 1.0 x109/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 109/L	1. ANC >1.5 x109/L ve trombosit sayısı > 75 x109/L oluncayakadar GLİTİNİB durdurulur. 2. GLİTİNİB tedavisine önceki dozda (yani ciddi adversreaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.
Kronik faz KML, SM, HES (başlangıç dozu 400 mg)	ANC < 1.0 x109/l ve/veya Trombositler< 50 x109/l	1. ANC > 1.5 x109/l ve trombositler > 75 x109/l oluncaya kadarGLİTİNİB tedavisi durdurulur. 2. Tedaviye önceki GLİTİNİB dozu ile (ciddi advers reaksiyongelişmesinden önce) yeniden başlanır. 3. ANC < 1.0 x109/l ve/veya trombositler < 50 x109/l olacakşekilde olay tekrarladığında, 1. basamak tekrarlanır veGLİTİNİB'e azaltılmış olarak 300 mg'lık dozla başlanır.
Pediyatrik kronik fazda KML (340 mg/m2 dozda)	ANC < 1.0 x109/L ve/veya trombosit sayısı < 50 x 109/L	1. ANC > 1.5 x109/L ve trombosit sayısı > 75 x109/L oluncayakadar GLİTİNİB tedavisi durdurulur. 2. GLİTİNİB tedavisine önceki dozda (yani ciddi adversreaksiyon gerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir. 3. ANC < 1.0 x109/L ve/veya trombosit sayısının < 50 x109/Lolduğu durum yinelendiği takdirde, 1. adım yeniden uygulanırve GLİTİNİB tedavisine doz 260 mg/m2'ye düşürülerek devamedilir.
Hızlanmış faz KML ve blast krizi ve Ph+ ALL (başlangıç dozu 600 mg)	ANC < 0.5 x109/l ve/veya Trombositler< 10 x109/l	1. Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığını kontrol edilir(kemik iliği aspiratı ya da biyopsisi). 2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise GLİTİNİB dozunu400 mg'a düşürülür. 3. Eğer sitopeni 2 ha^a devam ederse, doz 300 mg'a düşürülür. 4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkilideğil ise ANC > 1 x109/l ve trombositler > 20 x109/l oluncayakadar GLİTİNİB tedavisi durdurulur ve daha sonra 300 mg iletedaviye başlanır.
ANC = mutlak nötrofil sayısı a en az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800 miligramlıkise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümde alınmalıdır.

Tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin (100 miligramlık tablet için yaklaşık 50, 400miligramlık tablet için yaklaşık 200 mL) içerisine konarak bir kaşıkla karıştırılır. Meydanagelen süspansiyon, tablet(ler)in tam olarak dağılmasından sonra derhal içilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde 400 mgverilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler ve 5.2Farmakokinetik özellikler).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilen minimumdoz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatli olunması önerilir. Tolereedilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz artırabilir (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon: ^ı ı kt k ı ı t

Belge ^KM^Lke§i^ikasy(osMİ^dl£il^şİixaf"n^dalⁱ3SB^cui!^alS^a vepPM+v^LLen^^asyoaufl^a¹

yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyim bulunmamaktadır. İmatinibin diğer endikasyonlarda çocuklarda kullanılması konusundaki deneyim çok sınırlıdır.

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırda mevcut yayımlanmış verilerbölüm 5.1'de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili bir öneride bulunulamamaktadır (bkz.Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m²) temel almalıdır. Kronik faz ve ilerlemiş faz KML'si ve Ph+ ALL'si olan çocuklar için 340 mg/m² günlük doz önerilmektedir(toplam doz günde 600 mg'ı geçmemelidir). Tedavi KML ve Ph+ ALL'de günde bir kere dozuygulaması yoluyla verilebilir. KML'de alternatif olarak günlük doz iki uygulamayabölünebilir - sabah bir ve akşam bir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Katılan hastaların %20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlılarda,özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GLİTİNİB, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. GLİTİNİB, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, belirlimakrolitler (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), darterapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus,sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel,kinidin) veya varfarin ve diğer kumarin türevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya Hypericum perforatum [Sarı kantaron]) eşzamanlıkullanımı, imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlık riskiniartırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibin eşzamanlıuygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekleberaber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğertıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda Tiroid Stimulan Hormon (TSH) düzeyleriyakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli, 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler, 5.2 Farmakokinetik özellikler).

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddi hepatik reaksiyonlardabir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriyle birlikte kullanıldığındatransaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçici karaciğer toksisitesigörülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğer yetmezliği rapor edilmiştir.İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeli olan kemoterapi kürleriyle birliktekullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyenetkiler).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık %2.5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bunedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir. Beklenmedik, ani bir kilo artışıdikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destek tedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemleralınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlı hastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesibulunanlarda bu olayların insidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olanhastalarda dikkatli olunmalıdır.

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğini düşündürenbelirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin gizli sızdırmasının görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları, imatinibtedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Budurumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyen önlemler alarak ve imatinibtedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceği bildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyakyan etkiler bildirildiği için, GLİTİNİB tedavisine başlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk)değerlendirmesi yapılmalıdır. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) vesistemik mastositoz yüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofildüzeylerinin yüksek olduğu MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz (SM) vakalarında veHES vakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografikinceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birinde anormalliktespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavi başlangıcında imatiniblebirlikte 1-2 hafta boyunca 1-2 mg/kg dozunda sistemik steroid kullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE) bildirilmiştir(bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Gerektiğinde, GLİTİNİB tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

Bdg.D.la?iinibdjliztedavtedi!efio^hi^sSliar?fJ^ümör''^izssenS^rSSuai;kS).v,aka)srıybⁱ|.^d.'flaişti,ik-iL^S

meydana gelme olasılığı nedeniyle, GLİTİNİB başlatılmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hepatit B reaktivasyonu

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veyaölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanır.

GLİTİNİB tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBVenfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğerhastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. GLİTİNİB ile tedaviyeihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ayboyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler).

Fototoksisite:

GLİTİNİB tedavisi ile ilişkili fototoksisite riski nedeniyle doğrudan güneş ışığına maruziyetten kaçınılmalı ya da maruziyet en aza indirilmelidir. Hastalara, koruyucu kıyafetler ya da yüksekgüneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremlerinin kullanımı gibi önlemler almalarısöylenmelidir.

Laboratuvar testleri:

GLİTİNİB ile tedavi sırasında düzenli olarak tam kan sayımları yapılmalıdır. KML hastalarında GLİTİNİB tedavisine, nötropeni ya da trombositopeni eşlik etmiştir. Bununla birlikte, busitopenilerin ortaya çıkışı, hastalığın tedavi edildiği evreye bağlıdır ve kronik fazda KMLbulunan hastalarla karşılaştırıldığında, hızlanmış fazda KML ya da blast krizinde bulunanhastalarda daha sık olmaktadır. Bu durumda, 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli bölümündeönerildiği gibi GLİTİNİB tedavisi kesilebilir ya da dozu azaltılabilir.

GLİTİNİB alan hastalarda karaciğer fonksiyonu (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz) düzenli olarak takip edilmelidir.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, imatinib plazma maruziyetinin, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmektedir; bunun olası nedeni imatinibibağlanan bir protein olan alfa-asit glikoproteinin (AGP) plazma düzeylerinin bu hastalarda dahayüksek olmasıdır. Böbrek bozukluğu olan hastalarda en düşük başlangıç dozu verilmelidir.Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Doz, tolere edilmiyorsaazaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Uzun süreli imatinib tedavisi, böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı azalma ile ilişkili olabilir. Bu nedenle imatinib tedavisine başlanmadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmelive tedavi sırasında yakından izlenmeli, böbrek fonksiyon bozukluğu açısından risk faktörlerigösteren hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyon bozukluğu gözlenirse,standart tedavi kılavuzları uyarınca uygun kontrol ve tedavi reçete edilmelidir.

Pediatrik popülasyon:

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. CML pediatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada iki küçük altkümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standart sapma skorlarında12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığı belirsiz) bir azalma

Belge Do4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar İmatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevir gibi proteazinhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azol antifungal ajanlar;eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler) metabolizmayı azaltabilir veimatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklı deneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4inhibitörü) ile birlikte uygulandığında, imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artışortaya çıkmıştır (imatinibin ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 artmıştır).GLİTİNİB, CYP3A4 izoziminin inhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini uyaran maddeler ile (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ya da St. John's Worth olarak da bilinenhypericum perforatum) eşzamanlı uygulama GLİTİNİB'e maruz kalmayı azaltabilir. Sağlıklı14 gönüllünün 8 gün boyunca günde 600 mg rifampisin kullanmasından sonra verilen, 400miligramlık tek doz imatinib, oral doz klerensini 3.8 kat artırmıştır (%90 güven aralığı 3.5-4.5).Bu artış, ortalama Cmaks, EAA(0-24 saat) ve EAA(0-«) değerlerinin, daha önce rifampinkullanılmamasına kıyasla sırasıyla %54, %68 ve %74 azalması demektir. Karbamazepin,okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibi enzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ) kullanırken imatinib ile tedavi edilen malign gliyomlu hastalarda dabenzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAA değeri, AEİ'ler kullanmayanhastalarla karşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır. Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib veSt. John's Worth içeren bir ürünün birlikte uygulanması imatinib EAA değerinde %30-32'likbir azalmaya yol açmıştır.

Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan, başka ilaçların kullanılması düşünülmelidir.

GLİTİNİB ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2- ve 3.5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle GLİTİNİB, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığında dikkatliolunmalıdır. GLİTİNİB, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların da plazmakonsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridin kalsiyum kanalblokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşük molekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

In vitro

ortamda GLİTİNİB, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibeetmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılı metoprololmetabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks ve EAA değerleriyaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1.16-1.30]). İmatinib, CYP2D6 substratları ile bir aradauygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığı görülmektedir ancak metoprolol gibi dar

ile tedavi edilen hastalard

İmatinib,

in vitroin vivo

koşullarda, 400 mg imatinib ve 1000 mg parasetamoluygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozlarıçalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda imatinib ve parasetamol eşzamanlı uygulanırkendikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında imatinib eşzamanlı kullanıldığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri). Bu nedenle dikkat önerilir. Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizmasıhalen bilinmemektedir

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim vardır (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler), ancak imatinib vekemoterapi rejimleri arasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin adversetkileri, örn. hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginazile eşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8İstenmeyen etkiler). Bu nedenle, imatinibin kombinasyonda kullanımı özel dikkatgerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışılması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışılması yürütülmemiştir.

Bu ürün sorbitol ve maltitol içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve doğru bir şekildekullanıldığında düşük bir başarısızlık oranına yol açan (yani, yıl başına %1 'den düşük) birdoğum kontrol yöntemidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkinklinik çalışmalar mevcut değildir. İmatinib alan kadınlarda spontan düşükler ve bebektekonjenital anomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. GLİTİNİB, beklenen faydapotansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasındakullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkında bilgiverilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için 0.5, metaboliti için ise 0.9^6lafaI“'saptteftmişt¥rf'Öu'”Ha^metâbolitin süte daha büyük oranda

Belge Do

terapötik dozun ~%10'u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşük dozlarda maruz kalmasının etkileri bilinmediğinden, GLİTİNİB kullanan anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmatinib alan erkek hastalar ve ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri ile ilgili insan çalışmaları yapılmamıştır. GLİTİNİB tedavisi gören ve fertilite konusunda endişeduyan erkek hastalar hekimlerine danışmalıdır. Üreme yeteneği/fertilite konusunda yapılanklinik öncesi çalışmalar için ilgili bölüme bakınız (bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilikverileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İmatinib alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük kısmında sebebin imatinib olduğundan şüphelenilmemiş olsa da, hastalara imatinib ile tedavi sırasındabaş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkiler yaşayabilecekleribildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatli olunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle advers reaksiyonlarınnedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısız karmaşıklaştırıcı tıbbi durummevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2.4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra geçkronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra hızlanmışfazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisinin başarısız olmasından sonra blastkrizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir.

Bir istisna haricinde advers reaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, bu durum olasılıkla altta yatan hastalıkile ilişkilidir. Bu endikasyonda en sık bildirilen (>%10) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafifbulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı, yorgunluk, kas ağrısı, kas krampları ve döküntü olmuştur.Yüzeysel ödemler tüm çalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da altuzuv ödemleri şeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş vediüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya GLİTİNİB dozu azaltılarak kontroledilebilmiştir.

İmatinib, Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğinde, transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Sınırlıgüvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şu ana kadar bildirilen adversolaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilik profili ile uyumludur. Ph+ ALL hastasıçocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlı olmakla birlikte herhangi bir yeni güvenlilikendişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklinde tarif edilebilir. Bureaksiyonlar genellikle GLİTİNİB tedavi geçici olarak durdurularak ve diüretiklerle ya da diğeruygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir. Diğer yandan, bureaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir ve blast krizi olan çeşitli,hastalar plevral efüzyon, kdnjesfifka|^'ve'böbrekVeİmezliğinden oluşan, kompleks

Dir klinik öykü ile yaşamlarını kaybetmiştir. Pediatrik klinik çalışmalarda özel bir güvenlilik bulgusu söz konusu olmamıştır.

Olayların şiddetine bağlı olarak doz ayarlaması gerekli olabilir. Çok az sayıda vakada advers reaksiyonlara bağlı olarak ilacın bırakılması gerekecektir.

Advers reaksiyonlar en sık görülen en önce olmak üzere ve şu sınıflandırma uygulanarak sıklıklarına göre sıralanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan(> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Aşağıda bildirilen advers reaksiyonlar ve sıklıkları,yürütülen çalışmalara dayanmaktadır.

Gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit, pnömoni¹, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsisSeyrek: Fungal enfeksiyonBilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi Yaygın: Pansitopeni, febril nötropeni

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni, kemik iliği depresyonu, eozinofili, lenfadenopati Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremiSeyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu, siyatik,

huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması

Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor: Serebral ödem*

__,___________ Belge Tşkip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglil^-ti1,ck-ebys

lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunKtivit, göz

Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz ağrısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,

blefarit, maküla ödemi

Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardi, konjestif kalp yetmezliği², pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokard enfarktüsü, angina pektoris,perikardiyal efüzyonBilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıklar³

Yaygın: Al basması, kanama Yaygın olmayan:Hipertansiyon,

hipotansiyon, Raynaud fenomeni Bilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygın olmayan: Plevra efüzyonu⁴, faringolaringeal ağrı, farenjit

Seyrek: Plevra ağrısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik⁸*, interstisyal akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın ağrısı

Yaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit

Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülseri, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatitSeyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek: Karaciğer yetmezliği⁵, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü

Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu

Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnak kırılması,folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllöz erupsiyonlarSeyrek: Akut febril nötrofilik dermatoz (Sweet's hastalığı), tırnakta renk kaybı, anjiyonörotik

)ğrulâma Kodu: lZW56şklUZr^S3KÖ^k0akiUZnıxXZlÂx B^ge J^km Aı

sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)

Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)*, likenoid keratoz* liken planuz*, toksik epidermal nekroliz*, eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç döküntüsü(DRESS sendromu)*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji⁶, artralji, kemik ağrısı⁷ da dahil olmak üzere

kas-iskelet ağrıları

Yaygın: Eklemlerde şişme

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu*, çocuklarda büyüme geriliği*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek ağrısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında ağrı, memelerde büyüme, skrotum ödemiÇok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka, titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, huzursuzluk

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Vücut ağırlığı artışı Yaygın: Vücut ağırlığı azalması

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalin fosfatazdüzeyinin yükselmesi

Seyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

*İmatinib ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden bu reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha küçük veya devam etmekte olanklinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların yanı sıra kendiliğinden bildirilen vaka raporları da yeralmaktadır. Bu reaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesi nedeniyle, sıklıklarınıngüvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel bir ilişkinin kesinleştirilmesi herzaman mümkün olmamaktadır.

¹ Transforme KML hastalarında en sık pnömoni bildirilmiştir.

² Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KMLhastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

³ Transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).

⁴ Plevral efüzyon, transforme KML (KML-AF ve KML-BK) hastalarında kronik KML hastalarından daha yaygınolarak bildirilmiştir.

⁵ Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

⁶ Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra müsküloskeletal ağrı gözlenmiştir.

⁷ KML hastalarında kas iskelet ağrısı ve ilişkili olaylar daha sık gözlemlenmiştir.

⁸ İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları,hastalarda fatal vakalar bildirilmiştir.

Laboratuvar testi anormalliklerielektronik imza ile imzalanmıştır. Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık oldukları düşünülmüştür (fazI çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamanda açıkça hastalığın evresinede bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KML vakalarında, diğer vakalara kıyasla dahaseyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC < 1.0x10⁹/L) ve trombositopenilerin (trombositsayısı < 50x10⁹/L) blast krizindeki ve hızlanmış fazdaki sıklığı, yeni tanı konulan kronik fazKML vakalarındakinin 4-6 katıdır. Yeni tanı kronik faz KML vakalarında %16.7 nötropeni ve%8.9 trombositopeni görülürken, bu oranlar hızlanmış ve blastik fazda sırasıyla, %59-64 ve%44-63 olarak bildirilmiştir. Yeni tanı konulmuş olan kronik faz KML vakalarında evre 4nötropeni (ANC < 0.5x10⁹/L) ve trombositopeni (trombosit sayısı < 10x10⁹/L), sırasıylayalnızca %3.6 ve < %1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotlarınortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasında yeralmıştır. Bu olaylar, genellikle GLİTİNİB ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavi kesilerekkontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavinin bırakılmasına nedenolabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler; nötropeni, trombositopenive anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopeniler olmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaçay içerisinde gerçekleşmektedir.

Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (< %5) ya da bilirubinde (< %1) ciddi artışlar nadir olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresi yaklaşık1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların %1'inden azında karaciğerlaboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir.

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümlesonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr4.9. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. GLİTİNİB doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, bu vakalarda bildirilensonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımı halinde, hasta gözlem altındatutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1.200 ila 1.600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü,

3m-rıRykA

5g8ği!s4.^aş

Bdg.D.ıstgSü.ödemtâimL

ağrısı, iştahta azalma.

1.800 ila 3.200 mg (6 gün boyunca günde 3.200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal ağrı.

6.400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın ağrısı, pireksi, yüzde şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen bir hastabildirilmiştir.

8 ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal ağrı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta ise lökosit sayısında azalmave diyare görülmüştür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, protein-tirozin kinaz inhibitörü, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EA01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir:KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF)reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloni uyarıcı faktörreseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derived growth factor - PDGF)reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinib aynı zamanda bu reseptörkinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları da inhibe edebilmektedir.

İmatinib,

in vitro,in vivoEx vivo

periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı kolonitransformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerde selektifinhibisyon göstermektedir.

Bileşik,

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder.MDS/MPD, DFSP ve HES patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklıortak proteinlerin birleşimi sonucu sürekli olarak aktif duruma geçmesinin veya sürekli PDGFüretiminin rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca, c-KIT ya da PDGFR'nin konstitütifaktivasyonu SM'nin patojenezinde rol oynayan muhtemel nedendir. İmatinib, düzensizleşenPDGFR veya ABL kinaz aktivitesinin neden olduğu sinyalizasyonu ve hücre proliferasyonunuinhibe eder.

Kronik Miyeloid Lösemide KİihikÇalimalaF ^

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici, hastalık ilişkilisemptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinik faydaların olduğunugösteren kontrollü çalışma yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40'mm en az 60, %10-12'sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:

Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Kullanılan tedaviye yanıtvermeyen hastaların, kullandıkları tedaviyi bırakarak diğer tedaviyi kullanmalarına izinverilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda günde 400 miligramlık doz kullanılmıştır. IFNgrubundaki hastalar, hedef alınan günlük subkütan IFN dozu 5 MIU/m² + her ayın 10 günü,günde 20 mg/m² Ara-C kombinasyonu kullanmıştır.

16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere medyan 51 olan hastaların %21.9'unun, 60 yaşında yada daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzere derlendiğisıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) medyan ilk seçenek tedavi süresi imatinibgrubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır. İmatinib ile medyan ikinci seçenek tedavisüresi 64 aydır. İmatinib grubuna ayrılmış olan hastaların %60'ı, başlangıçta kullandıkları ilaca(imatinib) devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg'dir. Genelolarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76mg'dır. IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2'si başlangıçta kullandıkları tedaviyedevam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyen hastalardabunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi; imatinib grubunageçenlerde ise buna en sık (hastaların %26'sında) yol açan neden, şiddetli intolerans vehastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksız sağkalım süresidir. Sekondersonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2 Yeni tanı konulan KML çalışmasındaki yanıt oranları (84 aylık veri)

İmatinib IFN+Ara-C (En iyi yanıt oranları) n=553 n=553 Hematolojik yanıt THY oranı n (%) 534 (96.6)* 313 (56.6)* [%95 güven aralığı] 94.7, 97.9 52.4, 60.8 Sitogenetik yanıt Majör yanıt n (%) 490 (88.6)* 129 (23.3)* [%95 güven aralığı] [85.7, 91.1] [19.9, 27.1] Tam CyR n (%) 456 (82.5)* 64 (11.6)* Kısmi CyR n (%) 34 (6.1) 65 (11.8) Moleküler Yanıt** 12 aydaki majör yanıt (%) 50.2 9.6 24 aydaki majör yanıt (%) 70.2 25 84 aydaki majör yanıt (%) 87.9 75

* p<0.001, Fischer's exact test ** Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır. Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmalıdır): Kandaki lökosit sayısı < 10 x109/L, trombosit sayısı < 450 x109/L, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95). Majör yanıt (%0-35), hem kısmi lemitamyanıtlarıtiçeririij.ile imzalanmıştır. Belge DcMajör möleküieryküif kiiterleri^'Gerçgk-zamân kantitatif şeveri^kiipiâz pofiffierâz'zinc&yfeakssyonuy-la^ölçölfen BCR-ABL transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması.

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendiği Kaplan-Meier yaklaşımıkullanılarak hesaplanmıştır. Bu yaklaşım kullanıldığında, imatinib ile birinci basamak tedaviiçin hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84 aylık tedaviye şu şekilde düzelmegöstermiştir: THY %96.4'ten %98.4'e ve TSY %69.5'ten %87.2'ye.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16.8) olay olmuştur: 37 (%6.7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5.6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15 (%2.7) tamhematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi) (WBC) artışı ve 10(%1.8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda 165 (%29.8) olay olmuş vebunların 130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile %81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p < 0.001).

84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmuştur(%85.1(82,89) karşısında %92.5 (90,95), p < 0.001). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilensüre ile birlikte azalmaktadır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12.8) ve 85 (%15.4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize GLİTİNİB ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genel sağkalım,sırasıyla %86.4 (83, 90) ve %83.3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-rank testi). Buna ekolarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5.6) ölüm (BMT öncesi)KML ile ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık IFN+Ara-C hastalarında 40 (%7.2) ölüm KML ileilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMT sonrası ya dadiğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalımoranları %93.6 ve %91.1 olmaktadır (p=0.1, log-rank testi).

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincilverilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarakincelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-C karşısındakiüstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0.001); 42 ay içinde 47 (%8.5) imatinib hastası ve 63 (%19.4)IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

İmatinib tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olan hastaların tahmini%96'sında (%93) akselere faza/blast krizine progresyon olmazken 12 ayda MSY'si olmayanhastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemiş KML'ye progresyon olmadığı görülmüştür (genelp<0.001, TSY ile KSY arasında p=0.25). 12 ayda Bcr-Abl transkriptlerinde en az 3 logaritmalıkazalması olan hastalarda akselere faza/blast krizine progresyonsuz kalma olasılığı 84 ayda %99bulunmuştur. 18 aylık dönüm noktası analizine dayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Belge Do7v.tr/sa^ık-titck-eDys

artırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiştir. Doz artırımı öncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldığında, dozun günde 800 mg'a

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoğrulanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde doz günde 800mg'a artırılmış olup hastaların 2'si sitogenetik yanıtı tekrar elde etmiş (1'inde kısmi, 1'indetam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), diğer yandan dozları

yükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi daha yüksek olmuştur. Daha sık görülen advers reaksiyonlar gastrointestinal hemorajileri, konjonktivit ve transaminazlar veyabilirubinde yükselmeyi içermiştir. Diğer advers olaylar daha düşük ya da eşit sıklıklabildirilmiştir.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:

532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetikbaşarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruba ayrılmıştır.Hastalar daha önce medyan 14 ay boyunca >25 x 10⁶ lU/hafta dozlarda IFN tedavisi görmüştürve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyan süre 32 aydır. Çalışmanınbirincil etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır (tam yanıt artı kısmı yanıt, kemikiliğinde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doğrulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tam hematolojik yanıtaulaşılmıştır.

Bu çalışmada hastaların %65'inde (%53'ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Hastaların %95'i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermiştir.

Hızlanmış faz:

Bu fazdaki 235 KML vakasanın ilk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasınaolanak tanıyacak şekilde tadil edilmiştir ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mg imatinibkullanmıştır.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gerekendüzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş olaraktanımlanan tam hematolojik yanıt ede edilme oranı, bu çalışmanın etkililik konusundakideğerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların%71.5'inde elde edilmiştir. Bu hastalardan %27.7'sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt(%20.4'ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg imatinib kullananhastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca medyan hastalıksız sağkalım ve genelsağkalım oranları, sırasıyla 22.9 ay ve 42.5 ay olarak hesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi:

Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de kemoterapigörmüştür (“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada ise daha öncekemoterapi uygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”). Başlangıç dozu, ilk37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksek dozlarınkullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan, hematolojik yanıtoranı olmuştur. Hastaların %31'inde hematolojik yanıt elde edilmiştir. 600 mg imatinibkullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg imatinib kullanmış olanlara kıyasla dahayüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0.0220). Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmişhastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7.7 ve 4.7 aydır.

Lenfoid blast krizi:

Faz I çalışmalara sınırlı sayıda hasta kaydedilmiştir (n=10). Hematolojik

Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110 37 aylık veri Kronik faz,IFN başarısızlığı (n=532) Çalışma 0109 40.5 aylık veriHızlanmış faz(n=235) Çalışma 0102 38 aylık veriMiyeloid blast krizi(n=260) Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı) Hematolojik yanıt1 % 95 (92.3-96.3) % 71 (65.3-77.2) % 31 (25.2-36.8) Tam hematolojik yanıt (THY) % 95 % 42 % 8 Lösemi kanıtı yok (NEL) - % 12 % 5 Kronik faza dönüş (RTC) - % 17 % 18 Majör sitogenetik yanıt2 % 65 (61.2-69.5) % 28 (22.0-33.9) %15 (11.2-20.4) Tam % 53 % 20 % 7 (Onaylanmış3) [% 95 CI] % 43 (38.62-47.2) % 16 (11.3-21.0) % 2 (0.6-4.4) Kısmi % 12 % 7 % 8

^Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır): THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x109/L, trombosit sayısı <450 x109/l, miyelosit + metamiyelosit <5%; kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller < %20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109[ANC>1.5 x109/L, trombosit sayısı >100 x109/l, kanda blast hücresi yok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BMdışında hastalık yok] NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x109/L ve trombosit sayısı >20 x109/L (çalışma 0102 ve 0109'da) RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı<%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109'da). ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı 2Sitogenetik yanıt kriterleri: Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (%1-35) yanıt 3İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediatrik hasta bir faz I doz yükseltmeçalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşan bir popülasyondur:hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlı kemoterapi görmüştür.Hastalar 260 mg/m²/gün (n=5), 340 mg/m²/gün (n=9), 440 mg/m²/gün (n=7) ve 570 mg/m²/gün(n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir. Sitogenetik verileri mevcut olan 9 kronik faz KMLhastasının 4'ünde (%44) ve 3'ünde (%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik yanıt elde edilmişolup bu oranlar %77 MCyR değeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar mg/m²/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç ara verilmemiştir. GLİTİNİB tedavisiyeni tanı konmuş pediatrik KML hastalarında, 8 haftalık tedavi sonrasında %78 CHR oranı ilehızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHR oranına, hastaların %65'inde tam sitojenik yanıt(CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup bu oran, erişkinlerde gözlenen sonuç ile karşılaştırılabilirniteliktedir. Ek olarak, hastaların %16'sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR) gözlenmiş, bu da %81MCyR değerini vermiştir. CCyR'ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu, Kaplan-Meier tahminedayalı 5.6 aylık yanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR'ye 3 ila 10'uncu aylar arasındaulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ile çalışmalarınsonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajan olarak kullanılanimatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tam hematolojik yanıt oranı ilesonuçlanmıştır (%50'ye karşılık %96.3, p=0.0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıfyanıt veren hastalarda imatinib kurtarma tedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9'unda(%81.8) tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra,kemoterapi kolu ile karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abltranskriptlerinde daha büyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0.02). Tüm hastalarindüksiyon sonrasında imatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abltranskriptlerinin düzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımıdoğrultusunda beklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veyagenel sağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt elde edilenve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi (p=0.01)gerekse hastalıksız sağkalım (p=0.02) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenen sonuçlar, yukarıdatarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile kombinasyon halindekiimatinib (bkz. Tablo 4) %93'lük bir tam hematolojik yanıt oranı (değerlendirilebilir 158hastanın 147'si) ve %90'lık bir majör sitogenetik yanıt oranı (değerlendirilebilir 21 hastanın19'u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur (değerlendirilebilir102 hastanın 49'u). Hastalıksız sağkalım (DFS) ve genel sağkalım (OS) her durumda 1 yılıgeçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01) geçmiş kontrolden üstün olmuştur (DFSp<0.001; OS p<0.0001).

Tablo 4. İmatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Konsolidasyon (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m2/12 h i.v. (3 h), gün 1-4; Mitoksantron 10 mg/m2 i.v., gün 3-5; MTX 15 mg intratekal, gün 1; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1
Çalışma ADE04
Faz öncesi	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., gün 3-5;MTX 15 mg intratekal, gün 1
İndüksiyon tedavisi I	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20; Daunorubisin 45 mg/m2 i.v., gün 6-7, 13-14
İndüksiyon tedavisi II	CP 1 g/m2 i.v. (1 h), gün 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, gün 26-46
Konsolidasyon tedavisi	DEX 10 mg/m2 oral, gün 1-5; Vindesine 3 mg/m2 i.v., gün 1; MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 h), gün 1; Etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 h) gün 4-5;Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 5
Çalışma AJP01
İndüksiyon tedavisi	CP 1.2 g/m2 i.v. (3 h), gün 1; Daunorubisin 60 mg/m2 i.v. (1 h), gün 1-3; Vinkristin 1.3 mg/m2 i.v., gün 1, 8, 15, 21;Prednizolon 60 mg/m2/gün oral
Konsolidasyon tedavisi	Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ile yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h),gün 2-3
İdame	VCR 1.3 g/m2 i.v., gün 1; Prednizolon 60 mg/m2 oral, gün 1-5
Çalışma AUS01
İndüksiyon-konsolidasyon tedavisi	Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m2 i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11; Doksorubisin 50 mg/m2 i.v. (24 h), gün 4; Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m2 i.v. (24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3(toplam 8 kür).
İdame	13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.; Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün
Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.
Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM26: Teniposide; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz

Pediyatrik hastalar:

I2301 çalışmasında, Ph+ ALL'si olan toplam 93 pediyatrik, ergen ve genç yetişkin hasta (18 ila 22 yaşları arasındaki 4 hasta dahil) açık etiketli, çok merkezli, sıralı gruplu,randomize olmayan bir faz III çalışmaya kaydedilmiş ve indüksiyon tedavisinden sonra yoğunkemoterapi ile kombinasyon halinde imatinib (340 mg/m²/gün) ile tedavi edilmiştir. İmatinib1. gruptan 5. gruba doğru artan süre ve daha erken imatinib tedavisi olacak şeklilde aralıklıolarak uygulanmıştır; en düşük imatinib yoğunluğu grup 1'de ve en yüksek imatinib yoğunluğugrup 5'tedir (ilk kemoterapi tedavi kürleri sırasında sürekli günlük imatinib doz uygulaması ilegün olarak en uzun süre). Grup 5 hastalarında (n=50) kemoterapi ile kombinasyon halinde

Belge DoFru^davaⁱı^üu^rügW6aer^kenAx^dsneİfi^ri^3^mİ1^inibe''^sürelll'l^ü?i^ür^ksmapru/zⁱyw^etûrimioⁱnⁱk|\z-stcine^da^rt kemoterapinin uygulandığı tarihsel kontrollerle (n=120) karşılaştırıldığında 4 yıllık olaysız

sağkalımı (EFS) artırmıştır (sırasıyla %69.6'ya karşılık %31.6). Grup 5 hastalarında tahmini 4 yıllık GS, tarihsel kontrollerdeki %44.8 değeri ile karşılaştırıldığında %83.6 olmuştur.

Nüksetmiş/tedaviye dirençli Ph+ ALL

İmatinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411 hastanın 53'ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9'u tam) ve majörsitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353'ü, primer yanıtverileri toplanmaksızın genişletilmiş erişim çalışmasında tedavi edilmiştir). 411yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyona kadargeçen medyan süre 2.6 ile 3.1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401 hastada medyangenel sağkalım 4.9 ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece 55 yaş ve üzeri hastalardahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzer olmuştur.

SM ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinikçalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada tedavi edilen ve 45'inde hematolojikhastalıklar, 140'ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5'inde SM saptanmıştır.SM hastaları günlük 100 mg ila 400 mg imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 10 vakaraporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında değişen 25 SM hastası daha bildirilmiştir.Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda imatinib uygulanmıştır. SM için tedavi edilentoplam popülasyonun (30 hasta) 10'unda (%33) tam hematolojik yanıt, 9'unda (%30) kısmihematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %63). Sitogenetik anormallikleryayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225'te tedavi edilen 30 hastanın 21'indedeğerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın sekizinde FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz saptanmıştır.Çalışma B2225'te tedavi edilen hastalarda ortanca medyan tedavi süresi 13 ay olmuş (aralık:1.4-22.3 ay), yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay ila 30 ayın üzerindebir süre arasında değişmiştir.

HES ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinikçalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, toplam 185 hastadan (45'i hematolojikhastalık, 140'ında çeşitli solid tümörler saptanmıştır) HES'i olan 14 hasta günde 100 mg ila1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vaka serisinde,HES'i olan ve yaşları 11 ila 78 arasında değişen 162 hasta daha bildirilmiştir. Bu hastalara,günde 75 mg ila 800 mg dozda GLİTİNİB verilmiştir.HES için tedavi edilen toplampopülasyonun (176 hasta) 107'sinde (%61) tam hematolojik yanıt, 16'sında ise (%9) kısmihematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %70). Yayınlanmış raporlarda ve çalışmaB2225'te, tedavi edilen 176 hastadan 117'sinde sitogenetik anormallikler değerlendirilmiştir.Bu 117 hastanın 61'i, FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif bulunmuştur. Tüm bu FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif hastalarda, tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. 115 hastadaFIP1L1-PDGFR- alfa füzyon ya negatif bulunmuştur ya da bilinmemektedir. Bunların 62'sinde(%54) ya tam (n=46) ya da kısmi (n=16) hematolojik yanıt elde edilmiştir. Ayrıca, vakaraporlarında araştırmacılar tarafından, semptomatoloji ve diğer organ fonksiyon bozukluğuanormalliklerinde iyileşmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, cilt/ciltaltı dokusu,solunum/toraks/mediasten, kas-iskelet/bağ dokusu/vasküler ve gastrointestinal organsistemlerinde iyileşmeler bildirilmiştir.

Çeşitli derecelerde (hafif, orta şiddette veya şiddetli; karaciğer fonksiyon bozukluğunun

imatinibe ortalama maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA değeri), karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamıştır. Bu çalışma sırasında hafif karaciğerbozukluğu olan hastalarda günde 500 mg, diğer hastalarda günde 300 mg imatinib, güvenlekullanılmıştır. Orta-ileri derecede şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda yalnızca 300miligramlık doz kullanılmıştır ama farmakokinetik analiz bunun, 400 miligramla güvenleyükseltilebileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri; 4.8 İstenmeyen Etkiler ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler bölümleri).

Tablo 5Karaciğer yetersizliğinin sınıflandırılması

Karaciğer disfonksiyonn Karaciğer fonksiyon testleri Hafif Total bilirubin = 1.5 ULN AST: > ULN (total bilirubin >ULNise normal veya <ULN olabilir) Orta şiddette Total bilirubin = 1.5 - 3.0 ULN AST: Herhangi bir değer Şiddetli Total bilirubin = > 3- 10 ULN AST: Herhangi bir değer

ULN = Normalin üst sınırı; AST, serum glutamik oksaloasetik transferaz

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Değişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz. aşağıda Tablo 9) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruz kalınanortalama imatinib (doz normalize EAA), böbrek fonksiyonları normal olan hastalarlakarşılaştırıldığında 1.5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı bir proteinolan AGP'nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir. Maruz kalınan imatinib ileböbrek bozukluğunun şiddeti arasında bir hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. Bu çalışmada,hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olanhastalarda günlük 600 mg güvenle kullanılmıştır. Sınırlı sayıda hasta kaydedildiği için ortadüzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg dozu test edilmemiştir. Aynı şekilde,şiddetli böbrek yetmezliği olan yalnızca 2 hasta düşük (100 mg) doza kaydedilmiş ve dahayüksek dozların hiçbiri test edilmemiştir. Çalışmaya hiçbir hemodiyaliz hastasıkaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz uygulananbir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir. Diyaliz, imatinibin plazmakinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yoluolduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanan hastalara 400 mg'likbaşlangıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir. Ancak, bu hastalarda dikkatli olunmasıönerilmektedir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halindedoz artırabilir arttırılabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler bölümleri).

Tablo 6. Böbrek fonksiyonu sınıflandırması

Böbrek fonksiyon testleri

CrCL = 40-59 mL/dakika CrCL = 20-39 mL/dakikaCrCL = < 20 mL/dakika

CrCL = Kreatinin Klerensi

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İmatinibin farmakokinetiği 25 - 1000 mg'lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28.günde analiz edilmiştir.

Emilim:

Tablet formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı %98'dir. Bir oral dozu takiben plazma imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda bir hastalar arasıdeğişkenlik (%40-60) görülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde,imatinibin emilim oranı minimal düzeyde azalmış (Cmaksda %11 azalma ve tmaks'da 1.5 saatlikuzama), açlık koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (%7.4) olmuştur.

Dağılım:

Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %95 olmuş,

in vitro

deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfaasit- glikoproteine,az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile

in vitro

benzer etki gücünde (potens) olduğu gösterilmiş N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir. Bu metabolitin plazmaEAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece %16'sı olduğu bulunmuştur. N-demetilemetabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşiğinkine benzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65'ini oluşturmuştur (EAA (0-48saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı bir dizi minörmetabolitten oluşmuştur.

İn vitro

sonuçlar CYP3A4'ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca P450 enzimi olduğunu göstermiştir. Potansiyel eşzamanlı ilaçlardan (asetaminofen, asiklovir,allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flulonazol, hidroksiüre, norfloksasin, penisilinV) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC50 50 ^M) ve flukonazol (IC50 118 ^M) imatinibmetabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecek inhibisyon göstermiştir.

İn vitro koşullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5'in markör substratlarının kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğeri mikrozomlarında Ki değerlerisırasıyla 27, 7.5 ve 7.9 ^mol/l bulunmuştur. Hastalarda imatinibin maksimal plazmakonsantrasyonları 2-4 ^mol/l'dir, dolayısıyla bir arada uygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veyaCYP3A4/5 aracılı metabolizmasında inhibisyon olasıdır. İmatinib,5-fluorourasil

biyotransformasyonuna müdahale etmemiştir fakat kompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki = 34.7 ^M) sonucu paklitaksel metabolizmasını inhibe etmiştir. Bu Ki değeri, hastalarda beklenenimatinib plazma düzeylerinin çok üzerindedir, dolayısıyla 5-fluorourasil ya da paklitakselinimatinib ile bir arada uygulanması sonucu herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.

Eliminasyon:

İmatinibin ¹⁴C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık %81'i 7 gün içinde feçesle (dozun %68'i) ve idrarla (dozun %13'ü) itrah edilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib,dozun %25'ini (%5 idrar, %20 feçes) oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

_:

J&3kUa^lTlZtUXX2^1Ax Çelge T^kip Adresi:hitps://www.tıjr^ye.gov.tr/saglik-titcl^-ebys

ağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t^ değeri yaklaşık 18 saat olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oral olarak 2523

1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışı doğrusal bir seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış ve günde bir kezuygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1.5-2.5 katı olmuştur.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilikiler:

Popülasyon farmakokinetikleri

KML hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda %12 artış). Bu değişimin klinikaçıdan anlamlı olmadığı düşünülmüştür. Vücut ağırlığının imatinib klerensi üzerindeki etkisinebakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8.5 l/s, olması beklenirken, 100 kgağırlığındaki bir kişideki klerens 11.8 l/s'e yükselmektedir. Bu değişiklikler vücut ağırlığınagöre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir. Cinsiyetin imatinibkinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

Çocuklarda farmakokinetik

Bir Faz I ve Faz II çalışmasında oral imatinib, pediyatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m² imatinible elde edilen EAA değerleri,erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340 mg/m² imatinibinbirinci ve sekizinci günlerdeki EAA(0-24 saat) değerleri bu ilacın, tekrarlanan dozlardan sonra 1.7kat biriktiğini göstermiştir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birleştirilmiş popülasyon farmakokinetiği analizinedayalı olarak imatinib klerensi vücut yüzey alanının (VYA) artmasına paralel olarakyükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra, yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitleindeksi gibi diğer demografik faktörler imatinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlıetkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde bir kere 260 mg/m² (günde 400 mg'ı geçmemeküzere) ya da günde bir kere 340 mg/m² alan (günde 600 mg'ı geçmemek üzere) pediyatrikhastalarda imatinib maruziyetinin, günde bir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkinhastalardakine benzer olduğunu doğrulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmaz. Böbrek fonksiyonlarında hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normal hastalardan dahayüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış yaklaşık olarak 1.5-2 kattır ve imatinibingüçlü bir biçimde bağlandığı plazma alfa asit glikoprotein (AGP) değerinde 1.5 katlık bir artışakarşılık gelir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda imatinibin serbest ilaç klerensi muhtemelenböbrek fonksiyonları normal hastalardakinin bir benzeridir çünkü böbrekler yoluyla atılımimatinib için minör bir eliminasyon yolunu oluşturmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardaki imatinibeortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemiştir(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8İstenmeyen Etkiler, 5.1 Farmakodinamik Özellikler ve 5.2 Farmakokinetik Özelliklerbölümleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli hematolojik değişiklikler ortaya koymuş, sıçanlarda ve köpeklerde bu değişikliklere kemik iliğideğişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda hafif ila orta dereceli artışlar ve kolesterol, trigliseritler, total protein ve albümin düzeylerinde hafifdüşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir. İki haftasüreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri, hepatoselüler nekroz, safrakanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile şiddetli karaciğer toksisitesi gözlenmiştir.

İki hafta süreyle tedavi edilen maymunlarda fokal mineralizasyon ve renal tübüllerin dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçında kanüre azotunda (BUN) ve kreatininde artış gözlenmiştir. 13 haftalık çalışmada sıçanlarda > 6mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde değişiklikler olmaksızın mesane ve renalpapilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir. Kronik imatinib tedavisi ile fırsatçıenfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg olan en düşük dozda saptanmış olup bu doz, beden yüzeyi bazında 800 mg'lık maksimum insandozunun yaklaşık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normalde baskılanmış olan malaryalenfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır

İmatinib, bir

in vitroin vitroin vivoin vitro

memeli hücre testinde (Çin hamsterı overi) imatinib için pozitif genotoksiketkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe de bulunan iki ara ürünü Ames testindemutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerden biri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitifsonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda testiküler ve epididimal ağırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzey alanı bazında 800mg/gün maksimum klinik dozu ile yaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kg dozunda azalmıştır. Buetki < 20 mg/kg dozlarda görülmemiştir. Köpekte > 30 mg/kg oral dozlarda spermatogenezdede hafif ila orta dereceli bir azalma gözlenmiştir. Dişi sıçanlar çiftleşmeden önce 14 gün süreyleve 6. gestasyon gününe kadar dozlar uygulandığında çiftleşme ya da gebe hayvan sayısındaherhangi bir etki söz konusu olmamıştır. 60 mg/kg dozunda dişi sıçanlarda önemli ölçüdeimplantasyon sonrası fetal kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma olmuştur. Bu etki < 20 mg/kgdozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarla yürütülen bir oral prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg/gün grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmiştir. Aynı dozda ölü doğanyavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günler arasında ölen yavru sayısı da artmıştır. F1yavrularda aynı doz düzeyinde ortalama vücut ağırlıkları doğumdan öldürülene kadar geçensürede azalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterine ulaşan yavru sayısı da hafif azalmıştır. 45mg/kg/gün dozunda F1 fertilitesi etkilenmemiş, diğer yandan rezorpsiyon sayısında artış vecanlı fetüs sayısında azalma tespit edilmiştir. Gerek anne hayvanlar gerekse F1 nesil için etkiningözlenmediği düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg'lık maksimum insan dozunun dörtte biri)olmuştur.

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz ile yaklaşık olarak eşit olan >100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojen etkigöstermiştir. Teratojenik etkiler eksensefali veya ensefalosel, frontal kemiklerinolmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler < 30 mg/kgdozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarda juvenil gelişim toksikolojisi çalışmasında yeni hedef organ belirlenmemiştir (doğum sonrası 10 ila 70. gün). Juvenil toksikoloji çalışmasında, ortalama pediyatrik maruziyet olarakönerilen en yüksek doz olan 340 mg/m² düzeyinin yaklaşık 0.3 ila 2 katı düzeylerde, büyümeüzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma ve prepusyal ayrılmada gecikme gözlenmiştir. Ayrıca,ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m² düzeyininyaklaşık 2 katı düzeylerde, juvenil hayvanlarda (yaklaşık olarak sütten kesilme döneminde)mortalite gözlemlenmiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde > 30 mg/kg/gün dozunda yaşam süresi üzerindeistatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerde yapılan histopatolojikinceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati (her ikicinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez papillomunu ortaya koymuştur.Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlar böbrekler, mesane, üretra, prepusyal veklitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mideolmuştur.

Prepusyal/klitoral bezde papilloma/karsinoma sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin 0.5 veya 0.3 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340mg/m²/gün dozunda günlük maruziyetin 0.4 katına karşılık gelen (EAA bazında) 30 mg/kg/gündozundan itibaren gözlenmiştir. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 15 mg/kg/gün olmuştur. 400mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin sırasıyla 1.7 veya 1 katına(EAA bazında) ya da çocuklarda 340 mg/m²/gün dozunda günlük maruziyetin 1.2 katınakarşılık gelen (EAA bazında) 60 mg/kg/gün dozunda renal adenoma/karsinoma, mesane veüretra papilloması, ince bağırsak adenokarsinomaları, paratiroit bezleri adenomaları, adrenalbezlerde benign ve malign medüller tümörler ve glandüler olmayan midepapillomaları/karsinomaları görülmüştür. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 30 mg/kg/günolmuştur.

Sıçan karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için anlamı bilinmemektedir.

Erken dönem klinik çalışmalarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazıhayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofi ve dilatasyonu içermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluştur

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Pharmaburst 500 (mannitol, krospovidon, sorbitol, maltitol, silikon dioksit ve kopovidon) Povidon K30 (PVP K30)

Magnezyum stearat

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalaj niteliği ve içeriği

PVC/PE.EVOH.PE/ACLAR şeffaf - Alüminyum blister Kutuda, 30 tabletlik ambalajlarda bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ PAZARLAMA ve SANAYİİ LTD. ŞTİ.

İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No:10 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: 0 216 633 00 00Fax: 0 216 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2017/591

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.08.2017 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ