Ebicomb 10/20 Mg Efervesan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

EBİCOMB 10 mg/20 mg efervesan tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin maddeler:

Donepezil hidroklorür 10 mg

Memantin hidroklorür 20 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum hidrojen karbonat Monosodyum sitrat

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Efervesan tablet

Beyaz renkli, düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EBİCOMB orta ve şiddetli Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, Alzheimer hastalığı tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Yetişkinler / Yaşlılar: Tedaviye 5/5 mg/gün (günde tek doz) ile başlanır. EBİCOMB akşamları yatmadan hemen önce oral olarak alınmalıdır. Tedaviye verilecek en erken klinikcevapların alınması ve EBİCOMB kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5/5mg/gün'lük doza en az 4-6 hafta süreyle devam edilmelidir. 5/5 mg/gün dozu ile 4-6 haftadevam ettirilen tedavinin ardından hastanın donepezil hidroklorür ve memantin hidroklorürihtiyacına göre EBİCOMB dozu 5/10 mg/gün veya 5/20 mg/gün veya 10/10 mg/gün veya10/20 mg/gün'e (günde tek doz) çıkarılabilir. Donepezil hidroklorürün önerilen en yüksekgünlük dozu 10 mg'dır. Memantin hidroklorürün önerilen en yüksek günlük dozu 20 mg'dır.

Uygulama şekli:

EBİCOMB ağızdan kullanım içindir.

EBİCOMB, her gece yatmadan önce bir bardak suda eritilerek içilir. Suda çözülerek kullanıma hazırlanan ilaç bekletilmeden içilmelidir. Efervesan tabletler çiğnenmemeli veyutulmamalıdır.^.,

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Donepezil hidroklorürün klirensi bu şartlardan etkilenmediğinden, böbrek bozukluğu olan hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir. Hafif şiddette böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klirensi 50-80 ml/dak) memantin hidroklorürün dozunun ayarlanmasıgerekmez. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-49 ml/dak)memantin hidroklorürün günlük dozu 10 mg olmalıdır. Tedavinin en az 7 günü boyunca iyitolere edilirse, standart titrasyon programı uygulanmak koşuluyla, günlük doz, 20 mgdüzeyine artırılabilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi 5-29 ml/dak)için memantin hidroklorürün günlük dozu 10 mg olmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Donepezil hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10 hasta ileyapılan bir çalışmada donepezil hidroklorürün klirensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B) memantin hidroklorürün doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olanhastalarda memantin hidroklorür kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Ağır karaciğeryetmezliği olan hastalarda memantin hidroklorür kullanılması önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

EBİCOMB'un çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. Bu nedenle 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

EBİCOMB geriyatrik popülasyonda yukarıda belirtilen dozlarda kullanılabilir. Memantin hidroklorür ile yapılan klinik çalışmalara göre, 65 yaş üstü hastalara önerilen doz, yukarıdaanlatıldığı gibidir. Aslen donepezil hidroklorürün farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisiniincelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak ilacın tedavi süresince Alzheimer'lıyaşlı hastalarda takip edilen ortalama plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülerdegörülen ile karşılaştırılabilir durumdadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Memantin hidroklorüre, donepezil hidroklorüre, piperidin türevlerine ya da EBİCOMB'un içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Donepezil hidroklorür

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısını koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere (örnek,DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç alımını düzenlikontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı vb.) olduğu zaman başlatılmalıdır.

Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkininvarlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerindonepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.

EBİCOMB'un şiddetli Alzheimer tipi demans, diğer demans tipleri veya diğer hafıza bozuklukları (örn. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımıaraştırılmamıştır.

Anestezi:

Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşemesini arttırabilir.

Kardiyovasküler Durumlar:

Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli“hasta sinüs sendromu”, sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventrikülerkardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.

Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

QTc aralığı uzaması ve Torsade de Pointes ile ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. Önceden var olan veya ailesinde QTc uzaması öyküsü olan hastalarda, QTc aralığını etkileyenilaçlarla tedavi edilen hastalarda veya önceden ilgili kalp hastalığı (örn; kompanse olmayankalp yetmezliği, yakın zamanda miyokard enfarktüsü, bradiaritmiler) veya elektrolitbozuklukları olan hastalarda dikkâtli olunması önerilir (hipokalemi, hipomagnezemi) kliniktakip gerekebilir.

Gastrointestinal Durumlar:

Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar, belirtileri bakımındanyakından takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezilin plasebo ile karşılaştırıldığı klinikçalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artışgösterilmemiştir.

Genitoüriner Sistem:

Donepezil klinik çalışmalarında gözlenmemiş olmakla beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral sinir sistemi: Nöbetler:

Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi deolabilir.

Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya arttırma potansiyeli vardır.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerindeyükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renalyetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotikkullanan hastalarda seyrek .olarak ..raporlanmıştır. ,Eğer hastada NMS'yi işaret eden

semptomlar mevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlarda açıklanamayan yüksek ateş görülürse, donepezil tedavisi kesilmelidir.

Pulmoner sistem:

Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Ciddi hepatikyetmezlik:

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite:

Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vaskülersebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanındışında bırakmak üzere tasarlanmıştır. İlk çalışmada, 5 mg donepezil hidroklorür grubundakimortalite oranı 2/198 (%1), 10 mg donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı 5/206(%2,4) ve plasebo grubundaki mortalite oranı 7/199 (%3,5)'dur. İkinci çalışmada 5 mgdonepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı 4/208 (%1,9), 10 mg donepezil hidroklorürgrubundaki mortalite oranı 3/125 (%1,4) ve plasebo grubundaki mortalite oranı 1/193(%0,5)'tür. Üçüncü çalışmada, 5 mg donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı11/648(%1,7), plasebo grubundaki mortalite oranı 0/326 (%0) dır.

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde, donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1,7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortaliteoranından (%1,1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlıpopülasyon için beklenen bir sonuçtur.

Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4.146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6.888), plasebo grubundakimortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığınıaştığı görülmüştür.

Memantin hidroklorür

Epilepsisi, geçmişinde konvülsiyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Amantadin, dekstrometorfan ,v,e ketamin, gibi NMDA (N-metil-D-aspartat) antagonistleri ile

L/

Belge DotBokui

^^^ı

nda®xkaçOThlmltdrrouBuj8bileşikteteememantinhthidrofcl.orüre.it@. tayflfc-rıeteptör

sistemine etki edip, advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi ile ilişkili olanlar) daha sık ya da daha kuvvetli görülmesine neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

İdrar pH'sını yükselten faktörler var ise (Bkz. Bölüm 5.2) hastanın dikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçişgibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınmasını içerir. İdrar pH'sı ayrıcarenal tübüler asidoz (RTA) veya

Proteus bacteria'nın

neden olduğu ciddi üriner sistemenfeksiyonları ile de yükselebilir.

Birçok klinik çalışmada yakın tarihte geçirilmiş miyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks

n

I-IV) veya kontrolaltında olmayan hipertansiyonlu hastalar, çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak, yeterli verimevcut olmadığından bu durumda olan hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 8,26 mmol (190,09 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri, insanlarda teofilin, varfarin, simetidin, digoksinin metabolizmasını inhibe etmez. Donepezil hidroklorürün metabolizmasıdigoksin ve simetidin ile eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

İn vitroİn vitro

ilaç etkileşim çalışmaları,CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezilmetabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri(itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi), donepezilmetabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazolortalama donepezil konsantrasyonlarını %30 oranında arttırmıştır.

Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin düzeyi bilinmediğinden, bu tür ilaçkombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil, antikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlarlaetkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinikolin, diğer nöromusküler kavşağıbloke edici ajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sinerjistik aktivite potansiyeli debulunmaktadır.

Donepezil için QTc aralığı uzaması ve Torsade de Pointes vakaları bildirilmiştir.

Donepezil, QTc aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkâtli olunması önerilir ve klinik takip (EKG) gerekebilir. Örnekler şunları içerir:

• Sınıf IA antiaritmikler (örn; kini din)

• Sınıf III antiaritmikler (örn; amiodaron, sotalol)

• Bazı antidepresanlar (örn;si,talopram, essitalopram, amitriptilin)

^ ^Bu belge, güvenli elektronik imza ile ımzalanmı^ır.^

Belge DdgıDiğercantipı^^otikleR;(0®n;fen:0t^ar^>törevleri, sertiffdolApimi0®id,«ipiLa®id.©n)r/sagiik-titck-ebys

• Bazı antibiyotikler (örn; klaritromisin, eritromisin, levofloksasin, moksifloksasin)

Memantin hidroklorür

Memantin hidroklorürün farmakolojik etkileri ve etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:

• Memantinin etki şekli sebebiyle; L-dopa, dopaminerjik agonistler ve antikolinerjiklerinetkileri, memantin gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullanıldığında artabilir.Barbitüratların ve nöroleptiklerin etkilerini azaltabilir. Memantinin antispazmodik ajanlar,dantrolen veya baklofen ile birlikte kullanımı; etkilerini modifiye edebilir ve dozayarlaması gerektirebilir.

• Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımındankaçınılmalıdır. Her iki madde de NMDA antagonistidir. Aynı yaklaşım ketamin vedekstrometorfan için de geçerli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Memantin ve fenitoinin kombinekullanımının olası riskine ilişkin yayınlanmış bir tane vaka raporu bulunmaktadır.

• Amantadin ile aynı renal katyonik taşıyıcı sistemini kullanan simetidin, ranitidin,prokainamid, kinidin, kinin ve nikotin de muhtemel olarak memantin ile etkileşip, plazmadüzeyinde artış riski oluşturabilir.

• Memantin, hidroklorotiyazid (HCT) veya HCT'li herhangi bir kombinasyon ile birliktekullanılırsa, HCT serum seviyesinde azalma muhtemeldir.

• Pazarlama sonrası deneyimlerde varfarin ile birlikte memantin kullanan hastalarda INR(Uluslararası normalize edilmiş oran) artışı olan izole durumlar rapor edilmiştir. Nedenselbir ilişki kurulmamış olsa da oral antikoagülanlarla birlikte tedavi edilen hastalar içinprotrombin zamanının veya INR'nin yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.

• Karbonik anhidraz inhibitörleri ve sodyum bikarbonat ile kullanımında klirens düşebilir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen tek-doz farmakokinetik çalışmalarında memantin ile gliburid/metformin kombinasyonu veya donepezil arasında anlamlı bir ilaç etkileşimigözlenmemiştir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonu

in vitroÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamilelerde donepezil kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda teratojenik etki görülmemekle beraber doğum öncesi ve sonrası toksisitegözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Memantinin gebelikte kullanımına ilişkin klinik bilgi mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

EBİCOMB, kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Memantinin de insan sütüne geçişine ilişkin bilgi yoktur; ancak, maddenin lipofilitesi nedeni ile bunun olması muhtemeldir.

EBİCOMB, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

Memantine ait hayvan çalışmaları, insanlardakine eşit veya az daha yüksek maruziyet düzeylerinde rahim içi büyümede azalma oluşturduğuna işaret etmektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak EBİCOMB özellikle başlangıçta veya dozarttırımı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas kramplarına neden olabilir. Tedaviyiuygulayan hekim, EBİCOMB tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanmakabiliyetini düzenli olarak değerlendirmelidir. EBİCOMB araç veya makine kullanmayeteneğini hafif veya orta düzeyde etkileyebilir. Bu nedenle ayaktan tedavi gören hastalarındikkatli olmaları konusunda uyarılmaları gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklıklara göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Donepezil hidroklorür

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Halüsinasyon**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar, kabuslar**

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk Yaygın olmayan: Nöbet *

Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Bradikardi

Seyrek: Sinoatrial blok, atriyoventriküler blok

Bilinmiyor: Torsade de Pointes dâhil polimorfik ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT aralığı uzaması

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler, tükürük salgısında artış

Hepato-biliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer fonksiyon bozukluğu***

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları

Çok seyrek: Rabdomiyoliz****

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Bitkinlik, ağrı

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Düşmeler dahil kazalar

* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

** Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda EBİCOMB tedavisine son verilmesi düşünülmelidir

.

**** Rabdomiyolizin Nöroleptik Malign Sendromundan bağımsız olarak ve donepezil başlanması veya doz artışı ile yakın ve geçici ilişki halinde oluştuğu bildirilmiştir.

Memantin hidroklorür

Hafif, orta ve şiddetli demansta yapılan ve memantin ile tedavi edilen 1.784 ve plasebo ile tedavi edilen 1.595 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda memantin ile görülen adversolayların toplam insidans oranı, plasebo ile görülenlerden farklılık göstermemiştir; adversolaylar genellikle hafif ve orta şiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundan dahayüksek insidans ile en sık oluşan advers olaylar; sersemlik hali (sırasıyla %6,3-%5,6), başağrısı (%5,2-%3,9), kabızlık (%4,6-%2,6), uyuklama hali (%3,4-%2,2) ve hipertansiyon(%4,1-%2,8)'dur.

Aşağıdaki tabloda listelenen advers ilaç reaksiyonları memantinin klinik çalışmalarından ve tıbbın hizmetine sunumundan itibaren toplanmıştır. Her sıklık grubunda istenmeyen etkilerciddiyetteki azalmaya göre sunulmuştur.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Mantar enfeksiyonları

Bağışıklık sistemi hastalıkları

^ Bu belge

Yaygın: Hipersensitivite

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyuklama hali

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyon¹

Bilinmiyor: Psikotik reaksiyonlar²

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, denge bozuklukları Yaygın olmayan: Yürüyüş anormalliğiÇok seyrek: Nöbetler

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kardiyak yetmezlik

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Venöz tromboz/tromboembolizm

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık Yaygın olmayan: KusmaBilinmiyor: Pankreatit²

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Artmış karaciğer fonksiyon testi Bilinmiyor: Hepatit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Yorgunluk

¹ Halüsinasyonlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir.

² Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen izole durumlar.

Alzheimer hastalığı depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde memantin ile tedavi edilen hastalarda bu olaylar bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Bn belge, güvenil elektronik imza ile imzalanmıştın

Belge DQ§iarmafcov:ijMw^sıMeifeezi(TÜFAM)'nejbi^irmele^ ı^erekmâktiedir;//www.turkiye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Donepezil hidroklorür

Doz aşımının semptomları / Kolinerjik kriz:

Oral olarak fare ve sıçanlara uygulanan tahmini medyan letal doz sırasıyla 45 ve 32 mg/kg'dır veya insan için önerilen maksimum dozun (10 mg/gün) 225 ve 160 katıdır. Kolinerjikstimülasyonun doz ile ilişkili belirtileri hayvanlarda gözlenmiştir ve bu belirtiler azalmışspontan hareket, yüzüstü pozisyon, sendeleyerek yürüyüş, lakrimasyon, klonikkonvülsiyonlar, solunum güçlüğü, tükürük salgılaması, miyoz, fasikülasyon ve düşük vücutyüzey sıcaklığını içermektedir.

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla tanınan kolinerjikkrizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının sözkonusu olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Tedavi:

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıçdozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül)yapıdaki antikolinerjikler kullanılabilir. Etkiye bağlı olarak titre edilen intravenöz atropinsülfat önerilmektedir. 1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlıolarak sonraki dozlar takip edebilir. Glikopirolat gibi kuaterner (dördüncül) yapıdakiantikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışındaatipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle(hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılmayacağı bilinmemektedir.

Memantin hidroklorür

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası aşamalarda elde edilen aşırı doz ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Semptomlar:

Göreceli büyük aşırı dozlar (sırası ile 3 gün süreyle günde 200 mg ve 105 mg) ya sadece yorgunluk, güçsüzlük ve/veya diyare semptomları ile ilişkilendirilmiştir ya dahiçbir semptom görülmemiştir. İlacı 140 mg'ın altında veya bilinmeyen dozda alan hastalar,santral sinir sistemi (konfüzyon, uyuklama, uyku basması, vertigo, ajitasyon, saldırganlık,halüsinasyon ve yürüyüş bozuklukları) ve/veya gastrointestinal (kusma ve diyare) kaynaklısemptomlar göstermiştir.

En uç doz aşımı vakasında, hasta oral yolla toplam 2.000 mg memantin alımından sonra santral sinir sistemi üzerine etkiler ile (10 gün koma ve ardından diplopi ve ajitasyon) hayattakalmıştır. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez almıştır. Hasta daimi sekel kalmadaniyileşmiştir.

Başka bir büyük doz aşımı vakasında da hasta yaşamış ve iyileşmiştir. Hasta oral yolla 400 mg memantin almıştır. Hasta huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvulsiflik,uyuklama hali, stupor ve bilinç kaybı gibi santral sinir sistemi semptomları yaşamıştır.

Tedavi:

Doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir. İlaç maddesini uzaklaştırmak için standart klinikprosedürler, örn. gastrik lavaj, aktif kömür (potansiyel entero-hepatik geri dönüşündurdurulması), idrarın asitleştirilmesi, zorunlu diürez uygun olan şekilde kullanılmalıdır.

Genel santral sinir sistemi aşırı uyarılmasına dair belirtiler veya semptomlar varsa, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-demans ilaçları, Antikolinesterazlar ATC kodu: N06DA52

Donepezil hidroklorür Etki mekanizması

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinirsisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirikolinestereza kıyasla bu enzimin

in vitro

olarak 1.000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg ve 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63,6ve %77,3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarında ölçülen) kararlı duruminhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki asetilkolinesterazın (AChE) donepezilhidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen,hassas bir ölçek olan ADAS-Cog'daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezilhidroklorürün, altta yatan nöropatolojinin seyrini değiştirme potansiyeli üzerine çalışmayapılmamıştır. Bu sebeple, donepezilin, hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülmez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır: ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonlarıölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyalortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir:

Cevap = ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+'da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme

olmaması

% Cevap Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonN=365 Değerlendirilen popülasyon N=352 Plasebo grubu % 10 % 10 Donepezil 5 mg kullanan grup % 18 * % 18 * Donepezil 10 mg kullanan grup % 21 * % 22 **

* p < 0,05 ** p < 0,01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

Memantin hidroklorür Etki mekanizması

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve dehastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin voltaj-bağımlı, orta afiniteli ve non-kompetitif bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiş, nöron işlev kaybına yol açabilen, glutamattonik düzeylerinin etkilerini modüle eder.

Klinik Çalışmalar: Orta ve şiddetli Alzheimer hastalarında (MMSE-Mini mental durum muayenesi başlangıç toplam skorları 3-14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasınaayaktan tedavi gören 252 hasta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantin tedavisinin,plaseboya kıyasla, yararlı etkileri olduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klinisyenin görüşmeyedayalı değişim izlenimi): p=0,025; ADCS-ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması-Günlük yaşam aktiviteleri): p=0,003; SIB-Şiddetli yıkım ölçeği p=0,002 için gözlemlenenvakaların analizi).

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorları 10 - 22 olan) tedavisinde memantin pivotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantinile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanmanoktaları açısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada

^{(LOCF-ileri ta}ş^ınmış^son ]gözlem)^,e.^ADA^^-coga^(Alz^hekfflerr.^{hastalığı değerlendirme öl}ç^eği)
Belge

DqişrF

Mhstaiiğınmiib^re%öşka

monoterapi çalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorları 11 - 23) randomize edilmiştir. Prospektif olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primer etkinlik sonlanmanoktasında istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorları <20) olan hastalarla yürütülen 6 farklı faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmaları veasetilkolinesteraz inhibitörlerinin stabil bir dozunu alan hastaların katıldığı çalışmalar dahil)hastaların meta-analizi, memantin tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlardaistatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üçalanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme ile tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilenbirçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların iki katı şeklinde ortayaçıkması ile memantinin kötüye gidişi önleyici etkisinin, istatistiksel olarak anlamlı olduğunugöstermiştir (%21 ve %11, p<0,0001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Donepezil hidroklorür

Emilim:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanma ömrüyaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalıolarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 3 hafta içinde yaklaşık kararlıduruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorürkonsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içinde çok az değişmegösterir.

Donepezil hidroklorür emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularındaki dağılımı kesin şekildeincelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesiincelemesinde ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından240 saat sonra ilacın yaklaşık %28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veyametabolitlerinin vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metaboliteçevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasının ardından,alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak,bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11-donepezil hidroklorüraktivitesine benzer aktivite ,, , ,.,

gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezilin glukuronit konjugatı (%3) belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrarla atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), %14,5'i dışkı ile atılmış olup, buda biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yolları olduğunu göstermektedir.Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşımagirdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Memantin hidroklorür

Emilim:

Memantin yaklaşık %100'lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir. tmaks değeri 3-8 saattir. Memantinin emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar ile 70-150 ng/ml (0,5-1 pmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren kararlı durum plazma konsantrasyonları elde edilmiştir. 5-30 mg'lıkgünlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0,52 olarakhesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg 'dır. Memantin hidroklorürün %45'i plazmaproteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin % 80'i ana bileşik biçimindedir. İnsanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izomerikkarışımı ve 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır.

Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA-antagonisti aktivitesi bulunmamaktadır.

İn vitro

çalışmalarda sitokrom P450 enzimlerinin katalizlediği metabolizma tespit edilmemiştir.

Oral yoldan alınan ¹⁴C-memantin hidroklorür ile yapılan bir çalışmada, %99'dan fazlası renal yoldan olmak üzere dozunun yaklaşık %84'ü, 20 gün içinde atılmıştır.

Eliminasyon:

Memantin hidroklorürün terminal yarı ömrü (t1/2) 60-100 saattir. Monoeksponansiyel şekilde elimine olur. Normal renal fonksiyonu olan gönüllülerde yapılan çalışmalarda, total klirens170 ml/dakika/1,73 m²'dir ve toplam renal klirensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanır.

Renal klirens, olasılıkla katyonik taşıyıcı proteinleri aracılığıyla, tübüler reabsorpsiyonu da içerir. Alkali idrar durumunda memantin hidroklorürün renal eliminasyon hızı 7-9 faktörazaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.4). İdrarın alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğinetoburluktan vejetaryan

diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucunda

^ ^belge, güvenli elektronik nnza ile imzalanmıştır.

oluşabilir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg'lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0,5 ^mol olan ki değerini (ki = inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı gençgönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39(Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Donepezil hidroklorür Genel

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler, bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimüle edici etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenite:

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksikdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde,

in vitroin vivo

fare mikronukleusmodelinde hiçbir klastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite:

Sıçanlarda ve farelerde yürütülen uzun süreli karsinojenite çalışmalarında, donepezilin onkojenik potansiyeline dair bir kanıt elde edilememiştir.

Doğurganlık:

Donepezil hidroklorür, sıçanlarda doğurganlık üzerinde hiçbir etki göstermemiştir ve sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır. Ancak insan dozunun yaklaşık 50 katıilaç uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonrası yaşayanyavruların sayısı üzerinde hafif bir etkisi olmuştur (Bkz. Bölüm 4.6).

Memantin hidroklorür

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistleri, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronalvakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonları) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik işaretler,vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgen olmayan deneyhayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulgularınklinik bağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir; fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinikçalışmalarda, özgün oftalmoskopik incelemeler, herhangi bir oküler değişikliği ortayakoymamıştır.

Lizozomlarda memantin birikimi nedeniyle pulmoner makrofajlardaki fosfolipidoz, kemirgenlerde gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfifilik özellikteki diğer ilaçlarla dagörülmektedir. Bu birikme ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında bir ilişki olmasıolasıdır. Etki, kemirgenlerde, sadece yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinikbağlantısı bilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlarda, ömür boyu yapılan çalışmalarda, hiçbir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır.Memantin, maternal toksik dozlarda dahi, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etkigöstermemiş ve üretkenliğe ilişkin hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidrojen karbonat Sitrik asit anhidrusMaltodekstrinMonosodyum sitratSukraloz (E955)

Povidon

Böğürtlen aroması

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel .tedbirler,.,

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 100 efervesan tablet Strip (PAP/Alu/Surlyn) ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş Esenler / İSTANBUL

0850 201 23 23 0212 481 61 11[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

239/86

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 27.01.2012 Ruhsat yenileme tarihi: 14.11.2017

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ