Yeruba 200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

YERUBA 200 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet, 200 mg imatinibe eşdeğer 238,94 mg imatinib mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Kahverengi, oblong-oval, tek çentikli film kaplı tabletler.

Çentiğin amacı tabletleri iki eşit parçaya bölebilmektir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

YERUBA'nın endikasyonları:

Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

Akselere faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

Blastik faz Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

Diğer tedavilere dirençli Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) hastalarında,

İlk tanısı Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemi (KML) olan ancak tedavi ile Philadelphia kromozomu negatif hale gelenkronik/akselere/blastik faz kronik miyeloid lösemi hastalarında,

Kronik miyeloid lösemili (KML) olan 3 yaş ve üzerindeki çocuklarda birinci basamak tedavide,

Erişkin hastalarda rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign C-KIT reseptörü taşıyan gastrointestinal stromal tümör (GIST) hastalarında,

Opere edilmiş, C-KIT reseptörü pozitif bulunan erişkin GIST (gastrointestinal stromal tümör) hastalarında AFIP* kriterlerine göre yüksek risk** taşıyanlardaadjuvan tedavide üç yıl süre ile,

Yeni tanı konulmuş Philadelphia kromozomu pozitif yetişkin ve pediyatrik akut lenfoblastik lösemib(Ph+ALL)ihasial

80

ikr.yararı gösterilmiş çoklu ajanlıBelge Do

**AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı;

1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüğü 6 cm'nin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5'in üzerinde bulunanlar

2- Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüğü olan ya da mitotik indeksi 5'in üzerindebulunanlar)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, hematolojik malign hastalıklar ve malign sarkomlar bulunan hastaların tedavisinde deneyimi olan bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi, hasta yarar sağladığı sürece devam ettirilmelidir.

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

YERUBA'nın önerilen dozu, kronik fazdaki erişkin KML hastaları için 400 mg/gündür. Kronik faz KML, aşağıdaki tüm kriterlerin karşılandığı durum olarak tanımlanır: kandave kemik iliğinde blast <%15, periferik kan bazofilleri <%20, trombosit >100 x 10

⁹

/L.YERUBA'nın önerilen dozu, akselere fazdaki erişkin hastalar için 600 mg/gündür.Akselere faz, aşağıdakilerden herhangi birinin varlığı olarak tanımlanır: kanda ve kemikiliğinde blast >%15 fakat <%30, kanda ve kemik iliğinde blast artı promiyelosit > %30(<%30 blasta neden olur), periferik kan bazofilleri >%20, trombosit <100 x 10⁹/L(tedaviden ilişkisiz olarak). YERUBA'nın önerilen dozu, blast krizindeki erişkin hastalariçin 600 mg/gündür. Blast krizi, kanda veya kemik iliğinde ~ %30 blast ya dahepatosplenomegali harici bir ekstramedüller hastalık olarak tanımlanır.

İlaca bağlı oluşan ciddi advers etki ve ağır lösemiyle ilişkili nötropeni veya trombositopeni gelişmemiş olması koşuluyla, hastalığın ilerlemesi (herhangi birzamanda), en az 3 aylık tedaviden sonra tatmin edici bir hematolojik yanıt alınamaması,

12

aylık tedaviye rağmen sitogenetik cevap elde edilmemesi veya daha önce elde edilmişolan hematolojik ve/veya sitogenetik yanıtın kaybolması gibi durumlarda; kronik fazdahastalık bulunanlarda dozun 400 mg'dan 600 mg'a yükseltilmesi, ya da hızlanmış fazveya blast krizi bulunan hastalarda da dozun 600 mg'dan maksimum 800 mg günlükdoza yükseltilmesi düşünülebilir.

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Ph+ ALL hastalarında önerilen YERUBA dozajı, remisyon indüksiyon kemoterapi şemaları çerçevesinde belirlenir.

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Yetişkin hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositoz hastalarında önerilen YERUBA dozajı, günde 100 mg'dır. Yanıtsız hallerde 400 mg'a dek çıkılabilir. Bu dozaşılamaz.

Gastrointestinal Stromal Tümörlerde (GIST) dozaj

Yetişkin, rezeke edilemeyen ve/veya metastatik malign GIST hastalarında önerilen YERUBA dozajı, günde 400 mg'dır.

Değerlendirmelerin tedaviye yetersiz yanıtı ortaya koymaları durumunda, advers ilaç reaksiyonları göstermeyen hastalarda dozun 400 mg'dan 600 mg veya 800 mg'a

yükseltilmesi düşünülebilir.

GIST rezeksiyonunu takiben yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde önerilen YERUBA dozu 400mg/gün'dür. Önerilen tedavi süresi 36 aydır. Adjuvan tedavi ortamında,YERUBA ile optimum tedavi süresi bilinmemektedir.

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

YERUBA kullanıldığında eğer ciddi hematolojik olmayan advers reaksiyon gelişirse, tedavi bu olay ortadan kalkıncaya kadar durdurulmalıdır. Daha sonra, olayın ilkciddiyetine göre değişecek şekilde tedavi devam ettirilir.

Eğer bilirubin, normal sınırın üst limitini (NSÜL) 3 kattan fazla aşacak şekilde yükselirse ya da karaciğer transaminazlarında NSÜL değerinin 5 katından fazla artışolursa, YERUBA, bilirubin düzeyleri < 1,5 x NSÜL ve transaminaz düzeyleri <2,5 xNSÜL seviyesine ininceye kadar durdurulmalı ve daha sonra da azaltılmış günlükdozlarla devam ettirilmelidir. Yetişkinlerde doz 400 mg'dan 300 mg'a veya 600 mg'dan400 mg'a veya 800 mg'dan 600 mg'a, çocuklarda ise 260 mg/m

^{2^{2^{2^{2Hematolojik advers reaksiyonlar}}}}

Ağır nötropeni ve trombositopeni geliştiği takdirde dozun azaltılması ya da tedavinin kesilmesi aşağıdaki tabloda belirtildiği şekilde düzenlenmelidir.

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Eozinofili ile ilişkili SM ve FIP1L1-PDGFR-alfa füzyonkinaz ile birlikte HES(başlangıç dozu 100 mg)

ANC <1,0 x10⁹/L ve/veya

trombosit sayısı <50 x10⁹/L

1. ANC >1,5 x10⁹/L ve trombosit sayısı > 75 x10⁹/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

2. YERUBA tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyongerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.

Kronik faz KML, SM, HES ve GIST

(başlangıç dozu 400 mg)^b

ANC <1,0 x10⁹/l ve/veya

Trombositler <50 x10⁹/l

1. ANC >1,5 x10⁹/L ve trombositler > 75 x10⁹/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

2. Tedaviye -önceki YERUBA dozu ile (ciddi advers reaksiyongelişmesinden önce) yeniden başlanır.

3. ANC <1,0 x10⁹/L ve/veya trombositler < 50 x10⁹/L olacak şekilde olaytekrarladığında, 1. basamağı tekrarlanır ve YERUBA'ya azaltılmışolarak 300 mg'lık dozla başlanır.

Pediyatrik kronik fazda KML

(340 mg/m² dozda)

ANC < 1,0 x10⁹/L ve/veya

trombosit sayısı < 50 x10⁹/L

1. ANC >1,5 x10⁹/L ve trombosit sayısı > 75 x10⁹/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

2. YERUBA tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyongerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.

3. ANC <1,0 x10⁹/L ve/veya trombosit sayısının <50 x10⁹/L olduğudurum yinelendiği takdirde, 1. adım yeniden uygulanır veYERUBA tedavisine doz 260 mg/m²'ye düşürülerek devam edilir.

Hızlanmış faz KML ve blast krizi ve Ph+ ALL(başlangıç dozu 600 mg)^c

^aANC <0,5 x10⁹/l ve/veya

Trombositler <10 x10⁹/l

1. Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığı kontrol edilir (kemik iliğiaspiratı ya da biyopsisi)

2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise YERUBA dozu 400mg'a düşürülür.

3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, dozu 300 mg'a düşürülür.

4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil iseANC >1 x10⁹/L ve trombositler >20 x10⁹/L oluncaya kadar YERUBAtedavisi durdurulur ve daha sonra 300 mg ile tedaviye başlanır.

ANC = mutlak nötrofil sayısı

^aen az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama şekli:

Reçetedeki doz, gastrointestinal etkileri en aza indirmek için yemek sırasında ve büyük bir bardak suyla yutulmalıdır. Günde 400 veya 600 miligramlık dozlar bir defada. 800miligramlık ise her birinde 400'er miligram olmak üzere sabah ve akşam iki bölümdealınmalıdır.

Film kaplı tabletleri yutamayan hastalarda tablet, bir bardak suda veya elma suyunda dağıtılabilir. İhtiyaç duyulan sayıda tablet, uygun hacimde içeceğin

(100Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

İmatinib, temel olarak karaciğer yoluyla metabolize olur. Hafif, orta şiddette veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara, önerilen minimal doz olan günde400 mg verilmelidir. Bu doz, tolere edilemediği takdirde azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4,4.8, 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Böbrek yetmezliği olan veya diyaliz uygulanan hastalara böbrek bozukluğu başlangıç dozu olarak, önerilenminimum doz, günlük 400 mg verilebilir. Bununla birlikte, bu hastalarda dikkatliolunması önerilir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesihalinde doz artırabilir (bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

YERUBA'nın KML endikasyonunda 2 yaşın altındaki çocuklarda ve Ph+ ALL endikasyonunda

1

yaşın altındaki çocuklarda kullanımıyla ilgili herhangi bir deneyimbulunmamaktadır. YERUBA'nın diğer endikasyonlarda çocuklarda kullanılmasıkonusundaki deneyim çok sınırlıdır.

İmatinibin 18 yaşın altındaki MDS/MPD, DFSP, GIST ve HES/CEL hastası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir. Halihazırdamevcut yayımlanmış veriler bölüm 5.1'de özetlenmektedir fakat pozoloji ile ilişkili biröneride bulunulamamaktadır (bkz. bölüm 5.1).

Çocuklarda doz uygulaması vücut yüzey alanını (mg/m²) temel almalıdır. Kronik faz ve ilerlemiş faz KML'si ve Ph+ ALL'si olan çocuklar için 340 mg/m

^{2Geriyatrik popülasyon:}

Yaşlılarda spesifik olarak imatinib farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Katılan hastaların %20'sinden fazlasının 65 ve daha yukarı yaşlarda olduğu klinik çalışmalarda, yetişkin hastalarda yaşla ilişkili anlamlı farmakokinetik farklılıklargözlenmemiştir. Yaşlılarda, özel bir doz önerisi gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Aktif maddeye veya eksipiyanlardan herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

YERUBA, başka ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanıldığında önemli ilaç etkileşimleri görülme potansiyeli bulunmaktadır. YERUBA, proteaz inhibitörleri, azol antifungaller,belirli makrolitler (bkz. bölüm 4.5), dar terapötik pencereye sahip CYP3A4 substratları(örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil,alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) veya varfarin ve diğer kumarintürevleri ile birlikte verildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

İmatinib ve CYP3A4 enzimini indükleyen tıbbi ürünlerin (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital veya

Hypericum perforatum

[Sarı kantaron])eşzamanlı kullanımı, imatinib maruziyetini önemli ölçüde azaltarak terapötik başarısızlıkriskini artırabilir. Bu nedenle kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin ve imatinibineşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Ateş düşürücü olarak düzenli aralıklarla parasetamol (asetaminofen) alan bir hastanın akut karaciğer yetmezliği nedeniyle öldüğü bildirilmiştir. Etiyolojisi tam olarakbilinmemekle beraber, parasetamol/asetaminofen kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 4.5).

Hipotiroidizm:

İmatinib tedavisi sırasında levotiroksin replasmanı yapılan tiroidektomi hastalarında klinik hipotiroidizm olguları bildirilmiştir. Bu tür hastalarda tiroid stimule edici hormon(TSH) düzeyleri yakından izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Karaciğer disfonksiyonu (hafif, orta şiddette ve şiddetli) olan hastalarda, periferik kan sayımları ve karaciğer enzimleri dikkatli bir şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.8,

5.1, 5.2). GIST hastalarında karaciğer yetmezliğine sebebiyet verebilecek karaciğermetaztazları görülmesi olasıdır.

İmatinib ile karaciğer yetmezliği ve hepatik nekroz dahil karaciğer hasarı vakaları gözlenmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi rejimleri ile kombine edildiğinde ciddihepatik reaksiyonlarda bir artış bildirilmiştir. İmatinib, yüksek doz kemoterapi kürleriylebirlikte kullanıldığında transaminaz ve bilirubin düzeylerinin yükselmesi şeklinde, geçicikaraciğer toksisitesi görülmüştür. Buna ilave olarak yaygın olmayan akut karaciğeryetmezliği rapor edilmiştir. İmatinib, karaciğer fonksiyon bozukluğu potansiyeli olankemoterapi kürleriyle birlikte kullanılacaksa, karaciğer fonksiyonlarının izlenmesitavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8).

Sıvı retansiyonu:

İmatinib alan yeni tanı konulmuş KML hastalarının yaklaşık %2,5'inde ciddi sıvı retansiyonu (plevral efüzyon, ödem, pulmoner ödem, asit, yüzeysel ödem) ortaya çıktığıbildirilmiştir. Bu nedenle, hastalarda düzenli aralıklarla kilo kontrolü önerilir.Beklenmedik, ani bir kilo artışı dikkatli araştırılmalı ve gerektiğinde uygun destektedavisi uygulanmalı ve terapötik önlemler alınmalıdır. Klinik çalışmalarda, yaşlıhastalarda ve daha önceden kardiyak hastalık hikayesi bulunanlarda bu olaylarıninsidanslarının arttığı saptanmıştır. Kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda dikkatli

Belge Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Kalp hastalığı ya da böbrek yetmezliği olan hastalar:

Kalp hastalığı, kalp yetmezliği açısından risk faktörleri bulunan veya böbrek yetmezliği hikayesi olan hastalar dikkatlice takip edilmeli, kalp veya böbrek yetmezliğinidüşündüren belirti ve semptomları olan her hasta değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Miyokardiyum içinde hipereozinofili sendromu (HES) hücrelerinin gizli sızdırmasının görüldüğü hastalarda izole kardiyojenik şok/sol ventrikül disfonksiyonu olguları,imatinib tedavisine başlanmasıyla beraber oluşan HES hücre degranülasyonu ileilişkilendirilmiştir. Bu durumun sistemik steroidler kullanılarak, dolaşımı destekleyenönlemler alarak ve imatinib tedavisini geçici olarak durdurarak düzeltilebileceğibildirilmiştir. Yaygın olmayan kardiyak yan etkiler bildirildiği için, YERUBA tedavisinebaşlamadan önce dikkatli bir yarar/zarar (risk) değerlendirmesi yapılmalıdır.Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD) ve sistemik mastositozyüksek eozinofil düzeyleri ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, eozinofil düzeylerinin yüksekolduğu MDS/MPD vakalarında, sistemik mastositoz (SM) vakalarında ve HESvakalarında kardiyoloji uzmanı tarafından değerlendirme yapılmalı, ekokardiyografikinceleme yapılmalı ve serum troponin düzeyleri ölçülmelidir. Bunlardan birindeanormallik tespit edilirse kardiyoloji uzmanı ile beraber takip edilmeli ve tedavibaşlangıcında imatinible birlikte

1-21-2

mg/kg dozunda sistemik steroidkullanılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal kanama:

Rezeke edilemeyen ve/veya metastatik GIST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada gerek gastrointestinal gerekse tümör içi hemorajiler bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Eldekiverilere dayanılarak, GIST'li hastaları her iki hemoraji tipi açısından daha yüksek riskaltına sokan herhangi bir predispozan faktör tanımlanmamıştır (örn. tümör büyüklüğü,tümör yeri, pıhtılaşma bozuklukları). Vaskülarite artışı ve kanamaya yatkınlıkta artış,GIST'in doğasında yer aldığından ve hastalığın klinik seyrinin parçası olduğundan, tümhastalarda hemoraji izlemi ve kontrolüne yönelik standart uygulamalar ve prosedürleruygulanmalıdır.

Ayrıca, KML, ALL ve diğer hastalıkları olan hastalarda pazarlama sonrası deneyimde nadir bir gastrointestinal hemoraji nedeni olarak gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Gerektiğinde, YERUBA tedavisinin bırakılmasıdüşünülmelidir.

Tümör lizis sendromu:

İmatinib ile tedavi edilen hastalarda tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. TLS meydana gelme olasılığı nedeniyle, YERUBA başlatılmadan önce klinik açıdananlamlı dehidrasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisiönerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar,karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatitile sonuçlanır.

YERUBA tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV bâHolioİisiffletrısabjip a(akitfiaJ

3

aşlalığı olanlar dahil) ve tedavi

İmatinib alan çocuklarda ve ergenlik öncesi çocuklarda görülen büyüme geriliğine ilişkin vaka raporları alınmıştır. CML pediyatrik popülasyonundaki gözlemsel bir çalışmada ikiküçük alt kümede pubertal durum veya cinsiyet fark etmeksizin medyan boy standartsapma skorlarında 12 ve 24 ay sonra istatistiksel olarak anlamlı (fakat klinik anlamlılığıbelirsiz) bir azalma bildirilmiştir. İmatinib tedavisi görmekte olan çocuklarda büyümeninyakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını değiştiren ilaçlar

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilen ilaçlar:

Sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP3A4 aktivitesini inhibe eden maddeler (örn. indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakinavir, telaprevir, nelfinavir ve boseprevirgibi proteaz inhibitörleri; ketokonazol, itrakonazol, posakonazol ve varikonazol gibi azolantifungal ajanlar; eritromisin, klaritromisin ve telitromisin gibi belirli makrolidler)metabolizmayı azaltabilir ve imatinib konsantrasyonlarını artırabilirler. Sağlıklıdeneklere tek doz ketokonazol (bir CYP3A4 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında,imatinibe maruz kalma durumunda anlamlı bir artış ortaya çıkmıştır (imatinibin ortalamaCmaks ve EAA değerleri sırasıyla %26 ve %40 artmıştır). YERUBA, CYP3A4 izoziminininhibitörleri ile birlikte verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmatinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

CYP3A4 aktivitesini indükleyen maddeler (örn. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fosfenitoin, pirimidon ya da St. John's Wort olarak da bilinen

H^ypericum perforatum80%68

ve %74 azalması demektir.Karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital ve primidon gibienzim indükleyici anti-epileptik ilaçlar (AEİ) kullanırken imatinib ile tedavi edilenmalign gliyomlu hastalarda da benzer sonuçlar gözlenmiştir. İmatinib için plazma EAAdeğeri, AEİ'ler kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında %73 oranında azalmıştır.Yayınlanmış iki çalışmada, imatinib ve St. John's Wort içeren bir ürünün birlikteuygulanması imatinib EAA değerinde %30-32'lik bir azalmaya yol açmıştır.

Rifampin veya CYP3A4 indüksiyonu yapan diğer ilaçların kullanılmasına ihtiyaç olduğunda, enzim indüksiyon potansiyeli daha az olan başka ilaçların kullanılmasıdüşünülmelidir.

YERUBA ile plazma konsantrasyonu değişebilen ilaçlar:

İmatinib, simvastatinin (CYP3A4 substratı) ortalama Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2 ve 3,5 kat artırmaktadır ve bu durum CYP3A4'ün imatinib tarafından inhibe edildiğinigöstermektedir. Bu nedenle YERUBA, dar bir terapötik pencereye sahip CYP3A4substratlarıyla (örn. siklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin,fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dosetaksel, kinidin) birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır. YERUBA, CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların daplazma konsantrasyonunu artırabilir (örn. triazolo-benzodiazepinler, dihidropiridinkalsiyum kanal blokörleri, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, örn. statinler, vs.).

İmatinib kullanımı ile birlikte bilinen artmış kanama riski nedeniyle (örn. hemoraji), anti-koagülasyon gerektiren hastalar varfarin gibi kumarin türevleri yerine düşükmolekül ağırlıklı ya da standart heparin ile tedavi edilmelidir.

In vitro

ortamda imatinib, CYP3A4 aktivitesini etkileyen konsantrasyonların benzeri konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerinden CYP2D6 aktivitesini de inhibeetmektedir. Günde iki kez 400 mg dozda uygulanan imatinibin CYP2D6-aracılımetoprolol metabolizması üzerinde zayıf bir inhibitör etkisi vardır; metoprolol Cmaks veEAA değerleri yaklaşık %23 kadar artar (%90 GA [1,16-1,30]). İmatinib, CYP2D6substratları ile bir arada uygulandığında doz ayarlamalarının gerekli olmadığıgörülmektedir ancak metoprolol gibi dar terapötik pencereye sahip CYP2D6 substratlarıile dikkatli olunması tavsiye edilir. Metoprolol ile tedavi edilen hastalarda klinik izlemgöz önünde bulundurulmalıdır.

İmatinib

in vitro0

şül(laKdtaş a40ûı;mgııimatinib ve 1000 mg parasetamoluygulamasının ardından görülmemiştir. Daha yüksek imatinib ve parasetamol dozlarıçalışılmamıştır. Bu nedenle yüksek dozda imatinib ve parasetamol eşzamanlı

uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Levotiroksin kullanan tiroidektomi hastalarında imatinib eşzamanlı kullanıldığında levotiroksine plazma maruziyeti azalabilir (bkz. bölüm 4.4). Bu nedenle dikkat önerilir.Bununla birlikte gözlenen etkileşimin mekanizması halen bilinmemektedir.

Tüm Ph+ ALL hastalarında kemoterapiyle eşzamanlı olarak imatinib uygulanmasıyla ilgili klinik deneyim vardır (bkz. bölüm 5.1), ancak imatinib ve kemoterapi rejimleriarasındaki ilaç-ilaç etkileşimleri iyi tanımlanmamıştır. İmatinibin advers etkileri, örn.hepatotoksisite, miyelosupresyon ya da diğerleri artış gösterebilir ve L-asparaginaz ileeşzamanlı kullanımın hepatatoksite artışıyla ilişkili olabileceği bildirilmiştir (bkz. bölüm4.8). Bu nedenle, imatinibin kombinasyonda kullanımı özel dikkat gerektirmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon uygulamaları önerilmelidir. Yüksek düzeyde etkili kontrasepsiyon, düzenli ve dou birşekilde kullanıldığında başarısızlık oranı düşük olan (yani, yıl başına %

1Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İmatinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik çalışmalarmevcut değildir. İmatinib alan kadınlarda spontan düşükler ve bebekte konjenitalanomalilerle ilgili pazarlama sonrası raporlar mevcuttur. YERUBA, beklenen fayda,potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebeliksırasında kullanılması durumunda, hastaya fötüs üzerindeki potansiyel riskleri hakkındabilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Hem imatinib, hem de aktif metaboliti anne sütüne geçebilir. Süt/plazma oranı imatinib için 0,5, metaboliti için ise 0,9 olarak saptanmıştır; bu da metabolitin süte daha büyükoranda geçtiğini düşündürmektedir. İmatinib ve metabolitinin toplam konsantrasyonu vebebeklerin maksimum günlük süt alımı düşünüldüğünde, toplam maruziyetin düşükolması beklenir (bir terapötik dozun ~%10'u). Bununla birlikte, bebeğin imatinibe düşükdozlarda maruz kalmasının etkileri bilinmediğinden, YERUBA kullanan annelerbebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmatinib alan erkek hastalarda ilacın erkek fertilitesi ve spermatogenezi üzerindeki etkileri ile ilgili klinik şaltşm&larniıyaptlfflıaffliışttrımYERUBA tedavisi gören ve fertiliteBelge Do

İmatinib alan hastalarda motorlu araç kazaları bildirilmiştir. Bu raporların büyük kısmında sebebin imatinib olduğundan şüphelenilmemiş olsa da, hastalara imatinib iletedavi sırasında baş dönmesi, somnolans ya da bulanık görme gibi istenmeyen etkileryaşayabilecekleri bildirilmelidir. Bu nedenle, araba ya da araç kullanırken dikkatliolunması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İleri aşamalarda maligniteleri olan hastalarda, altta yatan hastalık, progresyon ve sayısız tıbbi ürünün eşzamanlı uygulanması ile bağlantılı çeşitli semptomlar nedeniyle adversreaksiyonların nedensellik ilişkisinin değerlendirilmesini zorlaştıran sayısızkarmaşıklaştırıcı tıbbi durum mevcut olabilir.

KML klinik çalışmalarında ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniyle ilacın kesilmesi durumu, yeni tanı konan hastaların %2,4'ünde, interferon tedavisinin başarısızolmasından sonra geç kronik fazdaki hastaların %4'ünde, interferon tedavisinin başarısızolmasından sonra hızlanmış fazdaki hastaların %4'ünde ve interferon tedavisininbaşarısız olmasından sonra blast krizindeki hastaların %5'inde gözlenmiştir. GISTçalışmasında ilaç, hastaların %4'üne ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar nedeniylekesilmiştir.

İki istisna haricinde advers reaksiyonlar tüm endikasyonlarda benzer olmuştur. GIST ile karşılaştırıldığında KML hastalarında daha fazla miyelosüpresyon görülmüştür, budurum olasılıkla altta yatan hastalık ile ilişkilidir. Rezekte edilemeyen ve/veya metastatikGIST'li hastalarda yürütülen bir çalışmada 7 (%5) hasta CTC derece 3/4 GI kanamalar (3hasta), tümör içi kanamalar (3 hasta) ya da ikisini birden (1 hasta) yaşamıştır. GI tümörbölgeleri GI kanamaların kaynağı olmuş olabilir (bkz. bölüm 4.4). GI ve tümörkanamaları ciddi ve bazen ölümcül olabilmektedir. Her iki endikasyonda en sık bildirilen(>%

10

) ilaçla ilişkili advers reaksiyonlar hafif bulantı, kusma, ishal, abdominal aı,yorgunluk, kas aısı, kas krampları ve döküntü olmuştur. Yüzeysel ödemler tümçalışmalarda yaygın bir bulgu olmuş ve temelde periorbital ya da alt uzuv ödemlerişeklinde tarif edilmiştir. Bununla birlikte, bu ödemler nadiren şiddetli olmuş vediüretiklerle, diğer destekleyici önlemlerle veya imatinib dozu azaltılarak kontroledilebilmiştir.

İmatinib Ph+ ALL hastalarında yüksek doz kemoterapi ile kombine edildiğine transaminaz yükselmesi ve hiperbilirubinemi formunda geçici karaciğer toksisitesigözlenmiştir. Sınırlı güvenlilik veritabanı göz önünde bulundurulduğunda, çocuklarda şuana kadar bildirilen advers olaylar, erişkin Ph+ ALL hastalarında bilinen güvenlilikprofili ile uyumludur. Ph+ ALL hastası çocuklardaki güvenlilik veritabanı çok sınırlıolmakla birlikte herhangi bir yeni güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır.

Plevral efüzyon, assit, pulmoner ödem ve yüzeysel ödemin eşlik ettiği ya da etmediği hızlı kilo artışı gibi çeşitli advers reaksiyonlar kolektif olarak “sıvı tutulumu” şeklindetarif edilebilir. Bu reaksiyonlar genellikle imatinib tedavi geçici olarak durdurularak vediüretiklerle ya da diğer uygun destekleyici bakım önlemleriyle kontrol edilebilmektedir.Diğer yandan, bu reaksiyonların bazıları şiddetli ya da yaşamı tehdit edici olabilmektedir

^{ve blast krizi olan} ç^eş^it^„^hatalatnplev«aİike^fözyflaza^kfifflies^{tif kal}p y^{etmezliği ve böbrek}

Belge Do/

Belge Do1000110011000011000110000Gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Herpes zoster, herpes simplex, nazofarenjit , pnömoni¹, sinüzit, selülit, üst solunum yolu enfeksiyonu, influenza, idrar yolu enfeksiyonu, gastroenteritis, sepsisSeyrek: Fungal enfeksiyonBilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu*

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Seyrek: Tümör lizis sendromu Bilinmiyor: Tümör kanaması/tümör nekrozu*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni, trombositopeni, anemi

Yaygın: Pansitopeni , febril nötropeni

kemik iliği depresyonu, eozinofili,

Yaygın olmayan: Trombositemi, lenfopeni,

lenfadenopati

Seyrek: Hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik şok*

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Hipokalemi, iştah artışı, hipofosfatemi, iştah azalması, dehidrasyon, gut, hiperürisemi, hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremiSeyrek: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, libido azalması, anksiyete Seyrek: Konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş aısı

²

Yaygın: Göz kararması, parestezi, tat duyusu bozuklukları, hipoestezi

Yaygın olmayan: Migren, somnolans, senkop, periferik nöropati, bellek bozukluğu,

siyatik, huzursuz ayak sendromu, tremor, beyin kanaması

Seyrek: Kafa-içi basıncının artması, konvülziyon, optik nörit

Bilinmiyor: Serebral ödem*

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kapağı ödemi, lakrimasyon artışı, konjunktiva kanaması, konjunktivit, göz

kuruması, bulanık görme

Yaygın olmayan: Göz tahrişi, göz aısı, orbita ödemi, sklera kanaması, retina kanaması,

blefarit, maküla ödemi

Seyrek: Katarakt, glokom, papilödem

Bilinmiyor: Vitröz kanama*

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması, işitme kaybı

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar , taşikardi, konjestif kalp yetmezliği³, pulmoner ödem Seyrek: Aritmi, atriyal fibrilasyon, kardiyak arest, miyokartd enfarktüsü, angina pektoris,perikardiyal efüzyonBilinmiyor: Perikardit*, kalp tamponadı*

Vasküler hastalıkları⁴

Yaygın: Al basması, kanama

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, hematom, subdural hematom, periferik soğukluk, hipotansiyon, Raynaud fenomeniBilinmiyor: Tromboz/emboli*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Dispne, burun kanaması, öksürük

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon⁵, faringolaringeal aı, farenjit

Seyrek: Plevra aısı, pulmoner fibroz, pulmoner hipertansiyon, pulmoner kanama

Bilinmiyor: Akut respiratuvar yetmezlik¹¹*, interstisyal akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Bulantı, ishal, kusma, dispepsi, karın aısı

⁶

Yaygın: Aşırı miktarda barsak gazları, karında gerilme, gastro-özofageal reflü, kabızlık, ağız kuruması, gastrit

Yaygın olmayan: Stomatit, ağız ülserasyonu, gastrointestinal kanama⁷, geğirme, melena, özofajit, asit, gastrik ülser, kan kusma, dudak iltihabı, disfaji, pankreatitSeyrek: Kolit, ileus, enflamatuar barsak hastalığı

Bilinmiyor: İleus/intestinal obstrüksiyon*, gastrointestinal perforasyon*, divertikülit*, gastrik antral vasküler ektazi (GAVE)*

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, hepatit, sarılık

Seyrek: Karaciğer yetmezliği⁸, hepatik nekroz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Periorbital ödem, dermatit/egzama/deri döküntüsü

Yaygın: Kaşıntı, yüz ödemi, deride kuruma, eritem, alopesi, gece terlemeleri, ışığa duyarlılık reaksiyonu

Yaygın olmayan: Püstüler döküntü, kontüzyon, terlemede artış, ürtiker, ekimoz, çürük eğiliminde artış, hipotrikoz, deride hipopigmentasyon, eksfoliyatif dermatit, tırnakkırılması, folikülit, peteşiler, psoriazis, purpura, deride hiperpigmentasyon, büllözerupsiyonlar

Seyrek : ^A'^kuta^febrll)&^ötx^o^ⁱ;^k(^dİ^rmal^ozJ^(Sweetll; lİ^a'laİ^ığı)âs^tırnakwww^enkye:^aybr/,) aglik-titck-ebys anjiyonörotik ödem, vezıküler döküntü, eritem multiform, lökositoklastik vaskülit,

Stevens-Johnson sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP)

Bilinmiyor: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu (el-ayak sendromu)¹, likenoid keratoz¹, liken planuz¹, toksik epidermal nekroliz¹, eozinofili ve sistemik semptomlarlailaç döküntüsü (DRESS sendromu)¹, psödoporfiri¹

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas spazmları ve krampları, miyalji⁹, artralji, kemik aısı

¹⁰

da dahil olmak

üzere kas-iskelet aıları

Yaygın: Eklemlerde şişme

Yaygın olmayan: Kaslarda ve eklemlerde sertlik

Seyrek: Kas zayıflığı, artrit, rabdomiyoliz/miyopati

Bilinmiyor: Avasküler nekroz/kalça osteonekrozu¹, çocuklarda büyüme geriliği¹

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek aısı, hematüri, akut böbrek yetmezliği, idrar sıklığında artış Bilinmiyor: Kronik böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Jinekomasti, erektil disfonksiyon, menoraji, düzensiz menstrüasyon, cinsel disfonksiyon, meme başında aı, memelerde büyüme, skrotum ödemiÇok seyrek: Hemorajik korpus luteum, hemorajik over kisti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Sıvı retansiyonu ve ödem, yorgunluk

Yaygın: Güçsüzlük, pireksi, anazarka , titreme nöbetleri, kaslarda sertlikler Yaygın olmayan: Göğüs aısı, keyifsizlik

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Vücut ağırlığı artışı Yaygın: Vücut ağırlığı azalması

Yaygın olmayan: Kanda kreatinin düzeyinin yükselmesi, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinin yükselmesi, kandaki laktat dehidrojenaz düzeyinin yükselmesi, kanda alkalinfosfataz düzeyinin yükselmesiSeyrek: Kanda amilaz düzeyinin yükselmesi

11Laboratuvar testi anormallikleri Hematoloji

KML'de başta nötropeni ve trombositopeni olmak üzere sitopeniler tüm çalışmaların devamlı bir bulgusu olmuş, > 750 mg gibi daha yüksek dozlarda daha sık olduklarıdüşünülmüştür (faz I çalışma). Bununla birlikte, sitopenilerin ortaya çıkışı, aynı zamandaaçıkça hastalığın evresine de bağlı olmuştur. Sitopeniler, yeni tanı konulan KMLvakalarında, diğer vakalara kıyasla daha seyrektir. Evre 3 veya 4 nötropenilerin (ANC <1,0x10

^{9^9⁹}

/L), sırasıyla yalnızca%3,6 ve <%1 oranında görülmüştür. Nötropenik ve trombositopenik periyotlarınortalama süresi genellikle sırasıyla 2 ve 3. haftalar arasında ve 3 ve 4. haftalar arasındayer almıştır. Bu olaylar, genellikle imatinib ile tedavinin dozu azaltılarak ya da tedavikesilerek kontrol edilebilir, ancak bazı nadir vakalarda kalıcı olarak tedavininbırakılmasına neden olabilir. Pediyatrik KML hastalarında en sık gözlenen toksisiteler;nötropeni, trombositopeni ve anemi dahil olmak üzere 3 ya da 4. derece sitopenilerolmuştur. Bunlar genellikle ilk birkaç ay içerisinde gerçekleşmektedir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik malign GIST (çalışma B2222) bulunan hastalarda, sırasıyla hastaların %5,4 ve %0,7'sinde evre 3 ve 4 anemi bildirilmiştir ve bu durum enazından bazı hastalarda gastrointestinal ya da intra-tümöral kanamayla ilişkili olabilir.Sırasıyla hastaların %7,5 ve %2,7'sinde evre 3 ve 4 nötropeni ve hastaların %0,7'sindeevre 3 trombositopeni görülmüştür. Hiçbir hastada evre 4 trombositopeni gelişmemiştir.Özellikle tedavinin ilk

6Biyokimya

KML hastalarında transaminazlarda (<%5) ya da bilirubinde (<%1) ciddi artışlar olmuştur ve genellikle doz azaltılarak ya da kesilerek (bu epizodların ortalama süresiyaklaşık 1 hafta olmuştur) kontrol altına alınmıştır. KML hastaların %1'inden azındakaraciğer laboratuar anormallikleri nedeniyle tedavi sürekli olarak kesilmiştir. GISThastalarının (çalışma B2222) %

68

'inde 3. veya 4. evre SGPT (serum glutamik piruviktransferaz); %4,8'inde 3. veya 4. evre SGOT (serum glutamik oksaloasetik transferaz)yükselmeleri kaydedilmiş; bilirübin düzeyi yükselen hastaların oranı %3'ün altındakalmıştır.

Nadir sitolitik ve kolestatik hepatit ve karaciğer yetmezliği olguları söz konusu olmuştur; yüksek doz parasetamol kullanan bir hasta dahil olmak üzere bunların bazıları ölümlesonuçlanmıştır.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanmasıHepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminanhepatit ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonlara raporlanması

imza ile imzalanmıştır.

e- posta:

[email protected]. Doz aşımı

Terapötik dozlardan daha yüksek dozlarla deneyim sınırlıdır. YERUBA doz aşımı ile ilgili bireysel vakalar spontan olarak ve literatürde bildirilmiştir. Genellikle, buvakalarda bildirilen sonuçlar düzelme ya da iyileşme şeklinde olmuştur. Doz aşımıhalinde, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır.Farklı doz aralıklarında bildirilen olaylar aşağıda verilmiştir:

Erişkinlerde doz aşımı:

1200 ila 1600 mg (1 ila 10 gün arasında değişen sürelerle): Bulantı, kusma, diyare, döküntü, eritem, ödem, şişme, yorgunluk, kas spazmları, trombositopeni, pansitopeni,karın aısı, baş aısı, iştahta azalma.

1800 ila 3200 mg

(6

gün boyunca günde 3200 mg'a kadar dozlar): Güçsüzlük, miyalji, CPK düzeyinde yükselme, bilirubin düzeyinde yükselme, gastrointestinal aı.

6400 mg (tek doz): Literatürde yer alan bir vakada, bulantı, kusma, karın aısı, pireksi, yüzde şişme, nötrofil sayısında azalma, transaminaz düzeylerinde yükselme görülen birhasta bildirilmiştir.

8

ila 10 g (tek doz): Kusma ve gastrointestinal aı bildirilmiştir.

Pediyatrik doz aşımı:

400 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki bir erkek çocukta kusma, diyare ve anoreksi; 980 mg'lık tek doza maruz kalan 3 yaşındaki diğer bir erkek çocukta iselökosit sayısında azalma ve diyare görülmüştür.

5. Farmakolojik özellikler5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, protein-tirozin kinaz inhibitörü, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EA01

Etki mekanizması:

İmatinib küçük bir molekül yapısına sahip bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür; Bcr-Abl tirozin kinaz (TK) aktivitesini ve birçok reseptör TK'yı kuvvetli bir şekilde inhibe etmektedir: KIT, c-KIT proto-onkogen tarafından kodlanan kök hücre faktörü (Stem cellfactor - SCF) reseptörü, diskoidin etki bölgesine ait reseptörler (DDR1 ve DDR2), koloniuyarıcı faktör reseptörü (CSF-1R), trombosit kökenli büyüme faktörü (Platelet derivedgrowth factor - PDGF) reseptörleri alfa ve beta (PDGFR-alfa ve PDGFR-beta). İmatinibaynı zamanda bu reseptör kinazların aktivasyonunun aracılık ettiği hücresel olayları dainhibe edebilmektedir.

İmatinib,

in vitro,in vivo

düzeylerde kırılma noktalarının yoğunlaştığı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitifKML ve ALL hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibeetmekte ve apopitozisi uyarmaktadirieifiMıiviMOı iperifeırıiıkışkan ve kemik iliği örneklerininkullanıldığı koloni transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Ablpozitif kolonilerde selektif inhibisyon göstermektedir.

Bileşik,

in vivo

olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevi büyüme faktörü (Platelet derived growth factor -PDGF) ve kök hücre faktörü (Stem cell factor - SCF), c-KIT için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF- tarafından yönlendirilen hücresel olaylarıinhibe eder.

In vitroKronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı almış KML harici,hastalık ilişkili semptomların iyileşmesi veya sağkalım süresinin artması gibi klinikfaydaların olduğunu gösteren kontrollü çalışma yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40'ının en az 60, %10-12'sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:^2²

Ara-C kombinasyonukullanmıştır.

16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir. Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere ortanca 51 olan hastaların%21,9'unun, 60 yaşında ya da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizdekullanılmak üzere derlendiği sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra)ortanca ilk seçenek tedavi süresi imatinib grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda

8

aydır. İmatinib ile ortanca ikinci seçenek tedavi süresi 64 aydır. İmatinib grubunaayrılmış olan hastaların %60'ı, başlangıçta kullandıkları ilaca (imatinib) devametmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg'dir. Genel olarak, birinciseçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76 mg'dır.IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2'si başlangıçta kullandıkları tedaviyedevam etmektedir. IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyenhastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi;imatinib grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26'sında) yol açan neden,şiddetli intolerans ve hastalığın ilerlemesidir (%14). Primer bitiş noktası, hastalıksızsağkalım süresidir. Sekonder sonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2'degösterilmektedir.

	İmatinib	IFN+Ara-C
(En iyi yanıt oranları) Hematolojik yanıt	n=553	n=553
THY oranı n (%)	534 (96,6)*	313 (56,6)*
[%95 güven aralığı]	94,7, 97,9	52,4, 60,8
Sitogenetik yanıt
Majör yanıt n (%)	490 (88.6)*	129 (23,3)*
[%95 güven aralığı]	[85,7, 91,1]	[19,9, 27,1]
Tam CyR n (%)	456 (82,5)*	64 (11,6)*
Kısmi CyR n (%)	34 (6,1)	65 (11,8)
Moleküler Yanıt**
12 aydaki majör yanıt (%)	50,2	9,6
24 aydaki majör yanıt (%)	70,2	25
84 aydaki majör yanıt (%)	87,9	75

* p<0,001, Fischer's exact test

**Moleküler yanıt oranları erişilebilir verilere bağlıdır.

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doulanmalıdır):

Kandaki lökosit sayısı < 10 x10⁹/L, trombosit sayısı < 450 x10⁹/L, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok

Sitogenetik yanıt kriterleri:tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmi (%1-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95). Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1].

Majör moleküler yanıt kriterleri:: Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen Bcr-Abl transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması.

Birinci basamak tedavide tam hematolojik yanıt, majör sitogenetik yanıt ve tam sitogenetik yanıt oranları, son muayene tarihinde yanıtsızlıkların sansürlendiği Kaplan-Meier yaklaşımı kullanılarak hesaplanmıştır. Bu yaklaşım kullanıldığında, imatinib ilebirinci basamak tedavi için hesaplanan kümülatif yanıt oranları 12 aylık tedaviden 84aylık tedaviye şu şekilde düzelme göstermiştir: THY %96,4'ten %98,4'e ve TSY%69,5'ten %87,2'ye.

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16,8) olay olmuştur: 37 (%6,7) hızlanmış faz/blastik kriz (AF/BK) ilerleme, 31 (%5,6) major sitogenetik yanıt (MSY) kaybı, 15(%2,7) tam hematolojik yanıt (THY) kaybı ya da white blood cell (beyaz kan hücresi)(WBC) artışı ve 10 (%1,8) KML ile ilişkisiz ölüm. Buna karşılık IFN+Ara-C grubunda165 (%29,8) olay olmuş ve bunların 130'u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasındameydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile %81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p < 0.001).

84 ayda hızlanmış faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksekolmuştur (%85,1 (82,89) karşısında %92,5 (90,95), p <0,001). Yıllık progresyon hızıtedavide geçirilen süre ile birlikte azalmaktadır.

İmatinib ve IFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (%12,8) ve 85 (%15,4) hasta ölmüştür. 84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genelsağkalım, sırasıyla %86,4 (83, 90) ve %83,3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-ranktesti). Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5,6)ölüm (bMT öncesi) kML ı^e ılışkirendırilmiştir. öuna Karşılık IFN+Ara-C nastalarınaa

40 (%7,2) ölüm KML ile ilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMT sonrası ya da diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümlersansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalım oranları %93,6 ve %91,1 olmaktadır(p=

01

, log-rank testi).

İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML'deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birincilverilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılıolarak incelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından imatinibin IFN+Ara-Ckarşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0,001); 42 ay içinde 47 (%8,5) imatinib hastasıve 63 (%19,4) IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

İmatinib tedavisindeki hastalarda sitogenetik yanıt ve moleküler yanıt derecesi, uzun dönem sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahip olmuştur. 12 ayda TSY'si (KSY) olanhastaların tahmini %96'sında (%93) akselere faza/blast krizine progresyon olmazken 12ayda MSY'si olmayan hastaların sadece %81'inde 84 ayda ilerlemiş KML'ye progresyonolmadığı görülmüştür (genel p<0,001, TSY ile KSY arasında p=0,25). 12 ayda Bcr-Abltranskriptlerinde en az 3 logaritmalık azalması olan hastalarda akselere faza/blast krizineprogresyonsuz kalma olasılığı 84 ayda %99 bulunmuştur. 18 aylık dönüm noktasıanalizine dayanılarak benzer bulgular tespit edilmiştir.

Bu çalışmada günde 400 mg'dan 600 mg'a, ardından günde 600 mg'dan 800 mg'a doz artırımlarına izin verilmiştir. 42 aylık izlem sonrasında 11 hasta sitogenetik yanıtlarındadoulanmış bir kayıp (4 hafta içinde) deneyimlemiştir. Bu 11 hastanın 4'ünde dozgünde 800 mg'a artırılmış olup hastaların

211

'inde tam; tam yanıt elde eden ayrıca moleküler yanıta da ulaşmıştır), diğeryandan dozları artırılmayan 7 hastanın sadece biri tam sitogenetik yanıtı tekrar eldeetmiştir. Doz artırımı öncesindeki hasta popülasyonu (n=551) ile karşılaştırıldığında,dozun günde 800 mg'a yükseltildiği 40 hastada bazı advers reaksiyonların yüzdesi dahayüksek olmuştur. Daha sık görülen advers reaksiyonlar gastrointestinal hemorajileri,konjonktivit ve transaminazlar veya bilirubinde yükselmeyi içermiştir. Diğer adversolaylar daha düşük ya da eşit sıklıkla bildirilmiştir.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:⁶

lU/hafta dozlardaIFN tedavisi görmüştür ve hepsi de geç kronik fazdadır; tanıdan itibaren geçen medyansüre 32 aydır. Çalışmanın birincil etkililik değişkeni majör sitogenetik yanıt oranıdır(tam yanıt artı kısmı yanıt, kemik iliğinde %0 ila %35 Ph+ metafaz).

Bu çalışmada hastaların %65'i bir majör sitogenetik yanıta ulaşmıştır; hastaların %53'ünde (doulanmış %43) yanıt tamdır (Tablo 3). Hastaların %95'inde tamhematolojik yanıta ulaşılmıştır.

Bu çalışmada hastaların %65'inde (%53'ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Hastaların %95'i bu tedaviye tam hematolojik yanıt vermiştir.

Hızlanmış faz:

Bu fazdaki 235 KML vakasanın ilk 77'sinde tedaviye günde 400 mg ile başlanmıştır; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarınınkullanılmasına olanak tamy^pakenşeküdeiktadilleedilmişir ve geriye kalan 158 hasta,

başlangıçta 600 mg imatinib kullanmıştır. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt içingereken düzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüşolarak tanımlanan tam hematolojik yanıt ede edilme oranı, bu çalışmanın etkililikkonusundaki değerlendirilen primer parametresi olmuştur. Doulanmış hematolojikyanıt, hastaların %71,5'inde elde edilmiştir. Bu hastalardan %27,7'sinde ayrıca majörsitogenetik yanıt (%20,4'ünde tam sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mgimatinib kullanan hastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini ortanca medyanhastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları, sırasıyla 22,9 ay ve 42,5 ay olarakhesaplanmıştır.

Miyeloid blast krizi:

Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapılmıştır. Bu hastaların 95'i (%37'si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce dekemoterapi görmüştür (“önceden tedavi edilmiş olan hastalar”), 165 (%63) hastada isedaha önce kemoterapi uygulanmamıştır (“önceden tedavi edilmemiş olan hastalar”).Başlangıç dozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, dahayüksek dozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mgimatinib kullanmıştır.

Primer etkililik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olaraktanımlanan, hematolojik yanıt oranı olmuştur. Hastaların %31'inde hematolojik yanıtelde edilmiştir. 600 mg imatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mgimatinib kullanmış olanlara kıyasla daha yüksektir (%16'ya karşılık %33, p=0,0220).Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalamasağkalımı sırasıyla 7,7 ve 4,7 aydır.

Lenfoid blast krizi:Tablo 3 KML vakalarında elde edilen yanıtlar

Çalışma 0110 37 aylık veri Kronik faz,IFN başarısızlığı(n=532)

Çalışma 0109 40.5 aylık veriHızlanmış faz(n=235)

Çalışma 0102 38 aylık veri Miyeloidblast krizi(n=260)

Hastaların yüzdesi (%95 güven aralığı)

Hematolojik yanıt¹

%95 (92,3-96,3)

%71 (65,3-77,2)

%31 (25,2-36,8)

Tam hematolojik yanıt (THY)

%95

%42

%8

Lösemi kanıtı yok (NEL)

-

%12

%5

Kronik faza dönüş (RTC)

-

%17

%18

Majör sitogenetik yanıt²

%65 (61,2-69,5)

%28 (22,0-33,9)

%15 (11,2-20,4)

Tam

%53

%20

%7

(Onaylanmış³) [%95 CI]

%43 (38,62-47,2)

%16 (11,3-21,0)

%2 (0,6-4,4)

Kısmi

%12

%7

%8

^Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doulanmış olmalıdır):

THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 x109/L, trombosit sayısı <450 x10⁹/L, miyelosit + metamiyelosit <5%; kanda blast veya promiyelosit yok; bazofiller < %20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC>1,5 x109/L, trombosit sayısı >100 x10⁹/L, kanda blast hücresiyok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BM dışında hastalık yok]

NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 x10⁹/L ve trombosit sayısı >20 x10⁹/L (çalışma 0102 ve 0109'da)

RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofil oranı <%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109'da).

ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik tliİŞf PB^perifferlttı^eSnf WBC >= lHRositiayiÖ»'-Belge Dosiitogehei'ık'y_anı?kritetleri:lAxZlAxQ3NKRG83ZW56YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (%1-35) yanıt

³İlk kemik iliği çalışmasından en az bir ay sonra gerçekleştirilen ikinci kemik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doulanan tam sitogenetik yanıt.

Pediyatrik hastalar:

Kronik faz KML'si (n=11) veya blast krizi aşamasında KML'si ya da Ph+ akut lösemileri (n=15) olan, 18 yaş altı toplam 26 pediyatrik hasta bir faz I dozyükseltme çalışmasına kaydedilmiştir. Bu, yoğun ön tedavi görmüş hastalardan oluşanbir popülasyondur: hastaların %46'sı önceden BMT ve %73'ü önceden çoklu ajanlıkemoterapi görmüştür. Hastalar 260 mg/m²/gün (n=5), 340 mg/m²/gün (n=9), 440mg/m²/gün (n=7) ve 570 mg/m²/gün (n=5) imatinib dozları ile tedavi edilmiştir.Sitogenetik verileri mevcut olan 9 kronik faz KML hastasının 4'ünde (%44) ve 3'ünde(%33) sırasıyla tam ve kısmi sitojenik yanıt elde edilmiş olup bu oranlar %77 MCyRdeğeri ile sonuçlanmıştır.

Yeni tanı almış ve tedavi edilmemiş, kronik fazda KML'si olan toplam 51 pediyatrik hasta açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya kaydedilmiştir. Hastalar340 mg/m²/gün imatinib ile tedavi edilmiş, doz sınırlayıcı toksisitesi hariç araverilmemiştir. İmatinib tedavisi yeni tanı konmuş pediyatrik KML hastalarında,

8

haftalık tedavi sonrasında %78 CHR oranı ile hızlı yanıt sağlamaktadır. Yüksek CHRoranına, hastaların %65'inde tam sitojenik yanıt (CCyR) gelişimi eşlik etmiş olup buoran, erişkinlerde gözlenen sonuç ile karşılaştırılabilir niteliktedir. Ek olarak, hastaların%16'sında kısmı sitojenik yanıt (PCyR) gözlenmiş, bu da %81 MCyR değerini vermiştir.CCyR'ye ulaşan hastaların büyük çoğunluğu, Kaplan-Meier tahmine dayalı 5.6 aylıkyanıta kadar geçen medyan süre ile CCyR'ye 3 ila 10'uncu aylar arasında ulaşmıştır.

Avrupa İlaç Ajansı, Philadelphia kromozomu (bcr-abl translokasyon) pozitif kronik faz kronik miyeloid lösemide pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde imatinib ileçalışmaların sonuçları sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım ile ilgilibilgi için bkz. bölüm 4.2).

Ph+ ALL için klinik çalışmalar

Yeni teşhis edilen Ph+ ALL:

Kontrol grubuna yer vererek yapılan ve imatinibin, 55 yaş ve üzeri yeni tanı almış 55 hastada kemoterapi indüksiyonuyla karşılaştırıldığı bir çalışmada (ADE10), tek ajanolarak kullanılan imatinib, kemoterapiye kıyasla anlamlı derecede daha yüksek tamhematolojik yanıt oranı ile sonuçlanmıştır (%50'ye karşılık %96,3, p=0,0001).Kemoterapiye yanıt vermeyen veya zayıf yanıt veren hastalarda imatinib kurtarmatedavisi olarak kullanıldığında, 11 hastanın 9'unda (%81,8) tam hematolojik yanıt eldeedilmiştir. Bu klinik etki, 2 haftalık tedaviden sonra, kemoterapi kolu ilekarşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda, bcr-abl transkriptlerinde dahabüyük bir azalmayla ilişkilendirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalar indüksiyon sonrasındaimatinib ve konsolidasyon kemoterapisi almış (bkz. Tablo 4) ve bcr-abl transkriptlerinindüzeyleri sekizinci haftada iki kolda aynı olmuştur. Çalışma tasarımı doultusundabeklendiği üzere, iki grup arasında remisyon süresi, hastalıksız sağkalım veya genelsağkalım açısından herhangi bir fark gözlenmemiş, ancak tam moleküler yanıt eldeedilen ve minimal rezidüel hastalık düzeyinde kalan hastalarda gerek remisyon süresi(p=

001002

) bakımından sonuçlar daha iyi olmuştur.

Kontrol gruplarına yer verilmeyen dört klinik çalışmada (AAU02, ADE04, AJP01 ve AUS01) yeni tanı almış 211 Ph+ ALL hastasından oluşan bir popülasyonda gözlenensonuçlar, yukarıda tarif edilen sonuçlar ile uyumludur. Kemoterapi indüksiyonu ile

kombinasyon halindeki ife'at6ftib'fBl;z®'^Tablo4L%9^*'iök^'bir tam hematolojik yanıt oranı

(değerlendirilebilir T58 nastanın 147 si) ve %90 lık bir majör sitogenetik yanıt oranı

(değerlendirilebilir 21 hastanın 19'u) sonuçlarını vermiştir. Tam moleküler yanıt oranı %48 bulunmuştur (değerlendirilebilir 102 hastanın 49'u). Hastalıksız sağkalım (DFS) vegenel sağkalım (OS) her durumda 1 yılı geçmiştir ve iki çalışmadaki (AJP01 ve AUS01)geçmiş kontrolden üstün olmuştur (DFS p<0,001; OS p<0,0001).

Tablo 4Imatinible kombinasyon halinde kullanılan kemoterapi rejimi

Belge Do\]

Çalışma ADE10
Faz öncesi	DEX 10 mg/m² oral, gün 1-5; CP 200 mg/m² i.v., gün 3, 4, 5MTX 12 mg intratekal, gün 1
Remisyon indüksiyonu	DEX 10 mg/m² oral, gün 6-7, 13-16; VCR 1 mg/m² i.v., gün 7, 14; IDA 8 mg/m² i.v. (0.5 h), gün 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v. (1 h), gün 1; Ara-C 60 mg/m² i.v., gün 22-25, 29-32
Konsolidasyon tedavisi I, III, V	MTX 500 mg/m² i.v. (24 h), gün 1, 15; 6-MP 25 mg/m² oral, gün 1-20
Konsolidasyon tedavisi II, IV	Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), gün 1-5; VM26 60 mg/m² i.v. (1 h), gün 1-5
Çalışma AAU02
İndüksiyon tedavisi (de novo Ph+ ALL)	Daunorubisin 30 mg/m² i.v., gün 1-3, 15-16; VCR 2 mg toplam doz i.v., gün 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m² i.v., gün 1, 8; Prednizon 60 mg/m² oral, gün 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m² oral, gün 1-28; MTX 15 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, gün 1,8, 15, 22; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1, 8, 15, 22
Konsolidasyon (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1000 mg/m²/12 h i.v. (3 h), gün 1-4; Mitoksantron 10 mg/m² i.v., gün 3-5; MTX 15 mg intratekal, gün 1; Metilprednizolon 40 mg intratekal, gün 1
Çalışma ADE04
Faz öncesi	DEX 10 mg/m² oral, gün 1-5; CP 200 mg/m² i.v., gün 3-5;MTX 15 mg intratekal, gün 1
İndüksiyon tedavisi I	DEX 10 mg/m² oral, gün 1-5; VCR 2 mg i.v., gün 6, 13, 20; Daunorubisin 45 mg/m² i.v., gün 6-7, 13-14
İndüksiyon tedavisi II	CP 1 g/m² i.v. (1 h), gün 26, 46; Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 h), gün 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m² oral, gün 26-46
Konsolidasyon tedavisi	DEX 10 mg/m² oral, gün 1-5; Vindesine 3 mg/m² i.v., gün 1; MTX 1.5 g/m² i.v. (24 h), gün 1; Etoposide 250 mg/m² i.v. (1 h) gün 4-5;Ara-C 2 x 2 g/m² i.v. (3 h, q 12 h), gün 5
Çalışma AJP01
İndüksiyon tedavisi	CP 1,2 g/m² i.v. (3 h), gün 1; Daunorubisin 60 mg/m² i.v. (1 h), gün 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m² i.v., gün 1, 8, 15, 21;Prednizolon 60 mg/m²/gün oral
Konsolidasyon tedavisi	Değişimli kemoterapi kürü: MTX 1 g/m² i.v. (24 h) gün 1 ile yüksek kemoterapi ve 4 siklus boyunca Ara-C 2 g/m² i.v. (q 12 h), gün 2-3
İdame dama Kodu: lZW56aklUZlAxZlA	IVCR1,3g/m²^?vi,^gün*1f ^ imzalanmıştır. ^^P¥8SniZSlSW ^0"fig/m2 oral,^g8n1-3P Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Çalışma AUS01
İndüksiyon-konsolidasyon	Hyper-CVAD rejimi: CP 300 mg/m² i.v. (3 h, q 12 h), gün 1-3;
tedavisi	Vinkristin 2 mg i.v., gün 4, 11; Doksorubisin 50 mg/m² i.v. (24 h), gün 4; Değişimli olarak DEX 40 mg/gün gün 1-4 ve 11-14 ya da MTX 1 g/m² i.v. (24 h) gün 1 ve Ara-C 1 g/m² i.v. (2 h, q 12 h), gün 2-3 (toplam 8 kür).
İdame	13 ay boyunca aylık olarak VCR 2 mg i.v.; Prednizolon 200 mg oral, 13 ay boyunca ayda 5 gün
Tüm tedavi rejimleri CNS profilaksisi için steroid uygulaması içermelidir.
Ara-C: sitozin arabinozid; CP: siklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopürin; VM26: Teniposide; VCR: vinkristin; IDA: idarubisin; i.v.: intravenöz.

Pediyatrik hastalar:^{2Nüksetmiş/tedaviye dirençli Ph+ ALL}

İmatinib, yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastalarında tek ajan olarak kullanıldığında, 411 hastanın 53'ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9'u tam) vemajör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur (Not: 411 hastanın 353'ü,primer yanıt verileri toplanmaksızın genişletilmiş erişim çalışmasında tedavi edilmiştir).411 yineleyen/refraktör Ph+ ALL hastasından oluşan toplam popülasyonda progresyonakadar geçen medyan süre 2,6 ile 3,1 ay aralığında olurken, değerlendirilebilir 401hastada medyan genel sağkalım 4.9 ile 9 ay aralığında bulunmuştur. Bu veriler, sadece55 yaş ve üzeri hastalar dahil edilecek şekilde yeniden analiz yapıldığında da benzerolmuştur.

SM ile İlgili Klinik Çalışmalar

13 ay olmuş (aralık: 1,4-22,3 ay),

Belge Doulama Kodu: lZW56alclUZlAxZlAxQ3NRRCj83ZW56YnUy Belge l^m Auresı:rittps:/Avww.turkıye.gov:tr/sagliK-tıtcK-eDys

yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay ila 30 ayın üzerinde bir süre

arasında değişmiştir.

HES ile İlgili Klinik Çalışmalar

ABL, KIT ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlarında imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli birfaz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, toplam 185 hastadan(45'i hematolojik hastalık, 140'ında çeşitli solid tümörler saptanmıştır) HES'i olan 14hasta günde 100 mg ila 1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35vaka raporu ve vaka serisinde, HES'i olan ve yaşları 11 ila 78 arasında değişen 162 hastadaha bildirilmiştir. Bu hastalara, günde 75 mg ila 800 mg dozda imatinib verilmiştir.HES için tedavi edilen toplam popülasyonun (176 hasta) 107'sinde (%61) tamhematolojik yanıt, 16'sında ise (%9) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplamyanıt oranı %70). Yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225'te, tedavi edilen 176hastadan 117'sinde sitogenetik anormallikler değerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın 61'i,FIP1L1-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif bulunmuştur. Tüm bu FIP1L1-PDGFR- alfafüzyon kinaz pozitif hastalarda, tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. 115 hastadaFIP1L1-PDGFR- alfa füzyon ya negatif bulunmuştur ya da bilinmemektedir. Bunların62'sinde (%54) ya tam (n=46) ya da kısmi (n=16) hematolojik yanıt elde edilmiştir.Ayrıca, vaka raporlarında araştırmacılar tarafından, semptomatoloji ve diğer organfonksiyon bozukluğu anormalliklerinde iyileşmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, cilt/ciltaltıdokusu, solunum/toraks/mediasten, kas-iskelet/bağ dokusu/vasküler ve gastrointestinalorgan sistemlerinde iyileşmeler bildirilmiştir.

Rezeke edilemeyen ya da metastatik GIST'de yapılan klinik çalışmalar

Rezektabl olmayan veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GIST) olan hastalarda faz II, açık etiketli, randomize, kontrolsüz çok uluslu bir çalışmayürütülmüştür. Bu çalışmaya 147 hasta kaydedilmiş ve 36 ay boyunca günde bir kez oralolarak 400 mg veya 600 mg kullanımına randomize edilmiştir. Bu hastalar 18 ila 63yaşında olup, rezektabl olmayan ve/veya metastatik Kit-pozitif malign GIST patolojiktanısına sahiptir. İmmünohistokimya Kit antikoru ile (A-4502, tavşan poliklonalantiserumu, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) antijen geri kazanımı sonrasıavidin-biotin-peroksidaz kompleksi yöntemi ile analize göre rutin olarak yürütülmüştür.

Birincil etkililik kanıtı objektif yanıt oranlarını temel almıştır. Tümörlerin en az bir hastalık bölgesinde ölçülebilir olması gerekmiş olup, yanıt karakterizasyonu GüneybatıOnkoloji Grubu (SWOG) kriterlerini temel almıştır. Bulgular Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5

STIB2222 kodlu GIST çalışmasında en iyi tümör yanıtı

Yanıtlar

Tüm dozlar (n=147) 400 mg n= 73600 mg n=74n (%)

Tam yanıt

1 (0,7)

Kısmi yanıt

98 (66,7)

Stabil hastalık

23 (15,6)

İlerleyici hastalık

18 (12,2)

Değerlendirilemeyen

5 (3,4)

Bilinmeyen

2 (1,4)

İki doz grubu arasında yanıt oranları bakımından farklılıklar söz konusu olmamıştır. Ara analiz tarihinde önemli sayıda stabil hastalığa sahip hasta, daha uzun süreli tedavi ilekısmi yanıta ulaşmıştır (medyan takip süresi 31 ay). Yanıta kadar geçen medyan süre 13hafta olmuştur (%95 GA 12-23). Yanıt veren olgularda tedavi başarısızlığına kadargeçen medyan süre 122 hafta (%95 GA 106-147), genel çalışma popülasyonunda ise 84hafta (%95 GA 71-109) bulunmuştur. Medyan genel sağkalım noktasına ulaşılamamıştır.36 aylık izlem sonrasında Kaplan-Meier sağkalım tahmini %

68

'dir.

İki klinik çalışmada (çalışma B2222 ve gruplar arası çalışma S0033), günlük imatinib dozu, 400 mg veya 600 mg daha düşük günlük dozlarında progrese olan hastalarda 800mg'a yükseltilmiştir. Doz, toplam 103 hastada 800 mg'a çıkarılmıştır; dozyükseltildikten sonra

621Adjuvan GIST için klinik çalışmalar

Adjuvan tedavi koşullarında imatinib, 773 hasta ile yürütülen çok merkezli, çift kör, uzun süreli, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada (Z9001) araştırılmıştır. Bu hastalarınyaşları 18-91 aralığında olmuştur. İmmünhistokimya ile KIT proteini eksprese edenprimer GIST yönünde histolojik tanısı bulunan ve en geniş yerinde >3 mm tümörbüyüklüğüne sahip olan, çalışmaya kayıt öncesindeki 14-70 gün içersinde primer GIST'itam gross rezeksiyon ile alınan hastalar dahil edilmiştir. Primer GIST rezeke edildiktensonra hastalar şu iki koldan birine randomize edilmiştir: bir yıl süreyle imatinib 400mg/gün veya plasebo.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden rekürense ya da herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan rekürenssizsağkalım (RFS) olmuştur.

İmatinib RFS'de anlamlı uzama sağlamış, imatinib grubunda hastaların %75'i 38. ayda rekürenssiz iken plasebo grubundaki hastaların %75'i 20. ayda rekürenssiz kalmıştır(sırasıyla %95 GA [30-hesaplanamaz]; [14-hesaplanamaz]); (tehlike oranı = 0,398[0,259-0,610], p<0,0001). Bir yıl sonunda genel RFS, plasebo (%82,3) karşısındaimatinib için anlamlı düzeyde daha iyi bulunmuştur (%97,7) (p<0,0001). Bu şekilderekürens riski plaseboya oranla %89 azaltılmıştır (tehlike oranı = 0,113 [0,049-0,264]).

Primer GIST'lerine yönelik ameliyatları sonrasında hastalardaki rekürens riski, şu prognoz faktörleri esas alınarak retrospektif şekilde değerlendirilmiştir: tümörbüyüklüğü, mitotik indeks, tümör yeri. Mitotik indeks verileri, tedavi amaçlı (ITT)popülasyonu oluşturan 713 hastanın 556'sı için mevcut idi. Birleşik Devletler UlusalSağlık Enstitüleri (NIH) ve Silahlı Kuvvetler Patoloji Enstitüsü (AFIP) risksınıflandırmalarına göre yapılan alt grup analizlerinin sonuçları Tablo

6

'dagösterilmektedir. Düşük ve çok düşük risk gruplarında herhangi bir faydagözlenmemiştir. Genel bir sağkalım faydası gözlenmemiştir.

Tablo 6

NIH ve AFIP risk sınıflandırmasına göre Z9001 deneyi RFS analiz özeti

Risk

Kriteri

Risk

Seviyesi

Hasta

yüzdesi (%)

Olay sayısı/ Hasta sayısı

Genel tehlikeoranı (95%CI)*

RFS oranları (%)

12 aylık

24 aylık

İmatinib Plasebo'ya karşı

İmatinib

Plasebo'ya

karşı

İmatinib

Plasebo'ya

karşı

NIH

Düşük

29,5

0/86'e karşı 2/90

NE.

100'e karşı 98,7

100'e karşı 95,5

Orta

25,7

4/75'e karşı 6/78

0.59 (0.17; 2.10)

100'e karşı 94.8

97.8'e karşı 89.5

Yüksek

44,8

21/140'e karşı 51/127

0.29 (0.18; 0.49)

94.8'e karşı 64.0

80.7'ye karşı 46.6

AFIP

Çok düşük

20,7

0/52'e karşı 2/63

NE.

100'e karşı 98.1

100'e karşı 93.0

Düşük

25,0

2/70'e karşı 0/69

NE.

100'e karşı 100

97,8'e karşı 100

Orta

24,6

2/70'e karşı 11/67

0,16 (0,03; 0.70)

97,9'a karşı 90,8

97,9'a karşı 73.3

Yüksek

29,7

16/84'e karşı 39/81

0,27 (0,15; 0,48)

98,7'ye karşı 56,1

79,9'a karşı 41,5

*Full takip periyodu- NE-Tahmin edilebilir değil

İkinci bir çok merkezli, açık etiketli faz III çalışmada (SSG XV

n

i/AIO), cerrahi GIST rezeksiyonu sonrasında olan ve aşağıdaki durumlardan birinin bulunduğu hastalarda 400mg/gün imatinib ile 36 ay karşısında 12 aylık tedavi karşılaştırılmıştır: tümör çapı > 5cm ve mitotik sayım > 5/50 yüksek güç alanı (HPF); veya tümör çapı > 10 cm veherhangi bir mitotik sayım veya mitotik sayımı > 10/50 HPF olan herhangi birbüyüklükteki tümör ya da periton boşluğuna dou rüptüre olan tümörler. Toplam 397hastadan olur alınmış ve bu hastalar çalışmaya randomize edilmiştir (199 hasta 12 aykolunda ve 198 hasta 36 ay kolunda) medyan yaş 61 idi [aralık 22 ila 84 yaş]). Medyantakip süresi 54 ay olup (randomizasyondan veri kesme tarihine kadar) ilk hastanınrandomize edilişinden veri kesme tarihine kadar geçen medyan süre 83 aydır.

Çalışmanın birincil sonlanma noktası, randomizasyon tarihinden nükse ya da herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre şeklinde tanımlanan nükssüz sağkalım (RFS)olmuştur.

36 aylık imatinib tedavisi, 12 aylık imatinib tedavisi ile karşılaştırıldığında RFS'de anlamlı ölçüde uzama sağlamıştır (genel tehlike oranı (HR) = 0,46 [0,32, 0,65],p<0,0001) (Tablo 7, Şekil 1).

Buna ek olarak, 36 aylık imatinib tedavisi, 12 aylık imatinib tedavisi ile karşılaştırıldığında genel sağkalım (OS) süresini anlamlı ölçüde uzatmıştır (HR = 0,45[0,22, 0,89], p=0,0187) (Tablo 7, şekil 2).

Daha uzun süreli tedavi (> 36 ay) yeni rekürenslerin oluşumunu geciktirebilmektedir; ancak, bu bulgunun genel sağkalım üzerindeki etkisi halen bilinmemektedir.

l'i6;ijHd4#

^el

Toplam ölüm sayısı 12 olmuştur.

İmatinib ile 36 ay süreli tedavi, ITT analizinde, yani tüm çalışma popülasyonun dahil edildiği analizde, 12 aylık tedaviden daha üstün bulunmuştur. Mutasyon tipine göreyapılan planlı bir alt grup analizinde, ekson 11 mutasyonları olan hastalarda 36 aylıktedavide RFS için tehlike oranı 0.35 olmuştur [%95 GA: 0.22, 0.56].

Gözlemlenen olay sayısının düşük olması sebebiyle, daha az yaygın olan mutasyon alt grupları için herhangi bir sonuç çıkartılamamaktadır.

tahminleri (ITT popülasyonu)

Şekil 2

Genel sağkalım için Kaplan-Meier tahminleri (ITT popülasyonu)

Tablo 7

12 aylık ve 36 aylık İmatinib Tedavisi (SSGXVIII/AIO Çalışması)

RFS

12 ay 24 ay36 ay48 ay60 ay

12 aylık tedavi kolu

%(GA)

93,7 (89,2-96,4)

75,4 (68,6-81,0)

60,1 (52,5-66,9)

52,3 (44,0-59,8)

47,9 (39,0-56,3)

36 aylık tedavi kolu

%(GA)

95,9 (91,9-97,9)

90,7 (85,6-94)

86.6 (80,8-90,8)

78,3 (70,8-84,1)

65.6 (56,1-73,4)

Sağkalım

36 ay

94,0 (89,5-96,7)

96,3 (92,4-98,2)

48 ay

87,9 (81,1-92,3)

95,6 (91,2-97,8)

60 ay

81,7 (73,0-87,8)

92,0 (85,3-95,7)

Şekil 1

Primer rekürenssiz sağkalım sonlanım

noktası için Kaplan-Meier

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalar

Çeşitli derecelerde (hafif, orta şiddette veya şiddetli; karaciğer fonksiyon bozukluğunun sınıflandırılması için bkz. Tablo

8

) karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan birçalışmada imatinibe ortalama maruz kalım (doza göre normalize edilmiş EAA değeri),karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla artmamıştır. Bu çalışma sırasındahafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda günde 500 mg, diğer hastalarda günde 300 mgimatinib, güvenle kullanılmıştır. Orta-ileri derecede şiddetli karaciğer yetersizliği olanhastalarda yalnızca 300 miligramlık doz kullanılmıştır ama farmakokinetik analiz bunun,400 miligramla güvenle yükseltilebileceğini göstermiştir (bkz. bölüm 4.2, 4.4, 4.8 ve5.2)

Tablo 8

Karaciğer yetersizliğinin sınıflandırılması

Karaciğer disfonksiyonu	Karaciğer fonksiyon testleri
Hafif	Total bilirubin = 1,5 ULN AST: > ULN (total bilirubin >ULN ise normal veya <ULN olabilir)
Orta şiddette	Total bilirubin = 1,5 — 3,0 ULN AST: Herhangi bir değer
Şiddetli	Total bilirubin = >3 — 10 ULN AST: Herhangi bir değer

ULN = Normalin üst sınırı;

AST, serum glutamik oksaloasetik transferaz

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Değişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz. aşağıda Tablo 9) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruzkalınan ortalama imatinib (doz normalize EAA), böbrek fonksiyonları normal olanhastalarla karşılaştırıldığında 1,5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimdebağlandığı bir protein olan AGP'nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir.Maruz kalınan imatinib ile böbrek bozukluğunun şiddeti arasında bir hiçbir korelasyongözlemlenmemiştir. Bu çalışmada, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800mg ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 600 mg güvenlekullanılmıştır. Sınırlı sayıda hasta kaydedildiği için orta düzeyde böbrek yetmezliği olanhastalarda günlük 800 mg dozu test edilmemiştir. Aynı şekilde, şiddetli böbrekyetmezliği olan yalnızca

2(100

mg) doza kaydedilmiş ve daha yüksekdozların hiçbiri test edilmemiştir. Çalışmaya hiçbir hemodiyaliz hastasıkaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyalizuygulanan bir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir. Diyaliz,imatinibin plazma kinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib içinminör bir eliminasyon yolu olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyalizuygulanan hastalara 400 mg'lik başlangıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir. Ancak,bu hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilememesi halinde dozazaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz artırabilir arttırılabilir (bkz. bölüm 4.2,4.4, ve 5.2).

Tablo 9

Böbrek fonksiyonu sınıflandırması

Böbrek yetersizliği

Böbrek fonksiyon testleri

Hafif

CrCL = 40-59 mL/dakika

Orta

CrCL = 20-39 mL/dakika

Şiddetli

CrCL = < 20 mL/dakika

CrCL = Kreatinin Klirensi

Belge Doulama Kodu: lZW56aklUZl AxZl AxQ3NRRG83ZW56YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İmatinibin farmakokinetiği 25 - 1000 mg'lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7.ya da 28. günde analiz edilmiştir.

Emilim:

Tablet formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı %98'dir. Bir oral dozu takiben plazma imatinib ei altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda hastalar arasıdeğişkenlik (%40-60) görülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde,imatinibin emilim oranı minimal düzeyde azalmış (Cmaks'da %11 azalma ve tmaks'da 1,5saatlik uzama), açlık koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (%7,4) olmuştur.

Dağılım:

Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %95 olmuş,

in vitro

deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile

in vitro

benzer etki gücünde (potens) olduğu gösterilmiş N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir. Bumetabolitin plazma EAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece %16'sı olduğubulunmuştur.N-demetile metabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşiğinkinebenzerdir.

İmatinib ve N-demetil metaboliti birlikte, dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık %65'ini oluşturmuştur (EAA (0-48saat)). Dolaşımdaki radyoaktivitenin kalan kısmı bir diziminör metabolitten oluşmuştur.

İn vitro

sonuçlar CYP3A4'ün, imatinib biyotransformasyonunu katalize eden başlıca P450 enzimi olduğunu göstermiştir. Potansiyel eşzamanlı ilaçlardan (asetaminofen,asiklovir, allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flulonazol, hidroksiüre,norfloksasin, penisilin V) oluşan bir panelde sadece eritromisin (IC50 50 ^M) veflukonazol (IC50 118 ^M) imatinib metabolizmasında klinik açıdan anlamlı olabilecekinhibisyon göstermiştir.

İn vitro

koşullarda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5'in markör substratlarının kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğerimikrozomlarında Ki değerleri sırasıyla 27, 7,5 ve 7,9 ^mol/l bulunmuştur. Hastalardaimatinibin maksimal plazma konsantrasyonları 2-4 ^mol/l'dir, dolayısıyla bir aradauygulanan ilaçların CYP2D6 ve/veya CYP3A4/5 aracılı metabolizmasında inhibisyonolasıdır. İmatinib, 5-fluorourasil biyotransformasyonuna müdahale etmemiştir fakatkompetitif CYP2C8 inhibisyonu (Ki = 34,7 ^M) sonucu paklitaksel metabolizmasınıinhibe etmiştir. Bu Ki değeri, hastalarda beklenen imatinib plazma düzeylerinin çoküzerindedir, dolayısıyla 5-fluorourasil ya da paklitakselin imatinib ile bir aradauygulanması sonucu herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.

Eliminasyon:

İmatinibin

¹⁴

C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık %81'i 7 gün içinde

^feç^{esle (dozun} %⁶⁸'^{i) v}eJ^dsr^laX^dezufto%^ı

³

'ü⁾eⁱitrâ^h„e^dilmⁱş^tir. ^Değiş^memiş ^durumdaki

Belge Do2%20

feçes)eaöluşturmuşlür,w.gflriiyeo\kıaılank-ıkiBıms metabolitlerdir.

Dousallık / dousal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinibin t^ değeri yaklaşık 18 saat olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oralolarak 25-1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışıdousal bir seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklikolmamış ve günde bir kez uygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1,52,5 katı olmuştur.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler:

Popülasyon farmakokinetiği

KML hastalarındaki popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (>65 yaşındaki hastalarda %12 artış). Bu değişiminklinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmüştür. Vücut ağırlığının imatinib klirensiüzerindeki etkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klirensin 8,5 l/s, olmasıbeklenirken, 100 kg ağırlığındaki bir kişideki klirens 11,8 l/s'e yükselmektedir. Budeğişiklikler vücut ağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabuledilmemiştir. Cinsiyetin imatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

GIST hastalarında farmakokinetik

GIST hastalarında kararlı durum maruziyeti, aynı dozajda (400 mg/gün) KML hastaları için gözlenenden 1,5 kat daha yüksek olmuştur. GIST hastalarındaki ön popülasyonfarmakokinetiği analizine dayalı olarak, üç değişkenin (albümin, WBC ve bilirubin)imatinib farmakokinetiği ile anlamlı ilişkiye sahip olduğu bulunmuştur. Daha düşükalbümin değerleri daha düşük klirense (CL/f) sebep olmuş ve daha yüksek WBCdüzeyleri CL/f azalmasına neden olmuştur. Ancak bu ilişkiler, doz ayarlamasınıgerektirecek ölçüde anlamlı şekilde ön plana çıkmamıştır. Bu hasta popülasyonundahepatik metastazların varlığı potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine ve azalmışmetabolizmaya yol açabilir.

Çocuklarda farmakokinetik

Bir Faz I ve Faz II çalışmasında oral imatinib, pediyatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m² imatinible elde edilenEAA değerleri, erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340mg/m² imatinibin birinci ve sekizinci günlerdeki EAA

(0-24saat) değerleri bu ilacın,tekrarlanan dozlardan sonra 1.7 kat biriktiğini göstermiştir.

Hematolojik bozuklukları (KML, Ph+ALL ya da imatinib ile tedavi edilen diğer hematolojik bozukluklar) olan pediyatrik hastalarda birleştirilmiş popülasyonfarmakokinetiği analizine dayalı olarak imatinib klirensi vücut yüzey alanının (VYA)artmasına paralel olarak yükselmektedir. VYA etkisi için düzeltme yapıldıktan sonra,yaş, vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi gibi diğer demografik faktörler imatinibmaruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiler yapmamıştır. Yapılan analiz, günde birkere 260 mg/m² (günde 400 mg'ı geçmemek üzere) ya da günde bir kere 340 mg/m² alan(günde 600 mg'ı geçmemek üzere) pediyatrik hastalarda imatinib maruziyetinin, gündebir kere 400 mg ya da 600 mg imatinib alan yetişkin hastalardakine benzer olduğunudoulamıştır.

Organ fonksiyonu bozukluğu

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla anlamlı miktarda atılmaz. Böbrek

^ ,1 1 r» r* Bu belge, güvenli elektronik İmza-İİ£ İmzalanmıştır.- ı ı ı r* ı • ı

fonksiyonlarında hafif ve orta şiddette bozukluk olan hastalar, böbrek fonksiyonları normal hastalardan daha yüksek plazma değerlerine sahip görünmektedir. Artış yaklaşıkolarak 1,5-2 kattır ve imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı plazma alfa asitglikoprotein (AGP) değerinde 1,5 katlık bir artışa karşılık gelir. Böbrek bozukluğu olanhastalarda imatinibin serbest ilaç klirensi muhtemelen böbrek fonksiyonları normalhastalardakinin bir benzeridir çünkü böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bireliminasyon yolunu oluşturmaktadır (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1).

Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardakiimatinibe ortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyaslayükselmemiştir (bkz. bölüm 4.2, 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenliliği sıçanlarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmaları sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda hafif ile orta dereceli hematolojik değişiklikler ortaya koymuş, sıçanlarda ve köpeklerde budeğişikliklere kemik iliği değişiklikleri eşlik etmiştir.

Karaciğer, sıçanlarda ve köpeklerde hedef organ olmuştur. İki türde de transaminazlarda hafif ila orta dereceli artışlar ve kolesterol, trigliseritler, total protein ve albümindüzeylerinde hafif düşüşler gözlenmiştir. Sıçan karaciğerinde herhangi bir değişiklikgörülmemiştir. İki hafta süreyle tedavi edilen köpeklerde yükselmiş karaciğer enzimleri,hepatoselüler nekroz, safra kanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisi ile şiddetlikaraciğer toksisitesi gözlenmiştir.

İki hafta süreyle tedavi edilen maymunlarda fokal mineralizasyon ve renal tübüllerin dilatasyonu ve tübüler nekroz ile renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların birkaçındakan üre azotunda (BUN) ve kreatininde artış gözlenmiştir. 13 haftalık çalışmadasıçanlarda

>6

mg/kg dozlarda serum veya idrar parametrelerinde değişiklikler olmaksızınmesane ve renal papilla transisyonel epitelyum hiperplazisi gözlenmiştir. Kronikimatinib tedavisi ile fırsatçı enfeksiyonların oranında artış gözlenmiştir.

39 haftalık maymun çalışmasında NOAEL (advers etkinin görülmediği düzey), 15 mg/kg olan en düşük dozda saptanmış olup bu doz, beden yüzeyi bazında 800 mg'lıkmaksimum insan dozunun yaklaşık üçte biridir. Tedavi, bu hayvanlarda normaldebaskılanmış olan malaryal enfeksiyonlarda kötüleşme ile sonuçlanmıştır.

İmatinib, bir

in vitroin vitroin vivoin vitro

memeli hücre testinde (Çin hamsterı overi)imatinib için pozitif genotoksik etkiler elde edilmiştir. Üretim prosesinin, son üründe debulunan iki ara ürünü Ames testinde mutajenisite açısından pozitiftir. Bu ara ürünlerdenbiri ayrıca fare lenfoma testinde de pozitif sonuç vermiştir.

Bir fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün süreyle dozlar uygulanan erkek sıçanlarda testiküler ve epididimal ağırlıklar ve hareketli sperm yüzdesi, beden yüzeyalanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik dozu ile yaklaşık olarak eşit olan 60 mg/kgdozunda azalmıştır. Bu etkie^20ms/kgtdözlarda gfiSülfflemiştir. Köpekte >30 mg/kg oralBelge Do. gestasyon gününe kadar dozlar uygulandığında

çiftleşme ya da gebe hayvan sayısında herhangi bir etki söz konusu olmamıştır. 60 mg/kg dozunda dişi sıçanlarda önemli ölçüde implantasyon sonrası fetal kayıp ve canlıfetüs sayısında azalma olmuştur. Bu etki <20 mg/kg dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarla yürütülen bir oral prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında 45 mg/kg/gün grubunda gestasyonun 14 ya da 15. gününde kırmızı vajinal akıntı kaydedilmiştir. Aynıdozda ölü doğan yavru sayısı ve ayrıca doğum sonrası 0-4 günler arasında ölen yavrusayısı da artmıştır. F1 yavrularda aynı doz düzeyinde ortalama vücut ağırlıklarıdoğumdan öldürülene kadar geçen sürede azalmıştır ve prepusyal ayrılma kriterineulaşan yavru sayısı da hafif azalmıştır. 45 mg/kg/gün dozunda F1 fertilitesietkilenmemiş, diğer yandan rezorpsiyon sayısında artış ve canlı fetüs sayısında azalmatespit edilmiştir. Gerek anne hayvanlar gerekse F1 nesil için etkinin gözlenmediği düzey(NOEL) 15 mg/kg/gün (800 mg'lık maksimum insan dozunun dörtte biri) olmuştur.

İmatinib organogenez sırasında, vücut yüzey alanı bazında 800 mg/gün maksimum klinik doz ile yaklaşık olarak eşit olan > 100 mg/kg dozlarda sıçanlara uygulandığında teratojenetki göstermiştir. Teratojenik etkiler eksensefali veya ensefalosel, frontal kemiklerinolmaması/eksik olması ve parietal kemiklerin olmamasını içermiştir. Bu etkiler <30mg/kg dozlarda görülmemiştir.

Sıçanlarda juvenil gelişim toksikolojisi çalışmasında yeni hedef organ belirlenmemiştir (doğum sonrası 10 ila 70. gün). Juvenil toksikoloji çalışmasında, ortalama pediyatrikmaruziyet olarak önerilen en yüksek doz olan 340 mg/m² düzeyinin yaklaşık 0,3 ila 2katı düzeylerde, büyüme üzerinde geçici etkiler ve vaginal açılma ve prepusyal ayrılmadagecikme gözlenmiştir. Ayrıca, ortalama pediyatrik maruziyet olarak önerilen en yüksekdoz olan 340 mg/m² düzeyinin yaklaşık 2 katı düzeylerde, juvenil hayvanlarda (yaklaşıkolarak sütten kesilme döneminde) mortalite gözlemlenmiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde >30 mg/kg/gün dozundayaşam süresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerdeyapılan histopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarakkardiyomiyopati (her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bezpapillomunu ortaya koymuştur. Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlarböbrekler, mesane, üretra, prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri,adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide olmuştur.

Prepusyal/klitoral bezde papilloma/karsinoma sırasıyla 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlük maruziyetinin 0,5 veya 0,3 katına (EAA bazında) ya daçocuklarda 340 mg/m²/gün dozunda günlük maruziyetin 0.4 katına karşılık gelen (EAAbazında) 30 mg/kg/gün dozundan itibaren gözlenmiştir. Etki gözlenmeyen düzey(NOEL) 15 mg/kg/gün olmuştur. 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozlarında insan günlükmaruziyetinin sırasıyla 1,7 veya 1 katına (EAA bazında) ya da çocuklarda 340mg/m²/gün dozunda günlük maruziyetin 1,2 katına karşılık gelen (EAA bazında) 60mg/kg/gün dozunda renal adenoma/karsinoma, mesane ve üretra papilloması, incebağırsak adenokarsinomaları, paratiroit bezleri adenomaları, adrenal bezlerde benign vemalign medüller tümörler ve glandüler olmayan mide papillomaları/karsinomalarıgörülmüştür. Etki gözlenmeyen düzey (NOEL) 30 mg/kg/gün olmuştur.

Sıçan karsinojenisite çaJişmaJirısdankteldAmedilefflzahumbttlguların insanlar için anlamı bilinmemektedir.

Erken dönem klinik çalışmalarda tanımlanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. Enönemli değişiklikler bazı hayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyakhipertrofi ve dilatasyonu içermiştir.

Etkin madde imatinib, tortul tabaka organizmaları için çevresel risk oluştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

PanExcea MHC 300 G (Mikrokristalin selüloz, krospovidon ve hidroksipropilmetilselüloz) Krospovidon (Kollidon CL-F)

Kolloidal silikon dioksit Talk

Magnezyum stearat Krospovidon (Kollidon CL-SF)

Hypromellose Titanyum dioksitSarı demiroksitSiyah demiroksitPolietilen Glikol/MacrogolKırmızı demiroksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PE/PVDC/Al blister

Kutuda, 60 veya 120 film kaplı tabletlik ambalajlarda bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarakimha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL SAĞLIK ÜRÜNLERİ LTD. ŞTİ.

Saray Mahallesi Akçakoca Sokak No:10 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: 0 216 633 00 00Fax: 0 216 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2020/29

Belge Do9vaK oduİLKöRUHSATTARIHİ/RUHıSAT YENİEEME'eTARİHjw ¦turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İlk ruhsat tarihi:

13.02.2020

Ruhsat yenileme tarihi

: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

İmatinib ile yapılan ilave klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden bu reaksiyon türleri bildirilmiştir. Bunlar arasında, genişletilmiş erişim programlarından ve daha küçük veya devam etmekteolan klinik çalışmalardan bildirilen ciddi istenmeyen olayların yanı sıra kendiliğinden bildirilen vakaraporları da yer almaktadır. Bu reaksiyonların büyüklüğü bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmesinedeniyle, sıklıklarının güvenilir bir biçimde belirlenmesi veya imatinibe maruz kalma ile nedensel birilişkinin kesinleştirilmesi her zaman mümkün olmamaktadır.

¹ Transforme KML hastalarında ve GIST hastalarında en sık pnömoni büdirilmiştir.

² GIST hastalarında en sık baş aısı görülmüştür.

³ Bir hasta yılı esasında, konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere kardiyak olaylar transforme KMLhastalarında kronik KML hastalarından daha sık gözlemlenmiştir.

⁴ GIST hastalarında en sık kızarma görülmüştür; GIST ve transforme KML (KML-AF ve KML-BK)hastalarında en sık görülen ise kanamadır (hematom, hemoraji).

⁵ Plevral efüzyon GIST hastalarında ve transforme KML (KML- AF ve KML- BK) hastalarında kronikKML hastalarından daha yaygın olarak bildirilmiştir.

^6/7 Abdominal aı ve gastrointestinal kanama en sık GIST hastalarında görülmüştür .

⁸ Bazı ölümcül hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz vakaları bildirilmiştir.

⁹ Pazarlama sonrasında, imatinib ile tedavi sırasında veya bırakılmasından sonra müsküloskeletal aı

gözlenmiştir.

Belge Do¹iiişkilİ5olaylar GIST'h4s#aldrıHdançök\dahal8ık ¦ gözldmlebmiltüıys

İleri evrede hastalığı, ağır enfeksiyonları, şiddetli nötropenisi ve diğer ciddi eşlik eden rahatsızlıkları

Yeruba 200 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

80

**AFIP kriterlerine göre yüksek riskli grupların tanımı;

1- Mide yerleşimli alanlarda tümör büyüklüğü 6 cm'nin üzerinde olan ve mitotik indeksi 5'in üzerinde bulunanlar

2- Mide dışındaki yerleşimlerde 10 cm ve üzerinde tümör büyüklüğü olan ya da mitotik indeksi 5'in üzerindebulunanlar)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kronik Miyeloid Lösemi de (KML) Dozaj

9

12

Philedelphia kromozomu pozitif, akut lenfoblastik lösemide (Ph+ ALL) dozaj

Hipereozinofilik sendrom ve sistemik mastositozda dozaj

Gastrointestinal Stromal Tümörlerde (GIST) dozaj

Advers reaksiyonlar için doz ayarlamalarıHematolojik olmayan advers reaksiyonlar

2222Hematolojik advers reaksiyonlar

Tablo 1 Nötropeni ve trombositopeni için doz ayarlamaları

Eozinofili ile ilişkili SM ve FIP1L1-PDGFR-alfa füzyonkinaz ile birlikte HES(başlangıç dozu 100 mg)

ANC <1,0 x109/L ve/veya

trombosit sayısı <50 x109/L

1. ANC >1,5 x109/L ve trombosit sayısı > 75 x109/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

2. YERUBA tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyongerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.

Kronik faz KML, SM, HES ve GIST

(başlangıç dozu 400 mg)b

ANC <1,0 x109/l ve/veya

Trombositler <50 x109/l

1. ANC >1,5 x109/L ve trombositler > 75 x109/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

2. Tedaviye -önceki YERUBA dozu ile (ciddi advers reaksiyongelişmesinden önce) yeniden başlanır.

3. ANC <1,0 x109/L ve/veya trombositler < 50 x109/L olacak şekilde olaytekrarladığında, 1. basamağı tekrarlanır ve YERUBA'ya azaltılmışolarak 300 mg'lık dozla başlanır.

Pediyatrik kronik fazda KML

(340 mg/m2 dozda)

ANC < 1,0 x109/L ve/veya

trombosit sayısı < 50 x109/L

1. ANC >1,5 x109/L ve trombosit sayısı > 75 x109/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

2. YERUBA tedavisine önceki dozda (yani ciddi advers reaksiyongerçekleşmeden önceki dozda) devam edilir.

3. ANC <1,0 x109/L ve/veya trombosit sayısının <50 x109/L olduğudurum yinelendiği takdirde, 1. adım yeniden uygulanır veYERUBA tedavisine doz 260 mg/m2'ye düşürülerek devam edilir.

Hızlanmış faz KML ve blast krizi ve Ph+ ALL(başlangıç dozu 600 mg)c

aANC <0,5 x109/l ve/veya

Trombositler <10 x109/l

1. Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığı kontrol edilir (kemik iliğiaspiratı ya da biyopsisi)

2. Eğer sitopeni lökopeniye bağlı değil ise YERUBA dozu 400mg'a düşürülür.

3. Eğer sitopeni 2 hafta devam ederse, dozu 300 mg'a düşürülür.

4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil iseANC >1 x109/L ve trombositler >20 x109/L oluncaya kadar YERUBAtedavisi durdurulur ve daha sonra 300 mg ile tedaviye başlanır.

ANC = mutlak nötrofil sayısı

aen az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

Uygulama şekli:

(100Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

1

2Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hypericum perforatum

Belge Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

1-21-2

3

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

H^ypericum perforatum80%68

In vitro

in vitro0

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

1Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Üreme yeteneği/Fertilite

4.8. İstenmeyen etkiler

10

Belge Do1000110011000011000110000Gözlenen advers reaksiyonlar Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

⁹

^{2^{2^{2^{2Hematolojik advers reaksiyonlar}}}}

ANC <1,0 x10⁹/L ve/veya

trombosit sayısı <50 x10⁹/L

1. ANC >1,5 x10⁹/L ve trombosit sayısı > 75 x10⁹/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

(başlangıç dozu 400 mg)^b

ANC <1,0 x10⁹/l ve/veya

Trombositler <50 x10⁹/l

1. ANC >1,5 x10⁹/L ve trombositler > 75 x10⁹/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

3. ANC <1,0 x10⁹/L ve/veya trombositler < 50 x10⁹/L olacak şekilde olaytekrarladığında, 1. basamağı tekrarlanır ve YERUBA'ya azaltılmışolarak 300 mg'lık dozla başlanır.

(340 mg/m² dozda)

ANC < 1,0 x10⁹/L ve/veya

trombosit sayısı < 50 x10⁹/L

1. ANC >1,5 x10⁹/L ve trombosit sayısı > 75 x10⁹/L oluncaya kadarYERUBA tedavisi durdurulur.

3. ANC <1,0 x10⁹/L ve/veya trombosit sayısının <50 x10⁹/L olduğudurum yinelendiği takdirde, 1. adım yeniden uygulanır veYERUBA tedavisine doz 260 mg/m²'ye düşürülerek devam edilir.

Hızlanmış faz KML ve blast krizi ve Ph+ ALL(başlangıç dozu 600 mg)^c

^aANC <0,5 x10⁹/l ve/veya

Trombositler <10 x10⁹/l

4. Eğer sitopeni 4 hafta devam ederse ve hala lösemiyle ilişkili değil iseANC >1 x10⁹/L ve trombositler >20 x10⁹/L oluncaya kadar YERUBAtedavisi durdurulur ve daha sonra 300 mg ile tedaviye başlanır.

^aen az 1 aylık tedaviden sonra ortaya çıkan

^{2Geriyatrik popülasyon:}

²

Vasküler hastalıkları⁴

⁶

¹⁰

^{9^9⁹}

Kronik faz, yeni tanı konulmuş:^2²

Kandaki lökosit sayısı < 10 x10⁹/L, trombosit sayısı < 450 x10⁹/L, miyelosit+metamiyelosit < %5; kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofiller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar:⁶

Hematolojik yanıt¹