Sildegra 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SİLDEGRA® 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sildenafil sitrat............. 70,225 mg (50 mg sildenafile eşdeğer)

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Mavi renkte, kokusuz, beşgen, bir tarafında “SLD 50” baskılı film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SİLDEGRA®, yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde endikedir.

SİLDEGRA®'nın etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

SİLDEGRA® kadınlarda endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğuhasta için önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 mg'dır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg'a yükseltilebilir ya da 25 mg'a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg'dır. Önerilen en yüksek doz sıklığıgünde bir kezdir.

Uygulama şekli:

SİLDEGRA^® tabletleri oral olarak uygulanır.

Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç karnına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhibitörleri (örn., eritromisin, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafil plazma konsantrasyonları ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olaylarıgerekse etkinliği artıracağı için bu hastalarda 25 mg'lık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.

Ritonavir ve sildenafilin birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

SİLDEGRA®'mn nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu ile beraberkullanılması kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3).

SİLDEGRA®'nm alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastalaralfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sildenafil tedavisine 25 mgdozla başlanması da düşünülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.5)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta şiddette (kreatinin klerensi = 30 - 80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 5.2) dozaj ayarlamaları gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatininklerensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafil klerensi azaldığından 25 mg'lık dozdüşünülmelidir. Etkinlik ve tolerans değerlendirilerek, gerektiğinde doz kademeli olarak 50mg veya 100 mg'a çıkarılabilir.

Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örn., sirozda) sildenafil klerensi azaldığından (Bkz. Bölüm 5.2) 25 mg'lık doz düşünülmelidir. Etkinlik ve tolerans değerlendirilerek, gerektiğindedoz kademeli olarak 50 mg veya 100 mg'a çıkarılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

Sildenafil çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) dozaj ayarlamaları gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar_

• Etkin madde veya Bölüm 6.1'de yer alan yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığıbulunan hastalarda kontrendikedir.

• Nitrik oksit/siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm 5),sildenafilin nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bunedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat, butil nitrat gibi) veya nitratlarınherhangi bir formu ile beraber (nitrogliserin, isosorbid mononitrat, isosorbid nitrat,pentaeritritol tetranitrat, eritritol tetranitrat, isosorbid dinitrat/fenobarbital gibi) verilmesikontrendikedir.

• Sildenafil de dahil olmak üzere fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) inhibitörlerinin riosiguat gibiguanilat siklaz uyarıcıları ile birlikte kullanılması, semptomatik hipotansiyona yol açmapotansiyelinden dolayı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

• Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda önceki PDE5 inhibitörüne maruzkalmasına bağlı olup olmamasına bakılmaksızın kontrendikedir.

• Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar (sildenafil dahil) seksüel aktivitenin tavsiyeedilmediği hastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovasküler bozukluklar veciddi kardiyak hastalıklarda) önerilmez.

• Sildenafilin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileribilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:

- Ciddi karaciğer yetmezliği,

- Hipotansiyon (kan basıncı< 90/50 mmHg),

- Yakın zamanda geçirilmiş inme veya miyokard enfarktüsü olanlar,

- Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastaların

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizikmuayenesi gereklidir.

Kardiyovasküler risk faktörleri

Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiyak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovasküler durumunu tetkiketmelidir. Sildenafil kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere neden olan vazodilatörözelliklere sahiptir (Bkz. Bölüm 5.1). Hekimler sildenafil reçetelemeden önce, özellikleseksüel aktivite ile birlikte altta yatan durumları olan hastalarının bu vazodilatör etkilerdenkötü yönde etkilenmesini dikkatle değerlendirmelidir. Vazodilatörlere artmış hassasiyeti olanhastalar; sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (örn., aortik stenoz, hipertrofik obstrüktifkardiyomiyopati) olanları veya kan basıncının ciddi derecede bozulmuş otonomik kontrolü ilekendini gösteren seyrek görülen bir çoklu sistem atrofisi sendromu olanları içerir.

SİLDEGRA® nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3).

Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan anjina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji, geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyon da dahil olmaküzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafil kullanımı ile geçiciolarak ilişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamaklaberaber, hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir.Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise,herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafil kullanımını takiben kısa sürede meydanageldiği bildirilmiştir. Bu olayların direkt olarak bu faktörlere veya başka faktörlere bağlı olupolmadığını belirlemek mümkün değildir.

Priapizm

Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavernosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebepolabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multipl miyelom veya lösemi gibi)dikkatli kullanılmalıdırlar.

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil kullanımıyla uzamış ereksiyon ve priapizm rapor edilmiştir. 4 saatten uzun süren ereksiyon olduğunda hasta acilen medikal yardım almalıdır.Priapizm hemen tedavi edilmezse, penil doku hasarı ve kalıcı potens kaybı ile sonuçlanabilir.

Diğer PDE5 inhibitörleri veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile birlikte kullanım

Sildenafilin diğer PDE5 inhibitörleri veya sildenafil içeren pulmoner arteriyel hipertansiyontedavisinde kullanılan diğer ilaçlar veya diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombinekullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombineuygulamalar tavsiye edilmez.

Görüş üzerine etkileri

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile bağlantılı spontane olarak görüş bozuklukları vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sildenafil ve diğer PDE5inhibitörlerinin alımı ile bağlantılı spontane olarak ve bir gözlemsel çalışmada seyrek görülenbir durum olan non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) vakaları raporedilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalara herhangi bir ani görüş bozukluğu durumundaSİLDEGRA® kullanmayı bırakmaları ve acilen bir hekime danışmaları önerilmelidir (Bkz.Bölüm 4.3).

Ritonavir ile birlikte kullanımı

Sildenafilin ritonavir ile kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Alfa-blokerler ile birlikte kullanımı

Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafil uygulanması duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz.Bölüm 4.5). Bu durum genellikle sildenafil dozlamasını takiben 4 saat içinde oluşur. Postüralhipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafil tedavisine başlanmadanönce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafiltedavisine 25 mg doz ile başlanması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Hekimler, ayrıca,postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusundahastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.

Kanama üzerine etkileri

İnsan trombosit hücreleri ile yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseriolan hastalarda SİLDEGRA® kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeplebu tür hastalarda SİLDEGRA® kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatleyapılmalıdır.

Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır. SİLDEGRA® kadınlarda kullanılmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri:

Diğer ilaçların SİLDEGRA® üzerine etkisiİn vitro çalışmalar:

Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafilklerensini azaltabilir ve bu izoenzimlerin indükleyicileri sildenafil klerensini artırabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol, eritromisin, simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafilinklerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etkiinsidansında bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafiluygulanacaksa, 25 mg'lık doz verilmelidir.

Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (günde 2 kez 500 mg), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (100mg)Cmaks'ında 4 kat (%300) ve EAA'sında 11 kat (%1.000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saatsonra, sildenafilin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/mL olan plazma seviyesine kıyasla,sildenafil plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/mL olmuştur. Bu durum ritonavirin P450substratlarının büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafilinritonavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur. Bu farmakokinetik veriler göz önündebulundurularak, sildenafilin ritonavir ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm4.2) ve herhangi bir durumdaki maksimum sildenafil dozu hiçbir koşulda 48 saat içinde 25mg'ı aşmamalıdır.

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (günde 3 kez 1.200 mg), 100 mg tek doz sildenafil ile birlikte uygulanması, sildenafil Cmaks'ında %140ve sildenafil EAA'sında %210'luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafilin sakinavirfarmakokinetiği üzerine etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 4.2). Ketokonazol ve itrakonazol gibi dahagüçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.

Orta şiddette bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durum seviyesindeki (5 gün boyunca günde 2 kez 500 mg) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafil uygulandığında, sildenafilinsistemik yararlanımında (EAA) %182'lik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkekgönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafil veyadolaşımdaki başlıca metabolitinin EAA, Cmaks, Tmaks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarıömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Non-spesifik bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800 mg), 50 mg sildenafil ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafilkonsantrasyonlarında %56'lık bir artışa yol açmıştır.

Bağırsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafil plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafilin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, popülasyon farmakokinetik analizleri CYP2C9 inhibitörleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2D6inhibitörleri (selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi), tiyazid veilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veyaCYP450 metabolizmasını arttıran ilaç grupları (rifampisin, barbitüratlar gibi) ile sildenafilinberaber uygulanmasının sildenafilin farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisinin olmadığınıgöstermiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir çalışmada, kararlı durumkonsantrasyonunda (günde 2 kez 125 mg) endotelin reseptör antagonisti olan bosentanın(CYP3A4 (orta derecede), CYP2C9 ve muhtemelen CYP2C19'un indükleyicisi), kararlıdurum konsantrasyonunda (günde 3 kez 80 mg) sildenafil ile birlikte uygulanması;sildenafilin EAA ve Cmaks değerinde sırasıyla %62,6 ve %55,4'lük bir düşüşe neden olmuştur.Bu nedenle rifampin gibi güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin sildenafil ile birlikteuygulanmasının sildenafil plazma konsantrasyonlarında daha büyük bir düşüşe neden olmasıbeklenmektedir.

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafil ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır.

SİLDEGRA'nın diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar:

Sildenafil, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 (IC50>150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilin zirveplazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, SİLDEGRA®'mn bu izoenzimlereait substratların klerensini değiştirmesi beklenmez.

Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafil arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vivo çalışmalar:

Nitrik oksit/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm 5.1), sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin,nitratların herhangi bir formu veya nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılmasıkontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3)

Riosiguat: Preklinik çalışmalar PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birlikle kullanılmasının sistemik kan basıncı düşürücü etkisine ilave etkisi olduğunu göstermiştir. Klinik çalışmalarda,riosiguatın PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Çalışılanpopülasyonlarda bu kombinasyonun faydalı bir klinik etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıtbulunamamıştır. Sildenafil de dahil olmak üzere, PDE5 inhibitörlerinin riosiguat ile birliktekullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafil uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. Bu bulgu sıklıklasildenafil dozunun alınmasından 4 saat sonra oluşmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benignprostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve 8mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlarında,yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ekazalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ekazalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olaraksildenafil ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyonyaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi vesersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır.

Her ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) ile beraber 50 mg sildenafil uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

Sildenafil (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dL'lik ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Diüretikler, beta-blokerler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatör vesantral etkili), adrenerjik nöron blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptörblokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sildenafil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbirdeğişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafil (100 mg) ile beraber amlodipinuygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8mmHg'lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kanbasıncındaki ilave düşme 7 mmHg'dir. Kan basıncındaki bu ilave düşüşler, sildenafilinsağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur (Bkz. Bölüm5.1).

Sildenafil (100 mg), her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durum konsantrasyonlarında sildenafil (günde 3 kez 80 mg) bosentanın (günde 2 kez 125 mg) EAA'da %49,8'lik ve Cmaks değerinde %42'lik bir artışa yolaçmıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

SİLDEGRA®, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

SİLDEGRA®, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafil uygulanması ile (insanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitedeazalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafil uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SİLDEGRA®'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif etkileri olabilir. Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç vemakine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

SİLDEGRA®'nın güvenlilik profili, 74 çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada 9.570 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilenadvers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi, nazal konjesyon, sersemlik, kusma,sıcak basması, görme bozukluğu, cisimlerin mavi görülmesi ve bulanık görmedir.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 10 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi'ne bildirilmemesi ve güvenlilikveritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekildebelirlenememektedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması vesıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan : Rinit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipersensitivite reaksiyonları

Baş ağrısı Sersemlik

Somnolans, hipoestezi

Serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, nöbet*, nöbet*, senkop

: Görmede renklerin bozulması**, görme bozukluğu, bulanık görme : Lakrimasyon hastalıkları***, gözde ağrı, fotofobi, fotopsi, okülerhiperemi, görsel parlaklık, konjunktivit

: Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION)*, retinal vasküler oklüzyon*, retinal hemoraji, arteriosklerotik retinopati,retinada bozukluk, glokom, görüş alanında bozukluk, diplopi, görüşkeskinliğinde azalma, miyopi, astenopi, göz önünde uçuşan cisimlergörme, iris bozuklukları, midriyazis, ışıkların etrafında hale görme,göz ödemi, gözde şişme, göz bozuklukları, konjunktival hiperemi,göz iritasyonu, gözde anormal his, göz kapağı ödemi, skleral renkdeğişimi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo, kulak çınlaması

Seyrek : İşitme kaybı

: Taşikardi, çarpıntı

: Ani kardiyak ölüm*, miyokard infarktüsü, ventriküler aritmi*, atriyal fibrilasyon, stabil olmayan anjina

Vasküler hastalıklar

Yaygın

Yaygın olmayan

Nazal konjesyon

Epistaksis, sinüslerde konjesyon

Boğazda rahatsızlık hissi, nazal ödem, burun kuruluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Bulantı, dispepsi

Yaygın olmayan : Gastro özofajiyal reflü, kusma, üst abdominal bölgede ağrı, ağız

kuruluğu

Seyrek : Oral hipoestezi

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan : Döküntü

Seyrek : Steven Johnson Sendromu*, toksik epidermal nekroliz*

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Miyalji, ekstremite ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : Hematüri

Üreme sistemi hastalıkları

Seyrek : Penil hemoraji, priapizm*, hematospermi, ereksiyonda artma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk, sıcaklık hissi

Seyrek : Sinirlilik

Araştırmalar

Yaygın olmayan

*Yalnızca pazarlama sonrası sürveyansda bildirilmiştir.

**Görsel renk değişiklikleri: Cisimleri yeşil görme, kromatopsi, cisimleri mavi görme, eritropsi ve cisimleri sarı görme.

*** Lakrimasyon hastalıkları: Göz kuruluğu, lakrimal bozukluk ve göz yaşı salgısının artması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800 mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları ve ciddiyetidaha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafil uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yanetkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjesyon, görmedebozukluk) insidansında artış olmuştur.

Tedavi:

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafil klerensinihızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz İnhibitörleri ATC Kodu: G04BE03

Etki mekanizması

Sildenafil, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında korpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksitguanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyinde artışile sonuçlanır ki, böylece korpus kavernosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanın korpuskavernosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafil, korpus kavernosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik PDE5 enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür. Sildenafil, ereksiyon üzerine periferik biretki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insan korpus kavernosumunda direkt bir gevşetici etkisiyoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyelinesahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilinPDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavernosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur.Bu sebeple SİLDEGRA®'nın amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi içinseksüel stimülasyon gereklidir.

Farmakodinamik etkiler

In vitroKlinik etkililik ve güvenlilik

Sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Hastalarda aç karnına yapılanpenil pletismograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda, seksüel birleşmeiçin yeterli kabul edilen %60 oranındaki ereksiyon sertliğinin sağlanmasına kadar geçen süreortalama 25 dakika olmuştur. (12-37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafilin,uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturmapotansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalamamaksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8,4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatarpozisyonda diyastolik basınç değişmesi 5,5 mmHg olmuştur. Kan basmandaki bu azalmalarsildenafilin vazodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vazodilatasyonun sebebi büyük olasılıklavasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olansildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak anlamlı hiçbiretki oluşturmamıştır.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafilin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılanbir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, taban değerlerekıyasla sırasıyla %7 ve %6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı %9 azalmıştır.Sildenafilin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koronerarterler içinden kan akışını bozmamıştır.

Çift kör plasebo kontrollü bir egzersiz stres çalışmasında, düzenli olarak antianjinal ilaç (nitratlar dışında) kullanan, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan 144 hastadeğerlendirilmiştir. Sonuçlar sınırlayıcı anjinaya kadar olan zamanda sildenafil ile plaseboarasında klinik olarak anlamlı farklar göstermemiştir.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Farnsworth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişikliklerolsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasındameydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. SİLDEGRA®'nın görmekeskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir veyapılan görsel testler (görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simule edilmiş trafik ışığı,Humphrey perimetre ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.Sağlıklı gönüllülerde sildenafilin 100 mg'lık oral tek doz uygulamasından sonra spermmotilitesi veya morfolojisi üzerine bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 8.000'den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%19,9), hipertansiyonlu hastalar(%30,9), diabetes mellitus (%20,3), iskemik kalp hastalığı (%5,8), hiperlipidemi (%19,8),spinal kord yaralanması (%0,6), depresyon (%5,2), prostatın transüretral rezeksiyonu (%3,7),radikal prostatektomi (%3,3). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veyaçalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrasıhastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiyovaskülerdurumu olan hastalar (Bkz. Bölüm 4.3).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinikçalışmalarda sildenafile bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynı veya daha düşükolmuştur. Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildirenhastaların oranı; psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77),organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalphastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikalprostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreliçalışmalarda, sildenafilin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Sildenafil hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalamaolarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilin EAA ve Cmaksdeğerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarakartar.

Sildenafil yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, Tmaks'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve Cmaks'da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer.

Dağılım

Sildenafilin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben, sildenafilin ortalama maksimum toplam plazmakonsantrasyonu 440 ng/mL'dir (CV %40). Sildenafil (ve dolaşımdaki majör N-desmetilmetaboliti) %96 oranında plazma proteinlerine bağlandığından, bu durum sildenafilin 18ng/mL (38 nm)'lik ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonuna yol açar.Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafil alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0,0002'sinden azdır. (ortalama 188 ng).

Biyotransformasyon

Sildenafil özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Dolaşımdaki majör metabolit sildenafilin N-demetilasyonu ileoluşur. Bu metabolit sildenafile benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profiline sahiptir ve PDE5için

in vitro

potensi ana ilacın yaklaşık %50'si kadardır. Sildenafil, N-demetilasyon yolu iledolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafiliçin gözlenenin yaklaşık %40'ıdır. N-desmetil metaboliti de yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarıömür ile metabolize olur.

Eliminasyon

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41 L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafil ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile(uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozunyaklaşık % 13'ü) atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Önerilen doz aralığında SİLDEGRA®'nın farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafil ve aktif N-demetil metabolitinin plazma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş)gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaşfarklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafil plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır.

Böbrek Yetmezliği

Hafif ila orta derece (kreatinin klerensi=30-80 mL/dk) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafil uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir.Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık %126 ve ortalama Cmaks'ıyaklaşık %73 artmıştır. Ancak bireyler arası değişkenliğin yüksek olması sebebi ile budeğişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi <30 mL/dk) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafil klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayangönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama %100 ve Cmaks'daortalama %88'lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-desmetil metabolitinin EAA'ı veCmaks'ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh A ve B) olangönüllülerde sildenafil klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve Cmaks'da %47'lik biryükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafilinfarmakokinetiği çalışılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim üzerine toksisite çalışmalarında elde edilensonuçlara dayanan klinik dışı veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek

Dikalsiyum fosfat anhidr Kroskarmelloz sodyum (Acdisol)

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 112)

Magnezyum stearat

Kaplama solüsyonları

I. Film kaplama

Opadry 02H205001 Blue içeriği;

Hipromelloz Titanyum dioksitPropilen glikol

FD&C mavi no.2 alüminyum lake

II. Cila kaplama

Dye opadry OY-S-29019 Clear içeriği;

- Hipromelloz

- Polietilen glikolSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PVDC kaplı ve baskılı Al Folyo blister ambalajlarda kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddenin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

193/57

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.09.1999 Ruhsat yenileme tarihi: 24.01.2014

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ