Keday Xr 300 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KEDAY XR 300 mg uzatılmış salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

300 mg ketiapine eşdeğer miktarda 345,41 mg ketiapin fumarat

Yardımcı madde:

Laktoz susuz (inek sütü kaynaklı)...............47,0 mg

Trisodyum sitrat dihidrat..........................114,0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı tablet.

Açık sarı, bombeli, oblong film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• KEDAY XR şizofreni tedavisinde endikedir.

• KEDAY XR bipolar bozukluk tedavisinde endikedir:

o Bipolar bozuklukta orta-ileri derece mani ataklarının tedavisinde o Bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakların tedavisindeo Daha önce ketiapin tedavisine yanıt vermiş olan bipolar bozukluğu olan hastalardamanik veya depresif atakların nükslerinin önlenmesinde.

• KEDAY XR Majör Depresif Bozukluğu (MDB) olan, antidepresan monoterapisineyetersiz cevap veren hastalarda majör depresif nöbet tedavisinde, güçlendirme tedavisindeendikedir (Bkz. Bölüm 5.1).

Hekimler, tedaviye başlamadan önce KEDAY XR'ın güvenlilik profiline dikkat etmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Herbir endikasyon için farklı dozlama şemaları mevcuttur. Bu nedenle hastalara hekimleri tarafından kendilerine önerilen dozu aldıklarından emin olmalarını sağlayacak net bilgiverilmelidir.

KEDAY XR günde bir kez alınmalı, yemekler ile kullanılmamalıdır. Tabletler bütün halinde yutulmalı ve bölünmemeli, çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Erişkinler

Şizofreni tedavisinde ve bipolar bozukluğa eşlik eden orta - ileri derece manik atakların tedavisinde

KEDAY XR yemeklerden en az 1 saat önce verilmelidir. Tedavi başlangıcındaki günlük dozlar; birinci gün 300 mg, ikinci gün 600 mg'dır. Önerilen günlük doz 600 mg olmasınarağmen eğer klinik olarak gerekli ise günlük doz 800 mg'a çıkılabilir.

Kullanılan doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 400-800 mg arasında değişen etkili doz sınırları arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Şizofrenidekiidame tedavisinde, doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Bipolar bozuklukta majör depresif atakların tedavisinde

KEDAY XR yatarken alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg'dır. Önerilen günlük doz 300mg'dır. Klinik çalışmalarda, 300 mg grubu ile karşılaştırıldığında 600 mg grubunda ilave birfayda gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bireysel olarak hastalar 600 mg dozdan faydagörebilir. 300 mg'dan yüksek dozlar, bipolar bozukluk konusunda deneyimli doktorlartarafından başlatılmalıdır. Bireysel olarak hastalarda, tolere edilememe ilgili olaylar olmasıdurumunda, klinik çalışmalarda minimum 200 mg'a kadar doz azaltılmasınındeğerlendirilebileceği belirtilmiştir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde

Bipolar bozukluğun akut tedavisinde KEDAY XR'a cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluğun manik, karma veya depresif ataklardaki nükslerin önlenmesi için, yatarken aynıdozda KEDAY XR uygulanmasına devam edilmelidir. KEDAY XR dozu, her bir hastanınklinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde 300-800 mg'lık doz aralığında değişebilir.İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

MDB 'de majör depresif atakların ekleme tedavisinde

KEDAY XR yatmadan önce kullanılmalıdır. Başlangıç dozu olarak 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3. ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Antidepresan etki, kısa süreli eklemetedavisi (amitriptilin, bupropion, sitalopram, duloksetin, essitalopram, fluoksetin, paroksetin,sertralin ve venlafaksin- bakınız Bölüm 5.1) çalışmalarında günde 150 mg ve 300 mg'dagörülmüştür. Daha yüksek dozlarda advers olay riskinde artış vardır. Bundan dolayı hekimler,tedavi için günde 50 mg'dan başlayarak en düşük etkin dozun kullanıldığından eminolmalıdırlar. Daha sonra bireysel hasta değerlendirmesine bağlı olarak dozu günde 150 ila 300mg'a artırmak gereklidir.

Ketiapin çabuk-salımlı tabletlerden geçiş

Ketiapin film tablet (çabuk salımlı ketiapin tablet) kullanarak tedavileri devam eden hastalarda kullanım kolaylığı sağlamak için, kullandıkları günlük toplam doz kadar KEDAYXR günde bir kez verilerek tedavilerine devam edilebilir. Bireysel doz ayarlamalarına ihtiyaçduyulabilir.

Uygulama şekli:

KEDAY XR, günde bir defa aç karnına alınmalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalı, bölünmemeli, çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle KEDAY XR, karaciğer yetmezliği olduğu bilinen hastalarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatlikullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır.Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanın tolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg'lıkartışlarla, etkili doza yükseltilebilir.

Pediyatrik popülasyon:

KEDAY XR'ın 18 yaşından küçük çocuk ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımını destekleyen yeterli veri olmadığı için önerilmez. Plasebo kontrollü klinikçalışmalardan elde edilmiş mevcut bilgiler bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'de verilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer antipsikotikler ve antidepresanlar gibi KEDAY XR da yaşlılarda, özellikle tedavinin başlangıç döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda KEDAY XR doztitrasyonunun, genç hastalardakinden daha yavaş yapılması ve günlük terapötik dozun dahadüşük tutulması gerekebilir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi,gençlerdekine kıyasla %30-50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır. Yaşlı hastalardatedaviye, günde 50 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra doz, alınan klinik yanıta ve hastanıntolerabilitesine bağlı olarak, günde 50 mg'lık artışlarla, etkili doza yükseltilebilir.

Majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalarda, majör depresif atakların tedavisine 1-3. günler 50 mg ile başlanmalı, 4. gün doz 100 mg'a ve 8. gün 150 mg'a yükseltilebilir. Günde50 mg'dan başlayarak, en düşük etkin doz kullanılmalıdır. Bireysel hasta değerlendirmesinebağlı olarak dozun günde 300 mg'a yükseltilmesi gerekiyorsa bu tedavinin 22. gününden önceolmamalıdır.

Bipolar bozukluk çerçevesinde 65 yaş üzeri hastalardaki depresif ataklarda etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KEDAY XR, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

KEDAY XR'ın HlV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılmasıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KEDAY XR birkaç endikasyona sahip olduğundan, hastaya konan teşhis ve uygulanan doz açısından güvenlilik profili göz önünde bulundurulmalıdır.

MDB hastalarında ek tedavi olarak kullanımda uzun dönemli etkililik ve güvenlilik değerlendirilmemiştir; ancak erişkin hastalarda monoterapi olarak kullanımda uzun dönemlietkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik popülasyon

Ketiapinin 18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde kullanımı, bu yaş grubunda kullanımım destekleyen veriler olmadığından önerilmez. Ketiapinle yürütülen klinikçalışmalar erişkinlerde tanımlanan (Bkz. Bölüm 4.8), bilinen güvenlilik profiline ilave yanetkiler göstermiştir; bazı advers olayların (iştah artışı, serum prolaktin yükselmesi, kusma,rinit ve senkop) erişkinlere kıyasla çocuklar ve ergenlerde görülme sıklığı daha fazladır ya daçocuklar ve ergenler için farklı sonuçlar (ekstrapiramidal semptomlar ve iritabilite) ortayaçıkabilir. Örneğin daha önce erişkinlerde görülmeyen bir olay (kan basıncı artışı)tanımlanmıştır. Çocuklar ve ergenlerde tiroid fonksiyon testlerinde değişiklikler degözlenmiştir.

Ayrıca büyüme ve matürasyon üzerine ketiapin tedavisinin uzun süreli güvenlilik sonuçları 26 haftadan daha fazla çalışılmamıştır. İdrak ve davranış gelişimi için uzun süreli sonuçlarbilinmemektedir.

Çocuk ve ergen hastalarla yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin şizofreni, bipolar mani ve bipolar depresyon için tedavi edilen hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığındaekstrapramidal semptomların (EPS) insidansında artış ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8)

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder.Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelmegörülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erkenevrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Ayrıca, hekimler tedavi edilen hastalığın bilinen risk faktörleri nedeni ile ketiapin tedavisinin kesilmesinden sonra intihar ile ilintili olayların potansiyel riskini dikkate almalıdır.

Ketiapin diğer psikiyatrik koşullarda reçete edildiğinde intihar ile ilintili olayların risk artışı ile de ilişkili olabilir. İlaveten, bu koşullar majör depresif ataklara eşlik edebilir. Buna bağlıolarak, diğer psikiyatrik bozukluklar için tedavi edilen hastalar gözlemlenen majör depresifataklar için tedavi edildiklerinde aynı önlemlerin alınması gözetilmelidir.

İntihar ile ilintili olay öyküsü olan, tedavi başlangıcından önce kayda değer oranda intihar düşüncesi sergileyen hastaların intihar düşüncesi veya intihar teşebbüsü açısından daha büyükbir risk altında oldukları bilinmektedir ve tedavi boyunca dikkatli izlem altında tutulmalıdır.Psikiyatrik bozukluğu olan erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü bir metaanaliz 25yaşından küçük hastalarda plasebo ile kıyaslandığında antidepresanlarla intihar davranışındarisk artışı göstermiştir.

Hastalar, özellikle tedavinin erken dönemlerinde ilaç tedavisi ile ilişkili olarak yüksek risk altında olanlar doz değişikliklerini takiben yakın gözetim altında tutulmalıdır. Hastalar (vehasta bakıcılar) herhangi bir klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşüncesi vebeklenmeyen davranış değişikliklerinin izlenmesi gerektiği hususunda uyarılmalıdır ve eğerbu semptomlar mevcutsa derhal doktora başvurmalıdır.

Bipolar bozuklukta major depresif atakları olan hastalarla yapılan kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen genç yetişkin hastalarda (25 yaşından dahagenç) plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artışgözlenmiştir (sırasıyla %3 ve %0). MDB'li hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda gözlenenintihar ile ilintili olayların insidansı genç erişkin hastalarda (25 yaşından daha genç) ketiapiniçin %2,1 (3/144) ve plasebo için %1,3 (1/75)'di. Majör depresif bozukluğu olan hastalarınketiapin tedavisi için yapılan popülasyon bazlı geriye dönük bir çalışmada, diğerantidepresanlarla birlikte ketiapin kullanımı sırasında kendine zarar verme öyküsü olmayan24 ila 64 yaşındaki hastalarda kendine zarar verme ve intihar riskinde artış görülmüştür.

Metabolik risk

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri dahil metabolik profillerinde gözlenen kötüleşme riski değerlendirildiğinde, hastalarınmetabolik parametreleri tedavinin başlangıcında değerlendirilmeli ve tedavinin seyri sırasındabu parametrelerdeki değişiklikler düzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu parametrelerdekikötüleşmeler klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar

Erişkin hastalarda yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa ve majör depresif bozukluğa eşlik eden majör depresif atakları tedavi edilen hastalarda, plaseboile karşılaştırıldığında ketiapin, ekstrapiramidal semptomların (EPS) insidansında artış ileilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Ketiapin kullanımı, sübjektif olarak memnuniyetsiz olma veya tedirgin edici bir huzursuzluk hali ile oturma veya ayakta durma becerisinde yetersizliğe eşlik eden sık sık hareket etmeihtiyacı ile karakterize olan akatizi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Bunun tedavinin ilkbirkaç haftasında görülmesi olasıdır. Bu semptomların oluştuğu hastalarda doz artışı zararlıolabilir.

Tardif diskinezi

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir. Tardif diskinezi semptomları kötüleşebilir ya datedavi kesildikten sonra da artabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Somnolans ve baş dönmesi

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonu ve majör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisi içinyapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde oldu ve çoğunluklahafif ila orta yoğunluktaydı. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen hastalar,somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar dahasık temasa gerek duyabilir ve tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Ortostatik hipotansiyon

Ketiapin tedavisi genellikle başlangıç doz ayarlaması periyodunda başlayan somnolans gibi ortostatik hipotansiyon ve buna bağlı baş dönmesi ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bubilhassa yaşlı hasta popülasyonunda kazara incinme (düşme) görülme sıklığını artırabilir. Buyüzden hastalara tedavinin potansiyel etkilerine aşina olana dek egzersiz yaparken dikkatetmeleri önerilmelidir.

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşulları bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ortostatikhipotansiyon görülürse dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha kademeli yapılması,özellikle kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda düşünülmelidir.

Uyku apnesi sendromu

Ketiapin kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesiriski taşıyan aşırı kilolu/obez veya erkek hastalarda ketiapin kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Nöbetler

Kontrollü klinik çalışmalarda nöbet insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Nöbet bozukluğu öyküsü olan hastalarda nöbetinsidansı hakkında veri yoktur. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi nöbet geçirme hikayesiolan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom

Nöroleptik malign sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Klinik belirtilere hipertermi, mental durum değişikliği, kasrijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi dahildir. Budurumda ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni ve agranülositoz

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi nötropeni (<0,5x10⁹/L) rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki birkaç ay içindegelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimde, bazı olgularölümcüldü. Olası nötropeni risk faktörlerine önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) veilaçla indüklenen nötropeni öyküsü dahildir. Bununla birlikte, bazı vakalar önceden mevcutrisk faktörleri olmayan hastalarda meydana gelmiştir. Nötrofil sayımı <1x10⁹/L olanhastalarda ketiapin kesilmelidir. Hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısındandeğerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5x10⁹/L'yi aşana kadar) (bkz. Bölüm5.1).

Enfeksiyon ya da ateş ile başvuran hastalarda, özellikle bariz predispozan faktörlerin bulunmadığı durumlarda nötropeni düşünülmelidir ve bu hastaların yönetimi klinik olarakuygun şekilde yapılmalıdır.

Hastalara, ketiapin tedavisi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilecek, agranülositoz ya da enfeksiyon ile uyumlu belirtileri/semptomları (ör. ateş, güçsüzlük, letarjiya da boğaz ağrısı) hemen bildirmeleri söylenmelidir. Bu hastalarda, özellikle de predispozanfaktörlerin bulunmadığı durumlarda, hemen lökosit sayımı ve mutlak nötrofil sayımı (MNS)yapılmalıdır.

Antikolinerjik (muskarinik) etkiler

Ketiapinin aktif bir metaboliti olan norquetiapin, birkaç muskarinik reseptör alt tipi için orta ila güçlü afiniteye sahiptir. Bu etki, ketiapin, önerilen dozlarda, antikolinerjik etkilere sahipdiğer ilaçlarla birlikte ve aşırı dozda kullanıldığında, antikolinerjik etkileri yansıtan ADR'lerekatkıda bulunur. Ketiapin, antikolinerjik (muskarinik) etkilere sahip ilaçları alan hastalardadikkatli kullanılmalıdır. Ketiapin, halihazırda tanı almış ya da üriner retansiyon, klinik olarakanlamlı prostatik hipertrofi, bağırsak tıkanıklığı veya ilişkili durumlar, artmış göz içi basıncıveya dar açılı glokom öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8,5.1 ve 4.9).

Etkileşimler

Bölüm 4.5'e de bakınız.

Karbamazepin veya fenitoin gibi kuvvetli hepatik enzim indükleyicisi ile ketiapinin birlikte kullanımı ketiapin plasma konsantrasyonlarında önemli oranlarda azalmaya yol açar ki buketiapin tedavisinin etkililiğini etkileyebilir. Hepatik enzim indükleyici alan hastalarda,ketiapin tedavisine başlama sadece hekimin ketiapinin yararlarının hepatik enzimindükleyicinin kesilmesinin yol açacağı risklerden daha fazla olduğunu düşünmesi halindeolmalıdır. İndükleyicideki herhangi bir değişimin kademeli olması önemlidir ve gerekirseindükleyici olmayan bir ilaçla değiştirilir (ör: sodyum valproat).

Kilo

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygun şekilde gözlemlenmeli ve yönetilmelidir (Bkz.Bölüm 4.8 ve 5.1).

Hiperglisemi

Ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi gelişmesi ve/veya önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi birkaç fatal olgu dahil koma nadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bazı vakalarda, yatkınlaştırıcı etken olabilen, kilo artışı rapor edilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzlara göre, uygun klinik izleme tavsiye edilebilir. Ketiapin dahil herhangibir antipsikotik ilaç ile tedavi edilen hastalar hiperglisemi belirti ve bulguları açısından(polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük) gözlenmeli ve diyabetes mellitus hastalarının veyadiyabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların glukoz kontrollerinin kötüleşmesi düzenliolarak takip edilmelidir. Kilo da düzenli olarak izlenmelidir.

Lipidler

Trigliseridlerde, LDL ve toplam kolesterol düzeylerinin yükselmesi ile HDL kolesterolde düşme, ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Lipiddüzeylerindeki değişiklikler, klinik açıdan uygun şekilde tedavi edilmelidir.

QT aralığının uzaması

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Pazarlama sonrası deneyimde, ketiapininterapötik dozlarında (Bkz. Bölüm 4.8) ve doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzamasıgözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de, kardiyovasküler hastalığıolanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir.Ayrıca, ketiapin QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla reçete edildiğinde veya nöroleptiklerlebirlikte kullanıldığında bilhassa konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalphipertrofisi, hipokalemisi veya hipomagnezemisi olan, özellikle yaşlı hastalara reçeteedildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kardiyomiyopati ve miyokardit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde kardiyomiyopati ve miyokardit bildirilmiştir; ancak, ketiapin ile nedensellik ilişkisi tespit edilmemiştir. Kardiyomiyopatidenya da miyokarditten şüphelenilen hastalarda ketiapin tedavisi yeniden değerlendirilmelidir.

Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar

Ketiapin tedavisi sırasında çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu(DRESS) dahil olmak üzere, yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen şiddetli kütanözadvers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir. SCAR genellikle; yaygın kütanöz kızarıklık veyaeksfolyatif dermatit, ateş, lenfadenopati ve olası eozinofili semptomlarının kombinasyonuolarak açığa çıkmaktadır. Şiddetli deri reaksiyonlarına işaret eden bu belirtiler ve semptomlargörülürse, ketiapin derhal durdurulmalı ve alternatif tedavi düşünülmelidir.

Yoksunluk

Ketiapin kullanılmasına aniden son verilmesinden sonra uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik ve aşırı duyarlılık gibi akut yoksunluk semptomları tanımlanmıştır.Tedaviye en az bir ila iki haftalık bir periyotta yavaş yavaş son verilmesi önerilir. (Bkz.Bölüm 4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığıgörülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğerantipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inme riskfaktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir metaanalizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı raporedilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı56-99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo-kontrollü iki çalışmada mortaliteinsidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda %5,5, plasebo verilen hastalarda % 3,2 olarakbildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerleölmüştür.

Parkinson hastalığı (PD)/parkinsonizm olan yaşlı hastalar

MDB hastalarının tedavisinde ketiapinin incelendiği popülasyon bazlı geriye dönük bir çalışmada, 65 yaş üzerindeki hastalarda ketiapin kullanımı sırasında ölüm riskinde artışolduğu görülmüştür. PD hastaları analizden çıkarıldığında bu ilişki yoktur. Ketiapinin yaşlıPD hastalarına reçete edildiği durumlara dikkat edilmesi önerilmektedir.

Disfaji

Ketiapin ile disfaji (Bkz. Bölüm 4.8) bildirilmiştir. bulunan hastalarda ketiapin dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Kabızlık ve intestinal tıkanma

Kabızlık intestinal tıkanma için bir risk faktörünü temsil edebilir. Kabızlık ve intestinal tıkanma ketiapin ile bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bunlar, intestinal hareketlilik azalmasınayol açan çoklu eşzamanlı tedavi alanlar dahil intestinal tıkanma için yüksek risk altında olanhastalardaki ölümcül raporları da kapsar ve/veya kabızlık bulguları bildirilmeyebilir.İntestinal obstrüksiyon/ileus olan hastaların yönetimi yakından izlenmeli ve acil bakımuygulanarak yapılmalıdır.

Venöz tromboembolizm (VTE)

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin iletedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekliönlemler alınmalıdır.

Pankreatit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilemezken, çoğuhastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm4.4), safra kesesi taşları ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

İlave bilgi

Akut orta ve şiddetli mani ataklarında ketiapinin divalproeks veya lityum ile birlikte kullanımına ait veriler kısıtlıdır. Bununla beraber bu kombinasyon tedavileri iyi tolereedilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Elde edilen verilere göre 3. haftada aditif etki ortayaçıkmıştır.

Hatalı ve kötüye kullanım

Hatalı kullanım ve kötüye kullanım vakaları bildirilmiştir. Alkol veya ilaç kötüye kullanımı öyküsü olan hastalara ketiapin reçetelenirken dikkatli olunması gerekebilir.

Laktoz

KEDAY XR tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik problemli hastalar builacı kullanmamalıdır.

Sodyum

KEDAY XR her dozunda 26,72 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan, ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Anti-kolinerjik (muskarinik) etkilere sahip başka ilaçlar almakta olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşimçalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birliktekullanılması, ketiapin EAA değerinin 5-8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4inhibitörleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurtsuyuyla alınması da önerilmemektedir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında verilen ketiapin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinlebirlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki buartışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre,karbamezin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama % 13'e düşer ancak bu düşüş, bazıhastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarakplazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir, bu da ketiapin tedavisinin etkililiğiniazaltabilir. Ketiapinin, bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikteverilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur.Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanmasısadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine sonverilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır.İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli vegerekirse bunun yerine, karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyumvalproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP 2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemliölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapin ve tiyoridazinin birliktekullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında arttırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Akut manisi olan erişkin hastalarda, plasebo ve ketiapin XR'a karşı lityum ve ketiapin XR'ın 6 haftalık, randomize bir çalışmasında lityum eklenen grupta plasebo eklenen gruba kıyaslagözlenen ekstrapiramidal ilintili olayların (bilhassa titreme), somnolans ve kilo alma insidansıdaha yüksekti (Bkz. Bölüm 5.1).

Birlikte kullanıldığında sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinik olarak anlamlı şekilde değişmemiştir. Valproat, ketiapin veya her ikisini birlikte alan çocuklar veergenlerde monoterapi gruplarına karşı kombinasyon gruplarında lökopeni ve nötropeniinsidansı daha yüksek bulunmuştur.

Yaygın olarak kullanılan kardiovasküler tıbbi ürünlerle formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QT aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheliimmünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan bulgularının insanlara yönelik potansiyel ilgisi bilinmemektedir.

Birinci trimester

Bireysel raporlar ve bazı gözlemsel çalışmalarda dahi maruziyetin oluştuğu gebeliklerin

(yani 300-1000 gebelik sonucu)

çok fazla miktarda olmayan yayınlanmış verilerimalformasyonlarla ilgili olarak tedaviden kaynaklanan bir risk artışının olduğunudüşündürmemektedir. Bununla birlikte, mevcut verilere dayanılarak kesin bir sonuççıkarılamamaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz.Bölüm 5.3). Bu yüzden ketiapin gebelik esnasında yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecekrisklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Üçüncü trimester

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (ketiapin dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidalişaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından riskaltındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuardistres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Dolayısı ile yeni doğanlar dikkatleizlenmelidir.

Laktasyon dönemi

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçmesi hakkında yayınlanmış raporlarda yer alan çok sınırlı verilere istinaden terapötik dozlarda ketiapinin anne sütüne geçmesi tutarlıgörünmemektedir. Kuvvetli veriler mevcut olmadığından, emzirmenin çocuk için yararı vetedavinin kadın için yararı dikkate alınarak emzirme ya da KEDAY XR tedavisindenhangisinin kesilmesi gerektiğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Ketiapinin insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir. Sıçanlarda yükselmiş prolaktin düzeylerine bağlı etkiler görülmüştür; ancak bu etkiler insanlar açısından doğrudan ilgilideğildir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireyselyatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Ketiapin ile en çok bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları (ADR) (>%10) somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, ağız kuruluğu, yoksunluk (ilaç kesilmesi) semptomları, serum trigliseriddüzeylerinde yükselme, toplam kolesterolde (ağırlıklı olarak LDL kolesterol) artış, HDLkolesterolde düşme, ağırlık artışı, hemoglobin düşüşü ve ekstrapiramidal semptomlardır.

Ketiapin tedavisiyle ilişkilendirilen ADR insidansları aşağıdaki tabloda, Tıp Bilimleri Uluslararası Organizasyonlar Konseyi'nin önerdiği formata göre (CIOMS III Çalışma Grubu;1995) tablolaştırılmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Hemoglobinde azalma ²²

Lökopeni^{1, 28}, nötrofil sayısında azalma, eozinofillerde artış²⁷ Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma¹³, nötropeniAgranülositoz²⁶

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipersensitivite (alerjik deri reaksiyonları da dahil) Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon⁵

Endokrin hastalıkları

Hiperprolaktinemi¹⁵, total T4'de azalma²⁴, azalma²⁴, total T3'de azalma²⁴, TSH'da artış²⁴Serbest T3'de azalma²⁴, hipotiroidism²¹Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihara eğilimli davranışlar²⁰

: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma ile uykuyla ilişkili yeme bozuklukları gibi ilişkili reaksiyonlar

somnolans^2,16, baş ağrısı, ekstrapiramidal

semptomlar^1,21

Disartri

Nöbet¹, huzursuz bacak sendromu, tardif diskenezi^1,5, senkop^4,16

Göz hastalıkları

Yaygın

Kardiyak hastalıklar

Yaygın :Taşikardi⁴, çarpıntı²³

Yaygın olmayan : QT uzaması^1,12,18

,Vasküler hastalıklar

Yaygın :Ortostatik hipotansiyon^4,16

Seyrek :Venöz tromboembolizm¹

Bilinmiyor :İnme³³

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın :Dispne²³

Yaygın olmayan : Rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Ağız kuruluğu

Kabızlık, dispepsi, kusma²⁵

Disfaji⁷

Pankreatit¹, intestinal obstrüksiyon/ileus

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın : Serum alanin aminotransaminaz (ALT) düzeylerinde yükselme³,

Gamma-GT düzeylerinin yükselmesi³

Yaygın olmayan : Serum aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde yükselme³ Seyrek: Sarılık⁵, hepatit

Deri ve deri-altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek : Anjiyoödem⁵, Stevens-Johnson sendromu⁵

Bilinmiyor : Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, eozinofili ve

sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç döküntüsü (DRESS)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek : Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan : İdrar retansiyonu

Gebelik pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Bilinmiyor : Yenidoğan ilaç yoksunluk sendromu³¹

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan : Seksüel aktivitede bozukluk

Seyrek : Priapizm, galaktore, memede şişme, adet düzensizliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın YaygınSeyrek

Laboratuvar bulguları

(1) Bkz Bölüm 4.4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir ve genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisigeçer.

(3) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaminaz (ALT, AST), veya gama-GT düzeylerindeasemptomatik yükselmeler (herhangi bir zamanda normalden > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmelergenellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfa-1 adrenerjik blokör aktivitesine sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de; özellikle başlangıçtaki doztitrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, taşikardi ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyonaneden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

(5) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, ketiapin film tablet (çabuk salımlı tablet) formülasyonunun pazaraverilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(6) En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL (>7 mmol/L) veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL (>11,1mmol/L) ölçülmesi.

(7) Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalardagörülmüştür.

(8) Başlangıca göre %7'den fazla kilo artışı baz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(9) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildiği akut plasebokontrollü, monoterapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, ishal,kusma, baş dönmesi ve irritabilitedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonrabelirgin derecede düşmüştür.

(10) Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (>2,258 mmol/L) (18 yaş ve üzeri hastalar) ya da >150 mg/dL(>1,694 mmol/L) (18 yaş altındaki hastalar) olarak ölçülmesi.

(11) Kolesterolun en az bir defa >240 mg/dL (>6,2064 mmol/L) (18 yaş ve üzeri hastalar) ya da >200 mg/dL (>5,172 mmol/L) (18 yaş altındaki hastalar) olarak ölçülmesi. LDL kolestrolümde >30 mg/dL (>0,769mmol/L)'lik artış çok yaygın olarak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışın ortalaması >41,7 mg/dL(>1,07 mmol/L).

(12) Aşağıdaki metne bakınız.

(13) Plateletlerin en az bir defa < 100 x 10⁹/L olarak ölçülmesi.

(14) Kan kreatinin fosfokinazın klinik çalışma advers olay raporlarının nöroleptik malign sendrom ile bağlantılıolmaması baz alınmıştır.

(15) Herhangi bir zamandaki prolaktin düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda) >20 mcg/L (>869,56 pmol/L)erkekler; >30 mcg/L (>1304,34 pmol/L) kadınlar.

(16) Düşüşlere neden olabilir.

(17) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) erkeklerde; <50 mg/dL (1,282mmol/L) kadınlarda

(18) QTC değerinde, >30 milisaniyelik artışla <450 milisaniyeden >450 milisaniyeye sapması olan hastalarıninsidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarakanlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzerdir.

(19) En az bir defa >132 mmol/L'den <132 mmol/L'ye geçiş.

(20) Ketiapin XR ketiapin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi veintihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

(21) Bkz. Bölüm 5.1

(22) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların %11'inde en az bir kezhemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dL (8,07 mmol/L), kadınlarda <12 g/dL (7,45 mmol/L)'ye düşüşortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş -1,5 g/dL'dir.

(23) Bu reaksiyonlar sıklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunumhastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(24) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4, total T3ve serbest Ts'deki değişiklikler herhangi bir zamanda<0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH'daki değişiklik herhangi bir zamanda > 5 mIU/L olarak tanımlanmıştır.

(25) Yaşlı hastalarda (>65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(26) Tedavi sırasındaki herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri >1,5x10⁹/L'den <1,5 x10⁹/L'ye geçişe ve şiddetli nötropeni hastalarına (<0,5x10⁹/L) ve tüm ketiapin klinik çalışmaları sırasındaenfeksiyona dayanır (Bkz. Bölüm 4.4)./L) ve tüm ketiapin klinik çalışmaları sırasındaenfeksiyona dayanır (Bkz. Bölüm 4.4).

(27) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. Eozinofillerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda

> 1 x 10⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır. hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinikolarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda

<3 x 10⁹ hücre/L olarak tanımlanmıştır. hücre/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(30) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birdenfazlasında kötüleşme gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

(31) Bkz. Bölüm 4.6

(32) Tedavinin başlangıcında veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve/veya baygınlık ile ilişkilendirilir.Sıklığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

(33) Randomize olmayan, geriye dönük epidemiyolojik bir çalışmaya dayanmaktadır.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri olduklarıdüşünülmektedir.

Ketiapin tedavisiyle ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS)dahil olmak üzere, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda erişkinlerde tanımlanan advers ilaç etkilerinin aynılarının çocuklar ve ergenlerde de görüleceği dikkate alınmalıdır. Aşağıdaki tabloda çocuklar ve ergenlerde (10-17 yaşaralığında olanlar) erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonundatanımlanmamış olan yan etkileri özetlenmiştir.

Çocuklar ve ergenlerde ketiapin tedavisi ile ilişklendirilen, erişkinlere nazaran daha sık görülen veya erişkin popülasyonunda tanımlanmamış Advers İlaç Etkileri

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın: Prolaktinde yükselme¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar^3,4

Yaygın: Senkop

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Kan basıncı artışı²

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Rinit

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İritabilite³

1. Herhangi bir zamanda prolaktin seviyeleri (hastalar <18 yaş): >20 mcg/L (>869,56 pmol/L) erkekler; >26mcg/L (>1130,428 pmol/L) kızlar. Hastaların %1 'inde daha azında prolaktin düzeyi

>100 mcg/L olmuştur.

2. Klinik olarak anlamlı olan eşiklerin üzerindeki gruplara göre (Milli Sağlık Enstitüsü (the National Institutesof Health) kriterlerinden uyarlanmıştır) ya da herhangi bir zamanda >20 mmHg sistolik veya >10 mmHgdiastolik kan basıncı, çocuklar ve ergenlerde yürütülen iki akut (3-6 haftalık) plasebo kontrollü çalışmada.

3. Not: Sıklık erişkinlerde gözlenendir, ama farklı klinik çalışmalarla ilişkilendirilebilir, çocuklar ve ergenlerdeerişkinlerle kıyaslanabildiği çıkarımı yapılabilir.

4. Bkz. Bölüm 5.1

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers ilaç reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr e-posta:[email protected]; Tel: 0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon ve antikolinerjik etkiler) aşırıyakaçması şeklindedir. Doz aşımı QT-uzaması, nöbetler, kesintisiz epilepsi, rabdomiyoliz,solunum depresyonu, üriner retansiyon, konfüzyon, deliryum ve/veya ajitasyon, koma veölüme neden olabilir. Önceden şiddetli kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda doz aşımıetkilerinde artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Ortostatik Hipotansiyon).

Doz aşımının yönetimi

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilaç almış olabileceği de düşünülmeli ve açık bir hava yolunun sağlanıpdevam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sisteminizlenmesi ve desteklenmesi, gibi yoğun bakım prosedürleri önerilmektedir.

Literatüre göre, hezeyan ve ajitasyonu ve bariz antikolinerjik sendromu olan hastalar 1-2 mg fizostigminle (daimi EKG izlemi altında) tedavi edilebilir. Fizostigminin kardiyak iletimüzerine olası yan etkileri nedeniyle bu standart tedavi olarak önerilmez. Fizostigmin EKGyükselmeleri yoksa kullanılabilir. Disaritmi, herhangi bir seviyede kalp durması veya QRS-genişlemesi olan vakalarda fizostigmin kullanılmaz.

Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir. Ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbikömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ketiapinin indüklediği alfablokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabileceğinden epinefrin ve dopamindenkaçınılmalıdır.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

Uzatılmış salımlı ketiapin ile doz aşımı durumunda, çabuk salımlı ketiapin doz aşımıyla karşılaştırıldığında pik sedasyon ve pik nabızda gecikme ve geri kazanımda uzamaolmaktadır.

Uzatılmış salımlı ketiapin doz aşımı durumunda, gastrik bezoar oluşumu bildirilmiştir ve hasta yönetimine yol göstermesi amacıyla uygun tanılayıcı görüntülemeler önerilmektedir.

Bezoar kütlesinin sakız benzeri yapışkan kıvamı nedeniyle, rutin gastrik lavaj bezoarın uzaklaştırılmasında etkili olmayabilir.

Bazı olgularda başarılı endoskopik farmakobezoar uzaklaştırma yapılmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05AH04

Etki mekanizması

Ketiapin atipik bir antipsikotiktir. Ketiapin ve insanlarda aktif metaboliti norketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörü ile etkileşime girer. Ketiapin ve norketiapinin beyin serotonin(

5212252

içindaha yüksek seçicilikteki reseptör antagonizminin bu kombinasyonunun tipik antipsikotiklerlekarşılaştırıldığında ketiapinin klinik antipsikotik özelliklerine ve düşük ekstrapiramidal yanetkisine (EPS) katkıda bulunduğuna inanılmaktadır. Ketiapin ve norketiapin benzodiazepinreseptörlerinde belirgin bir afiniteye sahip değildir; ancak histaminerjik ve adrenerjik alfa1reseptörlerinde yüksek afiniteye, adrenerjik alfa2 reseptörlerinde orta düzeyde afiniteyesahiptir. Ketiapinin muskarinik reseptörlerinde de düşük afiniteye sahipken veya afinitesiyokken, norketiapin bazı muskarinik reseptörde orta ila yüksek afiniteye sahiptir, bu daantikolinerjik (muskarinik) etkileri açıklayabilir. Norketiapinin 5HT1A bölgelerinde kısmiagonist etkisi ve NET inhibisyonu, antidepresan olarak ketiapin XR'ın terapötik etkililiğinekatkıda bulunuyor olabilir.

Farmakodinamik etki

Ketiapin kaçınma davranışı gibi antipsikotik aktivite testlerinde aktiftir. Dopamin agonistlerinin davranışsal ve elektrofizyolojik olarak ölçülen etkilerini bloke eder ve D

2

-reseptör blokajının nörokimyasal indeksi olan dopamin metabolit konsantrasyonlarınıyükseltir.

Klinik öncesi testlerde EPS'nin tahmin edilmesi ketiapinde tipik antipsikotiklere benzemez ve atipik bir profili vardır. Ketiapin, kronik uygulamadan sonra dopamin D

22

reseptörlerini etkili bir şekilde bloke edendozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olur. Kronik uygulamayı takibendepolarizasyon blokajını sağlayarak, limbik sistem için seçicilik gösterir, ancak nigrostriataldopamin içeren nöronlarda göstermez. Ketiapin akut ve kronik uygulama sonrasındahaloperidole karşı duyarlı hale getirilmiş veya ilaç tedavisi görmemiş Cebusmaymunlarında minimal düzeyde distoniye neden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik EtkililikŞizofreni

Ketiapin XR'ın şizofreni tedavisindeki etkililiği, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan hastalarda yürütülen 6 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ve klinik açıdan stabil olupayakta tedavi gören hastalarda yürütülen aktif kontrollü ketiapinden ketiapin XR'a geçişçalışmasında ortaya konmuştur.

Plasebo kontrollü çalışmadaki primer sonuç değişkeni, PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) skorunda başlangıçtan son değerlendirmeye kadar olan değişiklik olmuştur.Plaseboya kıyasla, ketiapin XR 400 mg/gün, 600 mg/gün ve 800 mg/gün istatistiksel açıdananlamlı iyileşme sağlamıştır. 600 mg ve 800 mg dozlarının etki boyutu, 400 mg dozuylasağlanandan daha büyük olmuştur.

6 haftalık aktif kontrollü geçiş çalışmasındaki primer sonuç değişkeni etkililik gözlenmeyen hastaların yani, etkililik sağlanmadığından dolayı tedaviyi bırakan veya PANSS total skorlarırandomizasyondan itibaren herhangi bir vizitte %20 artmış olan hastaların oranı olmuştur. 400mg ila 800 mg ketiapin tedavisiyle stabil hale gelmiş olan hastalarda günde bir kez verileneşdeğer dozdaki ketiapin XR'a geçiş yapıldığında etkililiğin korunduğu görülmüştür.

16 hafta boyunca ketiapin XR tedavisi sürdürülmüş olan stabil şizofreni hastalarındaki uzun süreli bir çalışmada relapsın önlenmesi bakımından ketiapin XR'ın plasebodan daha etkiliolduğu izlenmiştir. 6 aylık tedavi sonrasında hesaplanan relaps riski plaseboyla saptanan%68,2'ye kıyasla ketiapin XR tedavi grubu için %14,3 olmuştur. Ortalama doz 669 mgolmuştur. ketiapin XR tedavisi ile 9 aya kadar (ortalama 7 ay) herhangi bir ilave güvenlilikbulgusu ilişkilendirilmemiştir. Özellikle, EPS ile ilişkili advers olaylar ve kilo artışı, uzundönem ketiapin XR tedavisi ile artmamıştır.

Bipolar bozukluk

Orta ila şiddetli manik epizotların tedavisinde, ketiapin, iki monoterapi çalışmasında 3 ve 12. haftalarda manik semptomların azaltılmasında plaseboya kıyasla üstün etkililik göstermiştir.Ketiapin XR'ın etkililiği, ilave 3 haftalık çalışmada da plaseboya kıyasla anlamlıbulunmuştur. Ketiapin XR'ın doz aralığı 400 ila 800 mg/gün olup, ortalama doz yaklaşık 600mg/gün idi. 3 ve 6. haftalarda akut orta ila şiddetli manik epizotlarda divalproeks ilekombinasyon verileri sınırlı olup, kombine tedavi iyi tolere edildi. Bu veriler, 3. haftada ilaveetki gösterdi. İkinci çalışmada ise, 6. haftada ilave bir etki gözlenmedi.

Yapılan bir klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta depresif epizotlarda 300 mg/gün ketiapin XR, plaseboya kıyasla, MADRS total skorun azaltılmasında üstün etkililikgösterdi.

Ketiapin ile yürütülen 4 ilave klinik çalışmada, bipolar I veya bipolar II bozuklukta orta ve şiddetli depresif atakları olan hastalarda, 8 hafta boyunca Ketiapin Film Tabletin 300 mg ve600 mg'lık dozlarının plasebo ile tedavi edilen hastalara nazaran sonuç ölçümlerinde;MADRS'de ortalama iyileşme ve MADRS total skorunda başlangıca kıyasla en az%50'lik iyileşme olarak tanımlanan yanıtta anlamlı düzeyde üstünlük sağladı. Ketiapin FilmTabletin 600 mg'lık dozunu alan hastalarla 300 mg'lık dozunu alanlar arasında etki şiddetiaçısından bir fark gözlenmedi.

Bu çalışmaların ikisinin devam fazında, 300 veya 600 mg Ketiapin Film Tablete yanıt veren hastalarda uzun süreli tedavi, plaseboya kıyasla, manik semptomlar değil, fakat depresifsemptomlar açısından etki gösterdi.

Ketiapinin duygudurum stabilize edici ajanlarla birlikte kullanımının değerlendirildiği iki rekürens önleme çalışmasında, ketiapin kombinasyonunun, manik, depresif veya mikst tipduygudurum epizodu olan hastalarda, duygu durum stabilize edici ajan monoterapisinekıyasla, herhangi bir duygudurum olayının rekürens süresinin artmasında (manik, mikst tipveya depresif) üstün olduğu gösterilmiştir. Ketiapin, lityum veya valproat ile birlikte gündeiki kere toplam 400 mg ila 800 mg/gün dozda uygulanmıştır.

Altı haftalık, randomize bir çalışmada, akut manisi olan erişkin hastalarda, lityum ve ketiapin XR, plasebo ve ketiapin XR ile karşılaştırılmıştır. Lityum eklenen grup ve plasebo eklenengrup arasında YMRS'de (Young Mania Rating Scale) ortalama iyileşme farkı 2,8 olarakbulunmuştur ve tedaviye yanıt veren (başlangıca kıyasla YMRS'de %50'lik iyileşme) hastalaraçısından bu fark %11 olarak belirlenmiştir (lityum ilave edilen grupta %79, plasebo ilaveedilen grupta %68).

Manik, depresif veya mikst tip duygudurum epizodu olan hastalarda rekürensin önlenmesini değerlendiren uzun dönem (2 yıla kadar tedavi) bir çalışmada, ketiapin, bipolar I bozukluğuolan hastalarda herhangi bir duygudurum olayının rekürensine kadar geçen süreyi artırmasıaçısından, plaseboya kıyasla, üstün bulundu. Duygudurum olayı yaşayan hasta sayısı ketiapingrubunda 91 (%22,5), plasebo grubunda 208 (%51,5) ve lityum grubunda 95 idi (%26,1).Devam eden ketiapinden lityuma geçen hastalara kıyasla, ketiapine yanıt veren hastalarda, busonuç, lityum tedavisine geçişin duygudurum olayının rekürensine kadar geçen sürede birartış ile ilişkilendirilmediğini ortaya koymuştur.

MDB 'de majör depresif epizotlar

İki kısa süreli (6 haftalık) bir çalışmaya, önceden en az bir antidepresana yetersiz yanıt vermiş olan hastalar dahil edildi. MADRS total skorundaki iyileşme ile ölçülen depresifsemptomlarda azalma bakımından, devam etmekte olan antidepresan tedavisine (amitriptilin,bupropiyon, sitalopram, duloksetin, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, sertralin veyavenlafaksin) ek olarak uygulanan 150 mg ve 300 mg/gün dozlarındaki ketiapin XR, tek başınaantidepresan tedavisine kıyasla, üstünlük gösterdi (plaseboya kıyasla LS (low salt) ortalamadeğişiklik 2-3,3 puan).

MDB'de uzun dönem etkililik ve güvenlilik, ilave tedavi olarak değerlendirilmedi; ancak, erişkin hastalarda monoterapi olarak değerlendirildi (aşağıya bakınız).

Aşağıdaki çalışmalar ketiapin XR monoterapisi ile gerçekleştirildi; ancak, ketiapin XR yalnızca ilave tedavi olarak endikedir:

Yapılan dört monoterapi çalışmasının üçünde (8 haftaya kadar), majör depresif bozukluk olan hastalarda ketiapin XR 50 mg, 150 mg ve 300 mg/gün, Montgomery-Asberg DepresyonDeğerlendirme Ölçeği (MADRS) total skorunda iyileşme ile ölçüldüğü üzere, depresifsemptomları azaltmada, plaseboya kıyasla, üstünlük gösterdi (plaseboya kıyasla LS ortalamadeğişiklik 2-4 puan).

Monoterapi ile relaps önleme çalışmasında, depresif epizotlu hastalar en az 12 hafta boyunca açık etiketli ketiapin XR tedavisi ile stabilize edildi ve 52 hafta süreyle günde bir kereketiapin XR'a veya plaseboya randomize edildi. Randomizasyon fazında ortalama ketiapinXR dozu 177 mg/gün idi. Relaps insidansı, ketiapin XR ile tedavi edilen hastalarda %14,2;plasebo grubunda %34,4 idi.

Majör depresif bozukluğu olan ve demansı bulunmayan yaşlı hastalarda (66 ila 89 yaşlarında) yürütülen kısa süreli (9 haftalık) bir çalışmada, 50 mg ila 300 mg/gün aralığında esnekdozlama yapılan ketiapin XR, MADRS total skoru ile ölçülen depresif semptomları azaltmabakımından plasebo karşısında üstünlük ortaya koymuştur (plaseboya kıyasla LS ortalamadeğişiklik -7,54). Bu çalışmada ketiapin XR'a randomize edilen hastalara 1-3. günlerde 50mg/gün ilaç verilmiş, bu doz 4. gün'de 100 mg/gün'e, 8. gün'de 150 mg/gün'e ve klinik yanıtve tolerabiliteye bağlı olarak 300 mg/gün'e kadar arttırılabilmiştir. Ortalama ketiapin XRdozu 160 mg/gün olmuştur. Ekstrapiramidal semptom insidansı haricinde (bkz. Bölüm 4.8),günde bir kez ketiapin XR'ın yaşlı hastalardaki tolerabilitesi yetişkinlerdeki (18-65 yaş arası)tolerabiliteyle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Randomize edilen 75 yaş üzerindekihastaların oranı %19 olmuştur.

Klinik Güvenlilik

Kısa süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, şizofreni ve bipolar manili hastalarda ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo ile benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin ile%7,8, plasebo ile %8; bipolar mani: ketiapin ile %11,2, plasebo ile %11,4). Kısa süreliplasebo kontrollü MDB ve bipolar depresyon çalışmalarında, plaseboya kıyasla ketiapin iletedavi edilen hastalarda ekstrapiramidal semptom oranı daha yüksek seyretmiştir. Kısa süreli,plasebo kontrollü bipolar depresyon çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansıketiapin ile %8,9, plasebo ile %3,8 idi. Kısa süreli, plasebo kontrollü, majör depresifbozuklukta monoterapi klinik çalışmalarında, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XRile %5,4, plasebo ile %3,2 idi. Kısa süreli plasebo kontrolü, majör depresif bozukluğu olanyaşlılarda yapılan çalışmalarda, ekstrapiramidal semptom insidansı ketiapin XR ile %9,plasebo ile %2,3 idi. Hem bipolar depresyon hem de MDB'de, advers olay insidansı (akatizi,ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istemsiz kas kasılması,psikomotor hiperaktivite ve kas katılığı), tedavi gruplarında %4'ü geçmedi.

Kısa süreli sabit doz (50 mg/gün ila 800 mg/gün) plasebo kontrollü çalışmada (3 ila 8 hafta), ketiapin ile tedavi edilen hastalarda ortalama kilo artışı, 50 mg doz ile 0,8 kg ila 600 mg dozile 1,4 kg idi (800 mg/gün doz ile daha düşük); plasebo grubunda ise 0,2 kg idi. Ketiapin iletedavi edilen ve vücut ağırlığının >%7'si kadar kilo artışı yaşayan hastaların oranı 50 mg/gündozunda %5,3, 400 mg/gün dozunda %15,5 idi (600 ve 800 mg/gün dozlarda daha düşük);

plasebo ile %3,7 idi.

6 haftalık, randomize bir çalışmada lityum ve ketiapin XR'a kıyasla plasebo ve ketiapin XR verilen akut manili erişkin hastalarda, lityum ile kombine tedavi daha fazla advers olayaneden oldu (plasebo ilave edilen grupta %48'e kıyasla lityum ilave edilen grupta %63).Güvenlilik bulguları, lityum grubunda hastaların %16,8'inde, plasebo grubundahastaların %6,6'sında ekstrapiramidal semptom geliştiğini ortaya koydu. Bu semptomlarınbüyük bir çoğunluğu lityum grubunda %15,6 ve plasebo grubunda %4,9 oranındabildirildiği üzere, tremor idi. Somnolans insidansı da, plasebo ilave edilen ketiapin XRgrubuna kıyasla (%5,5), lityum ilave edilen ketiapin XR grubunda daha yüksekti (%12,7).Ayrıca, lityum ilave edilen grupta daha fazla hastada (%8), plasebo grubuna kıyasla (%4,7),tedavi sonrasında kilo artışı gözlendi (>%7).

Uzun süreli relaps önleme çalışmalarında, hastaların ketiapin ile tedavi edildiği açık etiketli faz (4 ila 36 hafta) ve hastaların ketiapin veya plaseboya randomize edildiği randomize geriçekilme fazı vardı. Ketiapine randomize edilen hastalarda açık etiketli fazda ortalama kiloartışı 2,56 kg idi; 48. hafta itibariyle, randomizasyon döneminde ortalama kilo artışı, açıketiketli başlangıç fazına kıyasla 3,22 kg idi. Plaseboya randomize edilen hastalarda, açıketiketli fazda ortalama kilo artışı 2,39 kg idi; 48. hafta itibariyle, açık etiketli başlangıç fazınakıyasla, 0,89 kg idi.

Demans ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastaların katıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda, 100 hasta yılında görülen serebrovasküler advers olay insidansı, plaseboya kıyasla, ketiapingrubunda yüksek değildi.

Başlangıç nötrofil sayıları >1,5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir kez <1,5x10⁹/L'ye dönüşme oranı, ketiapin uygulananhastalarda %1,9 iken plasebo uygulananlarda %1,5 olmuştur. Ketiapin ve plasebo ile tedaviedilen hastalarda nötrofil sayısının >0,5-<1x10⁹/L'ye dönüşme insidansı aynı olmuştur(%0,2). Başlangıç nötrofil sayıları >1,5x10⁹/L olan hastalarla yapılan tüm klinik çalışmalarda(plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalardanötrofil sayısında en az bir kez <1,5x10⁹/L'ye dönüşme insidansı %2,9 iken aynı oran<0,5x10⁹/L değeri için %0,21 olmuştur.

Ketiapin tedavisi, tiroid hormon düzeylerinde doza bağımlı düşüş ile ilişkilendirildi. TSH düzeyinde değişiklik insidansı, ketiapin grubunda %3,2, plasebo grubunda %2,7 idi. Buçalışmalarda T3 veya T4 ve TSH düzeylerinde karşılıklı ve muhtemelen klinik açıdan anlamlıdeğişiklikler nadiren görüldü ve tiroid hormon düzeylerinde gözlenen değişiklikler, kliniksemptomatik hipotiroidi ile ilişkilendirilmedi. Total ve serbest T4 düzeyinde maksimum ilk 6haftalık ketiapin tedavisi sırasında görülen düşüş, uzun süreli tedavi ile devam etmedi. Tümvakaların yaklaşık üçte ikisinde, ketiapin tedavisinin sonlandırılması, tedavi süresindenbağımsız olarak, total ve serbest T4 üzerinde geriye döndürülebilir bir etki ile ilişkilendirildi.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Risperidona (2-8 mg/gün) karşı ketiapinin (200-800 mg/gün) kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif bozukluğuolan hastalarda, en az 21 aylık maruziyette lens bulanıklığı derecesinde artış olan hastalarınyüzdesi risperidona kıyasla (%10), ketiapin (%4) ile daha yüksek değildi.

Pediyatrik Po^lasyon

Klinik etkililik

Ketiapinin etkililiği ve güvenliliği, mani tedavisinde 3 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirildi (n=284 hasta, ABD; 10-17 yaş). Hasta popülasyonunun yaklaşık%45'inde Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) tanısı kondu. Bununla birlikte, 6haftalık plasebo kontrollü şizofreni tedavisi çalışması (n=222, yaş 13-17) yapıldı. Her ikiçalışmada da, ketiapine yanıt vermediği bilinen hastalar dışlandı. Ketiapin tedavisine 50mg/gün dozda başlandı ve doz 2. gün 100 mg/gün'e çıkarıldı. Takiben doz hedef doza titreedildi (mani 400-600 mg/gün; şizofreni 400-800 mg/gün); doz günde iki veya üç kere 100mg/gün artırıldı.

Mani çalışmasında YMRS (aktif eksi plasebo) total skorunda başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -5,21 ve 600 mg/gün ketiapin için -6,56 idi.Cevap oranları (YMRS iyileşmesi >%50) ketiapin 400 mg/gün için %64, 600 mg/gün için%58 ve plasebo kolu için %37 idi.

Şizofreni çalışmasında PANSS total skorunda (aktif eksi plasebo) başlangıca kıyasla LS ortalama değişiklikte farklılık, 400 mg/gün ketiapin için -8,16 ve 800 mg/gün ketiapin için -9,29 idi. Düşük doz ya da yüksek doz ketiapin rejimi, başlangıca kıyasla PANSS totalskorunda %30'luk azalma olarak tanımlanan yanıt elde edilen hasta yüzdesi açısındanplasebodan üstün değildi. Hem mani hem de şizofrenide, yüksek dozlar sayısal olarak dahadüşük yanıt oranları ile sonuçlandı.

Üç kısa dönem plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, bipolar depresyonlu çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş) ketiapin XR etkililik göstermedi.

Bu yaş grubunda etkililiğin sürdürülmesi veya rekürensin önlenmesine ilişkin veri mevcut değildir.

Klinik güvenlilik

Yukarıda sözü edilen kısa süreli pediatrik ketiapin çalışmalarında, plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda EPS oranları, şizofreni çalışmasında %5,3'e kıyasla %12,9; bipolar maniçalışmasında %1,1'e kıyasla %3,6 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda başlangıç vücut ağırlığının >%7 oranında kiloartışı, şizofreni ve bipolar çalışmalarda %2,5'e kıyasla %17 ve bipolar depresyonçalışmasında %6,8'e kıyasla %13,7 idi. Plaseboya kıyasla aktif tedavi kolunda intihar ileilişkili olay oranı, şizofreni çalışmasında %1,3'e kıyasla %1,4, bipolar mani çalışmasında%0'a kıyasla %1 ve bipolar depresyon çalışmasında %0'a kıyasla %1,1 idi. Bipolar depresyonçalışmasının tedavi sonrası uzatma takip fazında, iki hastada iki ilave intihar ile ilişkili olaygörüldü; bu hastalardan biri olay sırasında ketiapin tedavisi alıyordu.

Uzun dönem güvenlilik

26 haftalık açık etiketli uzatma fazlı akut çalışmalarda (n=380), esnek doz aralığında uygulanan 400-800 mg/gün ketiapin, ilave güvenlilik verileri sağladı. Çocuklarda veergenlerde kan basıncında artış ve iştah artışı bildirildi; erişkin hastalara kıyasla, çocuklardave ergenlerde ekstrapiramidal semptomlar ve serum prolaktin düzeylerinde artış daha sıkgörüldü (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Kilo artışı açısından, uzun dönemde normal büyümeaçısından değerlendirildiğinde, başlangıç vücut kütle indeksinde (VKİ) en az 0,5'lik standartsapma artışı, klinik olarak anlamlı değişiklik ölçütü olarak kullanıldı; en az 26 hafta süreyleketiapin ile tedavi edilen hastaların %18,3'ü bu kriteri karşıladı.

Genel Özellikler

Emilim:

Ketiapin, oral uygulama sonrası iyi emilir. Ketiapin XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve norketiapin pik plazma seviyelerine (Tmaks) ulaşır. Ketiapinin aktif metaboliti olannorketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin %35'ikadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin XR ile günde iki defa aynıgünlük toplam dozda kullanılan çabuk salımlı ketiapin (ketiapin film tablet)karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimalplazma konsantrasyonu (Cmaks) %13 düşük bulunmuştur. Ketiapin XR, ketiapin çabuk salımlıtabletle (ketiapin film tablet) karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin Eğri AltındakiAlan(EAA) değeri % 18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin XR tabletlerin Cmaks ve EAA (Eğri Altındaki Alan)değerlerinde istatistiki anlama sahip sırasıyla yaklaşık %50 ve %20 oranında artışlara nedenolduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin dahabüyük olabileceği göz ardı edilemez. Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin,ketiapinin Cmaks ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. KetiapinXR'ın günde bir defa aç karnına alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin plazma proteinlerine % 83 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin% 5'inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu,

in vitro

araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonuesasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu

in vitroin vitroin vitro

sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacakderecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokromP450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmenpsikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonrasitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yan-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73'ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplamradyoaktivitenin %5'ten daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmedenvücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %5'ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar:

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi, yaklaşık % 30-50 arasında azalmıştır.

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dakika/1,73m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireyselklerens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu gruphastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Günde iki kez kararlı halde 400 mg ketiapin ile tedavi edilen, yaşları 10-12 arasında olan 9 çocuk ve 12 ergenden farmakokinetik veriler elde edildi. Kararlı halde doz ile normalleşenana bileşik ketiapinin plazma düzeyleri, çocuklarda ve ergenlerde (10-17 yaş),erişkinlerinkine benzerdi; ancak çocuklarda Cmaks değeri, erişkinlere kıyasla gözlenen aralığındaha yüksek ucundaydı. Erişkinlere kıyasla, aktif metabolit norketiapinin EAA ve Cmaksdeğeri de çocuklarda daha yüksekti (sırasıyla %62 ve %49); ergenlerde (13-17 yaş) ise budeğerler sırasıyla %28 ve %14 idi.

Ketiapin XR'ın çocuklarda ve ergenlerde kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

5.3. Klinik-öncesi güvenlilik verileri

İn vitroin vivo

çalışma serilerinde herhangi bir genotoksisite kanıtı yoktu. Laboratuvar hayvanlarında klinikle ilintili dozları takiben sapmalar görüldü, ancak bunlar uzun süreliklinik araştırmalarla doğrulanmadı.

Sıçanlarda tiroid bezinde ortaya çıkan pigmentasyon gözlendi; sinomolgus maymunlarında tiroid folikül hücresi hipertrofisi, T3 düzeylerinde azalma, hemoglobin konsantrasyonundadüşme ile kırmızı ve beyaz kan hücresi sayısında düşme; köpeklerde lens opaklığı ve kataraktgözlendi (Bkz. Bölüm 5.1. Katarakt/ lens bulanıklıkları).

Tavşanlarda embriyofötal toksisite çalışmasında karpal/tarsal fleksuranın fötal sıklığı arttı. Bu etki, vücut ağırlığı artışında azalma gibi bariz maternal etkilerin varlığında görüldü. Buetkiler, maksimal terapötik dozda insanlardaki maruziyete benzer veya çok az üzerinde olanmaternal maruziyet seviyelerinde görüldü. İnsanlar için bu bulgunun ilintili olup olmadığıbilinmemektedir.

Sıçanlarda bir fertilite çalışmasında erkek fertilitesinde sınırda azalma ve yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesigörülmüştür. Bu etkiler prolaktin seviyelerinin yükselmesi ile ilişkilidir ve hormonal üremekontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durumdeğildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz susuz (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz PH 102 Hidroksipropil metil selüloz 4000 mPa.sHidroksipropil metil selüloz 250 mPa.sTrisodyum sitrat dihidratMagnezyum stearatSarı demir oksit

Film kaplama materyali No:8 (Opadry Y1 - 7000 White):

Hipromelloz Titanyum dioksitPolietilen glikol 400

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmiyor.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 uzatılmış salımlı tablet içeren 254gPVC/51g PCTFE (ACLAR) Opak - Alüminyum blister ve karton kutu şeklinde ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET AŞ.

Saray Mahallesi Dr. Adnan Büyükdeniz Caddesi No:14 Ümraniye 34768 İSTANBULTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 01-02

8. RUHSAT NUMARASI

2017/132

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 05.04.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ