Triplixam 10 Mg/2.5 Mg/5 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADI

TRİPLİXAM 10mg/2.5mg/5mg film kaplı tablet.

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin madde:

10 mg (6,79 mg perindoprile karşılık gelen),

2,5 mg,

5 mg (6,935 mg amlodipin besilata karşılık gelen).

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTIK FORM

Film kaplı tablet.

Beyaz, oblong, 11,5 mm uzunluğunda, 6,09 mm genişliğinde, bir tarafında ^ " bulunan film kaplı tablet.

4. KLINIK ÖZELLIKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

TRİPLİXAM, daha önce aynı dozlarda perindopril/indapamid sabit doz kombinasyonu ve amlodipin ile kontrol altına alınabilen hastalarda esansiyel hipertansiyonun tedavisinde ikame tedavisi olarakkullanılmaktadır. (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günde tek doz, bir adet TRİPLİXAM film kaplı tablettir.

Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Pozoloji değişikliği gerektiğinde, titrasyon bireysel bileşenlerle yapılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli:

Tercihen sabahları aç karnına olmak üzere oral olarak kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 ml/dak) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 ml/dak) TRİPLİXAM 10mg/2,5mg /5mg ve 10mg/2,5mg/10mg dozları kontrendikedir. Tedaviye serbest kombinasyonun

1

yeterli dozları ile başlanması önerilir.

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun sık takip edilmesi gerekir.

Böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m²) olan hastalarda perindoprilin aliskiren ile birlikte kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda TRİPLİXAM kontrendikedir. Hafif ila orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda TRİPLİXAM dikkatli bir biçimde uygulanmalıdır zira buhastalar için amlodipin dozaj önerileri belirtilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

TRİPLİXAM'ın çocuklar ve adolesanlar üzerinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Perindoprilatın eliminasyonu yaşlı hastalarda azalmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

Yaşlı hastalar renal fonksiyon durumuna göre TRİPLİXAM ile tedavi edilebilir (Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelere, diğer sülfonamidlere, dihidropiridin türevlerine, herhangi bir diğer ADEinhibitörüne veya 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık

- Diyaliz hastaları

- Tedavi edilmemiş dekompanse kalp yetmezliği olan hastalar

- Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dak),

- Orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (60 ml/dakikanın altında kreatinin klirensi)10mg/2,5mg perindopril/indapamid kombinasyonu (yani TRİPLİXAM 10mg/2,5mg/5mg ve10mg/2,5mg/10mg dozları)

- Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili görülen anjiyoödem (Quincke ödemi) öyküsü (bkz.bölüm 4.4)

- Kalıtsal veya idiopatik anjiyoödem

- Gebelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Karaciğer ensefalopatisi

- Şiddetli karaciğer yetmezliği

- Hipokalemi

- Şiddetli hipotansiyon

- Kardiyojenik şok dahil olmak üzere şok

- Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (örn. ileri derece aort stenozu)

- Akut miyokart enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

- TRİPLİXAM'ın aliskiren içeren ilaçlarla birlikte kullanımı, diabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73m²)olan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1)

- Sakubitril/valsartan tedavisi ile birlikte kullanım Sakubitril/valsartan'ın son dozununüzerinden 36 saat geçmeden TRİPLİXAM başlatılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

- Kanın negatif yüklü yüzeyler ile temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler (Bkz. Bölüm4.5),

- Önemli bilateral renal arter stenozu veya tek fonksiyonel böbrekte renal arter stenozu (Bkz.Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıda her bir bileşen için listelenen tüm uyarılar, TRİPLİXAM sabit kombinasyonu için de geçerlidir.

Özel uyarılar:

Lityum:

Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına(akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığındanADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez(Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri ve potasyum içeren tuz ikameleri:

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ile birlikte kullanımı genellikle tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Nötropeni/agranülositoz/trombositopeni/anemi:

ADE inhibitörleri kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar bulunmayan hastalardanötropeni nadir görülür. Kollajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan tedavisi gören, allopurinolveya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikleönceden böbrek fonksiyonlarında sorun varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu türhastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada yoğun antibiyotik tedavisinecevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perindopril kullanıldığı takdirde periyodik beyaz kan hücresayımı yapılması tavsiye edilmektedir ve hastalara, herhangi bir enfeksiyon bulgusu olduğunda (örn.boğaz ağrısı, ateş) hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3).Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozuolan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrek fonksiyon kaybıoluşabilir.

Aşırı duyarlılık/Anjiyoödem:

Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyoödem görülebildiği bildirilmiştir.Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilmektedir. Böylesi vakalarda perindopriltedavisi derhal kesilmeli ve semptomlar tamamen ortadan kaybolana dek hasta yakın gözlem altınaalınmalıdır.

Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyoödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu durum havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda derhal 1/1000'lik subkutanöz adrenalinsolüsyonu enjeksiyonu (0,3 - 0,5 ml) yapılmalı ve hastanın havayolları açılarak diğer uygun tedavilerbaşlatılmalıdır.

ADE inhibitörü kullanan siyah hastalarda, siyah olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem vakası bildirilmiştir.

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda, ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (Bkz. Bölüm 4.3).

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalarda öncesinde fasiyalanjiyoödem görülmemiş ve C-1 esteraz seviyeleri normal seyretmiştir. Anjiyoödem teşhisi abdominalCT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale sırasında konulmuş ve ADE inhibitörü tedavisikesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olan ADE inhibitörü kullananhastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçenekadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartan tedavisi kesilirse,sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar perindopril tedavisibaşlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). ADE inhibitörlerinin NEP (nötral endopeptidaz)inhibitörleri (örn. rasekadotril), mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) veDPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ile birlikte kullanımıanjiyoödem (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği solunum yolları veya dil şişmesi)riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.5). Halihazırda ADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTORinhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin,saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Desensitizasyon Sırasında Anafilaktoid Reaksiyonlar:

Hymenoptera (arı, eşekarısı) venom desensitizasyon tedavisi uygulanan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında zaman zaman hayatı tehlikeye sokabilecek anaflaktoid reaksiyonlargözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörü çok dikkatlikullanılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır. Hem ADE inhibitörütedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörütedavisine 24 saat ara vermek, bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda nadiren hayatı tehlikeye sokabilecek anaflaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Her aferezöncesinde, ADE inhibitörü tedavisine geçici bir süre ara vermek, bu reaksiyonların meydanagelmesini engellemiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69®) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda anaflaktoid reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı bir membran veyafarklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürününkullanımı önerilmemektedir.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlikprofili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADEinhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).

Hepatik ensefalopati:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler özellikle elektrolit dengesizliği durumunda hepatik komaya ilerleyebilen hepatik ensefalopatiye yolaçabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

Fotosensitivite:

Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirde tedavi kesilmelidir.Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse, maruz kalan bölgelerin güneş veya yapay UVAışınlardan korunması önerilmektedir.

Kullanım tedbirleri:

Renal fonksiyon:

- Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak) kontrendikedir.

Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <60 ml/dak) 10mg/2,5mg perindopril/indapamid içeren TRİPLİXAM dozlarıyla (yani TRİPLİXAM 10mg/2,5mg/5mg ve10mg/2,5mg/10mg) tedavi kontrendikedir.

- Önceden belirgin böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, renal kan testleri sonucu fonksiyonelböbrek yetmezliği tespit edilen bazı hipertansif hastalarda tedavi kesilmeli ve daha sonra tedaviyetekrar ya düşük bir dozla ya da bileşenlerinin biri ile başlanmalıdır.

Bu hastalarda, güncel tıbbi takip, tedavinin 2. haftasından sonra ve takibinde terapötik stabilite dönemi boyunca her iki ayda bir, potasyum ve kreatinin seviyelerinin sık kontrolünü içerecektir.Böbrek yetmezliği daha çok, şiddetli kalp yetmezliği veya böbrek arter stenozu dahil olmak üzerealtta yatan bir renal yetmezliği olan hastalarda gözlemlenmektedir.

İki taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellikle ilaç tavsiye edilmemektedir.

- Arteryal hipotansiyon riski ve/veya böbrek yetmezliği (kalp yetmezliği, su ve tuz kaybıdurumlarında v.s.): Özellikle başlangıçtaki kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu,konjestif kalp yetmezliği veya ödemli ve asitli sirozda, belirgin su-tuz kaybı durumlarında (tuzkısıtlayıcı katı rejim veya uzamış diüretik tedavisi) renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeperindopril kullanımına bağlı olarak belirgin uyarılma gözlenmiştir.

Bu nedenle, bu sistemin bir ADE inhibitörü ile baskılanması, özellikle ilk uygulama sırasında kan basıncında ani bir düşüşe yol açabilir ve/veya nadiren akut böbrek yetmezliği düzeyinde kreatininartışına yol açabilir.

Bu nedenle, bu tür hastalarda tedaviye daha düşük doz ile başlanılmalı ve yavaş yavaş arttırılmalıdır. İskemik kalp veya serobrovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncındaki aşırıdüşüş miyokart infarktüsü veya serebrovasküler olay ile sonuçlanabilir.

- Tiazid diüretikler ve tiazidle ilişkili diüretikler, sadece böbrek fonksiyonları normalse veyayalnızca hafifçe bozulmuşsa tam etkilidirler (erişkin biri için kreatinin düzeyleri < yaklaşık 25mg/L, yani <220 mikromol/L). Yaşlı hastalarda, plazma kreatinin değerleri hastanın yaş, ağırlık vecinsiyetine göre ayarlanmalıdır.

Tedavinin başlangıcında, diüretik tarafından yaratılan su ve tuz kaybından kaynaklanan hipovolemi, glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinin düzeylerindeartışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda herhangi bir önemi yoktur. Bununla beraber, önceden var olan böbrek yetmezliğinikötüleştirebilir.

- Amlodipin renal yetmezlik hastalarında normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazmakonsantrasyonlarındaki değişiklikler, böbrek yetmezliğinin derecesi ile korelasyon göstermez.

- TRİPLİXAM kombinasyonunun etkisi renal disfonksiyon durumunda test edilmemiştir. Böbrekyetmezliğinde TRİPLİXAM dozları her bileşenin ayrı dozunu referans almalıdır.

Hipotansiyon ve su ve sodyum kaybı:

- Daha önceden sodyum kaybı (özellikle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda ani hipotansiyon riski bulunmaktadır. Bu nedenle araya girebilecek ishal ve kusma nöbetleri ile meydanagelebilecek su ve elektrolit kaybının klinik belirtileri sistematik olarak araştırılmalıdır. Bu türhastalarda plazma elektrolit düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Eğer belirgin hipotansiyon gerçekleşirse, intravenöz infüzyonla izotonik salin verilmesi gerekebilir. Geçici hipotansiyon tedavinin devamı açısından bir kontrendikasyon oluşturmaz.Tatmin edici düzeyde kan hacmi ve kan basıncı sağlandıktan sonra, tedaviye tekrar ya dahaazaltılmış bir dozla ya da bileşenlerinin yalnızca biri ile başlanabilir.

- Sodyum azalması başlangıçta asemptomatik olabilir, bu nedenle düzenli aralarla ölçülmesi önemlidir. Bu ölçümler, yaşlı veya sirozlu hastalar gibi daha yüksek risk altındaki hastalarda dahasık tekrarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9). Herhangi bir diüretik tedavisi bazen çok ciddisonuçlara sebebiyet veren hiponatremiye neden olabilir. Hipovoleminin eşlik ettiği hiponatremidehidratasyon veya ortostatik hipotansiyondan sorumlu olabilir. Eş zamanlı klorür iyonu kaybısekonder kompensatuar metabolik alkaloza neden olabilir: bu etkinin insidansı ve derecesi hafiftir.

Potasyum seviyeleri:

- İndapamid ile perindopril ve amlodipin kombinasyonu, özellikle de diyabet hastalarında veyaböbrek yetmezliği hastalarında hipokaleminin başlamasını engellememektedir. Herhangi birantihipertansif ajanın bir diüretikle kombinasyonunda olduğu gibi, plazma potasyum seviyeleridüzenli bir şekilde takip edilmelidir.

- Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda serum potasyumdüzeyinde artış görülmüştür. A^E inhibitörleri aldosteron salınımını inhibe ettiği içinhiperkalemiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki etki genellikle anlamlıdeğildir. Böbrek yetmezliği, kötüleşen böbrek fonksiyonları, yaş (>70 yaş), diabetes mellitus,eklenen olaylar, özellikle dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz vepotasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, eplerenon, triamteren veya amilorid), potasyumtakviyeleri veya potasyum içeren tuzların birlikte kullanımı veya serum potasyum düzeyini arttıranilaçlar (örn. Heparin, trimetoprim/sülfametoksazol olarak da bilinen kotrimoksazol) kullanımı veözellikle aldosteron antagonistleri veya anjiyotensin-reseptör blokerleri kullanımı hiperkalemigelişmesi için risk faktörleridir. Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastaların potasyum tutucudiüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri kullanması sonucu serumpotasyum seviyesinde artış görülebilir. Hiperkalemi ciddi, bazen ölümcül aritmiye yol açabilir.A^E inhibitörleri alan hastalarda potasyum tutucu diüretikler ve anjiyotensin reseptör blokerleridikkatli kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Eğer perindopril ileyukarıda sayılan ilaçların birlikte kullanımı gerekli görülmüşse, dikkatli kullanılmalı ve serumpotasyum seviyesi sık olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

- Tiazid diüretikler ve tiazidle ilişkili diüretiklerin kullanımı sırasında potasyum kaybı ile birliktehipokalemi önemli bir tehlikedir. Hipokalemi kas hastalıklarına neden olabilir. Çoğunlukla şiddetlihipokalemi kapsamında rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Azalmış potasyum düzeylerinin (<3,4mmol/L) ortaya çıkma riski, birden fazla ilaç alıyor olsun veya olmasın, yaşlılar ve beslenmeyetmezliği olan hastalar, ödem ve asitli siroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezliğibulunan hastalar gibi yüksek riskli hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hipokalemi bu türvakalarda kalp glikozidlerinin kalp toksisitesini ve ritim bozuklukları riskini arttırır.

- Uzun QT aralığı ile başvuran hastalar da, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun, riskaltındadırlar. Hipokalemi, bradikardide olduğu gibi, ileri derece ritim bozukluklarını, özelliklefatal bir durum olabilen “torsades de pointes”i ortaya çıkaran bir faktör olabilir.

Bütün hastalarda potasyum düzeylerinin çok sık takibi gereklidir. Plazma potasyum düzeylerinin ilk ölçümü tedavinin başlanmasından sonraki ilk hafta içinde yapılmalıdır. Eğer düşük potasyumdüzeyi saptanırsa düzeltilmesi gerekir. Düşük serum magnezyum konsantrasyonu ile ilişkili olarakbulunan hipokalemi, serum magnezyumu düzeltilmedikçe tedaviye dirençli olabilir.

Kalsiyum seviyeleri:

Tiazid diüretikler ve tiazidle ilişkili diüretikler idrarla kalsiyum atılımını azaltabilirler ve kalsiyum düzeylerinde hafif ve geçici bir artışa yol açabilirler. Belirgin derecede yüksek kalsiyum düzeyleri isehenüz tanısı konmamış hiperparatiroidizm ile ilişkili olabilir. Bu hastalarda, paratiroid işlevleriaraştırılmadan önce tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Plazma magnezyum:

Tiyazidler ve indapamid dahil ilgili diüretiklerin, magnezyumun idrarla atılımını artırdığı ve bunun da hipomagnezemi ile sonuçlanabileceği gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Renovasküler hipertansiyon:

Renovasküler hipertansiyonun tedavisi revaskülarizasyondur. Bununla beraber, ADE inhibitörleri cerrahi için bekleyen veya cerrahi girişimin mümkün olmadığı renovasküler hipertansiyonhastalarında yararlı olabilir.

Bilinen renal arter stenozu olan veya şüphe edilen hastalara TRİPLİXAM reçete edildiği durumlarda bazı hastalarda tedavinin kesilmesi ile düzelecek bir böbrek yetmezliği gelişebileceğinden, tedavihastanede, daha düşük bir dozla başlatılmalı ve böbrek fonksiyonları ile potasyum düzeyleri yakındanizlenmelidir.

Öksürük:

ADE inhibitör kullanımı ile kuru bir öksürüğün ortaya çıkabildiği bildirilmiştir. Bu, ilacın verildiği sürece devam eden ve ilaç kesilince kaybolan bir öksürüktür. Bu semptomun varlığında iyatrojenikbir etiyoloji düşünülmelidir. Eğer ADE inhibitörü tedavisinin vazgeçilemez olduğu kararınavarılmışsa, tedavinin sürdürülmesi düşünülebilir.

Ateroskleroz:

Bütün hastalarda hipotansiyon riski bulunmaktadır, ancak iskemik kalp hastalığı veya serebral dolaşım yetmezliği bulunan hastalara özel dikkat gösterilmeli ve tedaviye daha düşük dozlabaşlanmalıdır.

Hipertansif kriz:

Hipertansif krizdeki güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Kalp yetmezliği/ciddi kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar çok dikkatli tedavi edilmelidir.

Şiddetli NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan uzun dönem plasebo kontrollü amlodipin çalışmasında, amlodipin grubunda pulmoner ödem insidansı plaseboya kıyasla dahayüksektir Amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleri, kardiyovasküler olay riskini ve mortaliteyiarttırabileceğinden dolayı, konjestif kalp yetmezliği hastalarında dikkatli bir biçimde kullanılmalıdır.Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (sınıf IV) tedavi tıbbi gözlem altında ve düşük doz ilebaşlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalarda beta blokör ile tedavi kesilmemelidir:

ADE inhibitörü beta blokör tedavisine eklenmelidir.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Sol ventrikül çıkışında obstrüksiyon bulunan hastalarda ADE inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır. Diyabet hastaları:

İnsüline bağımlı diabetes mellitusu olan hastalarda (artmış potasyum düzeylerine kendiliğinden eğilim), tedavi yakın tıbbi gözlem altında ve daha düşük bir dozla başlatılmalıdır.

Daha önce oral antidiyabetikler veya insülin tedavisi gören diyabetik hastaların glisemi düzeyleri ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında yakından takip edilmelidir.

Diyabetik hastalarda özellikle potasyum düzeyleri düşükse, kan şekerinin izlenmesi yaşamsal önem taşır.

Etnik farklılıklar:

Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, perindopril, muhtemelen siyah hipertansif popülasyonda düşük-renin düzeylerinin yüksek prevalansı nedeniyle siyah insanlarda, siyah olmayanlara oranla,kan basıncını düşürmede daha az etkilidir.

Ameliyat / anestezi:

ADE inhibitörleri, özellikle uygulanan anestetik hipotansiyon potansiyeline sahip bir madde ise anestezi verildiğinde hipotansiyona yol açabilirler. Bu nedenle, perindopril gibi uzun etkili ADEinhibitörlerinin mümkünse ameliyattan önceki akşam kesilmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Nadir olarak ADE inhibitörleri kolestatik sarılık ile başlayan, süratle fulminan hepatik nekroza dönüşen ve bazen ölümle sonuçlanan sendroma yol açabilir. Bu sendromun mekanizmasıanlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık veya hepatik enzimlerinde belirgin artışgörülen hastaların ADE inhibitörü kullanımını kesmeleri ve uygun medikal tedavi görmelerigerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda amlodipinin yarı-ömrü uzamaktadır ve EAA(eğrinin altındaki alan) değerleri daha yüksektir. Bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilememiştir.Dolayısıyla dozaj aralığının en düşük dozuyla başlanmalıdır ve tedavinin başlangıcında ve dozartırımı sırasında dikkatli bir biçimde kullanılmalıdır. Karaciğer yetmezliği şiddetli olan hastalarda,doz titrasyonu yavaş olmalı ve dikkatli bir şekilde takip edilmelidir.

Hepatik disfonksiyon durumunda TRİPLİXAM kombinasyonunun etkisi test edilmemiştir. Kombinasyondaki her bileşenin etkisi göz önüne alınarak, karaciğer yetmezliği şiddetli olanhastalarda TRİPLİXAM kontrendikedir. Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olanlarda dikkatliolunmalıdır.

Ürik asit:

Ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

Yaşlı hastalar:

Tedaviye başlanmadan önce böbrek fonksiyonları ve potasyum düzeyleri incelenmelidir. Başlangıç dozu, özellikle su-tuz kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkabilecek ani düşüşü önlemekiçin, kan basıncındaki yanıta göre ayarlanmalıdır.

Yaşlı hastalarda amlodipin dozu dikkatli şekilde arttırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Koroid efüzyonu, akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, görme alanı defekti, geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile birlikte koroid efüzyonu ile sonuçlanan idyosenkratik bir reaksiyona neden olabilir.Semptomlar, akut başlangıçlı görme keskinliğinde azalma veya oküler ağrıyı içerir ve tipik olarakilaca başlanmasından saatler ila haftalar sonra ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akut açı kapanmasıglokomu kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, ilaç alımını mümkün olduğunca hızlıbir şekilde kesmektir. Göz içi basıncı kontrolsüz kalırsa, acil tıbbi veya cerrahi tedavilerindüşünülmesi gerekebilir. Akut açı kapanması glokomu gelişimi için risk faktörleri sülfonamid veyapenisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

Sporcularda:

Sporcular, bu ürünün doping testlerinde pozitif reaksiyona neden olabilecek bir etkin madde içerdiğine dikkat etmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskini arttırdığından dolayı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Perindopril tedavisinin son dozunun alınmasından 36saat geçene kadar sakubtril/valsartan tedavisi başlatılmamalıdır.Perindopril tedavisi,

sakubitril/valsartan'ın son dozunun üzerinden 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ile birlikte kullanımıanjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hiperkalemiye neden olan ilaçlar:

Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içinde kalsa da, TRİPLİXAM ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar hiperkalemi oluşmariskini artırır: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, triamterenveya amilorid), ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, steroid yapıda olmayananti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), heparinler, siklosporin ve takrolimus gibi immünosupresan ajanlar,trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu bir diüretik olarak etki ettiği bilindiği için trimetropimve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol). Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskiniartırır. Bu nedenle TRİPLİXAM'm yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmez. Eşzamanlıkullanım gerekirse, dikkatli ve serum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmaları gerekir.

Kontrendike kombinasyonlar (Bkz. Bölüm 4.3):

Aliskiren ile kullanım:

Diyabetik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatif yüklüyüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımıciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa,farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Bileşen Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi Perindopril/ indapamid Lityum ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlüartışlarbildirilmiştir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityumile birlikte kullanılması tavsiye edilmez, ancak kombinasyonkullanımı kaçınılmaz ise, serum lityum düzeylerinin yakındantakibi gereklidir (Bkz. Bölüm 4.4). Aliskiren Diyabetik ve böbrek yetmezliği olan hastalar dışındaki hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme vekardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı (Bkz. Bölüm 4.4). Perindopril ADE inhibitörü ve anjiyotensin-reseptörblokör ile birliktekullanım Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADEinhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eş zamanlıtedavinin, tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ajanıkullanılmasına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop,hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akut böbrekyetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn.bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiylekombinasyonu yoluyla) böbrek fonksiyonunun, potasyumdüzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiyle birliktebireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4). Estramustin Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış. Potasyum tutucu Potasyum tutucu diüretikler özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu

	ilaçlar (örn. triamteren, amilorid),potasyum (tuzları)	(aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi (ölümcül) riski. Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eş zamanlı kullanımın endikeolduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekilde ve serumpotasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Spironolaktonun kalpyetmezliğinde kullanımı için “Kullanım sırasında özel dikkatgerektiren kombinasyonlar” kısmına bakınız.
Amlodipin	Dantrolen (infüzyon)	Hayvanlarda verapamil ve intravenöz dantrolen kullanımı sonrasında hiperkalemi ile ilişkili ölümcül ventrikülerfibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemiriskinden ötürü, malign hipertermi yatkınlığı olanlarda ve malignhipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanalblokörleriyle birlikte uygulamadan kaçınılması önerilmektedir.
	Greyfurt veya greyfurt suyu	Bazı hastalarda biyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabilir.

Kullanım sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Bileşen Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi Perindopril/ indapamid / Baklofen Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve antihipertansif dozunayarlanması gereklidir. Steroid yapıda olmayan anti-inflamatuar ilaçlar(yüksek dozlardaasetilsalisilik asitdahil) ADE inhibitörleri steroid yapıda olmayan anti-inflamatuar ilaçlar (örn. anti-inflamatuar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ'ler) ile eşzamanlıkullanıldığında antihipertansif etki azalabilir. ADE inhibitörleri ileNSAİİ'lerin birlikte kullanımı özellikle önceden renal fonksiyonuzayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği dahil renalfonksiyonların kötüleşme riskinde ve serum potasyumda artışaneden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok dikkatlikullanılmalıdır. Hastaların yeterli sıvı alımı sağlanmalı, tedavibaşlangıcında ve sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonlarıizlenmelidir. Perindopril Antidiyabetik ajanlar (insülin, oralhipoglisemik ajanlar) Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlıuygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan glukozu düşürücüetkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumunkombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olanhastalarda oluşma olasılığı daha yüksek görünmektedir. Potasyum tutucu özelliği olmayandiüretikler Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle hacim ve/veya tuz azalması olanlarda, ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktansonra kan basıncında aşırı bir azalma gerçekleşebilir. Diüretiğinsonlandırılmasıyla, düşük ve progresif perindopril dozlarıylatedaviye başlamadan önce hacim veya tuz alımının arttırılmasıylahipotansif etkilerin olasılığı azaltılabilir. 12

Arteriyel hipertansiyonda, geçmiş diüretik tedavisi tuz/hacim azalmasına neden olduğunda ADE inhibitörüne başlanmadan öncediüretik sonlandırılmalıdır ve bu durumda, daha sonra potasyumtutucu özelliği olmayan bir diüretik başlatılabilir veya ADEinhibitörü düşük dozda başlatılmalı veya aşamalı olarakarttırılmalıdır.

Diüretik tedavisi uygulanan konjestif kalp yetmezliğinde, ADE inhibitörü, ilişkili potasyum tutucu özelliği olmayan diüretiğindozu azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozda başlatılmalıdır.

Tüm durumlarda, ADE inhibitörü tedavisinin ilk birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu (kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.

Günde 12,5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spironolaktonla ve düşük dozlarda ADE inhibitörleriyle:

Ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan ve daha önce ADE inhibitörleriyle ve loop diüretiklerle tedavi uygulanmış sınıf II-IVkalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bukombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumundapotansiyel ölümcül hiperkalemi riski.

Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve böbrek bozukluğu bulunmadığından emin olun.

Tedavinin ilk aylarında başlangıçta haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak kaleminin ve kreatineminin yakından izlenmesiönerilmektedir.

Hipokalemi riski nedeniyle Torsades de Pointes'e neden olan şu tıbbi ürünlerle birlikte - aşağıdakilerle sınırlı olmamak üzere,kullanılırken dikkatli olunmalıdır:

-Sınıf Ia antiaritmik ajanlar (örn. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),

-Sınıf III antiaritmik maddeler (örn. amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilyum, sotalol);

-Bazı antipsikotikler

fenotiyazinler (örn. klorpromazin, siyamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),

benzamidler (örn. amisülprid, sülpirid, sultoprid, tiaprid), butirofenonlar (örn. droperidol, haloperidol),diğer antipsikotikler (örn. pimozid),

-Diğer maddeler (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, moksifloksasin, pentamidin,sparfloksasin,vinkamin IV, metadon, astemizol, terfenadin.

Düşük potasyum seviyeleri önlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir: QT aralığı izlenmelidir.

Düşük potasyum düzeyleri riski artar (aditif etki). Potasyum düzeyleri yakından izlenmeli ve gerekiyorsa düzeltilmeli; özelliklekalp glikozidlerinin de kullanıldığı hastalarda dikkat edilmelidir.Uyarıcı olmayan laksatifler kullanılmalıdır.

	laksatifler
	Kardiyak glikozitler	Hipokalemi ve/veya hipomagnezemi, digitalisin toksik etkilerine zemin hazırlar. Plazma potasyum, magnezyumun izlenmesi veEKG'nin çekilmesi ve gerekirse tedavinin ayarlanması önerilir.
	Allopurinol	İndapamid ile eş zamanlı tedavi allopurinole aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansında artışa neden olabilir.
	CYP3A4 indükleyicileri	CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Busebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (orn.,rifampisin,sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kanbasıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.
Amlodipin	CYP3A4 inhibitörleri	Güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azole antifungal, eritromisin veya klaritromisin gibimakrolidler, verapamil veya diltiazem) ile birlikte kullanımıamlodipin maruziyetinde anlamlı artışlara yol açabilir. Bu PKvaryasyonlarının klinik önemi ileri yaş hastalarda daha belirginolabilir. Klinik takip ve doz ayarı gerekebilir. Klaritromisin ile birlikte amlodipin verilen hastalarda hipotansiyon riski artmaktadır. Amlodipinin klaritromisin ile birlikte kullanıldığıhastaların yakından izlenmesi önerilmektedir.

Kullanım sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Bileşen Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi Perindopril/ indapamid/ amlodipin İmipramin benzeri antidepresanlar(trisiklik),nöroleptikler Antihipertansif etkinin artması ve artmış ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki) Diğer antihipertansif maddeler Diğer bir antihipertansif ilacın kullanılması kan basıncının daha fazla düşmesine yol açabilir Kortikosteroidler, tetrakosaktidler Antihipertansif etkinin azalması (kortikosteroidlere bağlı su ve tuz tutulması) Perindopril Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile eş zamanlı kullanım, kan basıncında ayrıca azalmaya neden olabilir. Allopurinol, sitostatik veya immünosüpresanajanlar, sistemikkortikosteroidler veyaprokainamid ADE inhibitörüyle eşzamanlı kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir. Anestezik ilaçlar ADE inhibitörleri bazı anestezik ilaçların hipotansif etkilerini güçlendirebilmektedir Diüretikler (tiazid veya loop diüretikler) Yüksek doz diüretikler ile önceki tedavi, terapiye perindopril ile başlandığı takdirde hacim kaybına ve hipotansiyon riskine nedenolabilmektedir.

	Sempatomimetikler	Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir.
	Altın	Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve eşzamanlı olarak perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadirennitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızarma, bulantı, kusmave hipotansiyon) bildirilmiştir.
	Metformin	Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de loop diüretikleri ile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezliğinin nedenolduğu laktik asidoz. Plazma kreatinin düzeyleri erkeklerde 15mg/L (135 mikromol/L), kadınlarda 12 mg/L (110 mikromol/L)düzeyini geçerse metformin kullanılmamalıdır.
İndapamid	İyot bazlı kontrast maddeler	Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek dozlarda iyot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, akut böbrekyetmezliği riskinde artış söz konusudur. İyot bazlı kontrastmaddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.
	Kalsiyum tuzları	İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde artış riski.
	Siklosporin	Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.
	Atorvastatin, digoksin, veya varfarin	Amlodipin, klinik etkileşim çalışmalarında atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.
	Takrolimus	Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimusun kan düzeylerinde artış riski vardır, Takrolimus toksisitesindenkaçınmak için takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipinuygulanması, takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygunolduğunda takrolimusun doz ayarlamasını gerektirmektedir.
	Rapamisin (mTOR) inhibitörlerininmekanistik hedefi	Sirolimus, temsirolimus ve evorolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür.mTOR inhibitörleriyle birlikte kullanım durumunda amlodipinmTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.
Amlodipin	Siklosporin	Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer populasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile herhangi birilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır; renal transplantasyonhastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişken çukurkonsantrasyon artışları (ortalama %0 - %40) gözlenmiştir.Amlodipin kullanan renal transplantasyon hastalarında siklosporindüzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiği şekildesiklosporinde doz azaltması yapılmalıdır.
	Simvastatin	10 mg katlarında uygulanan amlodipin ile 80 mg simvastatinin birlikte kullanılması, tek başına kullanılan simvastatin ilekıyaslandığında simvastatinin etkisinin %77 oranında artması ilesonuçlanmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozugünde 20 mg ile sınırlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrolü yöntemi kullandığından emin olmalıdır. Planlanmış bir gebelikten önce hasta alternatif bir tedaviye geçmelidir.

Gebelik dönemi:

Perindopril:

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği göz ardıedilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde, gebelik planlayanhastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviyebaşlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsaalternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindeADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonataltoksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur. (Bkz. Bölüm 5.3)

Gebeliğin ikinci trimesteri itibariyle ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

indapamid:

Gebe kadınlarda indapamidin kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı veri bulunmaktadır. (300'den daha az sayıda gebelik sonuçları). Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazide maruzkalınırsa, maternal plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak feto-plasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazidemaruz kalan yeni doğanlarda nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir.

Hayvan deneyleri üreme toksisitesine doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3)

Amlodipin:

İnsan gebeliğinde amlodipinin güvenliği saptanmamıştır.

Hayvan deneylerinde yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlemlenmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

İçeriğindeki etkin maddelerin gebelik ve emzirme üzerindeki etkileri nedeniyle TRİPLİXAM gebelik süresince kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

TRİPLİXAM'ın emzirme döneminde kullanımı önerilmemektedir. Bu tedavinin anne için önemi göz önünde bulundurularak, emzirmenin mi yoksa TRİPLİXAM tedavisinin mi kesilmesi gerektiğikonusunda bir karar verilmelidir.

Perindopril:

Perindoprilin emzirme sırasında kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır. Dolayısıyla emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yeni doğan veya erken doğmuş bebekemziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.

İndapamid:

İndapamid/metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi yoktur. Sülfonamid türevli ilaçlara karşı aşırı duyarlılık ve hipokalemi görülebilir. Yenidoğanlarda/bebeklerde risk dışlanamaz.İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayan tiazid diüretikleri ileyakından ilişkilidir.

Amlodipin:

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisibilinmemektedir Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme/etmeme ileilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önündebulundurularak verilmelidir.

Üreme Yeteneği / Fertilite:

Perindopril ve indapamid:

Dişi ve erkek sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. İnsan fertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

Amlodipin

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin doğurganlık üzerine olası etkisine dair klinikveriler yetersizdir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, erkek doğurganlığı üzerine istenmeyen etkilergözlemlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRİPLİXAM'm araç ve makine kullanım becerisi üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Perindopril ve indapamid, araç ve makine kullanım becerisi üzerindeherhangi bir etkiye sahip değildir ancak bazı hastalarda düşük kan basıncına bağlı olarak bireyselreaksiyonlar görülebilir. Amlodipinin araç ve makine kullanım becerisi üzerine ufak çaplı veya ortadereceli etkileri olabilir. Eğer hastada baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, tükenmişlik veya bulantıvarsa, tepki verme becerisi bozulabilir. Sonuç olarak araç veya makine kullanma becerisi bozulabilir.Dikkatli olunması gerekmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tek başına uygulanan perindopril, indapamid ve amlodipin için rapor edilen en yaygın advers reaksiyonlar: hipokalemi, baş dönmesi, baş ağrısı, parastezi, somnolans, tat duyusunda bozulma,görme bozukluğu, diplopi, tinnitus, vertigo, palpitasyon, ciltte ani kızarıklık, hipotansiyon (vebununla alakalı etkiler), öksürük, dispne, gastro-intestinal bozukluklar (karın ağrısı, konstipasyon,diyare, dispepsi, bulantı, kusma, tuvalet alışkanlıklarının değişmesi) kaşıntı, döküntü, makülopapülerdöküntü, kas spazmları, ayak bileğinde ödem, asteni, ödem ve yorgunluk.

İstenmeyen reaksiyonların tablo şeklinde özeti.

Perindopril, indapamid veya amlodipin tedavisi sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler görülmüş, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygınolmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Perindopril	İndapamid	Amlodipin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Çok seyrek	-	Yaygın olmayan
Endokrin hastalıkları	Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UADHS)	Seyrek	-
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Eozinofili	Yaygın olmayan*	-	-
	Agranülositoz (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	-
	Aplastik anemi	-	Çok seyrek
	Pansitopeni	Çok seyrek
	Lökopeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
	Nötropeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Hemolitik anemi	Çok seyrek	Çok seyrek	-
	Trombositopeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	-	Yaygın olmayan	Çok seyrek

Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi (Bkz. Bölüm 4.4)	-	Yaygın	-
	Hipoglisemi (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	Yaygın olmayan*
	Hiperkalemi (tedavi kesilince sona eren (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	-	-
	Hiponatremi (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	Yaygın olmayan
	Hipokloremi	-	Seyrek	-
	Hipomagnezemi	-	Seyrek	-
	Hiperglisemi	-	-	Çok seyrek
	Hiperkalsemi	-	Çok seyrek	-
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomnia	-	-	Yaygın olmayan
	Duygu durum değişiklikleri (anksiyete dahil)	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan
	Depresyon	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan	-	-
	Konfüzyon durumu	Çok seyrek	-	Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Yaygın	-	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Parestezi	Yaygın	Seyrek	Yaygın olmayan
	Somnolans	Yaygın olmayan*	-	Yaygın
	Hipoestezi	-	-	Yaygın olmayan
	Tat duyusunun bozulması	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Tremor	-	-	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Hipertoni	-	-	Çok seyrek
	Periferik nöropati	-	-	Çok seyrek
	Ekstrapiramidal bozukluk (ekstrapiramidal sendrom)	-	-	Bilinmiyor
	Yüksek risk grubu hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyona bağlıinme (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
	Hepatik yetmezlik durumunda hepatik ensefalopati başlama ihtimali (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4)		Bilinmiyor
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Yaygın	Bilinmiyor	Yaygın
	Akut açı kapanması glokomu	-	Bilinmiyor	-
	Koroid efüzyonu	-	Bilinmiyor	-

	Diplopi	-	-	Yaygın
	Miyopi	-	Bilinmiyor	-
	Bulanık görme	-	Bilinmiyor	-
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın	Seyrek	-
Kardiyak hastalıklar	Çarpıntı	Yaygın olmayan*	-	Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan*	-	-
	Anjina pektoris (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil)	Çok seyrek	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Yüksek riskli hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyon sonucu miyokartenfarktüsü (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek		Çok seyrek
	Torsade de pointes (potansiyel olarak ölümcül) (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor	-
Vasküler hastalıklar	Yüzde kızarma	Seyrek*	-	Yaygın
	Hipotansiyon (ve hipotansiyonla alakalı etkiler)	Yaygın	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Vaskülit	Yaygın olmayan*	-	Çok seyrek
	Raynaud fenomeni	Bilinmiyor	-	-
Solunum, göğüs bozuklukları vemediyastinal hastalıklar	Öksürük (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Dispne	Yaygın	-	Yaygın
	Bronkospazm	Yaygın olmayan	-	-
	Eozinofilik pnömoni	Çok seyrek	-	-
Gastro-intestinal hastalıklar	Karın ağrısı	Yaygın	-	Yaygın
	Kabızlık	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	İshal	Yaygın	-	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın	-	Yaygın
	Bulantı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Kusma	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
	Tuvalet alışkanlıklarının değişmesi	-	-	Yaygın
	Gingival hiperplazi	-	-	Çok seyrek
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
	Gastrit	-	-	Çok seyrek
Hepatobiliyer	Hepatit (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Bilinmiyor	Çok seyrek

hastalıklar	Sarılık	-	-	Çok seyrek
	Anormal hepatik fonksiyon	-	Çok seyrek	-
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Kaşıntı	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Makülopapüler döküntü	-	Yaygın	-
	Ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
	Alopesi	-	-	Yaygın olmayan
	Purpura	-	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Deride renk değişikliği	-	-	Yaygın olmayan
	Hiperhidroz	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan
	Eksantem	-	-	Yaygın olmayan
	Fotosensitivite reaksiyonları	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor (Bkz. Bölüm4.4)	Çok seyrek
	Psöriazisin kötüleşmesi	Seyrek	-	-
	Pemfigoid	Yaygın olmayan*	-	-
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-	Çok seyrek
	Stevens-Johnson Sendromu	-	Çok seyrek	Çok seyrek
	Eksfolyatif dermatit	-	-	Çok seyrek
	Toksik epidermal nekroliz	-	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Quincke ödemi	-	-	Çok seyrek
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas spazmları	Yaygın	Bilinmiyor	Yaygın
	Ayak bileğinde şişme	-	-	Yaygın
	Artralji	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Kas güçsüzlüğü	-	Bilinmiyor	-
	Miyalji	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Rabdomiyoliz	-	Bilinmiyor	-
	Sırt ağrısı	-	-	Yaygın olmayan
	Önceden var olan akut lupus eritematozusun kötüleşme ihtimali	-	Bilinmiyor	-
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	İşeme bozukluğu	-	-	Yaygın olmayan
	Noktüri	-	-	Yaygın olmayan
	Pollaküri	-	-	Yaygın olmayan
	Anüri/oligüri	Seyrek*	-	-

	Akut renal yetmezlik	Seyrek	-	-
	Renal yetmezlik	Yaygın olmayan	Çok seyrek	-
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti	-	-	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıkları	Asteni	Yaygın	-	Yaygın
	Halsizlik	-	Seyrek	Yaygın
	Ödem	-	-	Çok yaygın
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Ağrı	-	-	Yaygın olmayan
	Bitkinlik	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	Yaygın olmayan*	-	-
	Pireksi	Yaygın olmayan*	-	-
Araştırmalar	Kilo artışı	-	-	Yaygın olmayan
	Kilo azalması	-	-	Yaygın olmayan
	Kanda üre artışı	Yaygın olmayan*	-	-
	Kanda kreatinin artışı	Yaygın olmayan*
	Serum bilirubin yükselmesi	Seyrek	-	-
	Hemoglobin azalışı ve hematokrit azalışı (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Karaciğer enzimi yükselmesi	Seyrek	Bilinmiyor	SÇok seyrek
	Elektrokardiyogramda QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor	-
	Kanda glukoz artışı	-	Bilinmiyor	-
	Kanda ürik asit artışı	-	Bilinmiyor	-
Yaralanma ve zehirlenme	Düşme	Yaygın olmayan*	-	-

"Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda bildirilen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan tahmin edilmiştir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı:

1,5 mg ve 2,5 mg indapamidi karşılaştıran faz II ve III çalışmaları sırasında, plazma potasyum analizi, indapamidin doza bağlı bir etkisini göstermiştir:

- İndapamid 1,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların %10'unda <3,4mmol/l ve hastaların %4'ünde < 3,2 mmol/l görülmüştür. 12 haftalık tedavi sonrasında plazmapotasyumundaki ortalama düşüş 0,23 mmol/l olmuştur.

- İndapamid 2,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların %25'inde <3,4mmol/l ve hastaların %10'unda <3,2 mmol/l görülmüştür. 12 haftalık tedavi sonrasında plazmapotasyumundaki ortalama düşüş 0,41 mmol/l olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır.

Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda TRİPLİXAM doz aşımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Perindopril/indapamid kombinasyonu ile ilgili olarak,

Semptomlar

Doz aşımında en sık ortaya çıkabilecek advers reaksiyonlar hipotansiyondur ve bazen bulantı, kusma, kramplar, baş dönmesi, sersemlik, mental konfüzyon, anüri düzeyine varabilen oligüri(hipovolemiden kaynaklanan) ile ilişkilidir. Su ve tuz bozuklukları görülebilir (düşük sodyumseviyeleri, düşük potasyum seviyeleri).

Müdahale

Alınan ilk önlemler, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür uygulamasıyla, alınan ürünün/ürünlerin hızla elimine edilmesinden ve ardından uzmanlaşmış bir merkezde sıvı ve elektrolit dengesinin normaledöndürülmesinden oluşmaktadır.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması uygun olur. Gerekirse intravenöz izotonik salin infüzyonu veya başka yöntemle volemik ekspansiyonuygulanabilir.

Perindoprilin aktif formu perindoprilat diyaliz edilebilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Amlodipin ile ilişkili olarak

İnsanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut verilere göre, Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Ölümcül sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyel olarak uzun sürelisistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak nadiren kardiyojenik olmayan pulmoner ödem bildirilmiştir, bu durum gecikmiş bir başlangıçla (alımdan 24-48 saat sonra) ortaya çıkabilir veventilasyon desteği gerektirebilir. Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatifönlemler (sıvı yüklenmesi dahil) tetikleyici faktörler olabilir.

Müdahale

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesiniiçeren aktif kardiyovasküler desteği gerektirmektedir.

Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basmcmm düzeltilmesine yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini geriçevirmede yararlı olabilir.

Bazı vakalarda gastrik lavaj faydalı olabilir. Sağlıklı gönüllülere 10 mg amlodipin alımından itibaren iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilim hızını azalttığı gösterilmiştir. Amlodipinproteinlere yüksek derecede bağlı olduğundan dolayı, diyalizin faydalı olması beklenmemektedir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

ADE inhibitörleri, kombinasyonlar. ADE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler.

ATC kodu:

C09BX01.

TRİPLİXAM birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip üç antihipertansif bileşenin kombinasyonudur ve hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncının kontrol edilmesi içinkullanılmaktadır. Perindopril arjinin tuzu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, indapamid birklorosülfamil diüretik ve amlopidin de dihidropiridin grubundaki kalsiyum iyonu akım inhibitörüdür.Farmakolojik özellikleri her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanı sıra perindopril/ indapaminkombinasyonuyla ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.

Etki mekanizmaları:

Perindopril:

Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini kolaylaştırır; ekolarak, bu enzim adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde olanbradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

- Aldosteron salgısında azalma olur,

- Aldosteronun negatif “feedback” etkisi ortadan kalktığından plazma renin aktivitesinde artış ortayaçıkar,

- Özellikle kaslardaki ve böbrekteki damarlar üzerinde seçici etkisi ile total periferik dirençte azalmaoluşur ve kronik tedavide eşlik eden su ve tuz tutulması veya refleks taşikardi görülmez.

Perindoprilin antihipertansif etkisi, renin konsantrasyonu düşük veya normal hastalar üzerinde de görülür.

Perindopril, aktif metaboliti perindoprilat üzerinden etki gösterir. Diğer metabolitleri inaktiftir.

Perindopril aşağıdaki mekanizmalarla kalbin iş yükünü azaltır:

- Muhtemelen prostaglandin metabolizması üzerindeki değişikliklerle, venler üzerinde vazodilatatöretki: ön-yükte azalma,

- Total periferik dirençte azalma: art-yükte azalma.

Kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yürütülen çalışmalar aşağıdakilerin gerçekleştiğini göstermiştir:

- Sol ve sağ ventriküler dolum basıncında bir azalma,

- Total periferik vasküler dirençte bir azalma,

- Kalp debisinde bir artış ve kardiyak indekste düzelme,

- Kastaki bölgesel kan akımında bir artış.

Egzersiz testlerinde de düzelme görülmüştür.

indapamid:

İndapamid tiazid grubu diüretikler ile ilişkili, indol halkası içeren bir sülfonamid türevidir. İndapamid, kortikal dilüsyon segmentinde sodyumun reabsorpsiyonunu inhibe eder. İdrarla sodyum ve kloratılımını, daha az olarak da potasyum ve magnezyum atılımını ve dolayısı ile de idrar çıkışını arttırırve antihipertansif etki gösterir.

Amlodipin:

Amlodipin dihidropiridin grubundan (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) bir kalsiyum iyon akım inhibitörüdür ve kalsiyum iyonlarının kardiyak ve vasküler düz kaslarınatransmembran akımını engeller.

Farmakodinamik etkiler

:

Perindopril/indapamid:

Perindopril/indapamid kombinasyonu yaşı ne olursa olsun hipertansif hastalarda, yatar veya ayakta pozisyonda diastolik ve sistolik arter kan basıncı üzerinde, doza bağımlı bir antihipertansif etkigösterir. Klinik çalışmalar sırasında, perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, her iki ürününtek başına uygulanmasına kıyasla sinerjik antihipertansif etkiler oluşturmuştur.

Perindopril:

Perindopril hafif, orta ya da ileri, her derecede hipertansiyonda etkilidir. Ayakta veya yatar pozisyonda sistolik ve diastolik arteriyel basınçta bir azalma gözlenmiştir.

Tek bir dozdan sonra antihipertansif etki, 4 ve 6. saatler arasında maksimumdur ve 24 saat boyunca devam eder. 24. saatte de anjiyotensin dönüştürücü enzim üzerinde yüksek düzeyde rezidüelbaskılama mevcuttur (yaklaşık %80).

Yanıt veren olgularda, kan basıncı bir ay içinde normale döner ve taşifilaksi ortaya çıkmaksızın devam eder.

Tedavinin kesilmesinin hipertansiyon üzerinde herhangi bir rebound etkisi yoktur.

Perindopril vazodilatör etkilere sahiptir, ana arter gövdelerinin elastisitesini korur, direnç arterlerindeki histomorfometrik değişiklikleri düzeltir ve sol ventrikül hipertrofisini azaltır. Gerekirsetiazid grubu bir diüretik ilavesi aditif sinerji yaratır.

ADE inhibitörlerinin tiazid grubu ile kombinasyonu sadece diüretiklerle oluşan hipokalemi riskini azaltır.

indapamid:

Monoterapi olarak uygulanan indapamid 24 saat süren antihipertansif etkiye sahiptir. Bu etki, diüretik etkisinin çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.

Antihipertansif etki, arter kompliyansındaki artış ve total ve arterioler periferik vasküler dirençteki azalma ile orantılıdır.

İndapamid, sol ventrikül hipertrofisini geriletir.

Tiazid diüretiklerin ve tiazid ile ilişkili maddelerin dozu aşıldığında, antihipertansif etki bir platoya ulaşır, buna karşın istenmeyen etkiler artmaya devam eder. Eğer tedavi etkisiz ise, dozlararttırılmamalıdır.

Bunun yanı sıra, indapamidin hipertansif hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:

- Lipid metabolizması üzerinde (trigliseridler, total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDL kolesterol)hiçbir etkisi yoktur,

- Diyabetik hipertansif hastalarda bile karbonhidrat metabolizması üzerinde hiçbir etkisi yoktur

Amlodipin

Amlodipinin antihipertansif etkisi vasküler düz kası üzerindeki doğrudan gevşetici etkisine dayanmaktadır. Amlodipinin anginayı ortadan kaldırmasını sağlayan mekanizma tam olarak ortayakonulmamıştır ancak amlodipin toplam iskemik yükü iki yoldan azaltır:

- Amlodipin periferik arteryolleri genişletir ve böylece kalbin çalışmasına karşı oluşan toplamperiferik direnci (ard yükü) azaltır. Kalp atım hızı aynı kaldığından kalpteki bu yük boşalımımiyokardiyal enerji tüketimini ve oksijen ihtiyacını azaltır.

- Amlodipinin etki mekanizması ayrıca ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin normal veiskemik bölgelerde genişlemesine neden olur. Bu genişleme koroner arter spazmı (Prinzmetal veyavaryant angina) olan hastalarda miyokardiyal oksijen dağıtımını arttırır.

Hipertansiyon hastalarında günlük tek doz ile ayakta ve yatar pozisyonda 24 saatlik zaman aralığı içerisinde kan basıncında klinik açıdan önemli düşüşler görülür. Etkinin yavaş başlaması nedeniyleakut hipotansiyon amlodipin kullanımının önemli bir öğesi değildir.

Amlodipinin plazma lipid seviyelerindeki herhangi bir değişiklik veya metabolik advers etkiler ile ilgisi yoktur ve astım, diyabet ve gut hastalarında kullanılması uygundur.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

TRİPLİXAM morbidite ve mortalite üzerinde çalışılmamıştır.

Perindopril/indapamid:

Çok merkezli, randomize, çift kör aktif kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardiyografi ile perindopril/indapamid kombinasyonunun sol ventrikül hipertrofisi (LVH) üzerindeki etkisi enalaprilmonoterapisiyle karşılaştırılmıştır.

PICXEL çalışmasında LVH'lı (sol ventriküler kütle indeksi (LVMI) erkeklerde >120 g/m², kadınlarda >100 g/m² olarak tanımlanmış) hipertansif hastalar bir yıllık tedavi süresince günde birkez 2 mg perindopril tert-bütilamin (2,5 mg perindopril arjinin)/ 0,625 mg indapamid veya 10 mgenalapril almak üzere randomize edilmiştir. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarak doz miktarı günde 8mg perindopril tert-bütilamin (10 mg perindopril arjinin) /indapamid 2,5 mg veya 40 mg enalaprilekadar yükseltilebilir. Deneklerin sadece yüzde 34 kadarı perindopril tert-bütilamin 2 mg (2,5 mgperindopril arjinin)/indapamid 0,625mg (bu rakam enalapril 10mg için yüzde 20) tedavisindekalmıştır.

Tedavi sonunda LVMI, tüm randomize hasta popülasyonunda, perindopril/indapamid grubunda (- 10,1 g/m²) enalapril grubuna (-1,1 g/m²) oranla önemli ölçüde azalmıştır. LVMI değişikliğindegruplar arası fark -8,3'tür (%95 GA (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Ruhsatlı perindopril/indapamid 2,5mg/0,625mg ve perindopril/indapamid 5mg/1,25mg dozlarla karşılaştırıldığında, yüksek perindopril/indapamid dozları ile LVMI üzerinde daha iyi etkisağlanmıştır.

Kan basıncına göre randomize popülasyonda tahmini ortalama gruplar arası fark, perindopril/indapamid grubu lehine olup, sistolik kan basıncı için -5,8 mmHg (%95 GA (-7,9, -3,7),p<0,0001) ve diyastolik kan basıncı için -2,3 mmHg (%95 GA (-3,6,-0,9), p=0,0004) olaraksaptanmıştır.

ADVANCE çalışması mevcut standart tedavilere ilave olarak plaseboya karşı perindopril-indapamid sabit kombinasyonun Kan Basıncı düşürücü etkisi (çift-kör karşılaştırma) ve Tip 2 diyabethastalarında majör makrovasküler ve mikrovasküler olaylarda standart kan şekeri kontrolüne(PROBE [Körleştirilmiş değerlendirmeli prospektif randomize açık çalışma] tasarımı) karşı gliklazidMR-bazlı sıkı kan şekeri kontrol stratejisinin (HbA1c hedef < %6,5) faydalarını belirlemeyiamaçlayan çok merkezli, uluslararası, randomize, 2x2 faktöriyel tasarımlı bir çalışmadır.

Birincil sonlanım kompozit majör makrovasküler (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme) ve mikrovasküler (yeni veya kötüleşen nefropati ve göz hastalığı)olaylardır.

Çalışmaya toplamda 11.140 Tip 2 diyabet hastası (ortalama değerler: 66 yaş, BMI 28 kg/m², 8 yıl diyabet süresi, HbA1c %7,5 ve SKB/DKB 145/81 mmHg) katılmıştır. Bu hastaların arasında %83'ühipertansiftir, %32'sinde makro ve %10'unda mikrovasküler hastalık öyküsü ve %27'sindemikroalbüminüri vardır. Konkomitant tedavilere KB düşürücü ajanlar (%75), lipid düşürücü ajanlar(%35, çoğunlukla statinler %28), aspirin veya diğer antiplateletler (%47) dahildir.

Açık perindopril/indapamid kombinasyonu ve alışılmış kan şekeri düşürücü tedavinin uygulandığı 6

haftalık run-in periyodunu takiben hastalar plasebo (n=5.571) veya perindopril/indapamid kombinasyon tedavisi (n=5.569) için rastgele ayrılmıştır.

Ortalama 4,3 yıllık takip süresinin ardından perindopril/indapamid tedavisi sonucunda birincil sonlanımda %9'luk anlamlı bağıl risk azalması (RRR) görülmüştür (%95 GA [0,828;0,996],p=0,041).

Bu fayda plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda toplam mortalitede %14'lük anlamlı RRR (%95 GA [0,75;0,98], p=0,025), kardiyovasküler ölümlerde %18'lik RRR (%95 GA[0,68;0,98], p=0,027) ve toplam renal olaylarda %21'lik RRR (%95 GA [0,74;0,86], p<0,001) olarakgörülmektedir.

Hipertansif hastalar alt-grubunda plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda kombine majör makrovasküler ve mikrovasküler olaylarda %9'luk RRR görülmüştür (%95 GA [0,82;1,00],p=0,052).

Ayrıca plaseboya kıyasla perindopril/indapamid grubunda toplam mortalitede %16'lık anlamlı RRR (%95 GA [0,73;0,97], p=0,019), kardiyovasküler ölümlerde %20'lik RRR (%95 GA [0,66;0,97],p=0,023) ve toplam renal olaylarda %20'lik RRR (%95 GA [0,73;0,87], p<0,001) görülmüştür.

KB düşürücü tedavide görülen faydalarsa sıkı kan şekeri kontrol stratejisinin faydalarından bağımsızdır.

Amlodipin:

Kalp Krizini Önlemek için Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Deneyi (ALLHAT) adlı randomize, çift kör morbidite-mortalite çalışması daha yeni ilaç tedavilerini karşılaştırmak amacıylayapılmıştır: hafif ile orta seviyede hipertansiyon tedavisinde birinci basamak tedavi olarak amlodipin2,5-10 mg/gün (kalsiyum kanal blokörü) veya lisinopril 10-40 mg/gün (ADE inhibitörü) karşılıktiazid-diüretik tedavisi, klortalidon 12,5-25 mg/gün.

55 yaş veya üzeri toplam 33.357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalar en azından ilave bir Koroner Kalp Hastalığı (KKH) riski taşımaktadır:miyokard enfarktüsü veya kayıttan en az 6 ay öncesinde geçirilen inme veya diğer aterosklerotikkardiyovasküler hastalık (toplamda %51,5), tip 2 diyabet (%36,1), HDL-C < 35 mg/dL (%11,6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile belirlenen sol ventriküler hipertrofi (%20,9), halensigara kullanıyor olmak (%21,9).

Primer son nokta fatal KKH veya nonfatal miyokard enfarktüsü bileşimidir. Amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında primer son noktalarda belirgin bir fark yoktur: RR 0,98 %95GA (0,90-1,07) p=0,65. Sekonder son noktalar arasında kalp yetmezliği insidansı (bileşik kombinekardiyovasküler son noktanın bileşeni) klortalidon grubuna kıyasla amlodipin grubunda belirginşekilde yüksektir (%10,2'ye karşı %7,7, RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001).

Yine de amlodipin bazlı tedavi ile klortalidon bazlı tedavi arasında her türlü mortalite bakımından belirgin bir fark yoktur. RR 0,96 %95 GA [0,89-1,02] p=0,2).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajına dair klinik çalışma verileri:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüyle kombinekullanımım incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür.VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi olanhastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyonriskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğerADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetesmellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisinealiskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskindeartış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla,kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgiliadvers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskirengrubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda TRİPLİXAM ile ilgili veri bulunmamaktadır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

TRİPLİXAM:

Amlodipin, perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.

Perindopril:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, perindopril emilimi hızlı olup konsantrasyon doruğuna 1 saat içinde ulaşılır. Perindopril bir ön ilaçtır ve perindoprilat bunun aktif metabolitidir.

Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Gıda tüketimi perindoprilat dönüşümünü, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım:

Bağlı olmayan perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0,2 L/kg'dır. Perindoprilatın plazma proteinlerine, özellikle ADE'lere bağlanma oranı %20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun %27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril, hepsi inaktif olan 5 metabolitdaha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağlı olmayan fraksiyonun son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde kararlı duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Perindopril dozu ile plazma maruziyeti arasında lineer bir ilişki olduğu kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalar:

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği halinde yetmezliğin derecesine göre (kreatinin klirensi) doz ayarlaması gereklidir. Diyaliz:

Perindoprilatın diyalizle klirensi 70 ml/dakikadır.

Sirozlu hastalar:

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klirensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir.(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

indapamid:

Emilim:

İndapamidin gastrointestinal yoldan hızla ve tümüyle emilir. İnsanlarda, dozun oral yoldan alınmasından yaklaşık 1 saat sonra maksimum plazma düzeyine ulaşılır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine %79 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Plazma eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saattir, (ortalama 18 saat). Tekrarlayan alımlar birikime yol açmaz.

Eliminasyon:

Eliminasyon inaktif metabolitler halinde esas olarak idrar (dozun %70'i) ve dışkı (%22) yoluyla olur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yoktur

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği durumunda farmakokinetik değişmemektedir.

Amlodipin:

Emilim:

Terapötik oral dozların uygulanmasından sonra, amlodipin iyi emilir ve kan seviye dorukları doz sonrası 6 ile 12 saat arasındadır. Mutlak biyoyararlanım %64 ile %80 arasında tahmin edilmektedir.Amlodipinin biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır.

İn vitro

çalışmalar amlodipinin plazma proteinlerine bağlanma oranının yaklaşık % 97,5 olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin karaciğerde kapsamlı olarak inaktif metabolit haline dönüşür. Ana bileşenin yüzde onu ve metabolitlerin %60'ı idrar ile atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü 35 ile 50 saat arasındadır ve günlük tez doz ile tutarlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlılarda ve daha genç hastalarda benzerdir. Amlodipin klirensi yaşlı hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrünü arttıracak şekildedüşmektedir. Konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrününuzaması incelenen yaş grubu hastalarda beklendiği gibidir.

Karaciğer fonksiyonları zayıf hastalarda:

Karaciğer fonksiyonu zayıf olan hastalarda amlodipin uygulamasına dair çok kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azaldığından yarı ömrüuzamıştır ve EAA yüzde 40-60 kadar artmıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Perindopril:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar) hedef organ böbrektir ve zarar tersine çevrilebilmektedir.

İn vitroin vivo

çalışmalarda mutajenisiteye rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlar) embriyotoksisite veya teratojenisiteye rastlanmamıştır. Yine de ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal ölümle sonuçlananve geç fetal gelişime neden olan advers etkileri ve kemirgenler ve tavşanlarda konjenital etkileri (renallezyonlar ve doğum öncesi ve sonrası mortalitede artış gözlenmiştir) tetiklediği gösterilmiştir. Erkekveya dişi sıçanlarda doğurganlık bozulmamıştır.

Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarında karsinojenisite görülmemiştir.

indapamid:

İndapamidin diüretik etkisi, farklı hayvan türlerinde, oral yoldan, en yüksek dozda (terapötik dozun 40-8000 katı) uygulandığında artmaktadır. İntravenöz veya intraperitonel uygulanan indapamidinakut toksisite çalışmalarındaki zehirlenme ile ilgili ana semptomları, indapamidin farmakolojik etkisiile ilgilidir. (Bradipne ve periferik vazodilatasyon).

İndapamid ile ilgili mutajenite ve karsinojenite testleri negatiftir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında sıçan, fare ve tavşanlarda herhangi bir embriyotoksik veya teratojenik etki görülmemiştir.

Erkek veya dişi sıçanlarda fertilite bozulmamıştır.

Perindopril/indapamid:

Perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumuyla karşılaştırıldığında, toksisiteyi biraz arttırmıştır. Sıçanlarda renal belirtiler arttırıyor gibigörünmemekle birlikte, kombinasyon köpeklerde intestinal toksisiteye yol açmıştır ve perindoprillekıyaslandığında sıçanlarda annedeki toksik etkiler artmış görünmektedir.

Bununla birlikte, bu advers etkiler terapötik dozlarla kıyaslandığında çok belirgin güvenlilik marjini olan doz seviyelerinde görülmüştür.

Perindopril ve indapamid ile ayrı ayrı yapılan klinik öncesi çalışmalar genotoksik, karsinojenik veya teratojenik potansiyel ortaya koymamıştır.

Amlodipin:

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, insanlarda mg/kg bazda önerilen maksimum dozun 50 misli kadar dozlarda, doğum tarihinin ileri bir tarihe ötelendiğini, doğum süresinin uzadığını,yavru sağkalımının azaldığını ortaya koymuştur.

Amlodipin ile 10 mg/kg/gün dozda (insanlara mg/m² bazda önerilen maksimum doz olan 10 mg dozun 8 misli*) tedavi edilen sıçanların (erkeklerde çiftleşme zamanından 64 gün ve dişilerde 14 günöncesinde) doğurganlığı üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan bir diğerçalışmada, erkek sıçanlar 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer dozlarda amlodipinbesilat ile tedavi edilmiştir. Bu durumda plazmada folikül uyarıcı hormon ve testosteron azalmış,sperm yoğunluğu, olgun spermatit ve sertoli hücresi sayısı azalmıştır.

İki yıl boyunca günlük 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün doz seviyelerini sağlayan konsantrasyonlarla diyetinde amlodipin alan sıçan ve fareler karsinogenisite kanıtı yaşamamıştır. En yüksek doz(farelerde mg/m² bazında önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg ile benzer iken sıçanlarda iki

mislidir) fareler için tolere edilen maksimum doza yakınken sıçanlarda bu durum geçerli değildir. Mutajenisite çalışmaları gen veya kromozom seviyelerinde ilaçla alakalı etkiler ortaya çıkarmamıştır.* 50 kg hasta ağırlığı baz alınarak