Simulect 20 Mg İnfüzyon Veya Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz ve Çözücü Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SIMULECT 20 mg İnfüzyon veya Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz ve Çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLE ŞİMEtkin madde:

Basiliximab 20 mg

Yardımcı maddeler:

Potasyum dihidrat fosfat 7,212 mg

Susuz disodyum fosfat 0,992 mg

Sodyum klorür 1,608 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Flakon

Dondurularak kurutulmuş intravenöz infüzyonluk ya da enjeksiyonluk steril beyaz liyofilize toz halde 20 mg basiliximab içeren cam flakonlardır.

Flakon içindeki toz sulandırıldıktan sonra renksiz ve berraktan opağa değişen bir görünüm alır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

SIMULECT, erişkin ve pediyatrik hastalarda

de novo4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Standart toplam doz, her biri 20 mg'lık iki doz halinde verilen 40 mg'dır. İlk 20 mg doz transplantasyon cerrahisinden önceki 2 saat içinde verilmelidir. SIMULECT, hastaya greft veeşlik eden immünosupresyon uygulaması yapılacağı kesin olmadığı takdirde verilmemelidir.İkinci 20 mg doz transplantasyondan 4 gün sonra verilmelidir. SIMULECT'e şiddetli aşırıduyarlılık reaksiyonları ya da greft kaybı meydana geldiği takdirde ikinci doz verilmemelidir(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Uygulama şekli:

Sulandırılmış SIMULECT, 20-30 dakikada intravenöz infüzyon olarak ya da bolus enjeksiyon olarak uygulanabilir.

SIMULECT'in sulandırılmasıyla ilgili sağlık personellerine yönelik bilgi için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/karaciğer yetmezliğinde kullanımına ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde kullanım (1 -17 yaş): Vücut ağırlığı 35 kg'dan düşük olan pediyatrik hastalarda önerilen toplam doz, her biri 10 mg'lık iki doz halinde verilen 20 mg'dır. Vücutağırlığı 35 kg'dan yüksek olan pediyatrik hastalarda önerilen doz, erişkin dozudur; yani herbiri 20 mg'lık iki doz halinde verilen 40 mg'dır. İlk doz transplantasyon cerrahisinden önceki2 saat içinde verilmelidir. SIMULECT, hastaya greft ve eşlik eden immünosupresyonuygulaması yapılacağı kesin olmadığı takdirde verilmemelidir.İkinci doz transplantasyondan4 gün sonra verilmelidir. SIMULECT'e şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları ya da greft kaybımeydana geldiği takdirde ikinci doz verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri).

Geriyatrik popülasyon:

SIMULECT'in yaşlılarda kullanımıyla ilgili veriler sınırlıdır, ama yaşlı hastalarda daha genç erişkin hastalardan farklı bir dozaj kullanılması gerektiğiyle ilgili herhangi bir kanıtbulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

SIMULECT, basiliximab veya formülasyondaki diğer herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1 Yardımcı maddelerin listesi).

Gebelik ve laktasyon (bkz. Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

SIMULECT yalnızca, organ transplantasyonundan sonra uygulanan immünosupresif tedavi alanında deneyim sahibi doktorlar tarafından reçete edilmelidir.

SIMULECT kullanan hastalarda şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları görüldüğü takdirde bununla başa çıkabilecek yeterlilikte laboratuvar ve destek olanaklarının ve personelininbulunduğu hastanelerde uygulanmalıdır.

İlaç kombinasyonları da dahil olmak üzere immünosupresif rejimler, aralarında fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsisin de yer aldığı enfeksiyonlara duyarlılığıartırır; risk toplam immünosupresif yükle artmıştır.

SIMULECT hasta için greft ve eşzamanlı immünosupresyon kesinleşmedikçe uygulanmamalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu:

SIMULECT'e hem ilk maruziyette, hem de daha sonraki tedavi sırasındaki maruziyette 24 saatten daha kısa sürede ortaya çıkan, şiddetli akut aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.Bunlara, deri döküntüsü, ürtiker, kaşıntı, hapşırma, hırıltılı solunum, hipotansiyon, taşikardi,dispne, bronkospazm, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, solunum yetmezliği ve kapilersızdırma sendromu gibi anafilaktoid tipte reaksiyonlardan oluşmaktadır. Eğer şiddetli aşırıduyarlılık reaksiyonları gelişirse, SIMULECT tedavisine kesin olarak son verilmeli ve birdaha kullanılmamalıdır. Daha önce SIMULECT uygulanan hastaların daha sonra bu ilaçlatedaviye yeniden maruz kalması durumunda dikkatli olunmalıdır.

Bir hasta alt grubunda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının gelişme riskinin artmış olduğuna dair kanıtlar artmaktadır. Bunlar, ilk SIMULECT uygulamasından sonra eşlik edenimmünosupresyonun -örneğin transplantasyonun yarıda kesilmesi ya da greftin erken kaybınedeniyle- erken sonlandırıldığı hastalardır. Bu hastaların bazılarında, daha sonraki birtransplantasyon için tekrar SIMULECT uygulandığında akut aşırı duyarlılık reaksiyonlarıgözlenmiştir.

Neoplazmalar ve enfeksiyonlar:

SIMULECT içeren ya da içermeyen kombinasyonların uygulandığı bağışıklık sistemi baskılayıcı rejimler almakta olan transplantasyon hastaları, lenfoproliferatif bozukluklar(LPD'ler) (örneğin lenfoma gibi) ve fırsatçı enfeksiyonlar (örneğin sitomegalovirüs, CMVgibi) geliştirme açısından daha yüksek risk altındadır. Klinik çalışmalarda fırsatçıenfeksiyonların insidansı, SIMULECT içeren ya da içermeyen bağışıklık sistemi baskılayıcırejimler alan hastalar arasında benzer olmuştur. Beş yıllık iki uzatma çalışmasınınbirleştirilmiş analizinde, SIMULECT içeren ya da içermeyen bağışıklık sistemi baskılayıcırejimler arasında maligniteler ve LPD'lerin insidansı bakımından herhangi bir farklılıkbulunmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler)

Aşılama:

SIMULECT almakta olan hastalarda canlı veya inaktif aşıların etkilerine ya da canlı aşılar ile enfeksiyon bulaşmasına dair veri mevcut değildir. Yine de bağışıklık sistemi baskılanmış olanhastalarda canlı aşılar önerilmez. Bağışıklık sistemi baskılanmış olan hastalara inaktive aşılaruygulanabilir ancak aşıya verilecek yanıt, immünosupresyonun derecesine bağlı olarakdeğişiklik gösterebilir.

Basiliximab, daklizumab veya diğer monoklonal antikorların kullanılması ile ilişkili istenmeyen olaylar öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Basiliximab sadece diğer immünosupresanlarla (siklosporin kortikosteroidler) bağlantılı olarak endikedir; bu ajanlar için tüm nispi/mutlak kontrendikasyonlar ayrıca her basiliximabuygulamasında da geçerlidir.

SIMULECT yaşlı hastalara reçete edilirken dikkat gösterilmelidir.

Kalp nakli:

Böbrek dışında solid organ allogreftleri alıcılarında akut ret profilaksisinde SIMULECT'in etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Kalp nakli alıcıları üzerinde yapılan çeşitli küçükçaplı klinik çalışmalarda diğer indüksiyon ajanlarına kıyasla SIMULECT ile kardiyak arrest(%2,2), atriyal flatter (%1,9) ve palpitasyon (%1,4) gibi ciddi kardiyak advers olaylar dahasık bildirilmiştir.

Bilinen etkiye sahip yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ve 1 mmol (39 mg)'dan daha az potasyum ihtiva eder; yani aslında sodyum ve potasyum içermediği kabul edilebilir.

İzlenebilirlik:

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün adı ve seri numarası açıkça kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

SIMULECT'in bir immünoglobülin olması nedeniyle, metabolik bir ilaç-ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Organ nakillerinde rutin olarak kullanılan ilaçlarla beraber kullanım:

Klinik çalışmalar sırasında, mikroemülsiyon siklosporin, steroidler, azatiyoprin ve mikofenolat mofetilin yanı sıra, organ transplantasyonunda rutin olarak kullanılan diğerilaçlar da advers reaksiyonlarda herhangi bir artış olmaksızın kullanılmıştır. Birliktekullanılan bu ilaçlar, sistemik antiviral, antibakteriyel ve antimikotik ilaçlar, analjezikler,beta-bloker ajanlar veya kalsiyum kanal blokerleri gibi antihipertansif ilaçlar ve diüretikleriiçermektedir.

Transplantasyonu izleyen ilk 3 ay içerisinde yapılan orijinal faz 3 çalışmalarında; SIMULECT grubundaki hastaların %14'ünde ve plasebo grubundakilerin %27'sinde, antikor (OKT 3 veyaATG/ALG) tedavisiyle tedavi edilen akut rejeksiyon gelişmiş; SIMULECT grubundakiadvers olaylarda veya enfeksiyonlarda, plasebo grubuna kıyasla artış gözlenmemiştir.

SIMULECT'in, azatiyoprin veya mikofenolat mofetil içeren üçlü bir tedavi rejimiyle birlikte kullanılması, 3 klinik çalışmada incelenmiştir. Mikroemülsiyon siklosporin vekortikosteroidleri içeren tedavi rejimine azatiyoprin ilave edildiğinde, SIMULECT'in totalvücut klirensi, ortalama %22 oranında azalmıştır. Mikroemülsiyon siklosporin vekortikosteroidleri içeren tedavi rejimine mikofenolat mofetil ilave edildiğinde SIMULECT'intotal vücut klirensi ortalama %51 oranında azalmıştır. Azatiyoprin veya mikofenolat mofetiliçeren üçlü tedavi rejiminde SIMULECT kullanılması, SIMULECT grubunda, plasebogrubuna kıyasla advers olayların ya da enfeksiyonun artmasına neden olmamıştır (bkz. Bölüm4.8 İstenmeyen etkiler).

Ekinezya basiliximabın etkililiğini azaltabilir.

Eşzamanlı takrolimus ve basiliximab kullanımında artmış plazma takrolimus çukur konsantrasyonları ve artmış takrolimus toksisitesi görülebilir.

İnsan antimurin antikor (HAMA):

SIMULECT ile tedavi edilen 172 hastanın katıldığı bir klinik çalışmada insan antimurin antikor (HAMA) yanıtları klinik tolerabilite için prediktif değer olmaksızın bildirilmiştir.İnsidans, muromonab-CD3'e maruz kalmayan 138 hastada 2, eş zamanlı olarak muromonab-CD3 kullanılan 34 hastada 4'tür. SIMULECT kullanılması, daha sonra murin antilenfositantikor preparatlarının kullanılmasına engel teşkil etmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip olan kadınlarda gebeliğin önlenmesi için yeterli korunma sağlanmış olmalı ve bu korunma SIMULECT'in son dozundan itibaren 4 ay daha devametmelidir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz.Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

Gebe kadınlarda kontrendikedir. Gebe kadınlara verilmemelidir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda ve insanlarda basiliximabın anne sütüne geçtiğine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. Ancak SIMULECT bir immünoglobülin G antikoru (IgG1x) olduğundan,insan plasentasından geçebilir ve anne sütü ile atılabilir.

Basiliximab'ın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Basiliximab'ın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır.

SIMULECT laktasyonda kontrendikedir.

SIMULECT kullanan kadınlar, son dozu izleyen 4 ay boyunca bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkileri hakkında çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler konusunda yapılmış herhangi bir çalışma yoktur. SIMULECT'in araç ya da makine kullanma yeteneğini etkilemesibeklenmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

SIMULECT, aşağıdaki immünosupresif rejimlerle kombinasyon halinde bir indüksiyon ajanı olarak böbrek transplantasyonlu hastalarda çift-kör, plasebo kontrollü randomize 4 çalışmadatest edilmiştir. Bu çalışmaların ikisinde hastalara aynı zamanda mikroemülsiyon siklosporinve kortikosteroidler (346 ve 380 hasta); birinde aynı zamanda mikroemülsiyon siklosporin,azatiyoprin ve kortikosteroidler (340 hasta); birinde ise aynı zamanda mikroemülsiyonsiklosporin, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidler (123 hasta) verilmiştir. Pediyatrikhastalardaki güvenlilik verileri, böbrek transplantasyonlu 41 hastanın katıldığı, açık etiketlibir farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmasından elde edilmiştir.

Advers Olayların İnsidansı:

Yukarıdaki plasebo kontrollü 4 çalışmada, önerilen dozda SIMULECT ile tedavi edilen 590 hastadaki advers olay paterni, plasebo ile tedavi edilen 595 hastada gözlenenlekarşılaştırılabilir düzeydeydi. Birbirinden ayrı çalışmalarda tüm hastalar arasında tedaviyebağlı advers olayların genel insidansı, bakımından SIMULECT kullananlar (%7,1-%40) ileplasebo kullananlar (%7,6-%39) arasında anlamlı bir fark görülmemiştir.

Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), sıklığı bilinmeyen (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu^1,2, üst solunum yolu enfeksiyonu^1,2, viral enfeksiyon², sepsis²

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Anemi¹

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperkalemi¹, hiperkolesterolemi¹, kilo artışı¹

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı¹

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon^1,2

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Rinit²

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Kabızlık^1,2, bulantı¹, diyare¹

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Postoperatif yara komplikasyonları¹, hipertrikoz²

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ağrı¹, periferik ödem¹, pireksi²

Araştırmalar

Çok yaygın: Serum kreatininde yükselme¹, hipofosfatemi¹

¹ Erişkin hastalarda

² Pediyatrik hastalardaMalign Neoplazma İnsidansı:

Bireysel çalışmaların her birinde hastalardaki genel malignite insidansı, SIMULECT kullanan hastalarda ve karşılaştırma tedavi gruplarında birbirine yakın bulunmuştur.Lenfoma/lenfoproliferatif hastalık, hem ikili hem de üçlü immünosupresif tedavi ilekombinasyon halinde tüm plasebo alan hastaların %0,3'ünde (2/595), SIMULECT grubundakihastaların %0,1'inde (1/701) meydana geldi.

Bildirilen diğer malignite insidansları ise SIMULECT kullananlarda %1.0 (7/701), plasebo kullananlarda %1.2 (7/595) olmuştur.

Beş yıllık iki uzatma çalışmasının toplu analizinde, malignite insidansı ve lenfoproliferatif hastalıkların (LPD) insidansında SIMULECT kullananlar %7 (21/295) ile plasebo kullananlar%7 (21/291) eşit olduğu bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Enfeksiyöz epizotların insidansı:

Viral, bakteriyel ve fungal enfeksiyonların genel insidansı ve profili, ikili ve üçlü immünosupresif tedavi ile kombinasyon halinde SIMULECT veya plasebo ile tedavi edilenhastalar arasında benzerdi. Genel enfeksiyon insidansı SIMULECT grubunda %75,9 veplasebo grubunda %75,6 ve ciddi enfeksiyon insidansı sırasıyla %26,1 ve %24,8'di.Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonlarının insidansı, ikili veya üçlü tedavi rejimini takibenher iki grupta da benzerdi (%14,6'ya karşı %17,3) (bkz. bölüm 4.4).

İkili veya üçlü tedaviden sonraki ölüm insidansı ve nedenleri, SIMULECT (%2.9) ve plasebo gruplarında birbirine yakın bulunmuş ve her iki tedavi grubunda da en sık rastlanan ölümnedeni enfeksiyonlar olmuştur (SIMULECT = % 1.3, plasebo = % 1.4). Beş yıllık iki uzatmaçalışmasının toplu analizinde, ölüm insidansı ve nedenleri her iki tedavi grubunda benzerolmaya devam etmiş (SIMULECT = %15, plasebo %11); başlıca ölüm nedeni kalp yetmezliğive miyokardiyal enfarktüs gibi kalple ilgili bozukluklar olmuştur (SIMULECT %5, plasebo%4).

Pazarlama sonrasındaki spontan raporlardaki advers ilaç reaksiyonlarının listesi:

Pazarlama sonrasında gelen spontan raporlar doğrultusunda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları tanımlanmıştır. Bu advers ilaç reaksiyonları sistem organ sınıflarına göresınıflandırılmıştır. Bu reaksiyonlar, büyüklüğü net olarak bilinmeyen bir popülasyondangönüllü olarak bildirildiği için, bu reaksiyonların sıklığına ilişkin güvenilir tahminlerdebulunmak her zaman mümkün olmamaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklığı bilinmeyen: Deri döküntüsü, ürtiker, kaşıntı, hapşırma, hırıltılı solunum, bronkospazm, dispne, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, hipotansiyon, taşikardi, solunum yetmezliği vekapiler sızdırma sendromu gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları/anafilaktoid reaksiyonlarbildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda SIMULECT insanlara 24 günlük bir süre boyunca 150 mg'a kadar çoklu dozlarda ve 60 mg'a kadar tekli dozlarda herhangi bir istenmeyen akut etki olmaksızınuygulanmıştır.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İnterlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC02

Etki mekanizması

SIMULECT, T-lenfositlerin yüzeyinde antijen maruziyetine yanıt olarak eksprese edilen interlökin-2 reseptör alfa zincirine (CD25 antijeni) yönelik bir murin/insan şimerikmonoklonal (IgG1x) antikorudur. Yüksek afiniteli interlökin-2 reseptörlerini eksprese edenaktive T-lenfositleri üzerindeki CD25 antijenine spesifik olarak yüksek afinite (KD değeri 0.1nM) ile bağlanır ve dolayısıyla T-hücre proliferasyonu için sinyal görevi gören interlökin-

2'nin bağlanmasını engeller. İnterlökin-2 reseptörleri, basiliximab düzeyleri 0.2 mikrogram/ml'nin üzerinde olduğu sürece, tam ve devamlı olarak bloke durumda kalır.Konsantrasyonlar bu değerin altına indikçe, CD25 antijen ekspresyonu 1-2 hafta içinde tedaviöncesindeki düzeylere döner. SIMULECT, miyelosupresyona neden olmaz.

Klinik etkinlilik ve güvenlilik

SIMULECT'in

de novo

böbrek transplantasyonunda akut organ reddinin profilaksisindeki etkililiği çift-kör plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. SIMULECT'in plasebo ilekarşılaştırıldığı 12 aylık çok merkezli iki pivotal çalışmada (toplamda 722 hasta) elde edilenveriler, mikroemülsiyon siklosporin ve kortikosteroidlerle eş zamanlı olarak uygulananSIMULECT'in akut rejeksiyon epizotlarının insidansını transplantasyondan sonraki 6 ayiçinde (oranlar %31 ve %45, p < 0.001) ve 12 ay içinde (oranlar %33 ve %48, p < 0.001)anlamlı ölçüde azalttığını göstermektedir. SIMULECT ve plasebo ile tedavi edilen hastalararasında 6 ve 12 ay sonra greft sağkalımı açısından anlamlı bir fark görülmemiştir [12. aydaSIMULECT grubunda 32 greft kaybı (%9), plasebo grubunda ise 37 greft kaybı (%10)]. Akutrejeksiyon epizotlarının insidansı, SIMULECT ve üçlü immünosupresif rejimle tedavi edilenhastalarda önemli oranda daha düşük bulunmuştur.

SIMULECT'in plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, çift-kör iki çalışmada (toplamda 463 hasta) elde edilen bulgular, mikroemülsiyon siklosporin, kortikosteroidler ve azatiyoprin(%21'e karşı %35) ya da mikofenolat mofetil (%15' e karşı %27) ile birlikte kullanıldığındaSIMULECT'in transplantasyondan sonraki 6 ay içinde akut red ataklarının insidansınıplaseboya kıyasla anlamlı ölçüde azalttığını göstermiştir. 6 aya kadar SIMULECT grubundakihastaların %6'sında, plasebo grubundaki hastaların da %10'unda greft kaybı meydanagelmiştir. Advers olay profili, tedavi grupları arasında karşılaştırılabilir düzeyde kalmıştır.

Beş yıllık, açık etiketli iki uzatma çalışmasının toplu analizinde, (toplam 586 hasta) SIMULECT ile plasebo grupları arasında birleşik greft ve hasta sağkalım oranları açısındanistatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. Uzatma çalışmaları, transplantasyondansonraki ilk yıl içinde bir akut rejeksiyon epizodu görülen hastalarda beş yıllık takip periyodusırasında greft kaybı ve ölüm oranının rejeksiyon gözlenmeyenlere göre daha fazla olduğunuda göstermiştir. SIMULECT bu olayları etkilememiştir.

Pediyatrik popülasyon

SIMULECT'in etkililiği ve güvenliliği iki pediyatrik çalışmada değerlendirilmiştir.

Pediyatrik

de novo

böbrek transplantasyonlu 41 hastada yapılan kontrol grubuna yer verilmeyen bir çalışmada, SIMULECT mikroemülsiyon siklosporin ve steroidlerle eş zamanlıolarak uygulanmıştır. Transplantasyondan sonraki 6 ay içinde hastaların %14.6'sında, 12 ayiçinde ise %24.3'ünde greft kaybı meydana gelmiştir. Bir bütün olarak advers olay profilininpediyatrik böbrek transplantasyon popülasyonundaki genel klinik deneyimle ve kontrolgrubuna yer verilen erişkin transplantasyon çalışmalarında elde edilen profille uyumlu olduğugörülmüştür.

Renal allograft transplantasyonu olan pediyatrik hastalarda mikroemülsiyonluk siklosporin, mikofenolat mofetil ve steroidlerle kombinasyon halinde basiliximabın incelendiği 12 aylık,randomize, plasebo kontrollü, çift kör, çok merkezli bir çalışma. Çalışmanın birincil amacı,akut rejeksiyonların önlenmesinde mikroemülsiyonluk siklosporin, mikofenolat mofetil vesteroidler ile karşılaştırıldığında bu kombinasyonun üstünlüğünü göstermek olmuştur. 202hastanın 104'ü basiliximaba ve 98'i plaseboya randomize edilmiştir. Biyopsi ile kanıtlananrejeksiyon (BPAR) epizoduna kadar geçen süre ya da transplantasyondan sonraki 6 ayiçerisinde graft kaybı, ölüm ya da varsayımsal rejeksiyon olan birincil etkililik sonlanma

8

noktaları basiliximab ile tedavi edilen hastaların %16.7'sinde ve plasebo uygulanan hastaların %21.7'sinde ortaya çıkmıştır. Sınır rejeksiyonlar da birincil sonlanma noktasına eklendiğindebu oranlar sırasıyla %26.0 ve %23.9 olmuş, basiliximab ve plasebo ile tedavi edilen hastalardaistatistiksel olarak anlamlı bir fark söz konusu olmamıştır (HR: 1.04, %90 GA: [0.64; 1.68]).BPAR oranları basiliximab grubu için %9.4, plasebo grubu için ise %17.4 bulunmuştur (HR:0.50, %90 GA: [0.25; 0.99]). Sınır rejeksiyonlar dahil edildiğinde bu oranlar sırasıyla %20.8ve %19.6 bulunmuştur (HR: 1.01, %90 GA: [0.59; 1.72]). Genel güvenlilik profili iki grupiçin benzer olmuştur. Advers olayların insidans oranlarının ve advers olayların paterninin ikitedavi grubu arasında benzer olduğu ve bu tedavi rejimlerinden ve altta yatan hastalıklardanbeklendiği gibi olduğu görülmüştür.

İmmünojenisite

SIMULECT ile tedavi edilerek anti-idiyotip antikorlar açısından test edilen 339 böbrek transplantasyonlu hastanın yalnızca 4 (%1.2) tanesinde anti-idiyotip antikor reaksiyonugelişmiştir. SIMULECT kullanan 172 hastanın katıldığı bir çalışmada, böbrek transplantasyonvakalarında HAMA (insan anti-murin antikor) insidansı, birlikte muromonab-CD3kullanılmayan vakalarda 2/138; muromonab-CD3 kullanan vakalarda 4/34 olmuştur. Dahaönce SIMULECT kullanmış olan hastalarda muromonab-CD3 kullanılmasıyla ilgilielimizdeki klinik veriler, SIMULECT sonrasında bunun veya diğer kemirgen anti-lenfositerantikor preparatlarının sakıncalı olmadığı izlenimini vermektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Böbrek transplantasyonu uygulanan erişkin hastalarda tekli ve çoklu doz farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda kullanılan kümülatif doz, 20 - 60 mg arasındadeğişmiştir.

Emilim:

20 mg'lık dozun intravenöz infüzyon şeklinde 30 dakikada verilmesinden sonra elde edilen pik serum konsantrasyonu, 7.1 ± 5.1 mg/l'dir. Tek doz olarak test edilen en yüksek doz olan60 mg'a doğru çıkıldıkça, bununla orantılı olarak Cmaks ve EAA değerleri de artar.

Dağılım:

Kararlı durumdaki dağılım hacmi, 8.6 ±4.1 litredir. Çeşitli vücut kompartımanlarına dağılımın kapsamı ve derecesi tam olarak incelenmemiştir. İnsan dokularının kullanıldığı

invitro

çalışmalar SIMULECT'in yalnızca lenfositlere ve makrofajlara/monositlere bağlandığınıgöstermektedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değildir.

Eliminasyon:

Terminal yarılanma ömrü, 7.2 ± 3.2 gündür. Total vücut klirensi, 41 ± 19 ml/saattir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özelliklerTransplantasyonlu hastalar:

Karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalardaki dispozisyon, kararlı durum dağılım hacminin 7.5 ± 2.5 litre, yarılanma ömrünün 4.1 ± 2.1 gün ve klirensin 75 ± 24 ml/saat olması şeklindekarakterize edilmiştir. Drene olan asit sıvısı ve postoperatif kanama, ilacın klirensine katkıdabulunmuştur. Bu hasta popülasyonunda reseptörleri doymuş duruma getiren konsantrasyoneşiğinin daha düşük (0.1 mikrogram/ml) olması ilacın daha hızlı klirensini dengelemiştir. Bunedenle belirli bir SIMULECT dozuyla sağlanan IL-2Ralfa blokajının süresi, böbrektransplantasyonlu erişkin hastalarınkine yakındır.

Pediyatrik popülasyon:

SIMULECT'in farmakokinetiği, 39

de novo

böbrek transplantasyonlu pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Yaşları 1-11 arasında değişen bebeklerde ve çocuklarda (n=25); kararlıdurum dağılım hacmi 4.8 ± 2.1 litre, yarılanma ömrü 9.5 ± 4.5 gün ve klerens 17 ± 6 ml/saatbulunmuştur. Dağılım hacmi ve klerens, böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakinekıyasla %50 daha azdır. Bu yaş grubunda dispozisyon parametreleri, hastanın yaşından (1-11yaş grubu), vücut ağırlığından (9-37 kg) veya vücut yüzey alanından (0.44 -1.20 m²), klinikolarak önemli ölçüde etkilenmemiştir. Adolesan çağındakilerde (12-16 yaş, n=14), kararlıdurum dağılım hacmi 7.8 ± 5.1 litre, yarılanma ömrü 9.1 ± 3.9 gün, klerens 31±19 ml/saatolmuştur. Bu yaş grubundaki dispozisyon, böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakineyakın olmuştur. Serum konsantrasyonuyla reseptör satürasyonu arasındaki ilişki, 13 hastadadeğerlendirilmiş ve böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardakine benzer özelliktebulunmuştur.

Kilo:

Erişkin hastalarda vücut ağırlığının dağılım hacmi veya klerens üzerinde klinik önemi olan herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

Cinsiyet:

Erişkin hastalarda cinsiyetin dağılım hacmi veya klerens üzerinde klinik önemi olan herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. Cinsiyet, eliminasyon yarılanma ömrünü de etkilememiştir.

Yaş:

Hastanın yaşı (20-69 yaş grubu) eliminasyon yarılanma ömrünü etkilememiştir.

Irk:

Irk, eliminasyon yarılanma ömrünü etkilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rhesus maymunlarına 4 hafta boyunca haftada 2 kez intravenöz yolla 5 mg/kg'a kadar basiliximab dozları verilmiş ve bunu 8 haftalık çekilme periyodu takip etmiş, ya da 39 haftaboyunca haftada 24 mg/kg basiliximab verilmiş ve bunu 13 haftalık çekilme periyodu takipetmiştir. Bu çalışmada hiçbir toksisite gözlenmemiştir. En yüksek doz düzeyi, eş zamanlıimmünosupresif tedaviyle birlikte önerilen klinik dozların verildiği böbrek transplantasyonluhastalarda gözlenen sistemik maruziyet değerinin (EAA) 1.000 katından yüksek bir değereulaşılmasını sağlamıştır.

Sinomolgus maymunlarında, organojenez periyodu sırasında 5 mg/kg'a kadar dozlarda haftada 2 kez uygulanan basiliximab enjeksiyonlarını takiben hiçbir maternal toksisite,embriyotoksisite ya da teratojenite gözlenmemiştir.

İn vitro mutajenik potansiyel gözlenmemiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Potasyum dihidrojen fosfat

Susuz disodyum fosfat

Sodyum klorür

Sükroz

Mannitol

Glisin

Enjeksiyonluk su Koruyucu eklenmemiştir.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

SIMULECT'in başka intravenöz maddelerle geçimliliği ile ilgili hiçbir veri bulunmadığından, SIMULECT başka ilaçlarla/maddelerle karıştırılmamalıdır ve her zaman ayrı bir infüzyon setiyoluyla verilmelidir.

6.3. Raf ömrü

2-8°C'de orijinal ambalajında saklandığında SIMULECT'in raf ömrü 36 aydır. Sulandırıldıktan sonra 2-8°C'de 24 saat, oda sıcaklığında 4 saat saklanabilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Soğutma koşulları altında (2-8°C) taşınmalı ve saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

SIMULECT flakon

Renksiz cam flakon (6R), hidrolitik cam tip I, Ph. Eur.'a uygun şekilde, gri flüor-reçine kaplı bütil lastik tıpa, flanşlı alüminyum şeritle bağlanmış, mavi polipropilen geçme kapaklı

Her bir flakon 20 mg etkin madde içermektedir.

Enjeksiyonluk su

Renksiz cam ampul, hidrolitik cam tip I, Ph. Eur.'a uygun şekilde.

Her bir ampul 5 ml enjeksiyonluk su içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İnfüzyon/enjeksiyon çözeltisini hazırlamak için, ilaçla birlikte gelen ampulden 5 ml enjeksiyonluk su alarak SIMULECT toz içeren flakona aseptik olarak ekleyiniz.

Flakonu yavaşça çalkalayarak tozun çözülmesini sağlayınız. Sulandırılmış, renksiz, berraktan opağa çözeltiyi mümkün olan en kısa sürede kullanınız, ancak bu çözelti 2°-8°C'de 24 saat yada oda sıcaklığında 4 saat saklanabilir. Sulandırılmış çözelti 24 saat içinde kullanılmadıysaatınız.

Sulandırılmış çözelti izotoniktir. Bolus enjeksiyon olarak verilebilir ya da infüzyon için serum fizyolojik ya da %5 dekstroz ile 50 ml ya da daha büyük bir hacme seyreltilebilir.

SIMULECT'in başka intravenöz maddelerle geçimliliği ile ilgili hiçbir veri bulunmadığından, SIMULECT başka ilaçlarla/maddelerle karıştırılmamalıdır ve her zaman ayrı bir infüzyon setiyoluyla verilmelidir.

Aşağıdaki infüzyon setleriyle geçimliliği doğrulanmıştır:

İnfüzyon torbası

• Baxter minibag NaCl %0.9

İnfüzyon setleri

Luer Lock, H. Noolens Sterile vented i.v. set, AbbottInfusion set, CodanInfusomat, BraunInfusionsgerat R 87 plus, OhmedaLifecare 5000 Plumset Microdrip, AbbottVented basic set, BaxterFlashball device, BaxterVented primary administration set, ImedTicari olarak satılan diğer cihazlarla geçimliliği test edilmemiştir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

108/38

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat-tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ