Noxafil 300 Mg İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI NOXAFIL 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde: Her flakon 300 mg posakonazol içerir. Her ml 18 mg posakonazol içerir. Bir flakondaki çözelti miktarı 16,7 mL'dir. Yardımcı madde(ler): Her flakon 462 mg (20 mmol) sodyum içerir. Her flakon 6.680 mg siklodekstrin (Betadex Sülfobütil Eter Sodyum (SBECD) olarak) içerir. Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORM İnfüzyonluk konsantre çözelti (steril konsantre) Berrak, renksiz ila sarı renkte sıvı. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER
belirtilen mantar
NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti yetişkinlerde aşağıda enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1): • İnvazif asperjiloz NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti yetişkinlerde ve 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda aşağıdaki mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1): • Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolereedemeyen invazif asperjiloz hastalığı olan hastalarda; • Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da Amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozishastalığı olan hastalarda; • İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazolü tolere edemeyen kromoblastomikozya da miçetoma hastalığı olan hastalarda; • Amfoterisin B, itrakonazol ya da flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleritolere edemeyen koksidioidomikoz hastalığı olan hastalarda. Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olaraktanımlanmaktadır. NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti yetişkin ve 2 yaşından büyük pediyatrik hastalardaki aşağıdaki invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve5.1): • İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropenioluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya MiyelodisplastikSendrom (MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda; • İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığına(GVHD) yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücretransplantı (HSCT) alıcısı olan hastalarda. Orofaringeal kandidiyazda kullanımı için bkz. NOXAFIL Oral Süspansiyon'un Kısa Ürün Bilgisi. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posakonazolün profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyici tedavisindedeneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. NOXAFIL oral kullanım için de mevcuttur (NOXAFIL 40 mg/mL oral süspansiyon ve NOXAFIL 100 mg enterik tablet). Hastanın durumu izin verir vermez oral uygulamayageçilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir.
Tedavi süresi nötropeninin veya immünosupresyonun iyileşmesi esasına dayanır. AML veya MDS'lihastalarda NOXAFIL'le profilaksi, beklenennötropeni başlangıcından günler önce başlamalı venötrofil sayısı 500 hücre/mm3'ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün daha devam etmelidir.2 yaşından büyük 18 yaşından küçük pediyatrik hastalar:İlk gün günde iki kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg'a kadar), ardından günde bir kez 6 mg/kg (maksimum300 mg'a kadar) yükleme dozu. Tedavi süresi,nötropeni veya immünsüpresyondan kurtulmayabağlıdır. Akut Miyeloid Lösemi veyaMiyelodisplastik Sendromlu hastalarda NOXAFILile profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcındanbirkaç gün önce başlamalı ve nötrofil sayısı mm3başına 500 hücrenin üzerine çıktıktan sonra 7 gündevam etmelidir. NOXAFIL, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter (PICC) içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (IV) infüzyon şeklindeuygulanmalıdır. NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti, bolus uygulaması biçimindeverilmemelidir. Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tekbir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon yaklaşık 30dakikada uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 6.6). Uygulama şekli:NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözeltinin uygulanmadan önce seyreltilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 6.6). NOXAFIL, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santralkateter (PICC) içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (IV)infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). NOXAFIL infüzyonlukkonsantre çözelti, bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir. Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon bölgesi reaksiyonlarınınolasılığını azaltmak için, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8). Özel popülasyonlara ilşkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Orta veya ağır şiddetli böbrek yetmezlik hastalarında (kreatinin klirensi <50 mL/dak), intravenöz aracısı olan Betadex Sülfobutil Eter Sodyum'un (SBECD) birikmesi beklenir. Buhastalarda, yarar/risk değerlendirmesi NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti kullanımınıdesteklemediği sürece, oral NOXAFIL formülasyonları kullanılmalıdır. Bu hastalarda serumkreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer yetmezliği:Posakonazolün farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliği (kronik karaciğer hastalığında Child-Pugh C sınıfı dahil) üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması yapmak gerektiğinigösteren bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğuiçin dikkat edilmesi önerilmektedir. Pediyatrik popülasyon:Posakonazolün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Klinik veri bulunmamaktadır. Klinik öncesi güvenlilik sorunlarından dolayı, NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözeltinin 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Geriyatrik popülasyon:Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir; bu yüzden, yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. 4.3 Kontrendikasyonlar¦ Etkin maddeye, bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırıduyarlılık. ¦ Ergot alkaloidleriyle birlikte eş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5). ¦ CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veyakinidin ile birlikte eş zamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışına yol açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak datorsades de pointes gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). ¦ HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ile birlikteeş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5) ¦ Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında venetoklaksın başlangıç ve doz titrasyonfazı sırasında birlikte uygulama (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriAşırı duyarlılıkPosakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara posakonazolreçetelenirken dikkat edilmelidir. Karaciğer toksisitesiPosakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde yükselme ve/veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğerfonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalardatedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilen dahaşiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir. Posakonazol sınırlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların izlenmesiMaruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ani mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesiKaraciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. posakonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarakizlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testlerive bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğerhastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, posakonazol tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. QTc uzamasıBazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Posakonazol CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikteuygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Posakonazol aşağıda listelenen pro-aritmikdurumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır: • Konjenital veya edinsel QTc uzaması • Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında • Sinus bradikardisi • Mevcut olan semptomatik aritmi • QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3. de konu edilenlerden başka)birlikte kullanım Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekli olduğundadüzeltilmelidir. Hastalarda, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulandıktan sonraki ortalama maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks), oral süspansiyon uygulamasına göre 4 katyüksektir. QTc intervali üzerindeki artan etki göz ardı edilmemelidir. Posakonazolün periferikolarak uygulandığı durumlarda, önerilen 30 dakikalık infüzyon süresi Cmaks'i daha dayükseltebileceği için, özellikle dikkat edilmesi önerilmektedir. İlaç etkileşimleriPosakonazol bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5). Midazolam ve diğer benzodiazepinlerSedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam,triazolam, alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliyse düşünülmelidir.CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanmasıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Vinkristin ToksisitesiPosakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonsendromu ve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.Posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri; alternatif antifungal tedavi seçeneklerinesahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi içinsaklanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Venetoklaks toksisitesi Posakonazol dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin CYP3A4 substratı venetoklaks ile birlikte uygulanması, tümör lizis sendromu (TLS) ve nötropeni riski dahil venetoklakstoksisitelerini artırabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Ayrıntılı bilgi için venetoklaks KÜB'e bakınız. Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) ve efavirenzBu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda posakonazol konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçların posakonazolile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Plazma maruziyetiPosakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulandıktan sonraki plazma konsantrasyonları, genel olarak posakonazol oral süspansiyon ile elde edilen konsantrasyonlara göre dahayüksektir. Posakonazol uygulamasından sonraki posakonazol plazma konsantrasyonları bazıhastalarda zamanla yükselebilir (bkz. Bölüm 5.2). Tromboembolik olaylarTromboembolik olaylar, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için potansiyel bir risk olarak tanımlanmış ama klinik çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalardatromboflebit görülmüştür. Tromboembolik olaylarla ilişkili herhangi bir belirti veya semptomakarşı dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3). Yardımcı maddeler: Sodyum Bu tıbbi ürün her bir flakonda 462 mg (20 mmol) sodyum ihtiva eder, ve bu Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum sodyum alımının %23'üne eşdeğerdir. Bu ürünün maksimum günlük dozu, Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum sodyum alımının %46'sına eşittir. NOXAFIL 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti, sodyum içeriği bakımından yüksek kabul edilir. Bu, düşük tuz diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. Siklodekstrin Bu tıbbi ürün her bir flakonda 6.680 mg siklodekstrin içerir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriAşağıdaki veriler, posakonazol oral süspansiyon ya da ilk tablet formülasyonu verilerden elde edilmiştir. Posakonazolün absorpsiyonunu (gastrik pH ya da motilite yoluyla) etkileyenlerdışında posakonazol oral süspansiyon ile olan tüm ilaç etkileşimlerinin posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti için de geçerli olduğu düşünülmektedir. Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 emzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, inhibitör ajanlar (örn. verapamil,siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanlar (örn. rifampisin,rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazma konsantrasyonlarınıartırabilir veya azaltabilirler. Rifabutin Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla %57ve %51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolürifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere debakınız. Efavirenz Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Fosamprenavir Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eş zamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasındagelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir.Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oralsüspansiyonun Cmaks ve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg gündeiki kez, ardından 400 mg günde iki kez x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır.Ritonavir ile birlikte fosamprenavir verildiği zaman, posakonazolün fosamprenavirseviyelerine etkisi bilinmemektedir. Fenitoin Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazol fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon)ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün diğer tıbbi ürünlere etkisi:Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamlaverildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol,intravenöz yoldan CYP3A4 substratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Eğer posakonazol oral yolla uygulanan birCYP3A4 substratı ile birlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazmakonsantrasyonlarında kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir,bu nedenle CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonları ve/veya istenmeyen etkileryakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları) Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eş zamanlıolarak uygulanması kontrendikedir. Eş zamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointesgelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3). Ergot alkaloidleri Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eş zamanlı olarakuygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin) Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktazinhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesinedeniyle kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Vinka alkaloidleri Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. Vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması, ciddi adversetkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazmakonsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir.Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedaviseçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastalarıntedavisi için saklayınız. Rifabutin Oral uygulama sonrası, posakonazol rifabutinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol verifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleriüzerindeki etkileri için yukarıya da bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eş zamanlı olarak verilirse,tam kan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit)dikkatle takip edilmesi önerilmektedir. Sirolimus Oral posakonazol oral süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cmaks ve EAAdeğerlerini, sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 - 17,5 kat arasında) artırmıştır.Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancakhastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin dedeğişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanmasıönerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer mümkün değilse,sirulimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kanörneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir. Sirolimuskonsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken, verilirken ve posakonazolverilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarına göreayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin,eş zamanlı olarak posakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olaraksirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi,tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötiksınırların altına düşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerlesemptomlara, laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir. Siklosporin Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol oral süspansiyon, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak dozazaltılmasını gerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlananbir lökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yükseksiklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalardaposakonazol ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğudozun 3/4'ü kadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli vesiklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır. Takrolimus Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve %358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışlave/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir.Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimusdozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar).Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında veposakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiğigibi ayarlanmalıdır. HIV Proteaz İnhibitörleri HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca gündeiki defa 400 mg posakonazol oral süspansiyonun, günde bir defa 300 mg atazanavirle eş zamanlıolarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaks ve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve3,7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (7gün süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birliktegüçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir +ritonavir 100 mg) atazanavirin Cmaks ve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama 1,5 kat ve 2,5 kat (0,9-4,1 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolün atazanavir veya atazanavirile ritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ileilişkilendirilmiştir. Hastalar posakonazol ve CYP3A4'ün sübstratları olan antiretroviralajanların eş zamanlı olarak uygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite veistenmeyen olaylar yönünden sık aralıklarla dikkatle izlenmelidir. Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4 mg intravenöz midazolamınCmaks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7-6,4 kat arasında) artırmıştır; 7gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamınCmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 kat ve 6,2 kat (1,6-7,6 kat arasında) artmasınaneden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oralmidazolamın Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla 2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mgveya 400 mg posakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminaleliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır. Posakonazol ile eş zamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için, uzamış sedasyon riskindendolayı, doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4). CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin) Posakonazol ile birlikte eş zamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanalblokörleri için doz ayarlaması gerekebilir. Digoksin Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir veposakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksinseviyelerinin izlenmesi gereklidir. Sulfonilüre Posakonazol ile glipizid eş zamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir. All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoinemaruziyetin artmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir.Posakonazol ile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleriizlenmeli ve gerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir. Venetoklaks Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikteuygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks'ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4 katarttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB'e bakınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. NOXAFIL oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşimegeçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemiuygulanmalıdır. Gebelik dönemiPosakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. NOXAFIL gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır. Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiPosakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda posakonazolün süte geçip geçmediği araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce laktasyondurdurulmalıdır. Üreme yeteneği/FertiliteErkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (insanda 300 mg intravenöz dozda elde edilen maruziyetin 2,8 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda (insanda 300 mg intravenöz dozdaelde edilen maruziyetin 3,4 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yolaçmamıştır. İnsanlarda fertilite üzerine posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi birklinik deneyim mevcut değildir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerPosakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen bazı istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiGüvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir. Posakonazol oral süspansiyonun güvenliliği, klinik çalışmalara katılan > 2.400 hasta ve sağlıklı gönüllüde ve pazarlama sonrası deneyimlerden değerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi yanetkiler bulantı, kusma, ishal, ateş ve bilirubin artışıdır. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltiPosakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği 72 sağlıklı gönüllünün ve 268 hastanın katıldığı bir antifungal profilaksi klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ve posakonazol tabletin güvenliliği, 161 hastanın infüzyonluk konsantre çözelti ve 127 hastanın tablet formülasyonu aldığı 288 hastanın katıldığıaspergillozla ilgili bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti, sadece AML ve MDS hastalarında ve HSCT geçiren ve GVHD riski olan hastalarda incelenmiştir. İnfüzyonluk konsantre çözeltiyemaksimum maruziyet süresi, oral süspansiyondan daha kısadır. İnfüzyonluk çözeltinin plazmamaruziyeti oral süspansiyona göre daha yüksektir. Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen ilk çalışmalarda, periferik venöz kateter yoluyla 30 dakikada uygulanan tek doz posakonazol uygulaması, %12 oranında infüzyon bölgesireaksiyonuyla ilişkilendirilmiştir (%4 tromboflebit insidansı). Periferik venöz kateter yoluylaçoklu doz posakonazol uygulaması, tromboflebitle ilişkilendirilmiştir (%60 insidans). Buyüzden, sonraki çalışmalarda posakonazol santral venöz kateterle uygulanmıştır. Eğer santralvenöz kateter mevcut değilse, hastalara 30 dakika boyunca periferik venöz kateter yoluyla tekbir infüzyon uygulanabilir. Periferik infüzyonun 30 dakikadan uzun sürmesi, infüzyon bölgesireaksiyonları ve tromboflebit insidansının yükselmesine neden olmaktadır. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği 268 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti üzerinde yapılan komparatif olmayan bir farmakokinetik vegüvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir (Çalışma 5520). On bir hastaya 200 mg tek posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti, 21 hastaya medyan 14 gün boyunca günde 200 mg ve 237hastaya medyan 9 gün boyunca günde 300 mg verilmiştir. 28 günden fazla uygulama içingüvenlilik verisi bulunmamaktadır. Yaşlılarla ilgili güvenlilik verisi sınırlıdır. Günde bir kere 300 mg posakonazol intravenöz dozu fazında başlayanlar içinde en sık bildirilen advers reaksiyon (>%25) ishaldir (%32). Günde bir kere 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin bırakılmasına en sık neden olan advers reaksiyon (>%1) Akut Miyeloid Lösemi (AML)'dir (%1). Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvaziv aspergilloz tedavisininmaksimum süresi, kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksiiçin tablet veya infüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve diğer posakonazol oral toz formüla^^onun güvenliliğiPosakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve diğer posakonazol oral toz formülasyonun güvenliliği, profilaksi kullanımı için 2 ila 18 yaş arasındaki 115 pediyatrik hastadadeğerlendirilmiştir. Bilinen veya beklenen nötropenisi olan bağışıklığı baskılanmış pediyatrikhastalar, 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg veya 6 mg/kg posakonazole maruz bırakılmıştır. Bildirilen advers reaksiyonlar, genellikle malignite tedavisi gören bir pediyatrik onkoloji popülasyonunda beklenenlerle veya posakonazolün yetişkinlerde güvenlilik profiliyletutarlıydı. Tedavi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar (>%2) alanin aminotransferaz artışı (%2,6), aspartat aminotransferaz artışı (%3,5) ve döküntüdür (%2,6). Advers reaksiyonların tablo halinde listesi Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor) şeklindedir.
* Oral süspansiyon, enterik tablet, infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ile gözlemlenen advers reaksiyonlara göre. § Bölüm 4.4'e bakınız. Seçili advers reaksiyonların tanımı:Hepatobiliyer bozukluklar Pazarlama sonrası izleme sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr;[email protected] Doz aşımı ve tedavisiPosakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin doz aşımıyla ilgili deneyimi bulunmamaktadır. Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı istenmeyenreaksiyonlar bildirilmemiştir. 3 gün boyunca günde iki defa 1200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyongözlenmemiştir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler, triazol türevleri ATC Kodu: J02AC04 Etki Mekanizması: Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder. Mikrobiyoloji: Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitroortamda etkili olduğu gösterilmiştir:Aspergillus(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A/nidulans, A.niger, A.ustus), Candida(Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis,C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis),Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoiFusarium, Rhizomucor, MucorRhizopusRhizomucor, MucorRhizopus'akarşı etkiliolduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, Posakonazolün bu nedenselmikroorganizmalara karşı etkinliğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.Aşağıdaki in vitroAspergillusin vitroMucoralesScedosporium apiospermum/S. boydiiExophiala dermatiditisPurpureocillium lilacinum(n=21).Direnç: Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır. Aspergillus spp.için epidemiyolojik eşik (ECOFF) değerleri:Posakonazol için doğal suş popülasyonu ile edinilmiş dirençli izolatları birbirinden ayıran ECOFF değerleri, EUCAST metodolojisiyle belirlenmiştir. EUCAST ECOFF değerleri: • Aspergillus flavus:.0,5 mg/L• Aspergillus fumigatus:.0,5 mg/L• Aspergillus nidulans:.0,5 mg/L• Aspergillus niger :.0,5 mg/L• Aspergillus terreus:.0,25 mg/LAspergillus spp.için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.Eşik değerler: EUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]: • Candida albicans:S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candida tropicalis:S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candidaparapsilosis:S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candida dubliniensis:S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/LDiğer Candidatürleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir.Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon: Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazolün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyontedavisinin ek bir fayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur. Klinik Deneyim: Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin köprüleme çalışması özeti: Çalışma 5520, posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetik özellikleri, güvenliliği ve tolerabilitesinin incelendiği, komparatif olmayan, çok merkezli bir çalışmadır. Çalışma 5520'ye, en az bir doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti almış olan 268 hasta dahil, 279 hasta kaydedilmiştir. Kohort 0, santral kateterle uygulanan tekli doz posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti tolerabilitesini incelemek üzere tasarlanmıştır. Kohort 1 ve 2'nindenek popülasyonlarında, yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropenigeliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları bulunmaktadır. Bu tür hastalardaha önce posakonazol oral süspansiyon için yapılan pivotal kontrollü çalışmada incelenmiştir.Kohort 1 ve 2'de 2 farklı doz grupları incelenmiştir: 1. Gün günde iki kere 200 mg/kg,sonrasında günde bir kere 200 mg (Kohort 1) ve 1. Gün günde iki kere 300 mg ve sonrasındagünde bir kere 300 mg (Kohort 2). Kohort 3'teki denek popülasyonunda: 1) yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları, ya da 2) HSCTgeçiren ve GVHD'nin proflaksisi ya da tedavisi için immünosupresif tedavi gören hastalarbulunmaktadır. Bu tür hastalar daha önce posakonazol oral süspansiyon için yapılan pivotalkontrollü çalışmada incelenmiştir. Kohort 1 ve 2'den elde edilen farmakokinetik ve güvenliliksonuçlarına göre, Kohort 3'teki tüm hastalara 1. Günde iki kere 300 mg, sonrasında günde birkere 300 mg verilmiştir. Toplam denek popülasyonunun ortalama yaşı 51'dir (aralık = 18-82); %95'i beyazdır; majör etnisite Hispanik ya da Latin değildir (%92) ve %55'i erkektir. Çalışmanın girişinde primerhastalıklar olarak, AML ya da MDS'li 155 denek (%65), HSCT'li 82 denek (%35) tedaviedilmiştir. Kohort 1 ve 2'deki deneklerin tümünden 1. Günde ve 14. Günde kararlı durumda, Kohort 3'teki denek alt grubundan 10. Günde seri farmakokinetik örnekler alınmıştır. Bu seri farmakokinetikanalizde, günde bir kere 300 mg alan deneklerin %94'ünün kararlı durumda 500-2500 ng/mLaralığında Cort değerine ulaştığı görülmüştür [Cort, kararlı durumda ortalama posakonazolkonsantrasyonudur, EAA/doz aralığı (24 saat) olarak hesaplanmıştır]. Bu maruziyet,posakonazol oral süspansiyonla ilgili farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmeleredayanarak seçilmiştir. Günde bir kere 300 mg verilen denekler kararlı durumda ortalama 1500ng/mL Cort değerine ulaşmıştır. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tablet invazif asperjiloz çalışmasının özeti Posakonazolün invazif asperjilozlu hastaların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği,EORTC/MSG kriterlerine göre kanıtlanmış, muhtemel veya olası invazif mantar enfeksiyonuolan 575 hastada çift kör kontrollü bir çalışmada (çalışma-69) değerlendirilmiştir. 300 mg QD dozunda verilen (1. günde BID) posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet ile hastalar (n=288) tedavi edilmiştir. Karşılaştırma hastaları (n=287) 1. gün 6 mg/kgBID dozunda IV vorikonazol ardından 4 mg/kg BID verilen vorikonazol (intravenöz), veya 1.gün 300 mg BID ardından 200 mg BID dozunda oral yoldan verilen vorikonazol ile tedaviedilmiştir. Medyan tedavi süresi 67 gün (posakonazol) ve 64 gün (vorikonazol) idi. Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda (en az bir doz çalışma ilacı alan tüm gönüllüler), 288 hasta posakonazol ve 287 hasta vorikonazol almıştır. Tam analiz seti popülasyonu (FAS), ITTpopülasyonundaki bağımsız yargı tarafından kanıtlanmış veya olası invazif asperjiloz olaraksınıflandırılan tüm gönüllülerin alt kümesidir: posakonazol için 163 gönüllü ve vorikonazol için171 gönüllü. Bu iki popülasyondaki tüm nedenlere bağlı mortalite ve genel klinik yanıt,sırasıyla Tablo 3 ve 4'te sunulmaktadır. Tablo 3.Posakonazol invazif asperjiloz tedavisi çalışması 1: ITT ve FAS popülasyonlarında 42. ve 84. günlerde tüm nedenlere bağlı mortalite
Oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ve infüzyonluk konsantre çözelti köprüleme çalışmasının özeti Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücünün farmakokinetiği ve güvenliliği, 2 yaşından büyük 18 yaşından küçük 115 pediyatrik gönüllüderandomize olmayan, çok merkezli, açık etiketli, sıralı doz-yükselme çalışmasında (Çalışma097) değerlendirilmiştir. Bilinen veya beklenen nötropenisi olan bağışıklığı baskılanmışpediyatrik gönüllüler günde 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg veya 6 mg/kg (1. günde BID) posakonazolemaruz kalmıştır. 115 gönüllünün tamamı başlangıçta en az 7 gün süreyle posakonazolinfüzyonluk konsantre çözelti almıştır ve 63 gönüllü oral süspansiyon için enterik toz veçözücüye geçişmiştir. Tedavi edilen tüm gönüllülerin ortalama toplam tedavi süresi(posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü) 20,6gündü (bkz. Bölüm 5.2). Posakonazol oral süspansiyon çalışmalarının özeti: İnvazif AspergillozBölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol oral süspansiyon, refrakter invazif asperjiloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil) veyaitrakonazol veya bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda karşılaştırmalı olmayan bir kurtarmatedavisi deneme çalışmasında değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, bir önceki çalışmalardaki,retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bu kontrol grubu hemenhemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olan tedaviyi alan ve posakonazolile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergilloz vakalarının çoğunun hem posakonazoltedavi edilen grupta (%88) hem de kontrol grubunda (%79) önceki tedaviye refrakter olduğudüşünülmüştür. Tablo 3'de gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda %26 olmasına karşılık, posakonazol ile tedavi edilen hastalarda %42 olarakbulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenlekontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.
Fusarium spp.24 hastadan 11'inin kanıtlanmış ya da olası fusaryozu, 212 güne kadar (medyan 124 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedaviedilmiştir. Amfoterisin B ya da itrakonazolü tolere edemeyen ya da bu enfeksiyonlara refrakterolan 18 hastadan 7'si tedaviye yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır. Kromoblastomikoz/Miçetom11 hastadan 9'u, 377 güne kadar (medyan 268 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Bu hastaların 5'inde FonsecaeapedrosofyeMadurellatürüne bağlı olan miçetombulunmaktadır.Koksidioidomikoz16 hastanın 11'i 460 güne kadar (medyan 296 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda, başlangıçtakibelirtiler ve semptomlar tamamen ya da kısmen geçmiştir). Invazif Fungal Enfeksiyonların (IFI) Profilaksisi (Çalışma 316 ve 1899)İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksis çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışma 316, GVHD'li allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hastaları üzerinde yapılan posakonazol oral süspansiyon (günde üç kere 200 mg) ve flukonazol kapsüllerinin (günde birkere 400 mg) karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Primer etkinlik son noktası,bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, randomizasyondan 16 hafta sonrakanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, tedavi dönemindekanıtlanmış/olası IFI insidansıdır (araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna + 7 gün).Çalışmanın başında hastaların çoğunda (377/600 [%63]) akut 2. ya da 3. derece ya da kronikyaygın (195/600 [%32,5]) GVHD vardır. Ortalama tedavi süresi, posakonazol için 80 gün,flukonazol için 77 gündür. Çalışma 1899, akut miyelojenöz lösemi ya da miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi gören nötropenik hastlarda, posakonazol oral süspansiyonunun (günde üç kere 200mg) flukonazol süspansiyonuyla (günde bir kere 400 mg) ya da itrakonazol oral solüsyonuyla(günde iki kere 200 mg) karşılaştırıldığı, randomize ve değerlendiricileri kör olan birçalışmadır. Primer etkinlik son noktası, tedavi döneminde bağımsız, kör bir uzman panelinindeğerlendirmesine göre, kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta,randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Altta yatan hastalıklarınen yaygını, yeni akut miyelojenöz lösemi tanısıdır (435/602 [%72]). Ortalama tedavi süresiposakonazol için 29 gün, flukonazol/itrakonazol için 25 gündür. Her iki profilaksis çalışmasında, en yaygın ani enfeksiyon aspergillozdur. Her iki çalışmada elde edilen sonuçlar için bkz. Tablo 4 ve 5. Kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında posakonazolprofilaksisi alan hastalarda ani Aspergillozenfeksiyonu sayısı daha azdır.
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
d: Tümü randomizedir. e: Tümü tedavi edilmiştir. Çalışma 1899'da, posakonazol lehine tüm mortalite nedenlerinde belirgin bir düşüş görülmüştür [POS 49/304 (%16) vs. FLU/ITZ 67/298 (%22) p= 0,048]. Kaplan-Meier tahminlerine göre,randomizasyondan 100 gün sonrasına kadar hayatta kalma olasılığı posakonazol alan hastalariçin belirgin biçimde daha yüksektir; hayatta kalmayla ilgili bu yarar, tüm ölüm nedenleriyleilgili analizlerde (p = 0,0354) ve IFI ile ilişkili ölümlerde kanıtlanmıştır (p = 0,0209). Çalışma 316'da, genel mortalite benzedir (POS, %25; FLU, %28); ancak, IFI ile ilişkili ölümlerin oranı, POS grubunda (4/301) FLU grubuna göre (12/299) belirgin biçimde dahadüşüktür (p=0,0413). Pediyatrik popülasyon:Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ile kısıtlı pediyatrik deneyim bulunmaktadır. İnvazif asperjiloz tedavisi çalışmasında, 14-17 yaşları arasındaki üç hasta posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve günde 300 mg tablet (1. Günde BID, ardından QD) ile tedaviedilmiştir. Posakonazolün (bir NOXAFIL oral toz formülasyonu; NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti) güvenliliği ve etkililiği, 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir.Posakonazolün bu yaş gruplarında kullanımı, posakonazolün erişkinlerde yapılan yeterli ve iyikontrollü çalışmalarından elde edilen kanıtlar ve pediyatrik çalışmalardan elde edilenfarmakokinetik ve güvenlilik verileriyle desteklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrikçalışmalarda posakonazolün pediyatrik hastalarda kullanımına ilişkin yeni güvenlilik sinyalleritanımlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.8). 2 yaş altındaki pediyatrik hastalarda NOXAFIL'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Elektrokardiyogram değerlendirmesi18 ila 85 yaşları arasında 173 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde posakonazol oral süspansiyonunun (günde iki kere 400 mg ile birlikte aşırı yağlı yemek) uygulanmadan önce veuygulama sırasında 12 saatlik sürede, çoklu, zaman karşılaştırmalı EKG'ler toplanmıştır.Başlangıçtan itibaren ortalama QTc (Fridericia) intervalinde klinik ilişkili bir değişiklikgörülmemiştir. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:İnfüzyonluk konsantre posakonazol çözeltisi intravenöz yolla uygulanır ve bu nedenle tam biyoyararlanıma ulaşır. Dağılım:90 dakika boyunca 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulamasından sonra, infüzyonun sonunda ortalama pik plazma konsantrasyonu 3280 ng/mL'dir (%74 CV).Posakonazol terapötik doz aralığında (200-300 mg) tek ve çoklu dozlardan sonra dozla orantılıfarmakokinetik sergilemektedir. Posakonazolün dağılım hacmi 261 L'dir; bu da, ekstravaskülerdağılım olduğunu göstermektedir. Posakonazol baskın olarak albumin olmak üzere; yüksek oranda proteinlere bağlanmaktadır (>%98). Biyotransformasyon:Posakonazolün ana bir dolaşım metaboliti yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü posakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı)metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan posakonazol oral süspansiyonunradyoaktif madde işaretli dozunun yaklaşık % 17'sini teşkil eder. Eliminasyon:300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulandıktan sonra, posakonazol yavaş yavaş elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (t1/2) 27 saat, ortalama klirensi 7,3 L/sa'dır.14C- posakonazol oral süspansiyonu uygulamasından sonra, radyoaktivitenin büyük bölümüdışkıda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun %77'si); majör bileşen parent maddedir(radyoaktif işaretli dozun %66'sı). Renal klirens minör bir eliminasyon yoludur; radyoaktifişaretli dozun %14'ü idrarda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozda <%0,2'si parentbileşendir). Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, 300 mg dozuna 6. günde ulaşılmaktadır(1. günde iki kerelik yükleme dozundan sonra günde bir kere). Tek doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulamasından sora posakonazol plazma konsantrasyonları, 50-200 mg aralığında dozdan yüksek oranda artmıştır; 200-300 mgaralığında ise doza bağlı artışlar görülmüştür. Hastalardaki karakteristik özelliklerPosakonazol farmakokinetiğini değerlendiren bir popülasyon farmakokinetik modeline dayalı olarak, invazif asperjiloz tedavisi ve invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisi için 1. gündeBID dozlamanın ardından günde bir kez 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltiveya günde bir kez 300 mg tablet uygulanan hastalarda kararlı durum posakonazolkonsantrasyonları tahmin edilmiştir. Tablo 8.Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet 300 mg QD (1. günde BID) uygulamasını takiben hastalarda popülasyon tarafından tahmin edilen medyan (10. yüzdelik,
Posakonazolün hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, ırk, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve hastalığın (profilaksi veya tedavi) posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarakanlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Çocuklar (18 yaşından küçüklerde):İnvazif asperjiloz tedavisi çalışmasında posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ile kısıtlı (n=3) pediyatrik deneyim bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3). 2 ila 18 yaş arası nötropenik pediyatrik hastalarda çoklu doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü uygulamasındansonra ortalama farmakokinetik parametreler Tablo 9'da gösterilmektedir. Hastalar 2 yaşgrubuna alınmıştır ve günde bir kez (1. günde günde iki kez) 6 mg/kg (maksimum 300 mg)dozlarında posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol oral süspansiyon içinenterik toz ve çözücü almıştır (bkz. Bölüm 5.1). Tablo 9.Nötropenisi veya Beklenen Nötropenisi Olan Pediyatrik Hastalarda Posakonazol İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Posakonazol Oral Süspansiyon İçin Enterik Toz ve Çözücü6 mg/kg ile Çoklu Dozlamadan Sonra Kararlı Durum Geometrik Ortalama Farmakokinetik
IV= posaconazole infüzyonluk konsantre çözelti; PFS=posaconazole oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü; EAA0-24 saat = Sıfır zamanından 24 saate kadar plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan; Cmaks = gözlemlenen maksimum konsantrasyon; Cmin = minimumgözlemlenen plazma konsantrasyonu; Tmaks = gözlemlenen maksimum konsantrasyon süresi;CL/F = görünen toplam vücut klirensi * Cav = zaman ortalamalı konsantrasyonlar (i.e., EAA0-24 saat/24saat) t Medyan (minimum-maksimum) ^ Klirens (IV için CL ve PFS için CL/F)_Pediyatrik hastalarda posakonazol farmakokinetiğini ve maruz kalmaları öngören bir popülasyon farmakokinetik modeline dayanarak, hastaların yaklaşık %90'ında yaklaşık 1.200ng/mL'lik kararlı durum posakonazol ortalama konsantrasyonu (Cav) ve Cav > 500 ng/mLmaruz kalma hedefi önerilen dozda posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oralsüspansiyon için enterik toz ve çözücü ile elde edilir. Popülasyon farmakokinetik modelinikullanan simülasyonlar, posakonazol enterik tabletlerin yetişkin dozunun (1. gün günde iki kez300 mg ve 2. günden itibaren günde bir kez 300 mg) uygulanmasını takiben en az 40 kgağırlığındaki pediyatrik hastaların %90'ında Cav > 500 ng/mL tahmin etmektedir. Posakonazolün pediyatrik hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve ırkın posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı biretkisinin olmadığını göstermektedir. Cinsiyet:Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir. Yaşlılar:Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin yaşla ilişkili olduğunu gösterir. Posakonazol Cav genellikle genç veyaşlı hastalar (> 65 yaş) arasında karşılaştırılabilir; ancak çok yaşlılarda (> 80 yaş) Cav %11artar. Bu nedenle, çok yaşlı hastaların (> 80 yaş) advers olaylar açısından yakından izlenmesiönerilir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği, genç ve yaşlı hastalarda (> 65 yaş) benzerdir. Yaşa dayalı farmakokinetik farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemelidir; bu nedenle doz ayarlaması gerekmez. Irk:Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında, siyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, siyahve Kafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profili benzerdir. Kilo:Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir. 120 kg'ın üzerindeki hastalarda Cav%25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav %19 artar. Bu yüzden, 120 kg'den ağır hastalardaani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Böbrek Yetmezliği:Posakonazol oral süspansiyonun tek doz uygulamasını takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin [n=18, kreatinin klerensi (n=18, Clcr > 20 ml/ dk /1,73m2)] posakonazolünfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle doz ayarlamasıgerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr < 20ml/dk /1,73 m2),posakonazolün EAA'sı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<%40 varyasyonkatsayısı) büyük farklıklar göstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazolböbrek yoluyla önemli miktarda elimine edilmediği için, ağır böbrek yetmezliğininposakonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle dozayarlaması önerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruzkalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar yeni gelişen mantarenfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Karaciğer Yetmezliği:Posakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grupbaşına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşaneşleştirilmiş kontrole kıyasla 1,3 -1,6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlarölçülmemiştir ve serbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen %60artıştan daha fazla olabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2)yaklaşık 27 saatten ~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliğiolan hastalarda doz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyelinedeniyle dikkatli olunması önerilir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:MIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon görülmüştür. AspergillozAspergillozlu5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriAzol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür.Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya dadaha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunubaskılayıcı etkiler gözlenmiştir. İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidozgelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerdeve maymunlarda 12 ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarakulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemiüzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir. Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik birpotansiyelin belirleyicisi değildir. İnsanlarda 300 mg intrevenöz infüzyon uygulaması ile terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8,9 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlardayapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT veQTc aralıklarını da içeren herhangi bir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2,2 katdaha yüksek sistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan dozgüvenlilik farmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin birbulgu ortaya çıkmamıştır. Terapötik dozlarla ulaşılandan 2,2 kat ve 8,9 kat daha yükseksistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kanbasınçları (29 mm Hg'ye kadar) saptanmıştır. Maymunlarda yapılan 1 aylık tekrarlı doz çalışmasında akciğerde tromboz/embolinin doz ile ilişkili olmayan bir insidansı görülmüştür. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerineve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutununküçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda,posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumundaembriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üremeüzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğudüşünülmüştür. Posakonazol in-vivoin-vitroçalışmalarda genotoksik değildir. Karsinojenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.Çok genç köpeklere (2-8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikülbüyümesi insidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrol hayvanlarıve tedavi edilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında fark görülmemiştir.Bu bulgu görülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomali yoktur ve juvenilköpeklere (4 günlük ila 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından veya juvenil köpeklere (10haftalık ila 23 haftalık) intravenöz posakonazol uygulamasından sonra beyinde benzer bulgulargörülmemiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiBetadex Sülfobutil Eter Sodyum (SBECD) Disodyum edetat Hidroklorik asit (pH ayarlaması için) Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için) Enjeksiyonluk su 6.2 GeçimsizliklerNOXAFIL şunlarla seyreltilmemelidir: • Ringer laktatlı solüsyonu • Ringer laktatlı solüsyonuyla %5 glikoz • %4,2 sodyum bikarbonat Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. 6.3 Raf ömrü36 ay Mikrobiyolojik açıdan, ürün karıştırıldıktan sonra derhal kullanılmalıdır. Eğer derhal kullanılmazsa, solüsyon 24 saate kadar 2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız. Bu tıbbiürün tek kullanımlıktır. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız. Tıbbi ürünün seyreltildikten sonraki saklama koşulları için, bkz. Bölüm 6.3. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği16,7 ml çözelti içeren bromobutil kauçuk tıpa ve alüminyum conta ile kapatılmış Tip I cam flakon. Ambalaj miktarı: 1 flakon 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerNOXAFIL infüzyonluk konsantre çözeltinin uygulama talimatları: - Buzdolabında saklanan NOXAFIL flakonunu oda sıcaklığına getiriniz. - Ulaşılacak final konsantrasyona bağlı olarak 150 ml - 283 mL aralığında hacimkullanarak (1 mg/ml'den az ve 2 mg/ml'den fazla olmayacak şekilde) uygun çözücü(çözücülerin listesini aşağıda görebilirsiniz) içeren 16,7 mL posakonazolü, aseptikolarak intravenöz torbaya (ya da şişeye) aktarınız. - Santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter içeren santralvenöz yoldan yaklaşık 90 dakika boyunca yavaşça iv infüzyon şeklinde uygulayın.NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir. - Eğer santral venöz kateter bulunmuyorsa, periferik venöz kateter yoluyla yaklaşık 2mg/ml çözücü hacmine ulaşıncaya kadar tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır. Not: Klinik çalışmalarda, aynı yoldan çoklu periferik infüzyon uygulaması, infüzyon bölgesinde reaksiyonlarına yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.8).- NOXAFIL tek kullanımlıktır. Aşağıdaki tıbbi ürünler NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti ile birlikte aynı anda aynı intravenöz kateterden (ya da kanülden) uygulanabilir: - Amikasin sülfat - Kaspofungin - Siprofloksasin - Daptomisin - Dobutamin hidroklorür - Famotidin - Filgrastim - Gentamisin sülfat - Hidromorfon hidroklorür - Levofloksasin - Lorazepam - Meropenem - Mikafungin - Morfin sülfat - Norepinefrin bitartrat - Potasyum klorür - Vankomisin hidroklorür Yukarıda listelenmeyen hiçbir tıbbi ürün NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti ile birlikte aynı anda aynı intravenöz kateterden (ya da kanülden) uygulanmamalıdır. NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti uygulamadan önce içinde partiküler maddeler olup olmadığına bakılmalıdır. NOXAFIL çözeltisi renksiz ila soluk sarı renktedir. Bu aralıktakirenkler ürünün kalitesini etkilememektedir. Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imhaedilmelidir. Bu tıbbi ürün, aşağıda belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır: - % 5 glikozlu su - % 0,9 sodyum klorür - % 0,45 sodyum klorür - % 5 glikozve % 0,45 sodyum klorür - % 5 glikozve % 0,9 sodyum klorür - % 5 glikozve 20 mEq KCl 7. RUHSAT SAHİBİMerck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Esentepe Mah. Büyükdere Cad. No: 199. Levent 199 Ofis Bloğu Kat: 13, 34394 Levent-İstanbul Tel: (0212) 336 10 00Fax: (0212) 215 27 33 8. RUHSAT NUMARASI (LARI)2016/228 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 09.05.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 25.04.2021 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriNoxafil 300 Mg İnfüzyonluk Konsantre ÇözeltiEtken Maddesi: Posakonazol Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.