Dulatec 30 Mg Gastro-rezistan Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DULATEC® 30 mg gastro-rezistan sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her gastro-rezistan kapsül 30 mg duloksetin'e eşdeğer olan duloksetin %17 pellet içerir.

Yardımcı maddeler

Sukroz 18,59 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

DULATEC 30 mg gastro-rezistan sert kapsül içerisinde beyazdan kreme dönük renkte küresel pelletler bulunan, kapak ve gövde rengi opak turuncu olan kapsüllerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DULATEC, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), genel anksiyete bozukluğu (GAB), diyabetik periferal nöropatik ağrı (DPNA), fibromiyalji (FM), kronik kasiskelet ağrısı (KA), kronik bel ağrısı ve osteoartrite bağlı kronik ağrısı olan hastalarıntedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Majör Depresif Bozukluk (MDB):

Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg'dır. Günde tek doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz klinik çalışmalarda güvenlilikaçısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların dozartırımından yararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.

Terapötik cevap tedavinin 2-4 haftasında görülmektedir. Antidepresif cevabın konsolidasyonundan sonra relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir.Duloksetine cevap veren ve majör depresyonun tekrarlanan epizod geçmişi olan hastalardagünde 60-120 mg dozda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.

Genel Anksiyete Bozukluğu (GAB):

Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen başlangıç dozu günde tek doz 30 mg'dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada idame dozu olan 60mg'a çıkarılmalıdır.

Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu günde tek doz 60 mg'dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).

Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde 120 mg'a kadar olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik perspektifi açısındandeğerlendirilmiştir. 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 mg'a veya 120 mg'ayükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artırımı klinik cevaba ve tolerabiliteye bağlı olmalıdır.Cevabın konsolidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesiönerilir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı (DPNA):

Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg'dır. Günde tek doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz, hatta bölünmüş dozlar klinikçalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsantrasyonugeniş bireysel değişkenlik gösterir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle 60 mg'a yetersiz cevap verenhastalar daha yüksek dozlardan yarar görebilirler.

Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan hastalarda bu süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilmelidir (enazından her 3 ayda bir) (bkz. Bölüm 5.1).

Fibromiyalji (FM):

Duloksetinin önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ilebaşlanabilir. Günde bir kez 60mg'ın üzerindeki dozlarınhatta 60 mg'lıkdozayanıt

alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yararsağladığına dairbirkanıt

bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.

Fibromiyalji kronik bir durum olarak kabul edilmiştir. Duloksetinin fibromiyalji idame tedavisindeki etkililiği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir.Duloksetinin daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştırılmamıştır. Ancak devam edentedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.

Kronik kas iskelet ağrısı (KA):

Duloksetinin önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ilebaşlanabilir. Günde bir kez 60mg'ın üzerindeki dozlarınhatta 60 mg'lıkdozayanıt

alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yararsağladığına dairbirkanıt

bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.

Duloksetinin 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmemiştir.

Uygulama şekli

DULATEC bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (bağırsaktaçözünen) kaplamayı etkileyebilir. DULATEC öğünleri dikkate almaksızın kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek / Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 mL/dk) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. DULATEC ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalardakullanılmamalıdır (kreatinin klerensi <30mL/dk; bkz. Bölüm 4.3).

DULATEC herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediyatrik Popülasyon

Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 4.8, 5.1).

Duloksetinin 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalardaki genel anksiyete bozukluğunun tedavisi için güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veri Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'detanımlanmaktadır.

Duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisi için güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik Popülasyon

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta veya genel anksiyetebozukluğunda duloksetin günde 120 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.4 ve 5.2). Dozu yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkatgösterilmelidir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi aniden kesilmemelidir. Duloksetin ile tedaviye son verilirken yoksunluk reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1-2 hafta içinde azaltılmalıdır (bkz.Bölüm 4.4 ve 4.8). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyeceksemptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir.Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir.

DULATEC'ten monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin oksidaz inhibitöründen DULATEC'e geçiş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DULATEC tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Ayrıca, DULATEC tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamak içinen az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Aşırı duyarlılık: DULATEC, duloksetine veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri: Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjik ilaçlarlaciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği: DULATEC, karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 5.2).

Fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin: DULATEC ile fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)'nin kombine kullanımı duloksetinin plazmakonsantrasyonlarını artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Kontrol edilemeyen hipertansiyon: Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda DULATEC ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (bkz. Bölüm4.4 ve 4.8).

Ciddi böbrek yetmezliği: Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klerensi <30 mL/dk) kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri uyarılar:

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullammlanmn, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavininbaşlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılmaya da kesilme dönemlerinde hastanıngösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya daintihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinenizlenmesi gereklidir.

Mani ve nöbetler:

DULATEC mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Midriyazis:

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler basıncı olan ya da risk altındaki akut dar açılı glokom hastalarına DULATEC reçete edilirken dikkatliolunmalıdır.

Kan basıncı ve kalp atım hızı:

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla ilişkilidir. Bu duloksetinin noradrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hipertansif krizvakaları özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle,özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hastalığı olanhastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan basıncındaartışla, durumu kötüleşebilecek hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Duloksetinmetabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya da kademeliolarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Kontrol edilemeyen hipertansiyonuolan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz sırasında ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetinin plazma konsantrasyonlarında (kreatinin klerens <30 mL/dk) artış meydana gelir. Ciddi böbrekyetmezliği olan hastalar için Bölüm 4.3'e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olanhastalara ait bilgiler için ise Bölüm 4.2'ye bakınız.

Serotonin Sendromu:

Diğer serotonerjik ajanlarla birlikte olduğu gibi, özellikle diğer serotonerjik ajanlarla (SSRI'lar, SNRI trisiklik antidepresanlar ya da triptanlar dahil), MAOİ'leri gibi serotonin metabolizmasınıbozan ajanlarla ya da antipsikotikler veya serotonerjik nörotransmitter sistemlere etki edebilendiğer dopamin antagonistleri ile birlikte duloksetin tedavisiyle hayatı tehdit edici potansiyeliolabilen serotonin sendromu meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Serotonin sendromu semptomları mental durum değişikliklerini (örn. ajitasyon, halusinasyonlar, koma), otonomik instabiliteyi (örn. taşikardi, düzensiz kan basıncı,hipertermi), nöromusküler anormalliklari (hiperrefleksi, inkoordinasyon) ve/veyagastrointestinal semptomları (örn. bulantı, kusma, diyare) içerebilir.

Eğer serotonerjik ve/veya dopaminerjik nörotransmitter sisteme klinik etkisi kanıtlanmış diğer serotonerjik ajanlar ile birlikte eş zamanlı duloksetin tedavisi yapılıyorsa, özellikle tedavibaşlangıcı ve doz artışları süresince hastanın dikkatli takibi önerilir.

Sarı kantaron:

DULATEC'in sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum)) içeren bitkisel preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

İntihar:

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu: Depresyon; intihar düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu risk anlamlıremisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla bir süredegelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakından izlenmelidir. Genelde klinikdeneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artabilir.

DULATEC'in reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlar da intiharla ilişkili olayların artma riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edebilir. Bu nedenlemajör depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde alınan aynı önlemler, diğer psikiyatrikbozuklukları olan hastaların tedavilerinde de alınmalıdır.

İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecede intihar düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından büyük riskaltında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrikbozukluklarda antidepresan ilaçların plasebo-kontrollü klinik çalışmalarının metaanalizi,plasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanlarla birlikte intihar davranışında 25 yaş altındakihastalarda artış riski olduğunu göstermiştir.

Duloksetin tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları vakaları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle tedavininbaşlangıcında ve doz değişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskte olanların yakıntakibi gerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihardavranışı veya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesikonusunda uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı:

Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) olan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinin başlangıcında izole intihar düşüncesi vedavranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intihar eğilimi için risk faktörleri konusunda yukarıyabakınız. Hekimler üzüntülü düşünceler ve duyguları bildirmeleri için hastaları teşvik etmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı:

DULATEC çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak agresyon,muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedavi edilençocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyacagöre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkması açısından dikkatleizlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma, kognitif vedavranışsal gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir (bkz. Bölüm 4.8).

Hemoraji:

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar) ve duloksetin dahil serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibi kanamaanormallikleri rapor edilmiştir. Duloksetin, postpartum hemoraji riskini arttırabilir (bkz. Bölüm4.6). Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyen tıbbi ilaçlar (örn. NSAİİ'lerveya asetil salisilik asit (ASA)) kullanan hastalarda ve bilinen kanama yatkınlığı olan hastalardadikkatli olunması tavsiye edilir.

Hiponatremi:

Duloksetin uygularken serum sodyumu 110 mmol/L'den düşük vakalar dahil hiponatremi rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması sendromuna(SIADH) bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu özellikle yakın zamanda sıvıdengesindeki değişiklik öyküsü olan veya sıvı dengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan birdurumla karşılaşan yaşlılarda görülür. Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerletedavi edilen hastalar gibi yüksek hiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

Tedavinin kesilmesi:

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın görülür (bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers olaylar plasebo alan hastalarda %23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastaların yaklaşık %45'inde meydana gelmiştir. SSRIve SNRI'larda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan doz ve dozazaltma hızının dahil olduğu birçok faktöre bağlı olabilir.

En yaygın rapor edilen reaksiyonlar Bölüm 4.8 de listelenmiştir. Genelde bu belirtiler hafif ila orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten sonraki ilkbirkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtiler yanlışlıkla doz atlanan hastalarda çok nadirgörülmektedir. Bu belirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki hafta içindedüzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedenle tedavikesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacına göreazaltılır (bkz Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

120 mg duloksetin kullanan majör depresif bozukluğu ve genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederkendikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Akatizi / psikomotor huzursuzluk:

Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasında meydanagelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verebilir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler:

Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNA, MDB, GAB ve strese bağlı üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullanımındansakınılmalıdır.

Hepatit / karaciğer enzimlerinin artması:

Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sarılığın dahil olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çoğu,tedavinin ilk aylarında oluşmaktadır. Karaciğere zararın modeli ağırlıklı olarakhepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda duloksetindikkatle kullanılmalıdır.

Cinsel işlev bozukluğu:

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI)'lar / serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRI)'lar cinsel işlev bozukluğu semptomlarına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).SSRI/SNRI'ların kesilmesine rağmen semptomların devam ettiği, uzun süren cinsel işlevbozukluğuna ilişkin raporlar bulunmaktadır.

Sukroz:

DULATEC gastro-rezistan sert kapsüller sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sukroz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastalar builacı kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ): Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 gün içinde tedaviyibırakma sırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Duloksetinin yarı ömrünedeniyle, DULATEC'i bıraktıktan sonra ve MAOİ'ye başlamadan önce en az 5 gün araverilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

DULATEC'in moklobemid gibi seçici geri dönüşümlü MAOİ'leri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Linezolid antibiyotiği geri dönüşümlü bir seçici olmayanMAOİ'dir ve DULATEC ile tedavi edilen hastaya verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP1A2 inhibitörleri: CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için duloksetinin CYP1A2'nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetinin yüksekkonsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (gündetek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini %77 azaltırken EAA0-1 6 kat artırır.Bu nedenle DULATEC fluvoksamin gibi CYP1A2'nin potent inhibitörleriyle birliktekullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

MSS ilaçları: Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ait risk bu bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle,alkol ve sedatif tıbbi ürünler (örn. benzodiazepinler, morfinomimetikler, antipsikotikler,fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve maddelerlebirlikte DULATEC kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Serotonerjik ajanlar: Nadir vakalarda SSRI/SNRI'lar ile birlikte serotonerjik ajanları kullanan hastalarda serotonin sendromu rapor edilmiştir. DULATEC SSRI'lar, SNRI'lar gibiserotonerjik ajanlar, klomipromin veya amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar, moklobemidveya linezolid gibi MAOİ'ler, sarı kantaron (St John's wort (Hypericum perforatum)),tramadol, petidin, triptofan ve triptanları içeren 5-hidroksitriptamin reseptör agonistleri ilebirlikte kullanıldığında dikkatli olunması önerilebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler: CYP1A2 substratı olan teofilinin farmakokinetiği duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile birlikte kullanıldığında anlamlı olarak etkilenmemiştir.

CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler: Duloksetin CYP2D6 nın orta derecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek dozdesipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin EAA'sı 3 katı artmıştır. Duloksetin ile(günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA kararlı durumu%71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlamasıönerilmemektedir. DULATEC ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle(risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlar (TCA)) birliktekullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olanürünlere dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar: In vitro çalışmaların sonuçları duloksetinin CYP3A'nın katalitik etkinliğini tetiklemediğini göstermiştir. Özel in vivo ilaç etkileşimçalışmaları yapılmamıştır.

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar: Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kanama riskipotansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda duloksetinuygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durumkoşullarında sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinlebirlikte kullanılması, başlangıç değere göre INR'de ya da R veya S-varfarininfarmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasidler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra duloksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasitlerle veya duloksetinin famotidin ile birliktekullanımının duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır.

CYP1A2 indükleyiciler: Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içmeyenlere oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir. Doktorun tavsiye ettiği uygun doğum kontrol yöntemikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, duloksetinin sistemik maruziyetseviyelerindeki (EAA) üreme toksisitesinin maksimum klinik maruziyete göre daha düşükolduğunu göstermiştir.

İki geniş gözlemsel çalışma, genel olarak majör konjenital malformasyon riskinin arttığını göstermemektedir. (Birinci trimesterde duloksetine maruz kalan 2.500 kişiyi içeren ABD'denbir çalışma ve birinci trimesterde duloksetine maruz kalan 1.500 kişiyi içeren AB'den birçalışma). Kardiyak malformasyonlar gibi spesifik malformasyonlar üzerine yapılan analizler,kesin olmayan sonuçlar göstermektedir.

AB çalışmasında, gebeliğin sonlarında duloksetine maruziyet (gebeliğin 20. haftasından doğuma kadar herhangi bir zamanda) artmış erken doğum riski ile ilişkilendirilmiştir (2 kattanaz, gebeliğin geç dönemlerinde duloksetin ile tedavi edilen her 100 kadında yaklaşık 6 ilaveerken doğuma karşılık gelir). Çoğunluğu gebeliğin 35 ile 36. haftaları arasında meydanagelmiştir. Bu ilişki ABD çalışmasında görülmemiştir.

ABD çalışması gözlemsel verileri, doğumdan önceki ay içerisinde duloksetine maruz kalınmasının, doğum sonrası kanama riskini arttığına (2 kattan az) dair kanıt sağlamıştır.

Epidemiyolojik veriler, gebelikte SSRI'ların özellikle geç gebelikte kullanımı sonucu yeni doğanda persistan pulmoner hipertansiyon riskini arttırabileceğini göstermektedir. Yenidoğanda persistan pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bir çalışmayapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serotonin gerialım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.

Diğer serotonerjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, doğuma yakın dönemde maternal duloksetin kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görülen kesilmesemptomları hipotoni, tremor, jitteriness, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve nöbetleriiçerebilir. Vakaların çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç günde meydanagelir.

Üçüncü trimesterin sonlarında DULOTEC veya diğer SNRI ya da SSRI'lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektirenkomplikasyonlar gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

DULOTEC, fetüsün maruz kalabileceği potansiyel risklerin potansiyel yararlardan fazla olduğu durumlarda gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Çocuklarını emzirmeyen laktasyon dönemindeki 6 hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin anne sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük bebek dozu maternaldozun (mg/kg bazında) yaklaşık %0,14'ü kadardır. (bkz. Bölüm 5.2). Bebeklerde duloksetiningüvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DULATEC kullanımı önerilmemektedir.

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan ve çocuklarını sütten kesmek üzere seçilmiş 6 emziren kadında duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Bu kadınlara 3,5 gün süreyle günde iki kez 40 mgduloksetin verilmiştir. Anne sütünde ölçülen en yüksek konsantrasyon dozlamadan medyan 3saat sonra ölçülmüştür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememiştir. Bu dozda, annesütündeki duloksetin miktarı yaklaşık olarak 7 mcg/kg/gün; tahmini günlük infant dozu,maternal dozun %1'inden daha az, yaklaşık olarak 2 mcg/kg/gün 'dür. Duloksetinmetabolitlerinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmalarında duloksetinin erkeklerin fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır ve kadınlar üzerindeki etkisi sadece maternal toksisiteye neden olan dozlarda belirgindir.

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (adolesanlara, mg/ m² temelinde önerilen azami insan dozunun 3 katı) oral olarakuygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. DULATEC kullanımında sedasyon ve baş dönmesi görülebilir. Hastalar sedasyon ya da başdönmesi ile karşılaştıklarında araba ve makine kullanımı gibi potansiyel tehlikeli işlerdenkaçınmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profili özeti

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkiler bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak yaygın advers reaksiyonlarınçoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavidevam ettikçe azalır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı endikasyonu için — duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar bulantı, somnolans, iştah azalması, kabızlık, hiperhidrozve ağız kuruluğudur.

Fibromiyalji endikasyonu için — duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştahazalması, hiperhidroz ve ajitasyondur.

Osteoartrite bağlı kronik ağrı endikasyonu için — duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar bulantı, yorgunluk, kabızlık, ağız kuruluğu, uykusuzluk,somnolans ve baş dönmesidir.

Kronik bel ağrısı endikasyonu için — duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabızlık, baş dönmesi veyorgunluktur.

b. Advers reaksiyonların özeti

Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ve spontan raporlamalar sonucu gözlenmiştir.

Advers reaksiyonlar

Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/ 1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/ 10.000 ila <1/ 1.000); çok seyrek (<1/ 10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilmiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması

Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir)

Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersiz salınımı sendromu) ⁶

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormal rüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi^5,7, uyku bozukluğu, diş gıcırdatma, oryantasyon bozukluğu,apati

Seyrek: İntihar davranışı^5,7, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık⁴

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, somnolans Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi
Yaygın olmayan: Miyoklonus, , akatizi⁷, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, diskinezi, huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi

Seyrek: Serotonin sendromu⁶, konvülziyon¹, psikomotor rahatsızlık⁶, ekstrapiramidal semptomlar⁶

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus¹

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Palpitasyonlar

Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, çoğunlukla atriyal fibrilasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kan basıncı artışı³, yüz kızarması

Yaygın olmayan: Senkop¹, hipertansiyon^3,7, ortostatik hipotansiyon¹, periferal soğukluk Seyrek: Hipertansif kriz^3,6

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme
Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı¹⁰, eozinofilik pnömoni⁶

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, ağız kuruluğu
Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans
Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji⁷, gastroenterit, geğirme, gastrit, disfaji
Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu, mikroskobik kolit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatit^{2 1 3 4 5}, karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, AST, alkalen fosfataz), akut karaciğer hasarıSeyrek: Hepatik yetmezlik⁶, sarılık⁶

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Terlemede artış, döküntü
Yaygın olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa duyarlılık
reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış
Seyrek: Stevens-Johnson sendromu⁶, anjiyonörotik ödem⁶

Çok seyrek: Kutanöz vaskülit

Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas spazmı Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesiSeyrek: Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Disüri, pollaküri

Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında azalma Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi
Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrüal bozukluk, cinsel işlev bozukluğu, testiküler
ağrı

Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi, postpartum hemoraji⁶

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Düşmeler⁸, yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı⁷, anormal hissetme, soğuk hissetme, susama, titreme, halsizlik, sıcak hissetme, yürüme güçlüğü

Araştırmalar

Yaygın: Kilo azalması
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı Seyrek: Kolesterol artışı

⁵ Duloksetinle tedavi sırasında ya da tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar düşüncesi veintihar davranışları rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4.)

⁶ Pazarlama sonrası gözlemde raporlanan advers reaksiyonların tahmini sıklığı; plasebokontrollü klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

⁷ Plasebodan ististiksel olarak anlamlı değil

⁸ Düşmeler yaşlılarda daha yaygın görülmüştür (>65 yaş)

⁹ Tahmin edilen sıklık tüm klinik araştırma verilerine dayanmaktadır.

¹⁰ Tahmin edilen sıklık plasebo-kontrollü klinik çalışmalara dayanmaktadır.

c. Seçili advers reaksiyonların tanımı

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol açabilir. Baş dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi veya özellikle başta elektrik şokuna benzer hislerdahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk ve yoğun rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyonveya anksiyete, bulantı ve/veya kusma, tremor, baş ağrısı, miyalji, iritabilite, diyare,hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyonlardır.

Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duloksetinle tedaviyegerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferal nöropatik ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir.HbAlc düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Buçalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutin bakımyapılan hastalarda HbAlc de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilengrupta %0,3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve totalkolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakım yapılanhastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.

Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT,PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Klinik çalışmalarda, 7 ila 17 yaşlarında majör depresif bozukluğu olan toplam 509 pediyatrik hasta ve 7 ila 17 yaşlarında genel anksiyete bozukluğu olan toplam 241 pediyatrik hastaduloksetin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak, çocuklarda ve ergenlerde duloksetinin adversreaksiyon profili yetişkinlerde görülene benzerdir.

Yürütülen klinik çalışmalarda ilk olarak duloksetin koluna randomize edilen toplam 467 pediyatrik hasta, 10 haftada plasebo ile tedavi edilen 353 hastadaki ortalama 0,9 kg artış ilekıyaslandığında ortalama 0,1 kg kilo kaybı yaşamıştır. Sonradan, 4 ila 6 aydan fazla bir uzatmadöneminde ortalama sayıdaki hasta, yaş- ve cinsiyet- eşleşmesinden elde edilen popülasyonverilerine göre beklenen başlangıç kilo persentili doğrultusunda iyileşme eğilimi göstermiştir.

Duloksetin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda, 9 aylık çalışmalarda boy persentilinde %1'lik genel ortalama düşüş (7-11 yaşlarındaki çocuklarda %2'lik düşüş ve 12-17 yaşlarındakiergenlerde %0,3'lük artış) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg'a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Özellikle karışık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg duloksetinle bazı ölümlermeydana gelmiştir. Doz aşımı belirti ve bulguları (tek başına duloksetin ya da diğer tıbbiürünlerle kombinasyon şeklinde) somnolans, koma, serotonin sendromu, nöbetler, kusma vetaşikardidir.

Doz aşımının tedavisi

Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır fakat serotonin sendromu görülürse spesifik tedavi (siproheptadin ve/veya sıcaklık kontrolü gibi) düşünülmelidir. Hava yolu açıktutulmalıdır.

Kardiyak ve vital belirtilerin izlenmesi semptomatik ve destekleyici önlemlerle birlikte önerilir. İlacın alımından hemen sonra veya semptomatik hastalarda gastrik lavaj uygulanabilir. Aktifkömür emilimi sınırlamak için yararlı olabilir. Duloksetinin yüksek hacim dağılımı ve zorludiürezi olduğu için hemoperfüzyon ve kan değişimi perfüzyonun yararlı olma olasılığıdüşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antidepresanlar ATC kodu: N06AX21

Etki mekanizması:

Duloksetin serotonin (5-HT) ve noradrenalin (NA) geri alım inhibitörü kombinasyonudur. Dopamin geri alımını zayıf bir şekilde inhibe ederken histaminerjik, dopaminerjik, kolinerjikve adrenerjik reseptörlerle anlamlı derecede bir afinite göstermemiştir. Duloksetin doza-bağımlı olarak hayvanların değişik beyin bölgelerinde serotonin ve noradrenalinin ekstraselülerdüzeylerini artırır.

Farmakodinamik etkiler:

Duloksetin birçok nöropatik ve enflamatuvar ağrının birçok preklinik modelinde ağrı eşiklerini ve kalıcı ağrı modelinde azalmış ağrı davranışını normalize etmiştir. Duloksetinin ağrı inhibeedici etkisinin merkezi sinir sistemindeki azalan inhibe edici ağrı yolaklarınınpotansiyelizasyonunun sonucu olduğuna inanılmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Majör Depresif Bozukluk: Duloksetin majör depresyon için DSM-IV kriterini karşılayan 3158 hastada (1285 hasta-yıl maruziyeti) yapılan klinik programda çalışılmıştır. Duloksetininönerilen günde tek dozu olan 60 mg'daki etkililiği majör depresif bozukluğu olan ayaktantedavi edilen yetişkin hastalarda yapılan 3 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz akutçalışmalarının 3'ünde de gösterilmiştir. Genel olarak duloksetinin 60-120 mg günlük dozlardakietkinliği olan ayaktan tedavi edilen yetişkin majör depresif bozuk hastaların da yapılan yedirandomize, çift-kör, plasebo kontrollü, sabit doz akut çalışmasının toplam beşindegösterilmiştir.

Duloksetinin plaseboya karşı istatistiksel olarak üstünlüğü Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeğinde (HAM-D) toplam skorun (depresyonun duygudurum ve somatiksemptomları dahil) 17 maddesindeki düzelme ile gösterilmiştir. Cevap ve remisyon hızlarıaçısından plasebo ile karşılaştırıldığında duloksetin cevabı ve remisyon oranı istatistiksel olarakanlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Pivotal klinik çalışmalara yalnız küçük bir oranda ağırdepresyonlu hasta (taban HAM-D>25) dahil edilmiştir.

Relaps önleme çalışmasında günde 1 kez 60 mg açık etiketli duloksetin ile 12 haftalık akut tedaviye cevap veren hastalar, günde 1 kez duloksetin 60 mg ya da plaseboyla 6 ay dahakullanmak üzere randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60 mg plasebo ilekarşılaştırıldığında relaps zamanı ile ölçülen primer sonuç ölçüsünde, depresif relapsınönlenmesinde, istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir (p= 0,004). 6 aylık çift-körtakip süresindeki relaps oranı duloksetin ve plasebo için sırasıyla %17 ve %29'dır.

52 haftalık plasebo-kontrollü çift-kör tedavide nükseden MDB'si olan duloksetinle tedavi edilen hastalar plasebo ile randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı bir şekildeuzun semptomsuz bir dönem (p< 0,001) geçirmişlerdir. Tüm hastalar daha önce 60-120 mg/gündozunda açık etiketli duloksetin tedavisi esnasında (28-34 hafta) duloksetine cevap vermiştir.52 haftalık plasebo kontrollü çift-kör tedavi fazında duloksetinle tedavi edilen hastaların%14,4'ü ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %33,1'inde depresif belirtilerin (p< 0,001) geridöndüğü tecrübe edilmiştir.

Depresif yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 60 mg'ın etkisi özellikle bir çalışmada incelenmiş ve plasebo ile karşılaştırılan duloksetinle tedavi edilen hastalardaHAMD17 skorunun azaltılmasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gösterilmiştir. Yaşlıhastalarda günde tek doz duloksetin 60 mg'ın tolerabilitesi genç yetişkinlerlekarşılaştırılabilirdi. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardan eldeedilen veriler sınırlı olup bu nedenle bu popülasyonu tedavi ederken dikkatli olunması önerilir.

Genel Anksiyete Bozukluğu: duloksetin plaseboya karşı yapılan 5 çalışmanın 5'inde (4 randomize, çift-kör plasebo kontrollü akut çalışmalar ve bir genel anksiyete bozukluğu olanyetişkin hastalarda relaps önleyici çalışma) istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir.

Duloksetin plaseboya karşı Hamilton Anksiyete Ölçüsünde (HAM-A) toplam skorda gelişme ve Sheehan Yeti Yitimi Ölçeği (SYYÖ) global fonksiyonel yetersizlik skorunda ölçüldüğü gibiistatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermiştir. Cevap ve remisyon oranları da plaseboylakarşılaştırıldığında duloksetin ile daha yüksek bulunmuştur. duloksetin HAM-A total skorundagelişmeler açısından venlafaksinle karşılaştırılabilir etkililik sonuçları göstermiştir.

Relaps önleyici çalışmada 6 aylık açık etiketli duloksetin ile akut tedaviye cevap veren hastalar ya duloksetin ya da plasebo ile 6 ay daha randomize edilmiştir. Günde tek doz duloksetin 60mg - 120 mg relapsın önlenmesinde plasebo ile karşılaştırıldığında (p<0,001) relaps zamanı ileölçülen istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstemiştir. 6 aylık çift-kör takip süresindeki relapsinsidansı duloksetin ile %14 iken plasebo ile %42'dir.

Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda (>65 yaş) günde tek doz duloksetin 30-120 mg'ın (esnek dozlama) etkililiği, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla duloksetin ile tedaviedilen hastalar için HAM-A total skorundaki istatiksel olarak anlamlı gelişmeyi gösteren birçalışmada değerlendirilmiştir. Genel anksiyete bozukluğu olan yaşlı hastalarda günde tek dozduloksetin 30-120 mg'ın etkililik ve güvenliliği genç yetişkin hastaların çalışmalarındagörülenlerle benzerdir. Ancak maksimum doza (günde 120 mg) maruz olan yaşlı hastalardanelde edilen veriler sınırlı olup bu nedenle popülasyonda bu dozun kullanımında dikkatliolunması önerilir.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı: duloksetinin diyabetik periferal nöropatik ağrı tedavisindeki etkililiği en az 6 aylık diyabetik nöropatik ağrısı olan yetişkinlerde (22-88 yaş)yapılan 2 randomize, 12 haftalık, çift-kör, plasebo kontrollü sabit doz çalışmalarındagösterilmiştir. Bu çalışmalardan majör depresif bozukluğu teşhisi kriteri olan hastalarçıkarılmıştır. Primer sonuç ölçüsü 24 saatlik ortalama ağrının haftalık ortalaması olup 11-noktaLikert ölçeğinde olan hastalardan günlük olarak alınmıştır.

Her iki çalışmada da plasebo ile karşılaştırıldığında günde tek doz duloksetin 60 mg ve günde 2 kez 60 mg anlamlı olarak ağrıyı azaltmıştır. Bazı hastalardaki etki tedavinin ilk haftasındabelirgindi. Her 2 aktif tedavi kollarındaki ortalama iyileşme farkı anlamlı bulunmamıştır.Duloksetinle tedavi edilen hastaların yaklaşık %65'ine karşılık plasebo ile tedavi edilenhastaların %40'ında en az %30 ağrı azaldığı belirtilmiştir. En az %50 ağrı azaltımına karşı gelenrakamlar sırasıyla %50 ve %26'dır. Hastanın tedavi sırasında somnolans yaşayıp yaşamamasıaçısından klinik cevap oranları (ağrıda %50 veya daha fazla gelişim) analiz edilmiştir.Somnolans yaşamayan hastalarda klinik cevap duloksetinle tedavi edilenlerde %47 ikenplasebo ile tedavi edilenlerde %27 bulunmuştur. Somnolans yaşayan hastalarda klinik cevaporanı duloksetinle %60 iken plasebo ile %30'dur. 60 günlük tedavi süresince ağrıda %30azalma göstermeyen hastalar tedavi uzatıldığında bu düzeye erişememektedir.

Açık etiketli uzun-süreli kontrolsüz çalışmada 8 haftalık günde tek doz duloksetin 60 mg'la akut tedavi alan hastalardaki ağrı azalması ilave 6 aylık sürede ölçülen 24 saatlik Kısa AğrıEnvanteri (BPI) ortalama ağrı öğesindeki değişiklikle korunmuştur.

Duloksetin 7 yaş altındaki hastalarda çalışılmamıştır.

Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaş arasında 800 pediyatrik hastada iki adet randomize, çift-kör, paralel klinik çalışma gerçekleştirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Bu iki çalışma altı aylıkkontrollü uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10 haftalık plasebo ve aktif (fluoksetin) kontrollüakut fazı içermektedir. Duloksetin (30-120 mg) de aktif kontrol kolu da (fluoksetin 20-40 mg)Revize Edilmiş Çocukluk Depresyon Değerlendirme Ölçeğindeki (Childhood DepressionRating Scale - Revised /CDRS-R) başlangıçtan bitişe kadar olan değişikliklere göre istatistikiolarak plasebodan ayrılmamıştır. Fluoksetinle tedavi edilenlerle kıyaslandığında duloksetinalan hastalarda advers reaksiyonlar nedeniyle, çoğunlukla bulantı nedeniyle, tedaviye devametmeme daha fazla görülmüştür. 10 haftalık akut tedavi döneminde intihar davranışlarıbildirilmiştir (duloksetin 0/333 [%0], fluoksetin 2/225 [%0,9], plasebo 1/220 [%0,5]).Çalışmanın 36 haftalık toplam süresi boyunca, ilk olarak duloksetin koluna randomize edilmiş333 hastanın 6'sı ve ilk olarak fluoksetin koluna randomize edilmiş 225 hastanın 3'ü intihardavranışları yaşamıştır (maruziyete göre ayarlanmış insidans yılda hasta başına duloksetin için0,039, fluoksetin için 0,026 olaydır). Ek olarak, plasebodan duloksetine geçirilen bir hastaduloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma 7 ila 17 yaşlarındaki genel anksiyete bozukluğu olan 272 hastada yapılmıştır. Bu çalışma 18 haftalık uzatma tedavi döneminin takip ettiği 10haftalık plasebo kontrollü akut fazı içermektedir. 30 mg'dan 60 mg'a yavaş doz yükselmesineizin vermek için esnek doz rejimi bu çalışmada kullanılmıştır. Tedavinin 10. haftasından sonraGAB için PARS şiddet skoruyla hesaplandığı gibi ( 2,7 noktalarının duloksetin ve plaseboarasındaki ortalama farkı [%95 CI 1,3-4,0]) duloksetinle tedavi GAB semptomlarında istatikselolarak anlamlı derecede daha yüksek iyileşme göstermiştir. Etkinin devamıdeğerlendirilmemiştir. 10 haftalık akut tedavi fazı süresince, duloksetin ve plasebo gruplarıarasındaki advers olaylar nedeniyle ilacın bırakılmasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılıkyoktur. Akut fazdan sonra plasebodan duloksetine geçirilen iki hasta, uzatma dönemi süresinceduloksetin kullanımı esnasında intihar davranışı yaşamıştır. Bu yaş grubunda toplam fayda/risküzerinde bir sonuç tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Juvenil primer fibromiyalji sendromlu (JPFS) pediyatrik hastalarda duloksetin ile tedavi edilen grubun, primer etkililik ölçümü için plasebo grubundan ayrılmadığı tek bir çalışma yapılmıştır.Bu nedenle, bu pediyatrik hasta popülasyonunda etkililik kanıtı yoktur. Randomize, çift kör,plasebo kontrollü, paralel duloksetin çalışması, JPFS'li 13 ila 18 yaşları arasındaki 184 ergende(ortalama yaş 15,53) yapılmıştır. Çalışma, hastaların 30 mg/60 mg duloksetine veya günlükplaseboya randomize edildiği 13 haftalık bir kör periyodu içermektedir. Duloksetin, Kısa AğrıEnvanteri (BPI) ortalama ağrı skorunun başlangıç noktası olan primer sonuç ölçüsü ile ölçülen,ağrıyı azaltmada etkililik göstermemiştir. En küçük kareler (LS), BPI ortalama ağrı skorundaki13 haftalık bazda ortalama değişim, duloksetin 30/60 mg grubunda -1,62 iken plasebo grubunda-0,97 olmuştur (p = 0,052). Bu çalışmanın güvenlilik sonuçları, duloksetinin bilinen güvenlilikprofili ile uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Duloksetin tek enantiyomer olarak uygulanır. Duloksetin konjugasyondan sonra büyük oranda oksidatif enzimlerle (CYP1A2 ve polimerik CTP2D6) metabolize olur. Duloksetininfarmakokinetiği kısmen cins, yaş, sigara içme durumu ve CYP2D6 metabolizasyonu durumunabağlı olarak deneklerarası değişkenlik (genellikle %50-60) gösterir.

Emilim:

Duloksetin oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) doz alındıktan 6 saat sonra ulaşarak iyi emilir. Duloksetinin mutlak oral biyoyararlanımı %32-%80(ortalama %50) arasındadır. Yiyecekler pik konsantrasyona ulaşıncaya kadar geçen süreyi 6saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (yaklaşık %11) azaltır. Bu değişikliklerin klinikolarak anlamı yoktur.

Dağılım:

Duloksetin insanlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Duloksetin albümin ve alfa-1 asit glikoproteinlerine bağlanır. Protein bağlanması böbrek veya karaciğeryetmezliğinden etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Duloksetin büyük oranda metabolize olur ve metabolitler başlıca idrarla atılır. Sitokrom P450-2D6 ve 1A2 iki majör metabolit olan 4-hidroksi duloksetinin glukuronid konjugatı ve 5 -hidroksi 6-metoksi duloksetinin sülfat konjugatının oluşumunu katalize ederler. In vitro çalışmalara göre duloksetinin dolaşımdaki metabolitleri farmakolojik olarak inaktiftir.CYP2D6 yönünden zayıf metabolize eden hastalarda duloksetinin farmakokinetiği özel olarakaraştırılmamıştır. Sınırlı veriler bu hastalarda duloksetin plazma düzeylerinin yüksek olduğubilgisini vermektedir.

Eliminasyon:

Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü 8-17 saat (yaklaşık 12 saat) arasıdır. Intravenöz doz sonrası duloksetinin plazma klerensi 22 L/sa - 46 L/sa (ort. 36 L/sa) arası değişmektedir. Oraldozdan sonra görünen plazma klerensi 33-261 L/sa (ort.101 L/sa) arasında değişmektedir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadınlar ve erkekler arasındaki (kadınlarda plazma klerensi yaklaşık %50 daha düşük) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir. Klerens aralığındaki örtüşme nedeniyle cinsiyetebağlı farmakokinetik farklılıklar kadın hastalarda düşük doz önerilmesini gerektirmez.

Yaş:

Genç ve yaşlı kadınlarda (>65 yaş) farmakokinetik farklılıklar tespit edilmiştir (EAA %25 daha yüksek ve yarı ömrü %25 daha uzun) ancak değişikliklerin boyutu doz ayarlamasınıgerektirmemektedir. Genel bir tavsiye olarak yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (bkz.Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek Yetmezliği:

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı (SDBH) hastalarının sağlıklı deneklere oranla duloksetin Cmaks ve EAA değerleri 2 katı yüksektir. Hafif veya orta derecedeki böbrekyetmezliği olan hastaların duloksetin farmakokinetik verileri sınırlıdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Orta derece karaciğer hastalığı (Child Pugh Sınıf B) duloksetin farmakokinetiğini etkiler. Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında orta derecede karaciğer hastalığı olan hastalardaduloksetinin görünür plazma klerensi %79 düşük, görünür terminal yarı ömrü 2,3 kat uzun veEAA 3,7 kat yüksektir.

Duloksetinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği hafif veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Emziren anneler:

En az 12 hafta post-partum (loğusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı incelenmiştir. Duloksetin anne sütünde tespit edilmiştir ve anne sütündeki kararlı-durum konsantrasyonlarıplazmadakinin dörtte biri kadardır. Günde 2 kez 40 mg dozda verildiğinde anne sütündekiduloksetin miktarı yaklaşık 7 mikrogram/gün dür. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğinietkilememektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Majör depresif bozukluğu olan 7 ila 17 yaşları arasındaki pediyatrik hastalarda günde bir defa oral olarak uygulanan 20 ila 120 mg doz rejimi sonrasında 3 çalışmanın verilerine dayalıpopülasyon modelleme analizi kullanılarak duloksetinin farmakokinetik profili karakterizeedilmiştir. Model pediyatrik hastalarda duloksetinin kararlı durum plazma konsantrasyonununçoğunlukla yetişkin hastalarda gözlenen konsantrasyon aralığında olacağını öngörmüştür

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan bir dizi standart test sonucu duloksetinin genotoksik olmadığı ve sıçanlarda da karsinojenik olmadığı bulunmuştur.

Karsinojenik Etki:

Sıçanlarda yapılan karsinojenik çalışmada diğer histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çoklu çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik ilişkisibilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin uygulanan dişi farelerde yalnız yüksek dozda (144mg/kg/gün) hepatoselüler adenomaların ve karsinomaların insidansında artış meydanagelmiştir, fakat bunlar hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sekonder olarakdeğerlendirilmiştir. Fare verilerinin insanla ilişkisi bilinmemektedir.

Fertilite Üzerindeki Etkisi:

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme sırasında ve erken gebelikte duloksetin (45 mg/kg/gün) uygulanan dişi sıçanlarda maternal yiyecek alımında ve vücüt ağırlığında düşme, östrus siklusubozulması, canlı doğum indisinin ve döl sağkalımının azalması ve sistemik maruziyetdüzeylerinde döl büyüme geriliğinin daha çok maksimum klinik maruziyette (EAA) olduğutahmin edilmektedir. Tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinikmaruziyetin (EAA) altında olan sistemik maruziyet düzeylerinde yüksek insidanstakardiyovasküler ve iskelet malformasyonları gözlenmiştir. Duloksetinin değişik tuzlarınınyüksek dozlarında yapılan diğer çalışmada malformasyonlar gözlenmemiştir. Sıçanlardayapılan prenatal/postnatal toksisite çalışmalarında duloksetin yavrularda maksimum klinikmaruziyet (EAA) altında advers davranışsal etkileri indüklemiştir.

Genç sıçanlarda 45 mg/kg/gün kullanılarak yapılan çalışmalarda, nörodavranış ile birlikte vücut ağırlığı ve yemek tüketiminde belirgin azalma, hepatik enzim indüksiyonu ve hepatoselülervaküolasyon üzerinde geçici etkiler görülmüştür. Genç sıçanlarda duloksetinin genel toksisiteprofili erişkin sıçanlardaki ile benzerdir. Advers etki görülmeme limiti 20 mg/kg/gün'dür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Sukroz

Nişasta

Sodyum Lauril Sülfat HPMC E5HPMC HP55Setil AlkolAseton

İzopropil Alkol Titanyum Dioksit (E171)

Saf Su

Kapsül No 2 İçeriği

Jelatin (sığır kaynaklıdır)

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı Demir oksit (E172ii)

Sarı Demir oksit (E172iii)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC-PE-PVDC şeffaf / alüminyum folyo ile ambalajlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “ Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş. Esenler / İSTANBUL

0850 201 23 23 0212 481 61 11[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2023/47

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 24.02.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹

Özellikle tedavinin başlangıcında ortostatik hipotansiyon ve senkop vakaları rapor edilmiştir.
²

Konvülziyon ve tinnitus vakaları tedavi kesildikten sonra da rapor edilmiştir.
³

Bkz Bölüm 4.4.
⁴

Özellikle tedavinin başlangıcında ya da tedavinin kesilmesinden sonra agresyon ve kızgınlık
⁵

vakaları rapor edilmiştir.