Keytruda 100 Mg/4 Ml İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir Bakınız Bölüm 48 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1 BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

KEYTRUDA 100 mg/4 mL İnfüzyonluk Çözelti Steril

2 KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde(ler):

Pembrolizumab

Konsantrenin her mililitresi 25 mg pembrolizumab içerir

Her bir 4 mL'lik flakon 100 mg pembrolizumab içerir

Pembrolizumab Çin hamster over hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen, insanlaştırılmış, monoklonal bir anti-programlı hücre ölümü-1 (PD-1) antikorudur (Fcbölgesinde stabilize edici bir dizi içeren IgG4/kappa izotipi)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 61'e bakınız

3 FARMASÖTIK FORM

İnfüzyonluk çözelti içeren konsantre

Renksiz ile açık sarı arası renkte berrak veya hafifçe opalesan çözelti

4 KLİNIK ÖZELLIKLER

41 Terapötik endikasyonlar

Melanom

KEYTRUDA'nın, rezeke edilemeyen veya metastatik malign melanoma tedavisinde daha önce en az bir seri sistemik tedaviden sonra hastalık progresyonu gösteren ECOG performans skoru(PS) 0-1 olan, daha önce PD-1 ve PD-L1 inhibitör tedavisi almayan hastaların tedavisindeprogresyona kadar kullanımı endikedir

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

KEYTRUDA'nın, ECOG PS 0-1 olan, yeterli kardiyak, renal ve hepatik fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, skuamöz olmayan KHDAK'de EGFR ve ALK mutasyonlarıbulunmayan, eş zamanlı immunsupresif veya kortikosteroid tedavisi almayan metastatikKHDAK'de, PD-L1 ekspresyonu %50 ve üzerinde olan hastaların birinci basamak tedavisindeprogresyona kadar kullanımı endikedir Tedavi sonu progresyonda diğer PD-1, PD-L1inhibitörleri kullanılamaz Pembrolizumab tedavisi tıbbi onkologlarca planlanıpuygulanmalıdır

KEYTRUDA, ECOG PS 0-1 olan, yeterli kardiyak, renal ve hepatik fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, EGFR ya da ALK mutasyonları bulunmayan ve eş zamanlıimmünsüpresif veya kortikosteroid tedavisi almayan metastatik skuamöz olmayan KHDAKhastalarının birinci basamak tedavisinde, platin ve pemetrekset kemoterapi rejimi ile kombineolarak progresyona kadar kulla®ı,mıendfekedjfinieda¥iasafiutıprogresyonda diğer PD-1 ve PD-

Belge DcL1l tinhibitör^Srit kûlianıİMmaz^UyZW56SHY3RG83 Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

KEYTRUDA, ECOG PS 0-1 olan, yeterli kardiyak, renal ve hepatik fonksiyonları bulunan, aktif beyin metastazı olmayan, eş zamanlı immünsupresif ve kortikosteroid tedavisi almayan,metastatik skuamöz KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde karboplatin vepaklitaksel veya nab-paklitaksel'den herhangi biri ile kombine olarak progresyona kadarkullanımı endikedir Tedavi sonu progresyonda diğer PD-1 ve PD-L1 inhibitörlerikullanılamaz

Ürotelyal Karsinom

KEYTRUDA, ECOG PS 0-1 olan, platin içeren kemoterapi esnasında veya sonrasında, ya da platin içeren neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi tedavisini takiben 12 ay içerisinde progreseolan lokal ileri evre veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastaların tedavisinde monoterapiolarak progresyona kadar kullanımda endikedir

Skuamöz Hücreli Baş Boyun Karsinomu (SHBBK)

KEYTRUDA, monoterapi olarak veya platin ve 5-florourasil (5-FU) kemoterapisi ile kombinasyon halinde, ECOG PS 0-1 olan, tümörleri kombine pozitif skor (CPS) > 1 ile PD-L1 eksprese eden erişkinlerde metastatik veya rezeke edilemeyen tekrarlayan nazofarinks dışıSHBBK'nin birinci basamak tedavisinde endikedir Hastalar eğer küratif kemoradyoterapialmışlarsa küratif tedaviden sonra en az 6 aylık hastalıksız süre geçmiş olmalıdır

Renal Hücreli Karsinom (RCC)

KEYTRUDA, aksitinib ile kombinasyon halinde, Karnofski performans skoru > 70 olan, semptomatik beyin metastazı olmayan, kontrolsüz hipertansiyonu olmayan, IMDC riskkategorisi orta/kötü riskli yetişkin metastatik berrak hücreli renal karsinomlu hastaların birincibasamak tedavisinde endikedir (bkz bölüm 51)

Klasik Hodgkin Lenfoma (cHL)

KEYTRUDA, otolog kök hücre nakli (OKHN) sonrasında relaps olan veya OKHN için uygun olmayan en az iki basamak tedaviyi takiben nükseden veya refrakter, cHL'li 3 yaş ve üzeripediyatrik ve yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir

Özofagus Karsinomu

KEYTRUDA, sisplatin ve floropirimidin temelli kemoterapi ile kombinasyon halinde (progresyona dek veya maksimum 35 siklus), tümörleri CPS > 10 ile PD-L1 eksprese edenerişkinlerde, küratif tedaviye uygun olmayan lokal ilerlemiş veya metastatik özofaguskarsinomunun veya HER-2 negatif gastroözofageal bileşke adenokarsinomunun birincibasamak tedavisinde endikedir (bkz bölüm 51)

Kolorektal Kanser (mCRC)

KEYTRUDA, monoterapi olarak tümörde mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) veya uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) bulunan RAS yabanıl (wild) tip, ECOG PS 0-1 olan,erişkin metastatik kolorektal kanserde progresyona dek veya en fazla 35 siklus olarak birincibasamak tedavisinde endikedir Hastalar eğer adjuvan tedavi almışlarsa 6 aydan uzunhastalıksız süre geçmiş olmalıdır

Üçlü Negatif Meme Kanseri (TNBC)

KEYTRUDA, ECOG PS 0-1, yüksek nüks riski olan (tümör boyutu >2 cm veya aksiller lenf bezi pozitif) lokal ileri/erken evre üçlü negatif meme kanserli yetişkinlerin tedavisindeneoadjuvan tedavi olarak antrasiklin ve karboplatinli kemoterapi ile kombinasyon halinde veardından cerrahi sonrası adjuvan,tedavıfıdsvgffiııfllarakafflonoterapi şeklinde nükse kadar veya

maksimum 17 siklusa kadar endikedir Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

KEYTRUDA, valide edilmiş bir test ile PD-L1 (+) (CPS > 10) olan, rezeke edilemeyen lokal olarak tekrarlamış veya metastatik TNBC'nin birinci basamak tedavisinde kemoterapi ilekombine olarak endikedir Hastalar eğer erken evrede adjuvan kemoterapi almışlarsa en az 6aylık hastalıksız süre geçmiş olmalıdır

Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) Veya Uyumsuzluk Onarım Eksikliği (dMMR) İzlenen Solid Tümörlü Kanser

KEYTRUDA, önceki tedaviyi takiben progresyon gösteren ve alternatif tedavi seçenekleri olmayan, rezeke edilemeyen veya metastatik, MSI-H veya dMMR izlenen solid tümörlüyetişkin hastaların tedavisinde endikedir

Rahim Ağzı Kanseri

KEYTRUDA, bevasizumab ile birlikte, paklitaksel ve sisplatin/karboplatin temelli kemoterapi ile kombinasyon halinde veya sadece paklitaksel ve sisplatin/karboplatin temellikemoterapi ile kombinasyon halinde ve sonrasında idame olarak (progresyona dek veyamaksimum 35 siklus), ECOG PS 0-1 ve tümörlerinde CPS> 1 ile PD-L1 eksprese eden küratiftedavi adayı olmayan persistan, tekrarlayan veya metastatik rahim ağzı kanseri tedavisi içinendikedir

42 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanser tedavisinde uzman hekimler tarafından başlatılmalı ve onların gözetimi altında verilmelidir

Hastalar KHDAK tedavisine başlamadan sigarayı bırakmaları konusunda teşvik edilmelidir

PD-L1 testi

Endikasyonda belirtilmişse, PD-L1'in tümör ekspresyonuna dayalı olarak KEYTRUDA tedavisi için hasta seçimi, valide edilmiş bir testle doanmalıdır (bkz Bölüm 41, 44, 48ve 51)

MSI-H/dMMR testi

Endikasyonda belirtilmişse MSI-H/dMMR tümör durumuna dayalı olarak KEYTRUDA tedavisi için hasta seçimi valide edilmiş bir testle doanmalıdır (bkz bölüm 41 ve 51)

Pozoloji/uygulama sıklı ve süresi:

Yetişkinlerde önerilen KEYTRUDA dozu, 30 dakika süresince intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 3 haftada bir 200 mg veya 6 haftada bir 400 mg'dır

3 yaş ve üzeri cHL'li pediyatrik hastalarda monoterapi olarak önerilen KEYTRUDA dozu, 30 dakika süresince intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3 haftada bir 2 mg/kg vücut arlı(bw)'dır (maksimum 200 mg'a kadar)

Hastalar KEYTRUDA ile hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmelidir Atipik yanıtlar (örneğin; tümör büyüklüğünde başlangıçta geçici bir artışveya ilk birkaç ay içinde küçük yeni lezyonlar ve ardından tümörde küçülme) gözlenmiştirHastalık progresyonu doanana kadar, başlangıçta hastalık progresyon kanıtı olan klinikaçıdan stabil hastalar için tedaviye devam edilmesi önerilmektedir

Uygulama şekli:

KEYTRUDA 30 dakika ı§üi;S|i,nceniintCavrgPözaiinfüayrflnla uygulanmalıdır KEYTRUDA

Belge Dci^Tavenöz y^^mevey'âobiölıüseHieksYy©n8|eklinde uygulaAtaamaltdırw ¦turkiyegovtr/saglik-titck-ebys

KEYTRUDA intravenöz kemoterapi kombinasyonu şeklinde uygulanaca zaman önce KEYTRUDA uygulanmalıdır Ayrıca birlikte uygulanan kemoterapi ajanlarının Kısa ÜrünBilgisi'ne de başvurunuz Kombinasyon halinde kullanım için, eşlik eden tedavilerin KısaÜrün Bilgisi'ne (KÜB) bakınız

Melanom veya RCC'nin adjuvan tedavisi için, KEYTRUDA hastalık tekrarlayana kadar, tolere edilemez toksisiteye kadar veya bir yıla kadar uygulanmalıdır

TNBC'nin neoadjuvan ve adjuvan tedavisi için hastalar, kemoterapi ile kombinasyon halinde neoadjuvan KEYTRUDA ile 3 haftada bir 200 mg 8 doz veya 6 haftada bir 400 mg 4 dozveya definitif cerrahiyi engelleyen hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteyekadar tedavi edilmelidir, ardından adjuvan tedavi olarak KEYTRUDA monoterapi şeklinde 3haftada bir 200 mg 9 doz veya 6 haftada bir 400 mg 5 doz veya hastalık tekrarlayana veyakabul edilemez toksisiteye kadar verilmelidir Kemoterapi ile kombinasyon halindeneoadjuvan tedavi olarak KEYTRUDA ile ilgili definitif cerrahiyi engelleyen hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez toksisite yaşayan hastalar, adjuvan tedavi olarakKEYTRUDA monoterapisini almamalıdır

Uygulamadan önce tıbbi ürünün seyreltilmesine ilişkin talimatlar için bkz Bölüm 66

Tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kalıcı olarak bırakılması (ayrıca bkz Bölüm 44)

KEYTRUDA dozunun azaltılması önerilmez Tablo 1'de açıklandı gibi advers reaksiyonları yönetmek için KEYTRUDA tedavisine ara verilmeli veya kesilmelidir

Tablo 1: KEYTR	UDA için tavsiye edilen tedavi değişik	ikleri
Immün sistem ilişkili adversreaksiyonlar	Şiddet	Tedavi değişikliği
Pnömonit	Derece 2	Advers reaksiyonlar derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*
Pnömonit	Derece 3 veya 4 ya da tekrarlayan derece 2	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız
Kolit	Derece 2 veya 3	Advers reaksiyonlar derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*
Kolit	Derece 4 veya tekrarlayan derece 3	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız
Nefrit	Derece 2 ve kreatininde üst normal limitin (ÜNL) >1,5 - < 3 katıyükselme	Advers reaksiyonlar derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*
Nefrit	Derece >3 ve kreatininde ÜNL'nin > 3 katı yükselme	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız
Endokrinopatiler 1 )omna Kodu: lZW56akH	Derece 2 adrenal yetmezlik ve hipofizit Derece 3 veya 4 adrenal yetmezlik veya semptomatik hipofizit JRG83M0FyYnUyZW56SHY3RG83 Belge Takı Derece >3 hiperglisemi (glukoz 250	Hormon replasmanı ile kontrol altına alınana kadar tedaviye araveriniz Advers reaksiyonlar derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz* 3 Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebyj Derece 2'ye veya daha düşük

	mg/dL veya >13,9 mmol/L) veya ketoasidoz ile ilişkili Tip 1 diyabetDerece >3 hipertiroidizm Hipotirodizm	dereceye iyileşen derece 3 veya derece 4 endokrinopatisi olan vehormon replasmanıyla kontrolaltında olan hastalarda, eğerendike ise, pembrolizumabadevam edilmesi (gerekirse)kortikosteroid azaltımındansonra düşünülebilir Aksitakdirde tedavi bırakılmalıdırHipotirodizm, tedaviye araverilmeksizin replasmantedavisiyle iyileştirilebilir
Hepatit NOT: Pembrolizumab ile aksitinibkombinasyonu ile karaciğer enzimlerindeyükselme olanRCC hastalarıiçin bu tablonunardındandozlamakılavuzlarınabakınız	Derece 2 ve UNL'den > 3 - <5 kat daha yüksek aspartataminotransferaz (AST) veya alaninaminotransferaz (ALT) veyaUNL'den >1,5 - 3 kat daha yüksektotal bilirubin	Advers reaksiyonlar derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*
	Derece >3 ve AST veya ALT UNL'den >5 kat daha yüksek ya datotal bilirubin UNL'den >3 kat dahayüksek	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız
	Karaciğere metastaz ile birlikte başlangıçta AST veya ALT'dederece 2 yükselme olmasıdurumunda, hepatit ile birlikte ASTveya ALT'de >1 hafta süren >%50artışlar	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız
Deri reaksiyonları	Derece 3 veya şüpheli Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN)	Advers reaksiyonlar derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz*
Deri reaksiyonları	Derece 4 veya teşhisi konmuş SJS veya TEN	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız
Diğer immün sistem ilişkiliadversreaksiyonlar	Reaksiyonun tipi ve ciddiyetine göre (derece 2 veya 3) Derece 3 veya 4 miyokardit Derece 3 veya 4 ensefalitDerece 3 veya 4 Guillain-Barresendromu Derece 4 veya tekrarlayan derece 3	Advers reaksiyonlar derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara veriniz* Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar	Derece 3 veya 4	Tedaviyi kalıcı olarak bırakınız

Not: Toksisite dereceleri Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Ortak Terminoloji Kriterleri Versiyon 40'e (NCI-CTCAE v 40) göre belirlenmiştir

* Tedaviye bağlı toksisite son KEYTRUDA dozundan sonra 12 hafta içerisinde derece 0-1'e geri dönmezse veya 12 hafta içerisinde kortikosteroid dozunun günde 10 mg veya daha az

prednizon ya da eşdeğerine'dÜŞürülememesi'>darûteUHda™KEYTRUDA tedavisi kalıcı olarak

Belge Dcgrırlaıgal]m'a|-ıdl'r^^^^^'^^®®^^®^AnUy^W56SHY3RG83 Belge Takıp Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

Tablo 1'de aksi belirtilmediği sürece, monoterapi veya kombinasyon tedavisi olarak KEYTRUDA, derece 4 veya tekrarlayan derece 3 advers reaksiyonlar için kalıcı olarakbırakılmalıdır

Derece 4 hematolojik toksisite için, yalnızca cHL'li hastalarda, advers reaksiyonlar derece 0-1'e dönene kadar KEYTRUDA tedavisine ara verilmelidir

RCC'de aksitinib ile kombinasyon halinde KEYTRUDA

Aksitinib ile kombinasyon halinde KEYTRUDA ile tedavi edilen RCC hastaları için, aksitinib dozuna ilişkin bilgi için KÜB'e bakınız Pembrolizumab ile birlikte kullanıldında, aksitinibdozunun başlangıç 5 mg dozunun üzerine çıkarılması, 6 hafta veya daha uzun aralıklarladüşünülebilir (bkz bölüm 51)

Aksitinib ile kombinasyon halinde KEYTRUDA ile tedavi edilen RCC hastalarında karaciğer enzim yükselmeleri için:

•

Eğer toplam bilirubin > 2 kat ÜNL olmadan ALT veya AST > 3 kat ÜNL ancak < 10kat ÜNL ise, hem KEYTRUDA hem de aksitinibe, bu advers reaksiyonlar derece 0-1'edönene kadar ara verilmelidir Kortikosteroid tedavisi düşünülebilir Tek bir ilaçlayeniden tedavi veya iyileşme sonrasında her iki ilaçla ardışık olarak yeniden tedavidüşünülebilir Aksitinib ile yeniden tedaviye başlanıyorsa, aksitinib KÜB'üne göredoz azaltılması düşünülebilir

• Eğer ALT veya AST ÜNL değerinin 10 veya daha fazla katı veya ÜNL > 3 katı veeşzamanlı olarak total bilirubin > 2 katı ÜNL ise hem KEYTRUDA hem de aksitinibkalıcı olarak kesilmelidir ve kortikosteroid tedavisi düşünülebilir

KEYTRUDA ile tedavi edilen hastalara Hasta Uyarı Kartı verilmeli ve KEYTRUDA'nın riskleri konusunda bilgilendirilmelidir (ayrıca bkz Kullanma Talimatı)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir KEYTRUDA orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz Bölüm44 ve 52)

Pediyatrik popülasyon:

KEYTRUDA'nın güvenlilik ve etkililiği, cHL'li pediyatrik hastalar hariç, 18 yaşından küçük çocuklarda henüz belirlenmemiştir Halihazırda mevcut veriler Bölüm 48, 51 ve 52'deaçıklanmıştır

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (>65 yaş) doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz Bölüm 44 ve 51)

43 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 61'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

44 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Takip edilebilirlik:

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir

PD-L1 durumunun değerlendirilmesi

Tümörün PD-L1 durumu değerlendirilirken; yalancı negatif veya yalancı pozitif tayinleri en aza indirmek için geçerliliği gösterilmiş ve sağlam bir metodolojinin seçilmesi önemlidir

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda şiddetli ve ölümcül vakalar dahil immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar ortaya çıkmıştır Pembrolizumab tedavisi sırasında ortaya çıkan immün sistemilişkili advers reaksiyonların çoğu geri dönüşlüdür ve pembrolizumab dozlarına ara verilerek,kortikosteroidler uygulanarak ve/veya destekleyici tedaviyle iyileştirilebilir İmmün sistemilişkili advers reaksiyonların pembrolizumabın son dozundan sonra da ortaya çıkabildiğigörülmüştür Birden fazla vücut sistemini etkileyen, immün sistemle ilişkili adversreaksiyonlar eş zamanlı olarak ortaya çıkabilir

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlardan kuşkulanıldında, etiyolojiyi doamak veya diğer nedenleri dışlamak için yeterli değerlendirmenin yapıldından mutlaka eminolunmalıdır Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak pembrolizumab tedavisine araverilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır Derece <1'e iyileşme olduktan sonra,kortikosteroid azaltımına başlanmalı ve en az 1 ay devam edilmelidir İmmün sistem ilişkiliadvers reaksiyonların kortikosteroid kullanımıyla kontrol edilemediği hastalarda yürütülenklinik çalışmaların sınırlı verilerine dayanarak, diğer sistemik immünsupresanlarınuygulanması düşünülebilir

Eğer advers reaksiyon derece < 1 olarak kalırsa ve kortikosteroid dozu günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA'nın son dozundan sonraki 12 haftaiçinde pembrolizumaba tekrar başlanabilir

Replasman hormonlarıyla kontrol altında olan endokrinopatiler hariç, nüks eden herhangi bir derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyon ve herhangi bir derece 4 immün sistem ilişkiliadvers reaksiyon toksisitesi durumunda pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkzBölüm 42 ve 48)

İmmün sistem ilişkili pnömonit

Pembrolizumab alan hastalarda pnömonit vakaları bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) Hastalar pnömonit belirtive bulguları yönünden takip edilmelidir Pnömonit kuşkusu radyografikgörüntülemeyle doanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır Derece >2 olaylar içinkortikosteroidler uygulanmılıdıie,(başılftagıçtakgüfldeiıiz:2umg/kg prednizon dozu veya eşdeğerive ardından doz azaltımı); derece 2 pnömonitte pembrolizumaba ara verilmeli ve derece 3,derece 4 veya nüks eden derece 2 pnömonitte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarakbırakılmalıdır (bkz Bölüm 42)

İmmün sistem ilişkili kolit

Pembrolizumab alan hastalarda kolit bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) Hastalar kolit belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır Derece >2 olaylar içinkortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğerive ardından doz azaltımı); derece 2 veya derece 3 kolitte pembrolizumaba ara verilmeli vederece 4 ve tekrarlayan derece 3 kolitte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarakbırakılmalıdır (bkz Bölüm 42) Potansiyel gastrointestinal perforasyon riski göz önünealınmalıdır

İmmün sistem ilişkili hepatit

Pembrolizumab alan hastalarda hepatit bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) Hastalar karaciğer fonksiyonunda değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinikdeğerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve hepatit belirtileri yönünden takip edilmeli vediğer nedenler dışlanmalıdır Derece 2 olaylar (başlangıçta günde 0,5-1 mg/kg prednizon dozuveya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) ve derece >3 olaylar (başlangıçta günde 1-2 mg/kgprednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) için kortikosteroidler uygulanmalı vekaraciğer enzim yükselmelerinin şiddetine bağlı olarak pembrolizumaba ara verilmeli veyapembrolizumab uygulaması kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz Bölüm 42)

İmmün sistem ilişkili nefrit

Pembrolizumab alan hastalarda nefrit bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) Hastalar böbrek fonksiyonunda değişiklikler yönünden takip edilmeli ve böbrek fonksiyon bozukluğunundiğer nedenleri dışlanmalıdır Derece >2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalı(başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon dozu veya eşdeğeri ve ardından doz azaltımı) vekreatinin yükselmelerinin şiddetine bağlı olarak derece 2 nefritte pembrolizumaba araverilmeli ve derece 3 veya derece 4 nefritte pembrolizumab uygulaması kalıcı olarakbırakılmalıdır (bkz Bölüm 42)

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

Pembrolizumab tedavisi sırasında hipofizit, tip 1 diabetes mellitus, diyabetik ketoasidoz, hipotiroidizm ve hipertiroidizmi içeren şiddetli endokrinopatiler gözlenmiştir

İmmün sistem ilişkili endokrinopatilerin görüldüğü vakalarda uzun süreli hormon replasman tedavisi gerekli olabilir

Pembrolizumab alan hastalarda adrenal yetmezlik (primer ve sekonder) bildirilmiştir Pembrolizumab alan hastalarda hipofizit de bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) Hastalar adrenalyetmezlik ve hipofizit (hipopitüitarizm de dahil) belirti ve bulguları yönünden takip edilmelive diğer nedenler dışlanmalıdır Adrenal yetmezlik tedavisi için kortikosteroidler ve diğerhormon replasman tedavileri klinik yönden endike olan şekilde uygulanmalıdır Derece 2adrenal yetmezlikte veya hipofizitte olay hormon replasmanıyla kontrol altına alınıncayakadar pembrolizumaba ara verilmelidir Derece 3 veya derece 4 adrenal yetmezlikte veyasemptomatik hipofizitte pembrolizumaba ara verilmeli veya durdurulmalıdır Kortikosteroidazaltımından sonra, gerekirse pembrolizumaba devam edilmesi düşünülebilir (bkz Bölüm42) Uygun hormon replasmanını sağlamak için hipofiz fonksiyonu ve hormon düzeyleriizlenmelidir

Pembrolizumab alan hastalarda diyabetik ketoasidoz dahil olmak üzere tip 1 diabetes mellitus bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) Hastalar hiperglisemi ve diyabetin diğer belirti ve bulgularıyönünden takip edilmelidir^uTip , 14Âyabeoriçifizİftsüliflartty5gulanmalı ve derece 3 veya daha

Pembrolizumab alan hastalarda immün sistem ilişkili ciddi deri reaksiyonları bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) Hastalar şüpheli ciddi deri reaksiyonları açısından izlenmeli ve diğernedenler dışlanmalıdır Advers reaksiyonun ciddiyeti baz alınarak, derece 3 deri reaksiyonlarıderece < 1'e iyileşene kadar pembrolizumaba ara verilmeli, derece 4 deri reaksiyonlarında isepembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır ve kortikosteroidler ile tedavi edilmelidir (bkzBölüm 42)

Pembrolizumab alan hastalarda, Stevens-Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN) vakaları bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) SJS veya TEN'in belirti ve bulgularıile karşılaşıldında, pembrolizumaba ara verilmeli ve hasta değerlendirme ve tedavi içinuzmanlaşmış bir birime gönderilmelidir Eğer SJS veya TEN teşhisi kesinleşirse,pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkz Bölüm 42)

Önceden diğer immün-stimulatör antikanser ajanlarla ciddi veya hayatı tehdit eden deri advers reaksiyonu geçiren bir hastada pembrolizumab kullanımı düşünülürken dikkatli olunmalıdır

İmmün sistem ilişkili diğer advers reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde aşadaki klinik yönden anlamlı vakalar dahil diğer immün sistem ilişkili advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Üveit, artrit,miyozit, miyokardit, pankreatit, Guillain-Barre sendromu, miyastenik sendrom, hemolitikanemi, sarkoidoz , ensefalit, miyelit, vaskülit, sklerozan kolanjit, gastrit, enfektif olmayansistit ve hipoparatiroidizm (bkz Bölüm 42 ve 48)

Advers reaksiyonun şiddetine ve tipine bağlı olarak, derece 2 veya derece 3 olaylar için pembrolizumab durdurulmalı ve kortikosteroidler uygulanmalıdır

Advers reaksiyon derece 1 veya daha düşük derecede kalırsa ve kortikosteroid dozu günde <10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürülmüşse KEYTRUDA'nın son dozundan sonraki 12hafta içinde pembrolizumab tedavisine tekrar başlanabilir

Nüks eden herhangi bir derece 3 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda ve herhangi bir derece 4 immün sistem ilişkili advers reaksiyonda pembrolizumab tedavisi kalıcı olarak

Derece 3 veya 4 miyokardit, ensefalit veya Guillain-Barre sendromu için pembrolizumab kalıcı olarak kesilmelidir (bkz bölüm 42 ve 48)

Transplantasyona bağlı advers reaksiyonlar

Solid organ nakli reddi

PD-1 inibitörleriyle tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde solid organ transplantasyonu reddi bildirilmiştir Pembrolizumab ile tedavi, solid organ transplantasyonuyapılan hastalarda organ reddi riskini arttırabilir Bu hastalarda pembrolizumab tedavisifaydası ile olası organ reddi riski karşılaştırılmalıdır

Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonunun (HKHT) komplikasyonları

Pembrolizumab ile tedaviden sonra Allojenik HKHT

Önceki pembrolizumab maruziyetinden sonra allojenik HKHT uygulanan cHL hastalarında graft-versus-host-hastalı (GVHD) ve hepatik okluziv hastalık (VOD) vakaları gözlenmiştirDaha fazla veri elde edilinceye kadar, HKHT'nin potansiyel yararları ve nakille ilişkilikomplikasyonların muhtemel artmış riski, vaka bazında dikkatli bir şekildedeğerlendirilmelidir (bkz bölüm 48)

Pembrolizumab tedavisinden önce allojenik HKHT

Allojenik HKHT öyküsü olan hastalarda, pembrolizumab tedavisinden sonra fatal GVHD dahil akut GVHD bildirilmiştir Transplantasyon prosedüründen sonra GVHD yaşayanhastalar pembrolizumab tedavisinden sonra daha yüksek GVHD riskine maruz kalabilirlerAllojenik HKHT öyküsü olan hastalarda pembrolizumab tedavisinin yararı muhtemel GVHDriskiyle karşılaştırılmalıdır

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Pembrolizumab alan hastalarda hipersensivite ve anafilaksiyi de içeren, infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz Bölüm 48) Derece 3 veya 4 infüzyonreaksiyonlarında infüzyon durdurulmalı ve pembrolizumab kalıcı olarak bırakılmalıdır (bkzBölüm 42) Derece 1 veya 2 infüzyon reaksiyonu olan hastalar yakın takip altındapembrolizumab almaya devam edebilirler; antipiretik ve antihistaminik ilaçlarla ön tedavidüşünülebilir

Kemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumab kullanımı

Pembrolizumab kemoterapi ile kombinasyon halinde, bireysel bazda potansiyel fayda/risk dikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra >75 yaşındaki hastalarda dikkatle kullanılmalıdır(bkz bölüm 51)

Hastalığa spesifik önlemler

Daha önce platin içeren kemoterapi almış ürotelyal karsinomlu hastalarda pembrolizumab kullanımı

Prognostik özellikleri daha kötü ve/veya agresif hastalığa sahip hastalarda tedaviye başlamadan önce hekimler pembrolizumabın etkisinin gecikmeli başlangıcını dikkatealmalıdır Ürotelyal kanserde pembrolizumab tedavisiyle 2 ay içinde kemoterapiye göre dahafazla sayıda ölüm gözlenmiştir (bkz Bölüm 51) Erken ölümlerle ilişkili faktörler öncekiplatin tedavisi sırasında hızlı ilerleyen hastalık ve karaciğer metastazları olarak tespitedilmiştir

Sisplatin içeren kemoterapkiçinuygun odmadığhdüşünülenve tümörleri CPS > 10 ile PD-Ll^'ekspreseeden ürotelyaHk&rsin&m ^hastalarında ^pemâroiiguma^h^uiıanımy

kiygg°v-tf^^agiik-titck-ebysKEYNOTE-052'nin çalışma popülasyonunun başlangıç ve prognostik hastalık özellikleri,karboplatin bazlı kombinasyon için uygun olan ve faydanın karşılaştırmalı bir çalışmada

(KEYNOTE 361) değerlendirildiği hastaların bir oranını içermektedir KEYNOTE-361'de, kemoterapiye kıyasla pembrolizumab monoterapisi ile tedavi başlangıcından sonraki 6 ayiçinde daha yüksek sayıda ölüm ve ardından uzun süreli sağkalım yararı gözlemlenmiştir(bkz bölüm 51) Erken ölümlerle ilişkili hiçbir spesifik faktör tanımlanamamıştır Hekimler,karboplatin bazlı kombinasyon kemoterapisi için uygun olduğu düşünülen ürotelyalkarsinomalı hastalarda tedaviye başlamadan önce pembrolizumab etkisinin gecikmelibaşlangıcını dikkate almalıdır KEYNOTE-052 ayrıca, mono-kemoterapiye uygun, randomizeveri bulunmayan hastaları da içermektedir Ek olarak, kemoterapi için uygun olmadıdüşünülen daha düşkün hastalarda (örn ECOG performans durumu 3) hiçbir güvenlilik veetkililik verisi bulunmamaktadır Bu verilerin yokluğunda, bireysel bazda potansiyel risk-yarar dikkatlice değerlendirildikten sonra pembrolizumab bu popülasyonda dikkatlekullanılmalıdır

KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde ^pembrolizumabın kullanımı

Genel olarak, pembrolizumab kombinasyon tedavisiyle advers reaksiyonların sıklınınpembrolizumab monoterapisine veya tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olduğugözlenmektedir ve bu durum bu bileşenlerden her birinin katkılarını yansıtmaktadır (bkzBölüm 42 ve 48) Pembrolizumabın kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanımıpembrolizumab monoterapisi ile doğrudan karşılaştırılmamıştır

Hekimler, tümörleri PD-L1 eksprese eden, KHDAK'ı olan, önceden tedavi almamış hastalarda, tedaviye başlamadan önce mevcut tedavi seçeneklerinin (pembrolizumabmonoterapisi veya pembrolizumab ile kemoterapi kombinasyonu) yarar/risk dengesinideğerlendirmelidir

KEYNOTE-042'de, kemoterapiye kıyasla pembrolizumab monoterapisi ile tedavi başlangıcından sonraki 4 ay içinde daha yüksek sayıda ölüm ve ardından uzun süreli sağkalımyararı gözlemlenmiştir (bkz bölüm 51)

SHBBK'lı hastaların birinci basamak tedavisi için ^pembrolizumab kullanımı

Genel olarak, pembrolizumab kombinasyon tedavisi için advers reaksiyonların sıklının,pembrolizumab monoterapisi veya tek başına kemoterapiye göre daha yüksek olduğugözlemlenmiştir ve bu durum, bu bileşenlerin her birinin advers reaksiyonlara katkısınıyansıtmaktadır (bkz Bölüm 48)

Hekimler, tümörleri PD-L1 eksprese eden SHBBK hastalarında tedaviye başlamadan önce mevcut tedavi seçeneklerinin (pembrolizumab monoterapisi veya kemoterapi ile kombinasyonhalinde pembrolizumab) yarar/risk dengesini göz önünde bulundurmalıdır (bkz Bölüm 51)

Pembrolizumabın aksitinib ile kombinasyon halinde RCC hastalarının birinci basamak tedavisi için kullanımı

Pembrolizumab, aksitinib ile birlikte verildiğinde, ilerlemiş RCC'li hastalarda beklenenden daha fazla sıklıkta Derece 3 ve 4 ALT ve AST yükselmeleri bildirilmiştir (bkz bölüm 48)Tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak karaciğer enzimleriizlenmelidir İlaçların monoterapide kullanıldı zamana kıyasla karaciğer enzimlerinin dahasık izlenmesi düşünülebilir Her iki ilaç için de tıbbi yönetim yönergeleri izlenmelidir (bkzbölüm 42 ve aksitinib için KÜB'ye bakın)

MSI-H/dMMR CRC'li hastaların birinci basamak tedavisi için ^pembrolizumabın kullanımı

KEYNOTE-177'de, tedavinin ilk 4 ayında kemoterapiye kıyasla pembrolizumab için genelsağkalım olaylarına ilişkin ıtehlıik,etoranlaffe'odahayüksgkii£ıve bunu pembrolizumab için uzun

Klinik çalışmalara alınmayan hastalar

Aşadaki durumları olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır: Aktif merkezi sinir sistemi (MSS) metastazları, ECOG PS >2 (ürotelyal karsinom ve RCC hariç), HIV, hepatit Bveya hepatit C enfeksiyonu, aktif sistemik otoimmün hastalık, interstisyel akciğer hastalı,daha önceden geçirilmiş, sistemik kortikosteroid tedavisi gerektiren pnömonit, başka birmonoklonal antikora karşı şiddetli aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar, immünosupresiftedavi alan hastalar ve ipilimumab tedavisi sırasında şiddetli immün sistem ilişkili adversreaksiyonlar yaşamış hastalar (12 haftadan daha uzun süreyle kortikosteroid tedavisi (> 10mg/gün prednizon veya eşdeğeri) gerektiren herhangi bir derece 3 veya derece 4 toksisiteşeklinde tanımlanır) Aktif enfeksiyonları olan hastalar klinik çalışmalara alınmamış vepembrolizumab almadan önce bu hastaların enfeksiyonlarının tedavi edilmiş olması şartkoşulmuştur Pembrolizumab tedavisi sırasında aktif enfeksiyonlar gelişen hastalar uygun ilaçtedavisiyle tedavi edilmiştir Başlangıçta klinik yönden anlamlı böbrek (kreatinin >1,5 xUNL) veya karaciğer (bilirubin > 1,5 x UNL, ALT, AST > 2,5 x UNL, karaciğer metastazlarıyokluğunda) anormallikleri olan hastalar klinik çalışmalardan dışlanmıştır Bu nedenle,şiddetli böbrek yetmezliği ve orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarailişkin bilgiler sınırlıdır

Oküler melanomlu hastalarda KEYTRUDA'nın güvenliliği ve etkililiği hakkında sınırlı veri bulunmaktadır (bkz bölüm 51)

Artmış potansiyel risk dikkatle değerlendirildikten sonra, bu hastalarda pembrolizumab uygun ilaç yönetimiyle kullanılabilir

Hasta Uyarı Kartı

KEYTRUDA'yı reçeteleyen tüm hekimler Hekim Bilgilendirme ve Tedavi Kılavuzlar'ına aşina olmalıdır Reçeteleyen hekimin, hasta ile KEYTRUDA tedavisinin risklerini tartışmalarıgerekmektedir Hastaya her reçete ile Hasta Uyarı Kartı sağlanacaktır

45 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pembrolizumab ile hiçbir resmi farmakokinetik ilaç etkileşim çalışması yürütülmemiştir Pembrolizumab dolaşımdan katabolizma yoluyla uzaklaştırıldından, metabolik ilaç-ilaçetkileşimleri beklenmemektedir

Pembrolizumaba başlamadan önce sistemik kortikosteroidlerin veya immünsupresanların kullanımından kaçınılmalıdır çünkü bunların pembrolizumabın farmakodinamik aktivitesi veetkililiği ile etkileşim potansiyeli mevcuttur Ancak pembrolizumaba başlandıktan sonra,immün sistem ilişkili advers reaksiyonları tedavi etmek için, sistemik kortikosteroidler veyadiğer immünsupresanlar kullanılabilir (bkz Bölüm 44) Pembrolizumab kemoterapiylekombine kullanıldında kortikosteroidler premedikasyon olarak, antiemetik profilaksişeklinde ve/veya kemoterapiyle ilişkili advers reaksiyonları hafifletmek amacıyla dakullanılabilir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlar için herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonlarda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır

46 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlar pembrolizumab tedavisi süresince ve pembrolizumabın son dozundan sonra en az 4 ay süreyle etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda pembrolizumabın kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur Pembrolizumab ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir, ancak farelerdeki gebelik modellerinde PD-L1 sinyalizasyonunun bloke edilmesinin fetusa toleransı bozduğu ve fetus kaybında artışa yolaçtı gösterilmiştir (bkz Bölüm 53) Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak, gebelikdöneminde pembrolizumab uygulanmasının düşük veya ölü doğum oranlarında artış dahilolmak üzere fetal hasara yol açabileceğine ilişkin potansiyel bir riski göstermektedirİnsanlarda immün globulin G4'ün (IgG4) plasenta bariyerinden geçtiği bilinmektedir,dolayısıyla, bir IgG4 olan pembrolizumab anneden gelişmekte olan fetusa geçmepotansiyeline sahiptir Pembrolizumab dahil PD-1 inhibitörlerinin hamilelik ve/veyafetüs/yenidoğan üzerinde potansiyel olarak zararlı farmakolojik etkileri vardır Kadının klinikdurumu pembrolizumab tedavisini mutlaka gerektirmedikçe KEYTRUDA gebelik dönemindekullanılmamalıdır

Laktasyon dönemi

Pembrolizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir Antikorların anne sütüne geçtiği bilindiğinden, yenidoğanlara/bebeklere yönelik risk dışlanamaz Emzirmenin çocukaçısından yararı ve pembrolizumab tedavisinin kadın açısından yararı dikkate alınarakemzirme veya pembrolizumab tedavisinden hangisinin kesileceğine karar verilmelidir

Üreme yeteneği/Fertilite

Pembrolizumabın fertilite üzerindeki muhtemel etkilerine ilişkin hiçbir klinik veri yoktur 1 aylık ve 6 aylık tekrarlı doz toksisite çalışmalarında maymunlarda erkek ve dişi üremeorganlarında kayda değer etkiler saptanmamıştır (bkz Bölüm 53)

47 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pembrolizumab araç ve makine kullanımı üzerinde hafif bir etki gösterebilir Pembrolizumab uygulandıktan sonra yorgunluk ve baş dönmesini de içeren sersemlik hali bildirilmiştir (bkzBölüm 48) Hastalar pembrolizumab aldıktan sonra kendilerini iyi hissettiklerinden eminolmadıkça araç veya makine kullanmamalıdır

48 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Pembrolizumab en sık olarak immün sistem ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilidir Bunların çoğu (şiddetli reaksiyonlar dahil) uygun ilaç tedavisi başlandıktan sonra veyapembrolizumabın bırakılmasından sonra ortadan kalkmıştır (bkz aşada “Seçilmiş adversreaksiyonların tarifi”) Aşada ve Tablo 2'de yer alan sıklıklar, araştırmacının nedensellikdeğerlendirmesine bakılmaksızın, bildirilen tüm advers ilaç reaksiyonlarına dayanmaktadır

Monoterapide ^pembrolizumab (bkz bölüm 42)

Pembrolizumab monoterapisinin güvenliliği klinik çalışmalarda , tümör tipine göre 7631 hastada dört farklı doz (3 haftada bir 2 mg/kg, 3 haftada bir 200 mg veya 2 hafta ya da 3haftada bir 10 mg/kg) için değerlendirilmiştir Bu hasta popülasyonunda, medyan gözlemsüresi 8,5 aydı (aralık: 1 gün - 39 ay) ve pembrolizumab ile görülen en sık advers reaksiyonlaryorgunluk (%31), diyare B(%ı22),vebttlaniınii(%20)idırknMonoterapi için bildirilen adversreaksiyonların büyük kısmı derece 1 veya 2 şiddetindedir En ciddi advers reaksiyonlarimmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar ve infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlardır (bkzBölüm 44) Adjuvan dönemde (n=1480) pembrolizumab monoterapisi ile görülenbaşıklıkla ilgili advers reaksiyonların insidansı tüm dereceler için %36,1 ve derece 3-5 için%8,9 iken metastatik dönemde (n=5375) tüm dereceler için %24,2 ve derece 3-5 için %6,4idi Adjuvan uygulamasında başıklıkla ilgili hiçbir yeni advers reaksiyon tanımlanmamıştır

Kombinasyon halindeki Pembrolizumab ile kemoterapi (bkz bölüm 42)

Pembrolizumab kombinasyon halinde uygulandında, tedaviye başlamadan önce ilgili kombinasyon tedavisi bileşenleri için KÜB'e bakın

Kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanan pembrolizumabın güvenliliği klinik çalışmalarda 3 haftada bir 200 mg, 2 mg/kg veya 10 mg/kg pembrolizumab alan tümör tipinegöre 3123 hastada değerlendirilmiştir Bu hasta popülasyonunda en sık advers reaksiyonlaranemi (%55), bulantı (%54), yorgunluk (%38), nötropeni (%36), kabızlık (%35), alopesi(%35), ishal (%34), kusma (%28) ve iştah azalması (%27) idi KHDAK'lı hastalarda derece3-5 advers reaksiyonların insidansı pembrolizumab kombinasyon tedavisiyle %67 ve tekbaşına kemoterapiyle %66 idi Ayrıca SHBBK'lı hastalarda pembrolizumab kombinasyontedavisi için %85 ve kemoterapi artı setuksimab için %84, özefageal karsinomu (EC) olanhastalarda pembrolizumab kombinasyon tedavisi için %86 ve tek başına kemoterapi için %83,TNBC'li hastalarda pembrolizumab kombinasyonu için %80 ve tek başına kemoterapi için%77 idi, serviks kanserli hastalarda pembrolizumab kombinasyonu için %82 ve tek başınakemoterapi için %75 idi

Aksitinib ile kombinasyon halinde Pembrolizumab (bkz Bölüm 42)

Pembrolizumabın aksitinib ile kombinasyon halinde güvenliliği her 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab ile günde iki kez 5 mg aksitinib alan ileri evre RCC'li 429 hastanın dahilolduğu bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir Bu hasta popülasyonlarında en sık görülenadvers reaksiyonlar diyare (%54), hipertansiyon (%45), yorgunluk (%38), hipotiroidizm(%35), iştah azalması (%30), palmar plantar eritrodizestezi sendromu (%28), bulantı (%28),ALT artışı (%27), AST artışı (%26), disfoni, (%25), öksürük (%21), kabızlık (%21) Derece3-5 advers reaksiyonların insidansı, kombinasyon halinde pembrolizumab için %76 ve tekbaşına sunitinib için %71 idi Yüksek karaciğer enzimlerine yönelik ek aksitinib güvenlikbilgileri için ayrıca bölüm 44'e bakınız

Advers reaksiyonların özetinin tablolaştırılmış listesi

Klinik çalışmalarda pembrolizumab monoterapisiyle veya kemoterapiyle kombine uygulanan pembrolizumab ile gözlenen veya pembrolizumabın pazarlama sonrası kullanımı ileraporlanan advers reaksiyonlar Tablo 2'de sunulmaktadır Bu reaksiyonlar sistem organsınıfına ve sıklığa göre sunulmaktadır Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın(>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), Yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10000,<1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklık tahminedilemiyor) Her bir sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göresunulmuştur Pembrolizumab veya kombinasyon tedavisi bileşenlerinin tek başına verilmesiile meydana geldiği bilinen advers reaksiyonlar, kombinasyon tedavisi ile yapılan klinikçalışmalarda rapor edilmemiş olsa bile, bu tıbbi ürünlerin kombinasyon halinde kullanımısırasında ortaya çıkabilir

Pembrolizumab kombinasyon halinde uygulandında, ek güvenlilik bilgileri için, ilgili kombinasyon tedavisi bileşenleri için KÜB'e bakın

Tablo 2: Pembrolizumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar* MonoterapiKemoterapiyleAksitinib ile

kombinasyon kombinasyon

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın	Pnömoni	Pnömoni	Pnömoni
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Anemi	Nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni
Yaygın	Trombositopeni, nötropeni, lenfopeni	Febril nötropeni, lenfopeni	Anemi, nötropeni, lökopeni, trombositopeni
Yaygın olmayan	Lökopeni, immün trombositopeni, eozinofili	Eozinofili	Eozinofili
Seyrek	Hemolitik anemi, saf kırmızı hücre aplazisi,hemofagositiklenfohistositoz	Hemolitik anemi, immün trombositopeni
Başıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon^	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon^	İnfüzyonla ilişkili reaksiyon^
Yaygın olmayan	Sarkoidoz
Seyrek		Sarkoidoz
Bilinmiyor	Solid organ transplantasyonu reddi
Endokrin hastalıklar
Çok yaygın	Hipotiroidizm ^b	Hipotiroidizm ^b	Hipertiroidizm, hipotiroidizm^b
Yaygın	Hipertiroidizm^e	Adrenal yetmezlik^c, tiroidit^d, hipertiroidizm^e	Hipofizit^f, tiroidit^d , adrenal yetmezlik^c ,
Yaygın olmayan	Adrenal yetmezlik^c, hipofizit^f , tiroidit^d	Hipofizit^f
Seyrek	Hipoparatiroidizm	Hipoparatiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın İştah azalması Hipokalemi, iştah azalması			İştah azalması
Yaygın	Hiponatremi, hipokalemi, hipokalsemi	Hiponatremi, hipokalsemi	Hipokalemi hiponatremi, hipokalsemi
Yaygın olmayan	Tip 1 diabetes mellitus^g	Tip 1 diabetes mellitus^g	Tip 1 diabetes mellitus^g
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın		İnsomnia
Yaygın	İnsomnia		İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Baş ağrısı	Baş dönmesini içeren sersemlik hali, periferiknöropati, baş ağrısı, tatalma duyusundabozulma (disguzi)	Baş ağrısı, tat alma duyusunda bozulma(disguzi)
Yaygın )omna Kodu: lZW56ak	Baş dönmesini içeren sersemlik hali,periferik nöropati, l^etarji, güvenli elekt duyusunda bozulma (disguzi)	Letarji onik imza ile imzalanmıştır 3 Belge Takip Adresi:https:/A	Baş dönmesi, letarji periferik nöropati /wwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys
Yaygın olmayan	Miyastenik sendrom^h,	Ensefalitⁱ, epilepsi	Miyastenik sendrom^h

	epilepsi
Seyrek	Guillain-Barre sendromu^j, ensefalitⁱ,miyelit^k, menenjit(aseptikj^ı	Guillain-Barre sendromu^j , miyasteniksendrom^h
Göz hastalıkları
Yaygın	Göz kuruluğu	Göz kuruluğu	Göz kuruluğu
Yaygın olmayan	Uveit^m		Üveit^m
Seyrek	Vogt-Koyanagi-Harada sendromu	Uveit^m
Kardiyak hastalıklar
Yaygın	Kardiyak aritmij (atriyal fibrilasyondahil)	Kardiyak aritmij (atriyal fibrilasyondahil)	Kardiyak aritmij (atriyal fibrilasyondahil)
Yaygın olmayan	Miyokarditⁿ, perikardiyal efüzyon,perikardit	Miyokardit”, perikardiyal efüzyon,perikardit	Miyokardit
Vasküler hastalı	klar
Çok yaygın			Hipertansiyon
Yaygın	Hipertansiyon	Hipertansiyon
Yaygın olmayan		Vaskulit⁰
Seyrek	Vaskulit⁰
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın	Dispne, öksürük	Dispne, öksürük	Dispne, öksürük, disfoni
Yaygın	Pnömonit^p	Pnömonit^p	Pnömonit^p
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın	Diyare, abdominal ağrı^q, bulantı, kusma,kabızlık	Bulantı, diyare, kusma, abdominal ağrı^q,kabızlık	Diyare, bulantı, kusma, kabızlık, abdominalağrı^q
Yaygın	Kolit^r, az kuruluğu	Kolit^r, gastrit, az kuruluğu	Kolit^r, az kuruluğu
Yaygın olmayan	Pankreatit^s , gastrit, gastrointestinal ülserasyon^t	Pankreatit^s , gastrointestinal ülserasyon^	Pankreatit^s
Seyrek	İnce barsak perforasyonu	İnce barsak perforasyonu
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın	Hepatit^u	Hepatit^u	Hepatit^u
Seyrek	Sklerozan Kolanjit	Sklerozan Kolan)it^v
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Kaşıntı^w , döküntü^x	Alopesi, döküntü^x, kaşıntı^w	Palmar plantar eritrodizestezisendromu, döküntü^x ,kaşıntı^w
Yaygın	Şiddetli deri reaksiyonları^, eritem,dermatit, deridekuruluk, vitiligo^z,egzama, alopesi,akneiform dermatit	Şiddetli deri reaksiyonları^, eritem,akneiform dermatit,dermatit, deridekuruluk, egzama	Şiddetli deri reaksiyonları^,akneiform dermatit,dermatit, deridekuruluk, alopesi,egzama, eritem
Yaygın olmayan	Psöriyazis, likenoid keratoz^aa, papül, saçrenginde değişiklikler	Psöriyazis, vitiligo^z, likenoid keratoz^aa,papül	Saç renginde değişiklikler, likenoidkeratoz^aa, papül,psoriyazis, vitiligo^z
Seyrek	“T-Bu bdge, güvenli elek! ll^S^^^ensy^Johnson SHY3RGİ sendromu, eritema nodozum, toksik	'omk imza ile imzalanmış Lir 3 ^Steve”S^-JPftS^S0Sresi:https://\ sendromu, eritema nodozum, saç renginde	/wwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

	epidermal nekroliz	değişiklikler
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın	Kas-iskelet ağrısı^bb, artralji	Artralji , kas-iskelet ağrısı^bb, miyozit ^cc	Kas-iskelet ağrısı^bb, artralji, ekstremiteağrısı
Yaygın	Miyozit^cc , ekstremite ağrısı, artrit^dd	Ekstremite ağrısı, artrit^dd	Miyozit^cc, artrit^dd, tenosinovit^ee
Yaygın olmayan	Tenosinovit^ee	Tenosinovit^ee
Seyrek	Sjogren's sendromu	Sjogren's sendromu
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın		Akut böbrek hasarı	Akut böbrek hasarı, nefrit^ff
Yaygın olmayan	Nefrit^ff	Nefrit^{ffi ,} enfektif olmayan sistit
Seyrek	Enfektif olmayan sistit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın	Yorgunluk, asteni, ödem^gg, ateş	Yorgunluk, asteni, ateş, ödem^gg	Yorgunluk, asteni, ateş
Yaygın	Grip benzeri hastalık, üşüme	Grip benzeri hastalık, üşüme	Ödem^gg, gribe benzer hastalık, üşüme
Araştırmalar
Çok yaygın		Alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferaz artışı	Alanin aminotransferaz artışı, aspartataminotransferaz artışı,kan kreatinin artışı
Yaygın	Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, hiperkalsemi, kanalkalen fosfataz artışı,hiperkalsemi, kandabilirubin artışı, kankreatinin artışı	Kan kreatinin artışı, kan alkalen fosfatazartışı, hiperkalsemi,kan bilirubin artışı	Kan alkalen fosfataz artışı, hiperkalsemi,kan bilirubin artışı
Yaygın olmayan	Amilaz artışı	Amilaz artışı	Amilaz artışı

p Pnömonit (interstisyel akciğer hastalı, organize pnömoni, immün aracılı pnömoni veimmün aracılı akciğer hastalı)

q Karın ağrısı (karında rahatsızlık hissi, üst karın ağrısı ve alt karın ağrısı)

r Kolit (mikroskobik kolit, enterokolit, hemorajik enterokolit, otoimmün kolit ve immünaracılı enterokolit)

s Pankreatit (otoimmün pankreatit , akut pankreatit ve immün aracılı pankreatit)

t Gastrointestinal ülserasyon (mide ülseri ve duodenum ülseri)

u Hepatit (otoimmün hepatit, immün aracılı hepatit, ilaca bağlı karaciğer hasarı ve akuthepatit)

v Sklerozan kolanjit (immun aracılı kolanjit)

w Kaşıntı (ürtiker, papüler ürtiker ve genital kaşıntı)

x Döküntü (eritemli döküntü, foliküler döküntü, maküler döküntü, makülo papüler döküntü,papüler döküntü, kaşıntılı döküntü, veziküler ve genital döküntü)

y Şiddetli deri reaksiyonları (eksfoliyatif döküntü, pemfigus ve aşadakilerden derece >3olanlar; büllöz dermatit, eksfoliyatif dermatit, eksfoliyatif jeneralize dermatit, eritemamultiforme, liken planus, oral liken planus, pemfigoid, kaşıntı, genital kaşıntı, döküntü,eritematöz döküntü, makülo-papüler döküntü, kaşıntılı döküntü, püstüler döküntü, derinekrozu ve toksik deri erüpsiyonu)

z Vitiligo (deri depigmentasyonu, deri hipopigmentasyonu ve göz kapahipopigmentasyonu)

aa Likenoid keratoz (liken planus ve liken sklerozus)

bb Kas-iskelet ağrısı (kas-iskelet rahatsızlı, sırt ağrısı, kas-iskelet sertliği, kas-iskelet sistemi ilişkili göğüs ağrısı ve tortikolis)

cc Miyozit (miyalji, miyopati, nekrotizan miyozit, polimiyalji romatika ve rabdomiyoliz) dd Artrit (eklemde ödem, poliartrit ve eklemde efüzyon)ee Tenosinovit (tendonit, sinovit ve tendon ağrısı)

ff Nefrit (otoimmün nefrit, tubulointerstisyel nefrit ve böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği veya nefrit bulgusu ile birlikte akut böbrek hasarı, nefrotik sendrom,glomerülonefrit ve membranöz glomerülonefrit)

gg Ödem (periferik ödem, jeneralizeödem, aşırı sıvı yüklenmesi, sıvı tutulması, göz kapa ödemi ve dudak ödemi, yüz ödemi, lokalize ödem ve periorbital ödem)

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Aşadaki immün sistem ilişkili advers reaksiyonlara ilişkin veriler klinik çalışmalarda pembrolizumabın dört farklı dozunu alan (3 haftada bir 2 mg/kg, 2 haftada ya da 3 haftada bir10 mg/kg veya 3 haftada bir 200 mg) hastalardan elde edilmiştir (bkz Bölüm 51) Bu adversreaksiyonların tedavi kılavuzları Bölüm 44'de ele alınmaktadır

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar (bkz Bölüm 44)

İmmün sistem ilişkili pnömonit

Pembrolizumab alan 324 hastada (%4,2) pnömonit görülmüştür; bunlara sırasıyla 143 (%1,9), 81 (%1,1), 19 (% 0,2) ve 9 (% 0,1) hastada görülen derece 2, 3, 4 veya 5 vakalar dahildirPnömonit gelişimine kadar geçen medyan süre 3,9 aydır (aralık: 2 gün - 27,2 ay)

Medyan süre 2 aydır (aralık: 1 gün - 51+ ay) Daha önce göğüs bölgesine radyasyon uygulanma öyküsü olan hastalarda (% 8,1), daha önce göğüs bölgesine radyasyon almamışhastalara (% 3,9) göre pnömonit daha sık görülmüştür Pnömonit 131 (% 1,7) hastadapembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır 6'sı sekelli olmak üzere 190 hastada pnömonittamamen iyileşmiştir

KHDAK hastalarında 160 hastada (%5,7) pnömonit görülmüştür; bunlara sırasıyla 62 (%2,2),

47 (%1,7), 14 (%0,5) ve 10 (%0,4) hastada görülen derece 2, 3, 4 veya 5 vakalar dahildir KHDAK hastalarında daha önce göğüs bölgesine radyasyon uygulanan hastaların %8,9'undapnömonit görülmüştür cHLıh^stal^rifldaepnSim©nıi#eiinsida)nsııı(tüm dereceler), KEYNOTE-087Belge Dc(n=2'iöfve ^E¥NOTE-204"te^(w=^f4g)i^cHL hastiiarıeiçinsfrasiyiae%5^ii#%^©f8'e-arasiWda

değişmiştir

Pembrolizumab alan 158 hastada (%2,1) kolit görülmüştür, bunlara sırasıyla 49 (%0,6), 82 (%1,1) ve 6 (%0,1) hastada görülen derece 2,3 veya 4 vakalar dahildir Kolit gelişimine kadargeçen medyan süre 4,3 aydır (aralık: 2 gün - 24,3 ay) Medyan süre 1,1 aydır (aralık: 1 gün -45,2 ay) Kolit 48 (%0,6) hastada pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır Kolit 2 hastadasekelli olmak üzere 130 hastada tamamen iyileşmiştir Monoterapi olarak pembrolizumab iletedavi edilen CRC'li hastalarda (n = 153) kolit insidansı, %2 derece 3 ve %1,3 derece 4 ile%6,5'tir (tüm dereceler)'dir

İmmün sistem ilişkili hepatit

Pembrolizumab alan 80 hastada (%1) hepatit görülmüştür; bunlara sırasıyla 12 (%0,2), 55 (%0,7) ve 8 (%0,1) hastadaki derece 2,3 veya 4 vakalar dahildir Hepatit gelişimine kadargeçen medyan süre 3,5 aydır (aralık: 8 gün - 26,3 ay) Medyan süre 1,3 aydır (aralık: 1 gün-29+ ay) Hepatit 37 (%0,5) hastada pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır Hepatit 60hastada tamamen iyileşmiştir

İmmün sistem ilişkili nefrit

Pembrolizumab alan 37 hastada (%0,5) nefrit görülmüştür; bunlara sırasıyla 11 (%0,1), 19 (%0,2) ve 2 (< %0,1) derece 2,3 veya 4 vakalar dahildir Nefrit gelişimine kadar geçenmedyan süre 4,2 aydır (aralık: 12 gün - 21,4 ay) Medyan süre 3,3 aydır (aralık: 6 gün - 28,2+ay) Nefrit 17 hastada (%0,2) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır Nefrit 5 hastadasekelli olmak üzere 20 hastada tamamen iyileşmiştir Pemetreksed ve platin kemoterapisi ilekombinasyon halinde pembrolizumab ile tedavi edilen skuamöz olmayan KHDAKhastalarında (n = 488), nefrit insidansı %0,8 derece 3 ve %0,4 derece 4 ile tüm derecelerde%1,4'tür

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

Pembrolizumab alan 74 (%1) hastada adrenal yetmezlik görülmüştür; bunlara sırasıyla 34 (%0,4), 31 (%0,4) ve 4 (%0,1) hastada görülen derece 2, 3 veya 4 vakalar dahildir Adrenalyetmezlik başlangıcına kadar geçen medyan süre 5,4 aydır (aralık 1 gün - 23,7 ay) Medyansüreye ulaşılmamıştır (aralık 3 gün- 40,1+ ay) Adrenal yetmezlik 13 (%0,2) hastadapembrolizumabın kesilmesine yol açmıştır Adrenal yetmezlik 11 hastada sekelli olmak üzere17 hastada tamamen iyileşmiştir

Pembrolizumab alan 52 hastada (%0,7) hipofizit görülmüştür; bunlara 23 hastadaki (%0,3), 24 hastadaki (%0,3) ve 1 hastadaki (<%0,1) derece 2,3 veya 4 vakalar dahildir Hipofizitgelişimine kadar geçen medyan süre 5,9 aydır (aralık: 1 gün - 17,7 ay) Medyan süre 3,6 aydır(aralık: 3 gün - 48,1+ ay) Hipofizit 14 hastada (%0,2) pembrolizumabın kesilmesine yolaçmıştır Hipofizit 8 hastada sekelli olmak üzere 15 hastada tamamen iyileşmiştir

Pembrolizumab alan 394 hastada (%5,2) hipertiroidizm görülmüştür; bunlara 108 hastadaki (%1,4) ve 9 hastadaki (%0,1) derece 2 veya 3 vakalar dahildir Hipertiroidizm gelişiminekadar geçen medyan süre 1,4 aydır (aralık: 1 gün - 23,2 ay) Medyan süre 1,6 aydır (aralık: 4gün - 43,1+ ay) Hipertiroidizm 4 hastada (%0,1) pembrolizumabın kesilmesine yol açmıştırHipertiroidizm 11 hastada sekelli olmak üzere 315 hastada (%79,9) tamamen iyileşmiştir

Belge Do

Femorolizumab alan 939 hastaaa (%r2,3) hipotiroidizm görülmüştür; ouniara sırasıyla 687 hastadaki (%9) ve 8 hastadaki (%0,1) derece 2 veya 3 vakalar dahildir Hipotiroidizm

gelişimine kadar geçen medyan süre 3,4 aydır (aralık: 1 gün - 25,9 ay) Medyan süreye ulaşılmamıştır (aralık: 2 gün - 63+ ay) 6 hasta (%0,1) hipotiroidizm nedeniylepembrolizumabı bırakmıştır Hipotiroidizm 16 hastada sekelli olmak üzere 200 hastada(%21,3) tamamen iyileşmiştir cHL hastalarında (n=389) hipotiroidizm insidansı %17 idi,bunların tümü derece 1 veya 2 idi Monoterapi olarak pembrolizumab ile tedavi edilenBBSHK hastalarında (n=909), hipotiroidizm insidansı % 0,3 derece 3 ile %16,1 (tümdereceler) idi Platin ve 5-FU kemoterapisi (n=276) ile kombinasyon halinde pembrolizumabile tedavi edilen BBSHK hastalarında hipotiroidizm insidansı % 15,2 idi ve bunların tümüderece 1 veya 2 idi

İmmün sistem ilişkili deri advers reaksiyonları

Pembrolizumab alan 130 hastada (%1,7) immün sistem ilişkili ciddi deri reaksiyonları görülmüştür; bunlara 11 (%0,1), 103 (%1,3) ve 1 (<%0,1%) hastadaki derece 2, 3, 4 veya 5vakalar dahildir Ciddi deri reaksiyonlarının gelişimine kadar geçen medyan süre 3 aydır(aralık: 2 gün - 25,5 ay) Medyan süre 1,9 aydır (aralık: 1 gün - 47,1+ ay) 18 hasta (%0,2)ciddi deri reaksiyonları nedeniyle pembrolizumabı bırakmıştır Ciddi deri reaksiyonları 2hastada sekelli olmak üzere 93 hastada tamamen iyileşmiştir

Bazıları ölümle sonuçlanan, seyrek SJS ve TEN vakaları görülmüştür (bkz Bölüm 42 ve 44)

cHL'de allojenikHKHT'nin komplikasyonları

Pembrolizumab ile tedaviden sonra allojenik HKHT'ye ilerleyen KEYNOTE-013'teki 14 hastadan 6 hasta akut GVHD bildirmiştir ve 1 hasta kronik GVHD rapor etmiştir, bunlarınhiçbiri ölümcül değildir Biri ölümcül olan 2 hasta hepatik VOD yaşamıştır Bir hasta nakilsonrası engraftment sendromu yaşamıştır

Pembrolizumab ile tedaviden sonra allojenik HKHT'ye ilerleyen KEYNOTE-087'deki 32 hastadan 16 hasta akut GVHD bildirmiştir ve 7 hasta kronik GVHD rapor etmiştir, bunların2'si ölümcüldür Hiçbir hasta hepatik VOD yaşamamıştır Hiçbir hasta nakil sonrasıengraftment sendromu yaşamamıştır

Pembrolizumab ile tedaviden sonra allojenik HKHT'ye ilerleyen KEYNOTE-204'teki 14 hastadan 8 hasta akut GVHD bildirmiştir ve 3 hasta kronik GVHD rapor etmiştir, bunlarınhiçbiri ölümcül değildir Hiçbir hasta hepatik VOD yaşamamıştır Bir hasta nakil sonrasıengraftment sendromu yaşamıştır

Renal hücreli karsinom 'da pembrolizumab aksitinib ile kombine edildiğinde karaciğer enzimlerinde artış

Aksitinib ile kombinasyon halinde pembrolizumab alan daha önce tedavi edilmemiş RCC'li hastaların klinik çalışmasında, beklenenden daha yüksek bir derece 3 ve 4 ALT artışı (%20)ve AST artışı (%13) gözlenmiştir ALT'nin artışının başlamasına kadar geçen medyan süre 2,3aydır (aralık: 7 gün - 19,8 ay) ALT > 3 kat UNL olan hastalarda (derece 2-4, n=116), ALTartışının derece 0-1'e gerileme oranı %94'tür

ALT'si yüksek olan hastaların yüzde elli dokuzu sistemik kortikosteroid almıştır İyileşen hastaların 92'si (% 84), pembrolizumab (% 3) veya aksitinib (% 31) monoterapisi veya herikisiyle (% 50) yeniden tedaviye başlatılmıştır Bu hastaların %55'inde ALT > 3 kat UNLtekrarlamamıştır ve ALT > 3 kat UNL tekrarlayan hastaların tümü iyileşmiştir Derece 5hepatik vaka yoktur

Pembrolizumab monoterapisiyle tedavi edilen hastalarda başlangıca göre sonra bir derece 3 veya 4 laboratuvar anormalliğine sapma gösteren hastaların oranı şöyleydi: Lenfositlerdeazalma için %9,4, sodyum azalmasında %7,4, hemoglobin azalmasında %5,8, fosfatazalmasında %5,3, glukoz artışında %5,3, ALT artışında %3,3, AST artışında %3,1, alkalenfosfataz artışında %2,6, potasyum azalmasında %2,3, potasyum artışında %2,1, nötrofilazalmasında %1,9 platelet azalmasında %1,8, kalsiyum artışında %1,8, bilirubin artışında%1,7, kalsiyum azalmasında %1,5, albümin azalmasında %1,4, kreatinin arttışında %1,3,glukoz azalmasında %1,2, lökositlerin azalmasında %0,8, magnezyum artışında %0,7,sodyum artışında %0,5, hemoglobin artışında %0,4 ve magnezyum azalması için %0,2'dir

Kemoterapiyle kombinasyon halinde pembrolizumab ile tedavi edilen hastalarda başlangıca göre bir derece 3 veya 4 laboratuvar anormalliğine sapma gösteren hastaların oranı şöyleydi:Nötrofillerde azalma için %44 lökositlerde azalma için %29,4 lenfositlerde azalma için%26,9, hemoglobinde azalma için %22,1, trombositte azalma için %13,2, sodyum azalmasıiçin %11, fosfat azalması için %7,7, potasyum azalması için %6,8, ALT artışı için %6,8,glukoz artışı için %6,1, AST artışı için %5,6, kalsiyum azalması için %3,5, potasyum artışıiçin %3,2, kreatinin artışı için %2,9, albümin azalması için %2,2, alkalen fosfataz artışı için%2,1, bilirubin artışı için %2, kalsiyum artışı için %2, protrombin INR artışı için %1,3,glukoz azalması için %1,2, sodyum artışı için %0,5

Aksitinib ile kombinasyon halinde pembrolizumab ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçtan derece 3 veya 4 laboratuvar anormalliğine geçiş yaşayan hastaların oranı şöyleydi: ALT artışıiçin %20,1, AST artışı için %13,2, lenfosit azalması için %10,8, glukoz artışı için %8,9,sodyum azalması için %7,8, fosfat azalması için %6,4, potasyum artışı için %6,2, kreatininartışı için %4,3, potasyum azalması için %3,6, bilirubin artışı için %2,1, hemoglobin azalmasıiçin %2,1, alkalin fosfataz artışı için %1,7, protrombin INR artışı için %1,5, lökosit azalmasıiçin %1,4, platelet azalması için %1,4, parsiyel tromboplastin zamanı uzaması için %1,2,nötrofil azalması için %1,2, sodyum artışı için %1,2, kalsiyum azalması için %0,7, kalsiyumartışı için %0,7, albümin azalması için %0,5 ve glukoz azalması için %0,2

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda 3 haftada bir 2 mg/kg, 3 haftada bir 200 mg veya 2 haftada ya da 3 haftada bir 10 mg/kg pembrolizumab ile tedavi edilen değerlendirilebilir nitelikteki 2034hasta arasından, 9 hastada (% 0,4) pembrolizumab'a karşı nötralize edici antikorolmak üzere,36 (%1,8) hastada tedavi döneminde gelişen pembrolizumaba karşı antikorpozitifsonuçlanmıştır Anti-pembrolizumab bağlanmasıyla veya nötralize eden antikor gelişimiyleilişkili olarak farmakokinetik özelliklerde veya güvenlilik profilinde değişikliğe dair bulgulararastlanmamıştır

Pediyatrik popülasyon

Monoterapi olarak pembrolizumabın güvenliliği, Faz I/II çalışması KEYNOTE-051'de, yaşları 9 ay ile 17 yaş arasında değişen, ileri evre melanoma, lenfoma veya PD-L1 pozitif,ileri evre nüks etmiş veya dirençli solid tümörleri olan 161 pediyatrik hastada her 3 haftadabir 2 mg/kg dozaj ile değerlendirilmiştir cHL popülasyonu (n=22), 11 ila 17 yaş arasındakihastaları içermektedir Pediyatrik hastalardaki güvenlilik profili genellikle pembrolizumab iletedavi edilen yetişkinlerde görülene benzerdir En yaygın advers reaksiyonlar; (pediyatrikhastaların en az %20'sinde rapor edilmiştir) ateş (%33), kusma (%30), baş ağrısı (%26), karınağrısı (%22), anemi (%21), öksürük ( %21) ve kabızlık (%20) Monoterapi için bildirilenadvers reaksiyonların çoğu derece 1 veya 2 şiddetindeydi 76 (%47,2) hastada 1 veya dahafazla derece 3 ila 5 adversi,reaksiyoaivartd^iveİyflilâEhnn5'tflde (%3,1) ölümle sonuçlanan 1

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(wwwtitckgovtr49 Doz aşımı ve tedavisi

Pembrolizumab ile doz aşımı hakkında hiçbir bilgi yoktur

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyonların belirti ve bulguları yönünden yakından izlenmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır

5 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER51 Farmakodinamik özellikler

PD-1/PD-L1

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar,

(Programlanmış hücre ölümü proteini-1/ölüm ligandı-1) inhibitörleri ATC kodu: L01FF02

Etki mekanizması

KEYTRUDA programlı hücre ölümü-1 (PD-1) reseptörüne bağlanan ve PD-1 ile ligandları olan PD-L1 ve PD-L2 arasındaki etkileşimi bloke eden bir insanlaştırılmış (humanize)monoklonal antikordur PD-1 reseptörü, T hücre aracılı immün yanıtların kontrolünde roloynadı gösterilmiş olan T hücre aktivitesinin bir negatif düzenleyicisidir KEYTRUDA PD-1'in, antijen sunan hücrelerde eksprese edilen ve tümör veya tümör mikroçevresindeki diğerhücrelerde de eksprese edilebilen PD-L1 ve PD-L2'e bağlanmasını bloke ederek T hücreyanıtlarını güçlendirir (anti-tümör yanıtlar dahil)

Klinik etkililik ve güvenlilik

Melonama veya önceden tedavi edilmiş KHDAK'nin klinik çalışmalarında 2 haftada bir 10 mg/kg ve 3 haftada bir 10 mg/kg, 3 haftada bir 2 mg/kg pembrolizumab dozları incelenmiştirPembrolizumabın etkililik ve güvenliliği için doz/maruz kalım ilişkilerinin modellemesine vesimülasyonuna dayanarak, monoterapi şeklinde uygulanan 3 haftada bir 200 mg, 3 haftada bir2 mg/kg ve 6 haftada bir 400 mg dozları arasında etkililik veya güvenlilik bakımından klinikolarak anlamlı hiçbir fark yoktur (bkz Bölüm 42)

Melanoma

KEYNOTE-006: Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmemiş melanomalı hastalardaki kontrollü çalışma

Daha önce hiç ipilimumab ile tedavi edilmemiş ileri evre melanomalı hastaların tedavisinde pembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği çok merkezli, kontrollü, Faz III KEYNOTE-006çalışmasında araştırılmıştır Hastalar 2 haftada bir (n=279) veya 3 haftada bir (n=277)pembrolizumab 10 mg/kg ya da 3 haftada bir 3 mg/kg ipilimumab (n=278) almak üzererandomize edilmiştir (1:1:1) BRAF V600E mutant melanomalı hastaların daha öncedenBRAF inhibitör tedavisi almış olmaları şartı aranmamıştır

Hastalar kabul edilemez toksisiteye veya hastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile Belge Dctedavi KıedümiştfH uBaşl'döçazWasigMkGprogresyotauT%ulğularFpsolawtkliiniko''yöBdtente%tabilhastaların hastalık progresyonu doanıncaya kadar tedaviye devam etmelerine izin

834 hastadan %60'ı erkektir, %44'ü 65 yaş ve üzeridir (medyan yaş: 62 [aralık: 18-89]) ve %98'i beyazdır %65'inde M1c evresi ve %9'unda beyin metastazları öyküsü mevcuttur%66'sı daha önce hiç tedavi almamış ve %34'ü en az bir tedavi almıştır %31'inde ECOG PS1, %69'unda ECOG PS 0'dı ve %32'sinde LDH yüksektir BRAF mutasyonları 302 (%36)hastada bildirilmiştir BRAF mutasyonlu tümörleri olan hastalardan 139'u (%46) önceden birBRAF inhibitörüyle tedavi edilmiştir

Birincil etkililik sonuç ölçütleri RECIST versiyon 11 kullanılarak Entegre Radyoloji ve Onkoloji İncelemesi [IRO] gözden geçirmesiyle değerlendirilen progresyonsuz sağkalım(PFS) ve genel sağkalımdır (OS) İkincil etkililik sonuç ölçütleri genel yanıt oranı (ORR) veyanıt süresidir Tablo 3 daha önce ipilimumab tedavisi almamış hastaların minimum 21 aylıktakip sonrası gerçekleştirilen final analiz sonucunda ana etkililik ölçümlerini özetlemektedirFinal analizde OS ve PFS için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 1 ve 2'de gösterilmektedir

Tablo 3: KEYNOTE-006 etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	3 haftada bir 10 mg/kg Pembrolizumab n=277	2 haftada bir 10 mg/kgPembrolizumab n=279	3 haftada bir 3 mg/kgİpilimumabn=278
OS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	119 (%43)	122 (%44)	142 (%51)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,68 (0,53, 0,86)	0,68 (0,53, 0,87)	---
p-değerit	< 0,001	< 0,001	---
Medyan (ay) (%95 GA)	Ulaşılmadı (24, NA)	Ulaşılmadı (22, NA)	16 (14, 22)
PFS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	183 (%66)	181 (%65)	202 (%73)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,61 (0,5, 0,75)	0,61 (0,5, 0,75)	---
p-değeri t	< 0,001	< 0,001	_---
Medyan (ay) (%95 GA)	4,1 (2,9, 7,2)	5,6 (3,4, 8,2)	(2,8, 2,9)
En iyi genel yanıt
ORR % (%95 GA)	%36 (30, 42)	%37 (31, 43)	%13 (10, 18)
Tam yanıt	%13	%12	%5
Kısmi yanıt	%23	%25	%8
Yanıt süresi ^X
Medyan, aylar (aralık)	Ulaşılmadı (2, 22,8+)	Ulaşılmadı (1,8, 22,8+)	Ulaşılmadı (1,1+, 23,8+)
18 ayda yanıtın devam ettiği hasta %'si	%68§	%71§	%70§

*Tehlike oranı (pembrolizumabın ipilimumab ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı

, ,, j1• jbelge

Belge FyYnUyZW56SHY3RG83Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

t Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır

X

En iyi genel yanıtı doanmış tam veya kısmi yanıt olan hastalara dayanır

§ Kaplan-Meier tahminlerine dayanır NA = mevcut değil

Şekil 1: KEYNOTE-006'da tedavi koluna göre genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)Şekil2:KEYNOTE-006'da tedavi koluna göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

KEYNOTE-002: Önceden ipilimumab ile tedavi edilen melanomalı hastalarda yürütülen kontrollü çalışma

Daha önce ipilimumab ile ve eğer hasta BRAF V600 mutasyonu yönünden pozitif ise bir BRAF veya MEK inhibitörüyle tedavi edilen ileri evre melanomalı hastaların tedavisindepembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği çok merkezli, kontrollü bir çalışmada (KEYNOTE-002) araştırılmıştır Hastalar 3 haftada bir 2 mg/kg (n=180) veya 10 mg/kg pembrolizumab(n=181) ya da kemoterapi (n=179; dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaksel veyakarboplatin+paklitaksel) almak üzere randomize edilmiştir (1:1:1) Otoimmün hastalı olanveya immünosupresif tedavi alan hastalar çalışmadan dışlanmıştır; diğer dışlama kriterleri,kortikosteroid tedavisi gerektiren herhangi bir derece 4 toksisite veya 12 haftadan daha uzunsüre kortikosteroid tedavisi gerektiren (günde 10 mg'dan fazla prednizon ya da eşdeğeri)derece 3 toksisite şeklinde tanımlanan, ipilimumab tedavisiyle ilişkili şiddetli veya yaşamıtehdit eden immün sistem ilişkili advers reaksiyon öyküsü; önceki ipilimumab tedavisindensonra devam eden > derece 2 advers reaksiyonlar; diğer monoklonal antikorlara geçmişteşiddetli aşırı duyarlılık; pnömonit veya interstisyel akciğer hastalı öyküsü; HIV, hepatit Bveya hepatit C enfeksiyonu ve ECOG Performans Durumu > 2'yi içermiştir

Hastalar kabul edilemez toksisiteye veya hastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile tedavi edilmiştir Başlangıçta hastalık progresyonu bulguları olan klinik yönden stabilhastaların hastalık progresyonu doanıncaya kadar tedaviye devam etmelerine izin

Belge DtveTiimftirı ^fümöFMufuffiu'fiun^ıeferfeKdifmesi haftatfa, 'ai9ınaant"48 aiâf(aya-kadir^6

haftada bir ve daha sonra 12 haftada bir yapılmıştır Kemoterapi alan ve ilk planlanmış

540 hastadan %61'i erkek, %43'ü 65 yaş ve üzeri (medyan yaş 62'dir [aralık: 15-89]) ve %98'i beyazdır %82'sinde M1c evresi mevcuttur %73'üne ileri evre melanoma için dahaönce en az iki sistemik tedavi ve %32'sine üç veya daha fazla sistemik tedavi uygulanmıştırHastaların %45'inde ECOG PS 1'dir, %40'ında LDH yüksekliği ve %23'ünde bir BRAFmutasyonlu tümör mevcuttur

Birincil etkililik sonuç ölçütleri progresyonsuz sağkalım (PFS; Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri [RECIST 11] kullanılarak Entegre Radyoloji ve Onkolojiİncelemesi [IRO]) ile değerlendirilmiştir) ve genel sağkalımdır (OS) İkincil etkililik ölçütlerigenel yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresidir Tablo 4 daha önce ipilimumab ile tedavi edilmişhastalarda final analizde ana etkililik ölçütlerini özetlemektedir; Şekil 3'de ise PFS içinKaplan-Meier eğrisi gösterilmektedir Her iki pembrolizumab kolu PFS açısındankemoterapiden üstündü ve pembrolizumab dozları arasında hiçbir fark yoktu Diğer tedaviye(pembrolizumab) geçişin potansiyel olarak karıştırıcı etkileri için düzeltme yapılmayan finalOS analizinde pembrolizumab ile kemoterapi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktuKemoterapi koluna randomize edilen hastalardan %55'i diğer kola geçmiş ve ardındanpembrolizumab tedavisi almıştır

Tablo 4: KEYNOTE-002 etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	3 haftada bir 2 ^mg^/kg Pembrolizumab n=180	3 haftada bir 10 mg/kgPembrolizumabn=181	Kemoterapi n=179
PFS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	150 (%83)	144 (%80)	172 (%96)
Tehlike oranı¹ (%95 GA)	0,58 (0,46, 0,73)	0,47 (0,37, 0,6	---
p-değeri t	< 0,001	< 0,001	---
Medyan (ay) (%95 GA)	2,9 (2,8, 3,8)	3 (2,8, 5,2)	2,8 (2,6, 2,8)
OS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	123 (%68)	117 (%65)	128 (%72)
Tehlike oranı¹ (%95 GA)	0,86 (0,67, 1,1)	0,74 (0,57, 0,96)	—
p-değeri t	0,1173	0,0106^X	---
Medyan (ay) (%95 GA)	13,4 (11, 16,4)	14,7 (11,3, 19,5)	11 (8,9, 13,8)
En iyi genel yanıt
ORR % (%95 GA)	%22 (16, 29)	%28 (21, 35)	%5 (2, 9)
Tam yanıt	%3	%7	%0
Kısmi yanıt	%19	%20	%5
Yanıt süresi §
Medyan (ay) (aralık)	22,8(1,4+, 25,3+)	Ulaşılmadı (1,1+, 28,3+)	6,8 (2,8, 11,3)
12 ayda devam eden, %	%73^	%79^	%0^

; imzalanmıştır

Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

§ En iyi genel yanıtı doanmış tam veya kısmi yanıt olan hastalara dayanır

^ Kaplan-Meier tahminlerine dayanır

Şekil 3: KEYNOTE-002'de tedavi koluna göre progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

KEYNOTE-001: Daha önce ipilimumab almamış ve önceden ipilimumab ile tedavi edilen melanomalı hastalarda açık etiketli çalışma

İlerlemiş melanomalı hastalarda pembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği kontrollü olmayan, açık etiketli KEYNOTE-001 çalışmasında araştırılmıştır Etkililik, tanımlanan iki kohorttaki276 hastada değerlendirilmiştir; bu kohortlardan biri daha önce ipilimumab ile tedavi edilen(ve eğer hasta BRAF V600 mutasyonu yönünden pozitif ise bir BRAF veya MEKinhibitörüyle tedavi edilen) hastaları, diğeri ise hiç ipilimumab tedavisi almamış hastalardanoluşmuştur Hastalar 3 haftada bir 2 mg/kg veya 3 haftada bir 10 mg/kg dozundapembrolizumab almak üzere randomize edilmiştir Hastalar kabul edilemez toksisiteye veyahastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile tedavi edilmiştir Başlangıçta hastalıkprogresyonu bulguları olan klinik yönden stabil hastaların hastalık progresyonudoanıncaya kadar tedaviye devam etmelerine izin verilmiştir Hariç bırakma kriterleriKEY^OTE-002 ile benzerdir

Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmiş ve 2 mg/kg pembrolizumab alan 89 hastadan %53'ü

^erkek, %³³'^{ü 65} y^aş ^{ve üz}etⁱye^,veme^dyaaiyâşa⁵⁹'^dura«⁽arâl^{ık: 18-88)} ^{İki hasta dı}ş^{ında tüm}

Belge D(ha)®taiaro dbeyazdtw ı%84fcüB^ıM1c eevresi sve %8^^derbeyinemetastazl'awkiöykü8üamev<cettur Hastaların %70'ine ileri evre melanom için daha önce en az iki sistemik tedavi ve %35'ine üçveya daha fazla sistemik tedavi uygulanmıştır BRAF mutasyonları çalışma popülasyonunun

Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmemiş ve 2 mg/kg pembrolizumab alan 51 hastadan %63'ü erkektir, %35'i 65 yaş ve üzeridir ve medyan yaş 60'dır (aralık: 35-80) Bir hastadışında tüm hastalar beyazdır %63'ünde M1c evresi ve %2'sinde beyin metastazları öyküsümevcuttur %45'i ileri evre melanom için daha önce hiç tedavi almamıştır BRAFmutasyonları 20 (%39) hastada bildirilmiştir BRAF mutasyonlu tümörleri olan hastalardan10'u (%50) daha önce bir BRAF inhibitörüyle tedavi edilmiştir

Birincil etkililik sonuç ölçütü RECIST 11 kullanılarak bamsız gözden geçirmeyle değerlendirilen ORR'dir İkincil etkililik sonuç ölçütleri hastalık kontrol oranı (DCR; tamyanıt, kısmi yanıt ve stabil hastalı içerir), yanıt süresi, PFS ve OS'dir Tümör yanıtı 12 haftaaralıklarla değerlendirilmiştir Tablo 5 tavsiye edilen dozda pembrolizumab alan, daha önceipilimumab tedavisi almış veya almamış hastaların en az 30 aylık takibine dayanarak anaetkililik ölçümlerini özetlemektedir

Tablo 5: KEYNOTE-001 etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmiş hastalarda3 haftada bir 2 mg/kgPembrolizumabn=89	Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmemişhastalarda 3 haftada bir2 mg/kg Pembrolizumabn=51
En iyi genel yanıt*, IRO'ya g^öre t
ORR % (%95 GA)	%26 (17, 36)	%35 (22, 50)
Tam yanıt	%7	%12
Kısmi yanıt	19	%24
Hastalık Kontrol Oranı, %^X	%48	%49
Yanıt süresi §
Medyan (ay) (aralık)	30,5 (2,8+, 30,6+)	27,4 (1,6+, 31,8+)
24 ayda devam eden, %^	%75	%71
PFS
Medyan (ay) (%95 GA)	4,9 (2,8, 8,3)	4,7 (2,8, 13,8)
12 ayda PFS oranı	%34	%38
OS
Medyan (ay) (%95 GA)	18,9 (11, mevcut değil)	28 (14, mevcut değil)
24 ayda OS oranı	%44	%56

* Bamsız radyolojiye göre başlangıçta ölçülebilir hastalı olmayan hastaları içerir t IRO = RECIST 11'in kullanıldı Entegre Radyoloji ve Onkoloji Değerlendirmesi

X

Stabil hastalık veya daha iyisini içeren en iyi yanıta dayanır

§ Yanıtın ilk kaydedildiği tarihten itibaren, bamsız gözden geçirmeyle doanan bir yanıtı olan hastaları esas alır; n=23 daha önce ipilimumab ile tedavi edilen hastalarda; n=18 dahaönce ipilimumab ile tedavi edilmemiş hastalarda

^ Kaplan-Meier hesaplamasına dayanır

Daha önce ipilimumab ile tedavi edilmiş (n=84) ve önceden ipilimumab ile tedavi edilmemiş (n=52) olup 3 haftada bir 10 mg/kg pembrolizumab alan hastalardaki sonuçlar 3 haftada bir 2mg/kg pembrolizumab alan hastalardaki sonuçlarla benzerdir

Altpopülasyon analizleriMelanoma'da BRAF mutasyonu durumu

Tablo 6'da özetlendiği üzere, KEYNOTE-002'de BRAF vahşi tipi (n=414; %77) hastalarda veya önceden BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=126; %23) final analizinbir parçası olarak bir alt grup analizi yapılmıştır

Tablo 6: KEYNOTE-002'de BRAF mutasyonlu hastalarda etkililik sonuçları

	BRAF vahşi tipi		BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalar
Sonlanım noktası	3 haftada bir 2 mg/kg Pembrolizumab (n=136)	Kemoterapi (n=137)	3 haftada bir 2 mg/kg Pembrolizumab (n=44)	Kemoterapi (n=42)
PFS Tehlike oranı* (%95 GA)	0,5 (0,39, 0,66)		0,79 (0,5, 1,25)
OS Tehlike oranı* (%95 GA)	0,78 (0,58, 1,04)		1,07 (0,64, 1,78)
ORR	%26	%6	%9	%0

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayanır

Tablo 7'de özetlendiği üzere, KEYNOTE-006'da BRAF yabani tipi olan hastalarda (n=525; %63), daha önce BRAF tedavisi almamış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=163; %20) vedaha önce BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonlu hastalarda (n=139; %17) final analizin birparçası olarak bir alt grup analizi yapılmıştır

ablo 7: KEYNOTE-006'da BRAF mutasyonlu hastalarda etkililik sonuçları

Belge Do

	BRAF yabani tipi		BRAF tedavisi almamış BRAF mutasyonluhastalar		BRAF tedavisi almış BRAF mutasyonluhastalar
Sonlanım noktası	Her 2 veya 3haftadabir 10mg/kgPembrolizumab(havuzlanmış)	İpilimumab (n=170)	Her 2 veya 3 haftadabir 10mg/kgPembrolizumab(havuzlanmış)	İpilimumab (n=55)	Her 2 veya 3 haftadabir 10mg/kgPembrolizumab(havuzlanmış)	İpilimumab (n=52)
PFS Tehlike oranı* (%95 GA)	0,61 (0,49, 0,76)		0,52 (0,35, 0,78)		0,76 (0,51, 1,14)
OS Tehlike oranı* (%95 n^GA)Kodu: 17,	0,68 (0,52, 0,88) V56ak1URG83f	Bu belge, güven T0FvYnUvZW56SH	0,7 (0,4, 1,22) i elektronik imza i	e İmzalanmıştır, elpe Takin Adresi:htt	0,66 (0,41, 1,04) )s ://wwwturki ve po	vtr/saplik-titck-ebvs
ORR	%38	%14	%41	%15	%24	%10

Melanoma'da PD-L1 durumu

KEYNOTE-002'de PD-L1 pozitif olan hastaları (tümör ve tümör ilişkili immün hücrelerin > %1'inde PD-L1 ekspresyonu) PD-L1 negatif hastalarla karşılaştıran final analizin parçasıolarak bir alt grup analizi yapılmıştır PD-L1 ekspresyonu 22C3 anti-PD-L1 antikoruylageriye dönük olarak immünohistokimya yöntemiyle analiz edilmiştir PD-L1 ekspresyonuyönünden değerlendirilebilir nitelikte olan hastalardan (%79), %69'u (n=294) PD-L1 pozitifve %31'i (n=134) PD-L1 negatiftir PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları Tablo 8'deözetlenmektedir

Tablo 8: KEYNOTE-002'de PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	3 haftada bir 2 ^mg^/kg Pembrolizumab	Kemoterapi	3 haftada bir 2 ^mg^/kg Pembrolizumab	Kemoterapi
	PD-L1 pozitif		PD-L]	negatif
PFS Tehlikeoranı*(%95 GA)	0,55 (0,4, 0,76)		0,81 (0,5, 1,31)
OS Tehlike oranı*(%95 GA)	0,9 (0,63, 1,28)		1,18 (0,7, 1,99)
ORR	%25	%4	%10	%8

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayanır

KEYNOTE-006'da PD-L1 pozitif hastaları (n=671; %80) PD-L1 negatif hastalarla (n=150; %18) karşılaştıran final analizin parçası olarak bir alt grup analizi yapılmıştır PD-L1ekspresyonu yönünden değerlendirilebilir nitelikte olan hastalardan (%98), %82'si PD-L1pozitif ve %18'i PD-L1 negatiftir PD-L1 ekspresyonuyla etkililik sonuçları Tablo 9'daözetlenmektedir

Tablo 9: KEYNOTE-006'da PD-L1 ekspresyonuna göre etkililik sonuçları

Sonlanım

noktasıİpilimumabİpilimumab

İpilimumab

Her 2 veya 3 haftada bir 10^mg^/kg

Pembrolizumab

(havuzlanmış)

Her 2 veya 3 haftada bir 10^mg^/kg

Pembrolizumab

(havuzlanmış)

PD-L1 pozitif

PD-L1 negatif

PFS Tehlikeoranı*

(%95 GA)

(%95 GA)

0,63 (0,5, 0,8)

%40^ belge, g ivenli elek%1i4imza ile ir ızalanmıştı%24

%13

Ir/iiilglık-lilek-ebyi

ORR

ığryl^uii K«du: lZW56'^lURG83M0FyYııUyZW5fjSHY3RG83—r~r—Belgi Takıp Adresı:hUps:;7wYtwllırkıye govlr/^lık-lılck-ebt's

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantıl tehlike modeline dayanır

Belge Do

Oküler melanom

KEYNOTE-001 çalışmasına dahil edilen oküler melanomlu 20 hastada hiç objektif yanıt bildirilmemiştir; 6 hastada stabil hastalık bildirilmiştir

KHDAK

KEYNOTE-024: Daha önce tedavi görmemiş hastalarda KHDAK'nin kontrollü çalışması

Önceden tedavi uygulanmamış metastatik KHDAK'nin tedavisinde pembrolizumabıngüvenliliği ve etkililiği çok merkezli, kontrollü KEYNOTE-024 çalışmasında araştırılmıştırHastalar PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kiti ile belirlenen PD-L1 ekspresyonu > %50 tümöroran skoruna (TPS) sahipti Hastalar 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab (n=154) veyaaraştırmacının seçtiği platin içeren kemoterapi (n=151; pemetreksed+karboplatin,pemetreksed+sisplatin,gemsitabin+sisplatin,gemsitabin+karboplatin veya

paklitaksel+karboplatin dahil) almak üzere randomize edilmiştir (1:1) Skuamöz olmayan hastalar pemetreksed idame tedavisini alabileceklerdi Hastalar kabul edilemez toksisite veyahastalık progresyonuna kadar pembrolizumab ile tedavi edilmiştir Hastanın klinik yöndenstabil olması ve araştırmacının hastanın klinik fayda gördüğünü düşünmesi halinde tedaviyehastalık progresyonundan sonra devam edilebilmiştir Hastalık progresyonu olmayan hastalar24 aya kadar tedavi edilebilecekti Çalışmaya EGFR veya ALK genomik tümör mutasyonlarıolan hastalar, son 2 yılda sistemik tedavi gerektiren bir otoimmün hastalı olan hastalar,immünosupresyon gerektiren bir tıbbi durumu olan hastalar ve son 26 haftada göğüsbölgesine 30 Gy'den fazla radyasyon alan hastalar dahil edilmemiştir Tümör durumudeğerlendirmesi 9 haftada bir yapılmıştır Kemoterapi alan ve bamsız olarak doananhastalık progresyonu yaşayan hastaların diğer kola geçerek pembrolizumab almalarımümkündü

KEY^OTE-024 çalışmasındaki 305 hastanın başlangıç karakteristikleri şöyleydi: medyan yaş 65 (%54'ü 65 yaş ve üzeri); %61'i erkek; %82'si beyaz, %15'i Asyalı; ECOG performansdurumu %35 ve %65'inde sırasıyla 0 ve 1 Hastalık karakteristikleri skuamöz (%18) veskuamöz olmayan (%82); M1 (%99) ve beyin metastazlarını (%9) içermiştir

Birincil etkililik sonuç ölçütü RECIST 11 kullanılarak körlenmiş bamsız merkezi gözden geçirmeyle (BICR) değerlendirilen PFS'ydi İkincil etkililik sonuç ölçütleri OS ve ORR'ydi(RECIST 11 kullanılarak BICR ile değerlendirilmiştir) Tablo 10 tüm ITT popülasyonundaana etkililik ölçütlerini özetlemektedir PFS ve ORR sonuçları medyan 11 aylık takip süresiniiçeren bir ara analizden bildirilmektedir OS sonuçları medyan 25 aylık takip süresini içerenson analizden bildirilmektedir

Tablo 10: KEYNOTE-024'ün Etkililik Sonuçları

Sonlanım Noktası	Pembrolizumab		Kemoterapi
	3 haftada bir 200 mg n=154		n=151
PFS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	73 (%47)	116 (%77)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,5 (0,37, 0,68)
p-değeri^t	<0,001
Medyan (ay) (%95 GA)	10,3 (6,7, NA)	6 (4,2, 6,2)
OS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	73 (%47)	96 (%64)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,63 (0,47, 0,86)
p-değeri^t	0,002
Medyan (ay) (%95 GA)	30 (18,3, NA)	14,2 (9,8, 19)
Objektif Yanıt Oranı
ORR % (%95 GA)	%45 (37, 53)	%28 (21, 36)
Tam yanıt, %	%4	%1
Kısmi yanıt, %	%41	%27
Yanıt süresi^X
Medyan (ay) (aralık)	Ulaşılmadı (1,9+, 14,5+)	63 (2,1+, 12,6+)
Yanıt süresi > 6 ay olan hastaların %'si	%88§	%59 ^

Bir alt grup analizinde, hiç sigara kullanmamış az sayıda hastada kemoterapiye göre pembrolizumabın daha düşük sağkalım yararı gözlemlenmiştir; bununla birlikte, hastasayısının azlından dolayı bu verilerden kesin sonuçlara varılamaz

KEYNOTE-042: Daha önce tedavi görmemiş KHDAK hastaları üzerinde kontrollü çalışma

Pembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği, daha önce tedavi edilmemiş lokal ileri veya metastatik KHDAK'nin tedavisine yönelik çok merkezli, kontrollü bir çalışma olanKEYNOTE-042'de de araştırılmıştır Çalışma tasarımı, hastaların PD-L1 IHC 22C3pharmDxTM Kitine göre >%1 TPS ile PD-L1 ekspresyonuna sahip olması dışındaKEYNOTE-024'ünkine benzerdi Hastalar, her 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab (n=637)veya araştırmacının tercih ettiği platin içeren kemoterapi (n=637; pemetreksed+karboplatinveya paklitaksel+karboplatin dahil) almak üzere randomize edildi (1:1) Skuamöz olmayanKHDAK'li hastalar pemetrexed bakım alabilir) Tümör durumunun değerlendirilmesi, ilk 45hafta boyunca her 9 haftada bir ve daha sonra her 12 haftada bir yapıldı

KEYNOTE-042'deki 1274 hastanın 599'unda (%47) PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kitine göre TPS > %50 olan PD-L1 eksprese eden tümörler vardı Bu 599 hastanın temel özelliklerişunları içeriyordu: medyan yaş 63 (65 yaş ve üzeri %45); %69 erkek; %63 Beyaz ve %32Asyalı; %17 Hispanik veyaıLatngüveıEfiOfik^^ormaasndurumu sırasıyla %31 ve %69'da 0Belge

Doi

^özeiiikFeri"'skuamögı:^%37) ve §kga^özkolmayan'i(%63)® ¦evreıiıiAi'(%0',);evre IIIB (%9); evre IV (%90); ve tedavi edilen beyin metastazları (%6)

Birincil etkililik sonuç ölçüsü OS idi İkincil etkililik sonuç ölçütleri, PFS ve ORR idi (BICR tarafından RECIST 11 kullanılarak değerlendirildiği gibi) Çalışma, kemoterapiye kıyaslapembrolizumab monoterapisine randomize edilmiş tümörleri PD-L1 TPS > %1 eksprese edenhastalarda (son analizde HR 0,82; %95 CI 0,71, 0,93) ve tümörleri PD eksprese edenhastalarda OS'de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir PD-L1 TPS > %50,kemoterapiye kıyasla pembrolizumab monoterapisine randomize edilmiştir Tablo 11, 154aylık medyan takipte gerçekleştirilen son analizde TPS > %50 popülasyonu için temeletkililik ölçümlerini özetlemektedir Son analize dayalı olarak TPS > %50 popülasyonu içinOS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 6'da gösterilmektedir

Tablo 11: KEYNOTE-042'de etkililik sonuçları (PD-L1 TPS > %50)

Sonlanım Noktası	Pembrolizumab	Kemoterapi
	3 haftada bir 200 mg	n=300
	n=299
OS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	180 (%60)	220 (%73)
Tehlike oranı² (%95 GA)	0,7 (0,58, 0,86)
p-değeri^t	0,0003
Medyan (ay) (%95 GA)	20 (15,9 24,2)	12,2 (10,4 14,6)
PFS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	238(%80)	250 (%83)
Tehlike oranı² (%95 GA)	0,84 (0,7, 1,01)
Medyan (ay) (%95 GA)	6,5 (5,9 8,5)	6,4 (6,2, 7,2)
Objektif Yanıt Oranı
ORR % (%95 GA)	%39 (34, 45)	%32 (27, 38)
Tam yanıt	%1	%0,3
Kısmi yanıt	%38	%32
Yanıt süresi^X
Medyan (ay) (aralık)	22 (2,1+, 36,5+)	10,8 (1,8+, 30,4+)
Yanıt süresi > 18ay olan hastaların %'si	%57	%34

* Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapi ile karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayanırt Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır

X

En iyi genel yanıtı doanmış tam veya kısmi yanıt olan hastalara dayanır

Post-hoc keşif amaçlı bir alt grup analizinin sonuçları, hiç sigara içmemiş hastalarda hem ilk 4 ay boyunca hem de tüm tedavi süresi boyunca kemoterapiye kıyasla pembrolizumabınsağkalım yararında azalma yönünde bir eğilim göstermiştir Ancak, bu alt grup analizininkeşifsel doğası nedeniyle, kesin sonuçlara varılamaz

KEYNOTE-189: Daha önce tedavi almamış skuamöz olmayan KHDAK hastalarında kombine tedaviyi inceleyen kontrollü çalışma

Pemetreksed ve platin kemoterapisiyle kombine uygulanan pembrolizumabın etkililiği KEYNOTE-189 adlı çok merkezli, randomize, aktif-kontrollü, çift-kör bir çalışmadaaraştırılmıştır Ana uygunluk kriterleri metastatik skuamöz olmayan KHDAK, metastatikKHDAK için daha önce hiçbir sistemik tedavi almamış olmak ve EGFR veya ALK genomiktümör mutasyonlarının olmamasıydı Tedaviden önceki 2 yılda sistemik tedavi gerektiren birotoimmün hastalı olan hastalar, immünosupresyon gerektiren bir tıbbi durumu olan hastalarve son 26 haftada göğüs bölgesine 30 Gy'den fazla radyasyon alan hastalar çalışmaya dahiledilmemiştir Hastalar aşadaki rejimlerden birini almak üzere randomize edilmiştir (2:1): 2

Belge Do

yolla plasebo ile birlikte pemetreksed

mg/mL/dak ve ardından 3 haftada bir intravenöz yolla plasebo ve pemetreksed 500 mg/m² (n=206)

Pembrolizumab tedavisine araştırmacı tarafından belirlenen ve RECIST 11'e göre tanımlanan hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya maksimum 24 aya kadar devamedilmiştir Hastanın klinik yönden stabil olması ve araştırmacının hastanın klinik faydagördüğünü düşünmesi halinde pembrolizumab uygulamasına körlenmiş bamsız merkezigözden geçirmeyle (BICR) RECIST 11 kullanılarak tanımlanan hastalık progresy onundansonra veya pemetreksed kesildikten sonra devam edilmesine izin verilmiştir 24 aylık tedaviyitamamlayan veya tam yanıta ulaşan hastalarda pembrolizumab tedavisine hastalıkprogresyonu durumunda tekrar başlanabilecek ve ilave 1 yıla kadar uygulanabilecekti Tümördurumu değerlendirmesi 6 haftada, 12 haftada ve ardından 9 haftada bir yapılmıştır Plaseboile birlikte kemoterapi alan ve bamsız biçimde doanmış hastalık progresyonu yaşayanhastalara monoterapi şeklinde pembrolizumab önerilmiştir

KEYNOTE-189'a katılan 616 hastanın başlangıç karakteristikleri şöyleydi: medyan yaş 64 (%49'u 65 yaş ve üzeri); %59'u erkek; %94'ü beyaz ve %3'ü Asyalı; %43 ve %56'sınınECOG performans durumu sırasıyla; %31 PD-L1 negatif (TPS < %1) Hastaların %18'indebaşlangıçta tedavi uygulanmış veya uygulanmamış beyin metastazları mevcuttu

Birincil etkililik sonuç ölçütleri OS ve PFS idi (BICR tarafından RECIST 11 kullanılarak değerlendirildiği gibi)

İkincil etkililik sonuç ölçütleri, RECIST 11 kullanılarak BICR tarafından değerlendirildiği üzere ORR ve yanıt süresiydi Tablo 12, temel etkililik ölçümlerini özetlemektedir ve Şekil 7ve 8, medyan 18,8 aylık takip ile nihai analize dayalı olarak OS ve PFS için Kaplan-Meiereğrilerini göstermektedir

Tablo 12: KEYNOTE-189'nın etkililik sonuçları

Belge Do

Sonlanım noktası	Pembrolizumab + Pemetreksed + PlatinKemoterapisi n=410	Plasebo + Pemetreksed + Platin Kemoterapisi n=206
OS ²
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	258 (%63)	163 (%79)
Tehlike oranı^ (%95 GA)	0,56 (0,46, 0,69)
p-değeri²	< 0,00001
Medyan (ay) (%95 GA)	22 (19,5, 24,5)	10,6 (8,7, 13,6)
PFS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	337 (%82)	197 (%96)
Tehlike oranı^ (%95 GA)	0,49 (0,41, 0,59)
p-değeri² bu belge, g	ivenli elektronik imza ile imzalanm<t]0,00001
uloıııa Ivuuu vv »'uaJvi Ul\vjo JivlUlyıııUy^vv Medyan (ay) (%95 gA)	9 (8,1, 10,4) ¦	Lups/ / W W W Luı Jvi^egu V Li/ sagıiJv-Luejv-eu^t 4,9 (4,7, 5,5)

Objektif yanıt oranı
ORR§ % (%95 GA)	%48 (43, 53)	%20 (15, 26)
Tam yanıt	%1,2	%0,5
Kısmi yanıt	%47	%19
p-değeri^	< 0,0001
Yanıt süresi
Medyan (ay) (aralık)	12,5 (1,1+, 34,9+)	7,1 (2,4+, 27,8+)
Yanıt süresi > 12 ay olan hastaların %'si#	%53	%27
* Plasebo artı kemoterapi kolunda çalışma tedavisini bırakan toplam 113 hasta (%57)Sonraki tedavi olarak pembrolizumab monoterapisi veya bir kontrol noktası inhibitörüalmak için çapraz geçiş yaptı ^ Tabakalanmış Cox orantılı tehlike modeline dayalıdır * Tabakalanmış log-sıralama testine dayalıdır § Doanmış tam veya kısmi yanıt olarak en iyi objektif yanıtı olan hastalara dayalıdır ^ PD-L1 durumu, platin kemoterapisi ve sigara içme durumuna göre tabakalandırılmış Miettinen ve Nurminen yöntemine dayalıdır * Kaplan Meier tahminine dayalı olarak

KEYNOTE-189'da PD-L1 TPS < %1 [pembrolizumab kombinasyonu: n=127 (%31) ile kemoterapi: n=63 (%31) karşılaştırması], TPS %1-%49 [pembrolizumab kombinasyonu:n=128 (%31) ile kemoterapi: n=58 (%28) karşılaştırması] veya > %50 [pembrolizumabkombinasyonu: n=132 (%32) ile kemoterapi: n=70 (%34) karşılaştırması] olan hastalarda biranaliz yapılmıştır (bkz Tablo 13)

Tablo 13: KEYNOTE-189'da* PD-L1 Ekspresyonuna göre Etkililik Sonuçları

Sonlanım

noktası

Pembrolizumab

kombinasyon

tedavisi

Kemoterapi

Pembrolizumab

kombinasyon

tedavisi

Kemoterapi

Pembrolizumab

kombinasyon

tedavisi

Kemoterapi

TPS < %1

TPS %1 - %49

TPS > %50

OS
Tehlike

oranı^

(%95

GA)

0,51(0,36, 0,71)

0,66 (0,46, 0,96)

0,59 (0,4 0,86)

^pFSa Kodu:
Tehlike

^

93)W56SI

ili elektronik imza ile imzalanmıştır

Y3RG80,53 (0^

S ://ww\^o^335 (025^49

)

oranı^

(%95

GA)

ORR %

%33 %14

%50 %21

%62 %26

* Tehlike oranı (pembrolizumab kombinasyon tedavisine karşı kemoterapi) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayanır

^ Tehlike oranı (pembrolizumab kombinasyon tedavisine karşı kemoterapi) tabakalanmış Cox orantılı tehlike modeline dayalıdır

KEYNOTE-189 çalışmasına 75 yaş ve üzeri toplam 57 KHDAK hastası dahil edilmiştir (pembrolizumab kombinasyon tedavisinde 35 ve kontrol grubunda 22) Bu çalışma altgrubunda kemoterapiye göre pembrolizumab kombinasyonu ile OS için HR=1,54 [%95 GA076,3,14] ve PFS için HR=1,12 [%95 GA 0,56, 2,22] bildirilmiştir Bu hasta popülasyonundapembrolizumab ile platin kemoterapisi kombinasyonunun etkililik ve güvenlilik verilerisınırlıdır

KEYNOTE-407: Daha önce tedavi almamış skuamöz KHDAK hastalarında kombine tedaviyi inceleyen kontrollü çalışma

Karboplatin ve paklitaksel veya nab-paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulanan pembrolizumabın etkililiği randomize,çift-kör,çok merkezli, plasebo-kontrollü

KEYNOTE-407 çalışmasında araştırılmıştır Bu çalışmanın önemli uygunluk kriterleri; tümör PD-L1 ekspresyon durumundan bamsız olarak metastatik skuamöz KHDAK ve metastatikhastalık için daha önce hiçbir sistemik tedavi almamış olmaktı Çalışmaya son 2 yıldasistemik tedavi gerektiren bir otoimmün hastalı olan hastalar, immünosupresyon gerektirenbir tıbbi durumu olan hastalar ve son 26 haftada göğüs bölgesine 30 Gy'den fazla radyasyonalan hastalar dahil edilmemiştir Randomizasyon; tümör PD-L1 ekspresyonu (TPS < %1[negatif] karşısında TPS > %1), araştırmacının paklitaksel veya nab-paklitaksel seçimi vecoğrafi bölgeye (Doğu Asya ve Doğu Asya dışı) göre tabakalandırılmıştır Hastalar intravenözinfüzyonla uygulanacak aşadaki tedavi kollarından birine randomize (1:1) edilmiştir:

• 4 kür boyunca her bir 21 günlük kürün 1 gününde pembrolizumab 200 mg vekarboplatin EAA 6 mg/mL/dak ve 4 kür boyunca her bir 21 günlük kürün 1 günündepaklitaksel 200 mg/m² veya 4 kür boyunca her bir 21 günlük kürün 1, 8 ve 15günlerinde nab-paklitaksel 100 mg/m² ve ardından 3 haftada bir pembrolizumab200 mg Pembrolizumab 1 gün kemoterapiden önce uygulanmıştır

• 4 kür boyunca her bir 21 günlük kürün 1 gününde plasebo ve karboplatin EAA 6 mg/mL/dak ve 4 kür boyunca her bir 21 günlük kürün 1 gününde paklitaksel200 mg/m² veya 4 kür boyunca her bir 21 günlük kürün 1, 8 ve 15 günlerinde nab-paklitaksel 100 mg/m² ve ardından 3 haftada bir plasebo

Pembrolizumab veya plasebo tedavisine körlenmiş bamsız merkezi gözden geçirmeyle (BICR) RECIST 11 kullanılarak tanımlanan hastalık progresyonuna, kabul edilemeztoksisiteye veya maksimum 24 aya kadar devam edilmiştir Hastanın klinik yönden stabilolması ve araştırmacının hastanın klinik fayda gördüğünü düşünmesi halinde pembrolizumabuygulamasına RECIST ile tanımlanan hastalık progresyonundan sonra devam edilmesine izinverilmiştir

Plasebo kolundaki hastalara hastalık progresyonu tarihinde tekli ajan olarak pembrolizumab

teklif edilmiştir belge, güvenil elektronik imza ile imzalanmıştır

Belge Dofüimöfdürumu^de'ğ^şfendiiaesn^'haftafa kadaP'^6'hafFaâa'=birip4^'¥aftafa®kadtr'9ifait'ada

bir ve sonrasında 12 haftada bir yapılmıştır

Toplam 559 hasta randomize edilmiştir Çalışma popülasyonunun karakteristikleri şöyledir: medyan yaş 65 (aralık: 29 - 88); %55'i 65 yaş ve üzeri; %81'i erkek; %77'si beyaz; ECOGperformans durumu %29'unda 0 ve %71'inde 1 ve başlangıçta %8'i beyin metastazları içintedavi almış Hastaların %35'inde tümör PD-L1 ekspresyonu TPS < %1'di [negatif]; %19'uDoğu Asyalıydı ve %60'ı paklitaksel almıştı

Birincil etkililik sonuç ölçütleri körlenmiş bamsız merkezi gözden geçirmeyle (BICR) RECIST 11 kullanılarak tanımlanan OS ve PFS idi İkincil etkililik sonuç ölçütleri BICR ileRECIST 11 kullanılarak tanımlanan ORR ve yanıt süresiydi Medyan takip süresi14,3 aydıTablo 14 ana etkililik ölçümlerini özetlemektedir OS ve PFS'nin Kaplan-Meiereğrileri Şekil 9 ve 10'da gösterilmektedir

Tablo 14: KEYNOTE-407'nin Etkililik Sonuçları

Sonlanım noktası	Pembrolizumab Karboplatin Paklitaksel/Nab- paklitaksel n=278	Plasebo Karboplatin Paklitaksel/Nab- paklitaksel n=281
OS *
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	168 (%60)	197 (%70)
Medyan (ay) (%95 GA)	17,1 (14,4, 19,9)	11,6 (10,1, 13,7)
Tehlike oranı^ (%95 GA)	0,71 (0,58, 0,88)
p-değeri*	0,0006
PFS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	217(%78)	252 (%90)
Medyan (ay) (%95 GA)	8 (6,3, 8,4)	5,1 (4,3, 6
Tehlike oranı^ (%95 GA)	0,57 (0,47, 0,69)
p-değeri*	< 0,0001
Genel Yanıt Oranı
Genel yanıt oranı (%95 GA)	%63 (57, 68)	%38 (33, 44)
Tam yanıt	%2,2	%3,2
Kısmi yanıt	%60	%35
p-değeri §	< 0,0001
Yanıt Süresi
Medyan (ay) (aralık)	8,8 (1,3+, 28,4+)	4,9 (1,3+, 28,3+)
Yanıt süresi > 6 ay olan hastaların %'si^	%38	%25

Plasebo artı kemoterapi kolunda çalışma tedavisini bırakan toplam 138 hasta (%51) sonraki tedavi olarak pembrolizumab monoterapisi veya bir kontrolnoktası inhibitörü almak için çapraz geçiş yaptı

^ Tabakalanmış Cox orantılı tehlike modeline dayalıdır

* Tabakalanmış log-sıralama testine dayalıdır

§ Miettinen ve Nurminen metoduna dayalıdır

^ Kaplan Meier tahminine dayalıdır

KEYNOTE-407'de PD-L1; TPS < %1 [pembrolizumab + kemoterapi kolu: n=95 (%34) ile plasebo + kemoterapi kolu: n=99 (%35) karşılaştırması], TPS %1 - %49 [pembrolizumab +kemoterapi kolu: n=103 (%37) ile plasebo + kemoterapi kolu: n=104 (%37) karşılaştırması]veya TPS > %50 [pembrolizumab + kemoterapi kolu: n=73 (%26) ile plasebo + kemoterapikolu: n=73 (%26) karşılaştırması] olan hastalarda bir analiz yapılmıştır (bkz Tablo 15)

Tablo 15: KEYNOTE-40		7'de PD-L1	Ekspresyonuna göre Etkililik Sonuçları*
Sonlan^m noktası	Pembrolizumab kombinasyon tedavisi	Kemoterapi	Pembrolizumab kombinasyon tedavisi	Kemoterapi	Pembrolizumab kombinasyon tedavisi	Kemoterapi
	TPS < %1		TPS %1 - %49		TPS > %50
OS Tehlike oranı^ (%95 GA)	0,79 (0,56, 1,11)		0,59 (0,42, 0,84)		0,79 (0,52, 1,21)
PFS Tehlike oranı^ (%95 GA)	0,67(0,49, 0,91)		0,52 (0,38, 0,71)		0,43 (0,29, 0,63)
ORR %	%67	%41	%55	%42	%64	%30
* Final analiz sonuçlarına dayalıdır ^ Tehlike oranı (pembrolizumab kombinasyon tedavisine karşı kemoterapi) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayalıdır

KEYNOTE-407 çalışmasına 75 yaş ve üzeri toplam 65 KHDAK hastası dahil edilmiştir (pembrolizumab kombinasyon tedavisinde 34 ve kontrol grubunda 31) Bu çalışma altgrubunda kemoterapiye göre pembrolizumab kombinasyonu ile OS için HR=0,81 [%95 GA0,43,1,55], PFS için HR=061 [%95 GA 0,34,1,09] ve sırasıyla %62 ve %45 oranında ORRbildirilmiştir Bu hasta popülasyonunda pembrolizumab ile platin kemoterapisikombinasyonunun etkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır

KEYNOTE-010: Daha önce kemoterapi^yle tedavi edilmiş KHDAK hastalarındaki kontrollü çalışma

Pembrolizumabın güvenliliği ve etkililiği daha önce platin içeren kemoterapi tedavisi almış ileri evre KHDAK hastalarının dahil olduğu çok merkezli, açık-etiketli, kontrollü bir çalışmaolan KEYNOTE-010'da araştırılmıştır Hastaların PD-L1 ekspresyonu pozitiftir (PD-L1 IHC22C3 pharmDx^TM Kitiyle tespit edilen tümör oran skoru [TPS] > %1) EGFR aktivasyonmutasyonu veya ALK translokasyonu olan hastalar, pembrolizumab almadan önce, bumutasyonlar için onaylı tedavilerle hastalık progresyonu da yaşamıştır Hastalar hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez toksisiteye kadar 3 haftada bir 2 mg/kg (n=344) veya10 mg/kg (n=346) dozunda pembrolizumab ya da 3 haftada bir 75 mg/m² dosetaksel (n=343)almak üzere randomize edilmiştir (1:1:1) Çalışmaya otoimmün hastalı olan hastalar,immünosupresyon gerektiren bir tıbbi durumu olan hastalar ve son 26 haftada göğüsbölgesine 30 Gy'den fazla radyasyon alan hastalar dahil edilmemiştir Tümör durumudeğerlendirmesi 9 haftada bir yapılmıştır

Bu popülasyonun başlangıç karakteristikleri şöyleydi: medyan yaş 63 (%42'si 65 yaş ve üzeri); %61'i erkek; %72'si beyaz ve %21'i Asyalı ve sırasıyla %34 ve %66'sında ECOGperformans durumu 0 ve 1 Hastalık karakteristikleri skuamöz (%21) ve skuamöz olmayan(%70); evre IIIA (%2); evre IIIB (%7); evre IV (%91) ve stabil beyin metastazlarıydı (%15)Mutasyonların insidansı %8 (EGFR) ve %1'di (ALK) Önceki tedavi platin içeren ikili rejimi(%100) içermiştir; hastalar önceden bir (%69) ya da iki veya daha fazla (%29) sıra tedavialmıştı

Birincil etkililik sonuç öl^itJerigüRECISTniitzakulisnııhapak- BICR değerlendirilen OS ve

Belge D'ppis'ygid^ygondeFe^gilffikYsonuç ^öiçütlef^oRR vefamt süfesiydi"Tablo16've^şekif'i1 '^tüm

popülasyonun (TPS > %1) ve TPS > %50 olan hastaların ana etkililik ölçümlerini özetlemekte

Tablo 16: KEYNOTE-010'da daha önce tedavi almış KHDAK hastalarında 3 haftada

Sonlanım Noktası	3 haftada bir	3 haftada bir	3 haftada bir
	2 mg/kg	10 mg/kg	75 mg/m²
	Pembrolizumab	Pembrolizumab	Dosetaksel
TPS > %1
Hastaların sayısı	344	346	343
OS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	284 (%83)	264 (%76)	295 (%86)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,77 (0,66, 0,91)	0,61 (0,52, 0,73)	---
p-değeri^	0,00128	< 0,001	---
Medyan (ay) (%95 GA)	10,4 (9,5, 11,9	13,2 (11,2, 16,7)	8,4 (7,6, 9,5)
PFS *
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	305 (%89)	292 (%84)	314 (%92)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,88 (0,75, 1,04)	0,75 (0,63, 0,89)	---
p-değeri^	0,065	< 0,001	_---
Medyan (ay) (%95 GA)	3,9 (3,1, 4,1)	4 (2,7, 4,5)	4,1 (3,8, 4,5)
Objektif yanıt oranı *
ORR % ^ (%95 GA)	%20 (16, 25)	%21 (17, 26)	%9 (6, 13)
Tam yanıt	%2	%3	%0
Kısmi yanıt	%18	%18	%9
Yanıt süresi *§
Medyan, aylar (aralık)	Ulaşılmadı	37,8	7,1
	(2,8, 46,2+)	(2, 49,3+)	(1,4+, 16,8)
Yanıtın devam ettiği hastaların %'si ^	%42	%43	%6

Sonlanım Noktası	3 haftada bir ^{2 m}g^/kg Pembrolizumab	3 haftada bir 10 mg/kgPembrolizumab	3 haftada bir 75 mg/mDosetakselDosetaksel
TPS > %50
Hastaların sayısı	139	151	152
OS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	97 (%70)	102 % (68)	127 (%84)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,56 (0,43, 0,74)	0,5 (0,38, 0,65)	---
p-değeri^	< 0,001	< 0,001	---
Medyan (ay) (%95 GA)	15,8 (10,8, 22,5)	18,7 (12,1, 25,3)	8,2 (6,4, 9,8)
PFS *
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	107 (%77)	115 (%76)	138 (%91)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,59 (0,45, 0,77)	0,53 (0,41, 0,7)	---
p-değerit	< 0,001	< 0,001	_---
Medyan (ay) (%95 GA)	5,3 (4,1, 7,9)	5,2 (4,1, 8,1)	4,2 (3,8, 4,7)
Genel yanıt oranı *
ORR %^ (%95 GA)	%32 (24, 40)	%32 (25, 41)	%9 (5, 14)
Tam yanıt	%4	%4	%0
Kısmi yanıt	%27	%28	%9
Yanıt süresi *§
Medyan, aylar (aralık)	Ulaşılmadı (2,8, 44+)	37,5 (2+, 49,3+)	8,1 (2,6, 16,8)
Yanıtın devam ettiği hastaların %'si ^	%55	%47	%8

Tehlike oranı (dosetaksel ile pembrolizumab karşılaştırması) tabakalı Cox orantılı tehlike modeline dayalı^ Tabakalı log sıra testine dayalı

* RECIST 11 kullanılarak BICR tarafından değerlendirildi

§ Doanmış tam veya kısmi olarak en iyi objektif yanıtı olan hastalara dayalı yanıt ^ Devam eden yanıt, analiz sırasında hayatta olan, progresyonsuz, yeni anti kansertedavileri başlatılmamış ve takip için kaybedildiği belirlenmemiş tüm yanıt verenleriiçerir

Etkililik sonuçları 2 mg/kg ve 10 mg/kg pembrolizumab kollarında benzerdir Gruplar arasında yapılan bir karşılaştırmaya göre, OS açısından etkililik sonuçları tümör örneğininyaşından (yeni veya arşivlenmiş) bamsız olarak tutarlıdır

Alt grup analizlerinde, hiç sigara içmemiş olan hastalar veya en azından platin içeren kemoterapi ve bir tirozin kinaz inhibitörü almış EGFR aktivasyon mutasyonunu barındırantümörlü hastalarda, dosetaksel'e nazaran pembrolizumabın daha düşük sağ kalım yararıgözlemlenmiştir; bununla birlikte, hasta sayısının azlından dolayı bu verilerden kesin birsonuca varılamaz

Tümörleri PD-L1 ekprese etmeyen hastalarda pembrolizumabın etkililiği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir

Ürotelyal karsinom

KEYNOTE-045: Daha önce ^platin içeren kemoterapi almış ürotelyal karsinomlu hastalarda yürütülen kontrollü çalışma

Platin içeren kemoterapi esnasında veya sonrasında hastalık progresyonu sergileyen hastalarda, lokal ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomun tedavisinde pembrolizumabıngüvenliliği ve etkililiği KEYNOTE-045 adlı çok merkezli, randomize (1:1) kontrollü birçalışmada değerlendirilmiştireigeHastalârtnonilokaliieiılıerlemiışi/metastatik hastalık için veya

Belge Doneoadfövan/a^uvaffçedaviysta?âk'bPrincrbasamak®platinfçeren'iefim:'a[mişyofmaiırı¥e^fedavi

tamamlandıktan < 12 ay sonra nüks/progresyon yaşamış olmaları gerekliydi Hastalar 3

haftada bir 200 mg KEYTRUDA (n=270) veya tümü 3 haftada bir intravenöz yolla uygulanan, araştırmacının seçtiği aşadaki kemoterapi rejimlerinden herhangi birini (n=272)almak üzere randomize edilmiştir (1:1): paklitaksel 175 mg/m² (n=84), dosetaksel 75 mg/m²(n=84) veya vinflunin 320 mg/m² (n=87) Hastalar kabul edilemez toksisiteye veya hastalıkprogresyonuna kadar pembrolizumab ile tedavi edilmiştir Hastanın klinik yönden stabilolması ve araştırmacının hastanın klinik fayda gördüğünü düşünmesi halinde tedaviye hastalıkprogresyonundan sonra devam edilebilecekti Hastalık progresyonu olmayan hastalar 24 ayakadar tedavi alabilecekti Çalışmaya otoimmün hastalı veya immünosupresyon gerektirenbir tıbbi durumu olan hastalar ve metastatik ürotelyal kanser için daha önce 2 basamaktanfazla sistemik kemoterapi alan hastalar dahil edilmemiştir ECOG performans durumu 2 olanhastaların hemoglobin değerinin > 10 g/dL olması, karaciğer metastazlarının olmaması veönceki kemoterapi rejimlerinin son dozunu çalışmaya girişten > 3 ay önce almış olmalarıgerekiyordu Tümör durumu değerlendirmesi ilk dozdan 9 hafta sonra, ilk yılda 6 haftada birve ardından 12 haftada bir yapılmıştır

KEYNOTE-045'e randomize edilen 542 hastanın başlangıç karakteristikleri şöyleydi: medyan yaş 66 (aralık: 26 - 88), %58'i 65 yaş ve üzeri; %74'ü erkek; %72'si beyaz ve %23'ü Asyalı;%56'sının ECOG performans durumu 1 ve %1'inin ECOG performans durumu 2 Hastaların%96'sında M1 hastalık ve %4'ünde M0 hastalık mevcuttu Hastaların %87'sinde iç organlarametastazlar vardı ve bunların %34'ünde karaciğer metastazları mevcuttu %86'sında alt ürinersistemde primer bir tümör ve %14'ünde üst üriner sistemde primer bir tümör mevcuttuHastaların %15'sinde önceki platin içeren neoadjuvan veya adjuvan kemoterapiden sonrahastalık progresyonu gelişmişti Hastaların %21'i metastatik dönem için daha önce 2 sistemikrejim almıştı Hastaların %76'sı önceden sisplatin, %23'ü önceden karboplatin ve %1'iplatine dayalı diğer rejimler almıştı

Birincil etkililik sonuç ölçütleri RECIST v11 kullanılarak körlenmiş bamsız merkezi gözden geçirmeyle (BICR) değerlendirilen OS ve PFS'ydi İkincil sonuç ölçütleri ORR(RECIST v11 kullanılarak BICR ile değerlendirilmiştir) ve yanıt süresiydi Tablo 17 ITTpopülasyonunun ana etkililik ölçümlerini özetlemektedir OS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil12'de gösterilmektedir Çalışma pembrolizumaba randomize edilen hastalarda kemoterapiyegöre OS ve ORR'de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeleri göstermiştir PFS açısındanpembrolizumab ile kemoterapi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu

Tablo 17: KEYNOTE-045'de daha önce kemoterapi tedavisi alan ürotelyal karsinom hastalarında 3 haftada bir 200 mg pembrolizumaba yanıt

Belge Do

Sonlanım noktası	Pembrolizumab 3 haftada bir 200 mgn=270	Kemoterapi n=272
OS
Olay yaşayan hastaların sayısı (%)	200 (%74)	219 (%81)
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,7 (0,57, 0,85)
p-değeri^	< 0,001
Medyan (ay) (%95 GA)	10,1 (8, 12,3)	7,3 (6,1, 8,1)
PFS *
^Olaycy^aşaya&^hasiâ^la5ıRŞ^ayıl^®İ3	lektronik im^41exjm^^nmıştır RG83 ²³³I1%⁸⁶⁾D ADRESI:HTD ADRESI:HT	os://wwwt²âve s%⁸,⁷a2lik-titck-eb
Tehlike oranı* (%95 GA)	0,96 (0,79, 1,16)

p-değeri^	0,313
Medyan (ay) (%95 GA)	2,1 (2, 2,2)	3,3 (2,4, 3,6)
Objektif yanıt oranı*
ORR % (%95 GA)	%21 (16, 27)	%11 (8, 15)
p-değeri§	<0,001
Tam Yanıt	%9	%3
Kısmi Yanıt	%12	%8
Stabil Hastalık	%17	%34
Yanıt süresi *'^
Medyan (ay) (aralık)	Ulaşılmadı (1,6+, 30+)	4,4 (1,4+, 29,9+)
Yanıt süresi > 6 ay olan hastaların sayısı (%#)	46 (%84)	8 (%47)
Yanıt süresi > 12 ay olan hastaların sayısı (%#)	35 (%68)	5 (%35)
* Tehlike oranı (pembrolizumaba karşı kemoterapi) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlikemodeline dayanır * Sınıflandırılmış Log rank testine dayanır * RECIST 11 kullanılarak körlenmiş bamsız merkezi gözden geçirmeyle (BICR)değerlendirilmiştir § Miettinen - Nurminen yöntemine dayanır ^ En iyi genel yanıtı doanmış tam veya kısmi yanıt olan hastalara dayanır * Kaplan-Meier tahminlerine dayanır

Şekil 12: KEYNOTE-045'da tedavi koluna göre genel sağkalımın Kaplan-Meier eğrisi (tedavi amaçlı popülasyon)

KEYNOTE-045'de pembrolizumab ve kemoterapi tedavisi uygulanan kollarda PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n=186 (%69) ile kemoterapi: n= 176 (%65) karşılaştırması] veya > 10[pembrolizumab: n=74 (%27) ile kemoterapi: n= 90 (%33) karşılaştırması] olan hastalarda biranaliz yapılmıştır (bkz Tablo 18)

Tablo 18: PD-L1 Ekspresyonuna göre OS

PD-L1 Ekspresyonu	Pembrolizumab	Kemoterapi
	PD-L1 Ekspresyonuna göre OS Olay yaşayan hastaların sayısı (%)*		Tehlike oranı^ (%95 GA)
CPS < 10	140 (%75)	144 (%82)	0,75 (0,59, 0,95)
CPS > 10	53 (%72)	72 (%80)	0,55 (0,37, 0,81)

Final analiz sonuçlarına dayalıdır

^ Tehlike oranı (pembrolizumab kombinasyon tedavisine karşı kemoterapi) sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayalıdır

Hasta tarafından bildirilen sonuçlar (PRO) EORTC QLQ-C30 kullanılarak değerlendirilmiştir Pembrolizumab tedavisi alan hastalarda EORTC QLQ-C30 ile değerlendirilen genel sağlıkdurumunda/yaşam kalitesinde araştırmacının seçtiği kemoterapiye kıyasla kötüleşmeye kadargeçen sürede uzama gözlenmiştir (HR 0,7; %95 GA 0,55-0,9) 15 haftalık takip döneminde,pembrolizumab tedavisi almış hastaların genel sağlık durumu/yaşam kalitesi stabil kalmış,araştırmacının seçtiği kemoterapi ile tedavi edilen hastaların genel sağlık durumunda/yaşamkalitesinde ise kötüleşme gözlenmiştir Bu sonuçlar açık etiketli çalışma tasarımı bağlamındayorumlanmalı ve dikkatle değerlendirilmelidir

Klasik Hodşkin lenfoma (cHL)

KEYNOTE 204: Relaps veya refrakter klasik Hodşkin lenfoma (cHL) hastalarında kontrollü çalışma

Pembrolizumabın etkililiği, relaps veya refrakter cHL'si olan 304 hastada yürütülen randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışma olan KEYNOTE-204'te araştırılmıştırAktif, enfeksiyöz olmayan pnömonisi olan, son 5 yıl içinde allojenik HKHT (veya > 5 yıl amaGVHD semptomları olan) olmuş, aktif otoimmün hastalı, immünosupresyon gerektiren tıbbibir durumu veya sistemik tedavi gerektiren aktif bir enfeksiyonu olan hastalar çalışmayaalınmamıştır Randomizasyon, önceki ASCT'ye (var-yok) ve ön basamak tedaviden sonrakihastalık durumuna (primer refrakter vs tedavinin tamamlanmasını takiben 12 aydan daha kısabir sürede relaps ve tedavinin tamamlanmasını takiben 12 ay veya daha uzun bir süre sonrarelaps) göre sınıflandırılmıştır Hastalar aşadaki tedavi kollarından birine randomizeedilmiştir (1:1):

• İntravenöz olarak 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab

• İntravenöz olarak 3 haftada bir 1,8 mg/kg vücut arlı brentuksimab vedotin (BV)

Hastalar, kabul edilemez toksisiteye veya belgelenmiş hastalık progresyonuna ya da maksimum 35 küre kadar her 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab almıştır 35 kürdepembrolizumabın kesilmesini takiben yanıt süresine ilişkin şu anda sınırlı veri mevcutturYanıt, 12 haftada yapılan ilk planlı başlangıç sonrası değerlendirmesi ile her 12 haftada birdeğerlendirilmiştir

KEYNOTE-204'teki 304 hasta arasında, çalışmaya kaydolmadan önce nakil başarısız olan 112 hastadan ve 2 veya daha fazla başarısız ön tedavi almış ve kayıt sırasında ASCT içinuygun olmayan 137 hastadan oluşan bir alt popülasyon vardır Bu 249 hastanın temelözellikleri şunlardır: medyan yaş 34 (%11, 65 yaş ve üzeri); %56'sı erkek; %80'i Beyaz ve%7'si Asyalı ve ECOG performans durumu 0 ve 1 ile olanlar sırasıyla ve %58 ve %41'dirHastaların yaklaşık %30'u ön basamak kemoterapiye dirençliyken ve yaklaşık %45'i öncedenASCT almıştı Daha fazla temsil edilen cHL histolojik alt tipi (~ %81) ve bulk hastalıknodüler-skleroz olurken sırasıyla hastaların yaklaşık %21, %28 ve %4'ünde B semptomları vekemik iliği tutulumu gözlenmiştir

Birincil etkililik sonucu PFS ve ikincil etkililik sonucu ORR olmuş ve her ikisi de 2007 revize Uluslararası Çalışma Grubu (IWG) kriterlerine göre BICR tarafından değerlendirilmiştir Ekbirincil etkililik sonuç ölçütü olan OS, analiz sırasında resmi olarak değerlendirilmemiştirITT popülasyonunda, pembrolizumab ile tedavi edilen 151 hasta için medyan takip süresi

(%95 GA: 0,48, 0,88) bir HR ile pFS için sonuçlanmıştır oRR, p-Değeri 0,0225 olan standart tedavi için %54'e kıyasla pembrolizumab için %66 olmuştur Tablo 19, alt popülasyondaki

Tablo 19: Çalışmaya kaydolmadan önce başarısız nakil geçirmiş veya önceki 2 veya daha fazla tedavide başarısız olan ve ASCT için uygun olmayan Keynote-204çalışmasındaki cHL hastalarının etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	Pembrolizumab 3 haftada bir 200 mgn=124	Brentuksimab vedotin 3 haftada bir 18 mg/kg vücut arlın=125
PFS
Olay görülen hasta sayısı (%)	68 (%55)	75 (%60)
Tehlike Oranı* (%95 GA)	0,66 (0,47, 0,92)
Medyan (ay) (%95 GA)	12,6 (8,7, 19,4)	8,2 (5,6, 8,8)
Objektif yanıt oranı
ORR* % (%95 GA)	%65 (56,3, 73,6)	%54 (45,3, 63,3)
Tam yanıt	%27	%22
Kısmi yanıt	%39	%33
Stabil hastalık	%12	%23
Yanıt süresi
Medyan (ay) (aralık)	20,5 (0+, 33,2+)	11,2 (0+, 33,9+)
> 6 ay süreli hastaların sayısı (%')	53 (%80,8)	28 (%61,2)
> 12 ay süreli hastaların sayısı _(%!)_	37 (%61,7)	17 (%49)

Sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline göre * Tam veya kısmi yanıt olarak en iyi genel yanıta sahip hastalara göre^ Kaplan Meier tahminine dayalı

Şekil 13: Çalışmaya kaydolmadan önce başarısız nakil geçirmiş veya önceki 2 veya daha fazla tedavide başarısız olan ve ASCT için uygun olmayan Keynote-204 çalışmasındaki

Skuamöz Hücreli Baş ve Boyun Karsinomu (SHBBK)

KEYNOTE-048: Tekrarlayan veya metastatik durumda tedavi görmemiş SHBBK hastalarında monoterapi ve kombinasyon tedavisine ilişkin kontrollü çalışma

Pembrolizumabın etkililiği çok merkezli, randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışma olan KEYNOTE 048'de, az boşluğu, farenks veya larenkste histolojik olarak doanmışmetastatik veya tekrarlayan SHBBK'sı olan ve daha önce tekrarlayan veya metastatik hastalıkiçin sistemik tedavi almamış ve lokal tedaviler ile tedavi edilemez olarak kabul edilenhastalarda araştırılmıştır Nazofaringeal karsinomu, tedaviden sonraki iki yıl içinde sistemiktedavi gerektiren aktif otoimmün hastalı veya immünosupresyon gerektiren tıbbi bir durumuolan hastalar çalışmaya alınmamıştır Randomizasyon, tümör PD-L1 ekspresyonu (TPS >%50 veya < %50), HPV durumu (pozitif veya negatif) ve ECOG PS (0'a karşı 1)dotusunda tabakalandırılmıştır Hastalar aşadaki tedavi kollarından birine 1:1:1 oranındarandomize edilmiştir:

• 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab

• 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab, 3 haftada bir karboplatin EAA 5 mg/mL/dk veya3 haftada bir 100 mg/m² sisplatin ve 3 haftada bir 4 gün sürekli 1000 mg/m²/gün 5-FU(maksimum 6 kür platin ve 5 FU)

• 400 mg/m² yükleme dozu olarak setuksimab ardından haftada bir 250 mg/m², 3 haftada bir karboplatin EAA 5 mg/mL/dk veya 3 haftada bir 100 mg/m² sisplatin ve her 3 haftadabir 4 gün sürekli 5 FU 1,000 mg/m²/gün (maksimum 6 kür platin ve 5 FU)

Pembrolizumab ile tedavi, araştırmacı tarafından belirlenen RECIST 11'e göre tanımlı hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya maksimum 24 aya kadar devametmiştir Pembrolizumab uygulamasına, hastanın klinik olarak stabil olması ve araştırmacıtarafından klinik yarar sağladı kabul edilmesi durumunda, RECIST tanımlı hastalıkprogresyonundan sonra da izin verilmiştir Tümör durumunun değerlendirilmesi 9 haftada veardından ilk yıl için 6 haftada bir, sonraki 24 ay 9 haftada bir yapılmıştır

KEYNOTE 048'deki 882 hastadan 754'ünde (%85) PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^TM Kitine göre CPS > 1 ile PD-L1 eksprese eden tümörler saptanmıştır Bu 754 hastanın temelkarakteristikleri şunlardır: medyan yaş 61 (aralık: 20 ila 94); %36'sı 65 yaş ve üzeri; %82'sierkek; %74'ü Beyaz ve %19'u Asyalı; %61'inde ECOG performans durumu 1; ve %77'si eskisigara kullanıcısı/mevcut sigara kullanıcısı Hastalık karakteristikleri ile şu şekildesaptanmıştır: %21'i HPV pozitif ve %95'inde evre IV hastalık (evre IVa %21, evre IVb %6 veevre IVc %69)

Birincil etkililik sonuç ölçütleri OS ve PFS olmuştur (BICR tarafından RECIST 11'e göre değerlendirilmiştir) Çalışma, standart tedaviye kıyasla kemoterapi ile kombinasyon halindepembrolizumab'a randomize edilen tüm hastalar için (HR 0,72; %95 GA 0,60 0,87) vestandart tedaviye kıyasla pembrolizumab monoterapisine randomize edilen tümörleri PD-L1CPS > 1 eksprese eden hastalarda, OS açısından istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşmegöstermiştir Tablo 20 ve 21, kemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumab için 13aylık medyan takipte ve pembrolizumab monoterapisi için 11,5 aylık medyan takipte yapılanson analizde KEYNOTE 048'de CPS > 1 ile PD-L1 eksprese eden tümörleri olan hastalardapembrolizumab için temel etkililik sonuçlarını özetlemektedir Son analize dayalı OS içinKaplan Meier eğrileri Şekil 14 ve 15'te gösterilmektedir

Sonlanım noktası	Pembrolizumab + Platin Kemoterapi + 5-FU n=242	Standart Tedavi* n=235
OS
Olay görülen hasta sayısı (%)	177 (%73)	213 (%91)
Medyan (ay) (%95 GA)	13,6 (10,7, 15,5)	10,4 (9,1, 11,7)
Tehlike Oranı^ (%95 GA)	0,65 (0,53, 0,8)
p Değeri*	0,00002
PFS
Olay görülen hasta sayısı (%)	212 (%88)	221 (%94)
Medyan (ay) (%95 GA)	5,1 (4,7, 6,2)	5 (4,8, 6)
Tehlike Oranı* (%95 GA)	0,84 (0,69, 1,02)
p Değeri*	0,03697
Objektif yanıt oranı
ORR§ % (%95 GA)	%36 (30,3, 42,8)	%36 (29,6, 42,2)
Tam yanıt	%7	%3
Kısmi yanıt	%30	%33
p Değeri^	0,4586
Yanıt süresi
Medyan (ay) (aralık)	6,7 (1,6+, 39+)	4,3 (1,2+, 31,5+)
Yanıtı > 6 ay sürenlerin %'si	%54	%34

* Setuksimab, platin ve 5-FU

^ Sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayalı

* Sınıflandırılmış log rank testine dayalı

§ Yanıt: Doanmış tam yanıt veya kısmi yanıt olarak en iyi objektif yanıt ^ ECOG (0'a karşı 1), HPV durumu (pozitife karşı negatif) ve PD-L1 durumuna(güçlü pozitife karşı güçlü pozitif değil) göre sınıflandırılmış Miettinen veNurminen yöntemine dayalıdır

Sonlanım noktası	Pembrolizumab n=257	Standart Tedavi* n=255
OS
Olay görülen hasta sayısı (%)	197 (%77)	229 (%90)
Medyan (ay) (%95 GA)	12,3 (10,8, 14,3)	10,3 (9, 11,5)
Tehlike Oranı^ (%95 GA)	0,74 (0,61, 0,9)
p Değeri*	0,00133
PFS
Olay görülen hasta sayısı (%)	228 (%89)	237 (%93)
Medyan (ay) (%95 GA)	3,2 (2,2, 3,4)	5 (4,8, 6)
Tehlike Oranı* (%95 GA)	1,13 (0,94, 1,36)
p Değeri*	0,8958
Objektif yanıt oranı
ORR§ % (%95 GA)	%19,1 (14,5, 24,4)	%35 (29,1, 41,1)
Tam yanıt	%5	%3
Kısmi yanıt	%14	%32
p Değeri^	1,0000
Yanıt süresi
Medyan (ay) (aralık)	23,4 (1,5+, 43+)	4,5 (1,2+, 38,7+)
Yanıtı > 6 ay sürenlerin %'si	%81	%36

* Setuksimab, platin ve 5-FU

^ Sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayalı

* Sınıflandırılmış log rank testine dayalı

§ Yanıt: Doanmış tam yanıt veya kısmi yanıt olarak en iyi objektif yanıt ^ ECOG (0'a karşı 1), HPV durumu (pozitife karşı negatif) ve PD-L1durumuna (güçlü pozitife karşı güçlü pozitif değil) göre sınıflandırılmışMiettinen ve Nurminen yöntemine dayalıdır

Şekil 15: PD-L1 ekspresyonuyla (CPS > 1) KEYNOTE-048'de monoterapi olarak pembrolizumabın genel sağkalımı için Kaplan Meier eğrisi

KEYNOTE-048'de PD-L1 CPS > 20 [pembrolizumab artı kemoterapi: n=126 (%49) ile standart tedavi: n=110 (%43) ve pembrolizumab monoterapisi: n=133 (%52) ile standarttedavi: n=122 (%48)] eksprese eden tümör izlenen hastalarda bir analiz gerçekleştirilmiştir(bkz Tablo 22)

Sonlanım noktası	Pembrolizumab + Platin Kemoterapi + 5-FU n=126	Standart Tedavi* n=110	Pembrolizumab Monoterapi n=133	Standart Tedavi *n=122
OS
Olay görülen hasta sayısı (%)	84 (% 66,7)	98 (% 89,1)	94 (% 70,7)	108 (% 88,5)
Medyan (ay) (%95 GA)	14,7 (10,3, 19,3)	11 (9,2, 13)	14,8 (11,5, 20,6)	10,7 (8,8, 12,8)
Tehlike Oranı^t(%95 GA)	0,6 (0,45, 0,82)		0,58 (0,44, 0,78)
p Değeri^X	0,00044		0,0001
6 aydaki OS oranı (%95 GA)	74,6 (66,0, 81,3)	80 (71,2, 86,3)	74,4 (66,1, 81)	79,5 (71,2, 85,7)
12 aydaki OS oranı (%95 GA)	57,1 (48, 65,2)	46,1 (36,6, 55,1)	56,4 (47,5, 64,3)	44,9 (35,9, 53,4)
24 aydaki OS oranı (%95 GA)	35,4 (27,2, 43,8)	19,4 (12,6, 27,3)	35,3 (27,3, 43,4)	19,1 (12,7, 26,6)
PFS
Olay görülen hasta sayısı (%)	106 (% 84,1)	104 (% 94,5)	115 (% 86,5)	114 (% 93,4)
Medyan (ay) (%95 GA)	5,8 (4,7, 7,6)	5,3 (4,9, 6,3)	3,4 (3,2, 3,8)	5,3 (4,8, 6,3)
Tehlike Oranı^t(%95 GA)	0,76 (0,58, 1,01)		0,99 (0,76, 1,29)
p Değeri^X	0,02951		0,46791
6 aydaki PFS oranı (%95 GA)	49,4 (40,3, 57,9)	47,2 (37,5, 56,2)	33,0 (25,2, 41)	46,6 (37,5, 55,2)
12 aydaki PFS oranı (%95 GA)	23,9 (16,7, 31,7)	14 (8,2, 21,3)	23,5 (16,6, 31,1)	15,1 (9,3, 22,2)
24 aydaki PFS oranı (%95 GA)	14,6 (8,9, 21,5)	5 (1,9, 10,5)	16,8 (10,9, 23,8)	6,1 (2,7, 11,6)
Objektif yanıt oranı
ORR§ % (%95 GA)	42,9 (34,1, 52)	38,2 (29,1, 47,9)	23,3 (16,4, 31,4)	36,1 (27,6, 45,3)
Yanıt süresi
Yanıt verenlerin sayısı	54	42	31	44
Medyan (ay) (aralık)	7,1 (2,1+, 39+)	4,2 (1,2+, 31,5+)	22,6 (2,7+, 43+)	4,2 (1,2+, 31,5+)

* Setuksimab, platin ve 5 FU
t Sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayalı

X

Sınıflandırılmış log rank testine dayalı
§ Yanıt: Doanmış tam yanıt veya kısmi yanıt olarak en iyi objektif yanıt

KEYNOTE-048'de PD-L1 CPS ^ 1 ila ¦ < eksprese eden tümör izlenen hastalarda keşif

Belge DoamaçlKbif: alsAgrupıanalizi ıgeEçekleşt^ilraisştir [pembroüzumates aEtjskemote£aPfe:'n=11i-{%45) ve standart tedavi: n=125 (%49) ve pembrolizumab monoterapisi: n=124 (%48) ve standarttedavi: n=133 (%52)] (bkz Tablo 23)

arak pembrolizumab ve kemoterapi artı pembrolizumab için etkililik sonuçları
Sonlanım noktası	Pembrolizumab + Platin Kemoterapi + 5-FUn=116	Standart tedavi* n=125	Pembrolizumab Monoterapi n=124	Standart tedavi* n=133
OS
Olay görülen hasta sayısı (%)	93 (% 80,2)	115(% 92)	103 (% 83,1)	121 (% 91)
Medyan (ay) (%95 GA)	12,7 (9,4, 15,3)	9,9 (8,6, 11,5)	10,8 (9, 12,6)	10,1 (8,7, 12,1)
Tehlike Oranı^t(%95 GA)	0,71 (0,54, 0,94)		0,86 (0,66, 1,12)
6 aydaki OS oranı (%95GA)	76,7 (67,9, 83,4)	77,4 (69, 83,8)	67,6 (58,6, 75,1)	78 (70, 84,2)
12 aydaki OS oranı (%95GA)	52,6 (43,1, 61,2)	41,1 (32,4, 49,6)	44 (35,1, 52,5)	42,4 (33,9, 50,7)
24 aydaki O S oranı (%95GA)	25,9 (18,3, 34,1)	14,5 (9, 21,3)	22 (15,1, 29,6)	15,9 (10,3, 22,6)
PFS
Olay görülen hasta sayısı (%)	106 (% 91,4)	117 (% 93,6)	113 (% 91,1)	123 (% 92,5)
Medyan (ay) (%95 GA)	4,9 (4,2, 5,3)	4,9 (3,7, 6)	2,2 (2,1, 2,9)	4,9 (3,8, 6)
Tehlike Oranı^t(%95 GA)	0,93 (0,71, 1,21)		1,25 (0,96, 1,61)
6 aydaki PFS oranı (%95GA)	40,1 (31, 49)	40 (31,2, 48,5)	24,2 (17,1, 32)	41,4 (32,8, 49,7)
12 aydaki PFS oranı (%95GA)	15,1 (9,1, 22,4)	11,3 (6,4, 17,7)	17,5 (11,4, 24,7)	12,1 (7,2, 18,5)
24 aydaki PFS oranı (%95GA)	8,5 (4,2, 14,7)	5 (1,9, 10,1)	8,3 (4,3, 14,1)	6,3 (2,9, 11,5)
Objektif yanıt oranı
ORR* % (%95 GA)	29,3 (21,2, 38,5)	33,6 (25,4, 42,6)	14,5 (8,8, 22)	33,8 (25,9,42,5)
Yanıt süresi
Yanıt verenlerin sayısı	34	42	18	45
Medyan (ay) (aralık)	5,6 (1,6+, 25,6+) -Du belge, güvenli e	4,6 (1,4+, 31,4+) 'cktroniK ınfea ile imzala'	NR (1,5+, 38,9+) hımıştır-^	5 (1,4+, 38,7+)

t Sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike modeline göre

X

Yanıt: Doanmış tam yanıt veya kısmi yanıt olarak en iyi objektif yanıt

Pembrolizumabın aksitinib ile kombinasyon halinde etkililiği, PD-L1 tümör ekspresyon durumu ve Uluslararası Metastatik RCC Veritabanı Konsorsiyumu (IMDC) risk grubukategorileri ne olursa olsun, berrak hücre bileşenine sahip ileri evre RCC'li hastalardayürütülen randomize, çok merkezli, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışma olan KEYNOTE426'da araştırılmıştır Çalışmaya otoimmün hastalı olan veya immünosupresyon gerektirentıbbi bir durumu olan hastalar dahil edilmemiştir Randomizasyon, risk kategorileri (iyiyekarşı orta ve kötü) ve coğrafi bölgeye (Kuzey Amerika ile Batı Avrupa ve "Dünyanın GeriKalanı") göre katmanlara ayrılmıştır Hastalar aşadaki tedavi kollarından birine randomizeedilmiştir (1:1):

• Her 3 haftada bir intravenöz 200 mg pembrolizumab günde iki kez oral yoldan 5 mgaksitinib ile kombinasyon halinde Ardışık 2 tedavi siklusu (yani 6 hafta) boyunca gündeiki kez 5 mg aksitinib'i tolere eden, aksitinib ile > 2 derece tedaviye bağlı advers olayolmayan ve kan basıncı < 150/90 mm Hg'ye kadar iyi kontrol edilen hastalar içinaksitinib dozunun günde iki kez 7 mg'a yükseltilmesine izin verilmiştir Aynı kriterlerkullanılarak aksitinib dozunun günde iki kez 10 mg'a yükseltilmesine izin verilmiştirAksitinib, toksisiteyi yönetmek için kesilebilir veya günde iki kez 3 mg'a ve ardındangünde iki kez 2 mg'a düşürülebilir

• Sunitinib 50 mg oral yolla, 4 hafta boyunca günde bir kez ve ardından 2 hafta boyuncatedavinin bırakılması

Pembrolizumab ve aksitinib ile tedavi, BICR tarafından doandı veya araştırmacı tarafından onaylandı üzere RECIST v1 1 ile tanımlanan hastalın ilerlemesine, kabuledilemez toksisiteye veya pembrolizumab için maksimum 24 aya kadar devam etmiştirPembrolizumab ve aksitinib uygulamasına, hastanın klinik olarak stabil olması ve araştırmacıtarafından klinik yarar sağladı kabul edilmesi durumunda RECIST tarafından tanımlananhastalık ilerlemesinin ötesinde izin verilmiştir Tümör durumunun değerlendirilmesi,başlangıçta, randomizasyondan sonra 12 haftada, ardından 54 Haftaya kadar her 6 haftadabir ve daha sonra 12 haftada bir yapılmıştır

Toplam 861 hasta randomize edilmiştir Çalışma popülasyonu özellikleri şöyleydi: medyan yaş 62 (aralık: 26 ila 90); %38 65 yaş ve üzeri; %73 erkek; %79 Beyaz ve %16 Asyalı; %80'iKarnofsky Performans Puanı (KPS) 90-100 ve %20'si KPS 70-80; IMDC risk kategorilerinegöre hasta dalımı %31 iyi, %56 orta ve %13 kötüydü

Birincil etkililik sonuç ölçütleri OS ve PFS idi (BICR tarafından RECIST 11 kullanılarak değerlendirildiği gibi) İkincil etkililik sonuç ölçütleri, RECIST 11 kullanılarak BICRtarafından değerlendirildiği üzere ORR ve yanıt süresiydi Çalışma, önceden belirlenmiş araanalizinde sunitinib ile karşılaştırıldında pembrolizumab kombinasyonuna randomize edilenhastalarda OS (HR 0,53; %95 CI 0,38, 0,74; p Değeri=0,00005) ve PFS'de (HR 0,69; %95 CI0,56, 0,84; p Değeri=0,00012) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir Tablo 24,temel etkililik ölçümlerini özetlemektedir ve Şekil 16 ve 17, ortalama 37,7 aylık takip süresiile son analize dayalı olarak OS ve PFS için Kaplan Meier eğrilerini göstermektedir

Sonlanım noktası	Pembrolizumab Aksitinib n=432	Sunitinib n=429
OS
Olay görülen hasta sayısı (%)	193 (%45)	225 (%52)
Medyan (ay) (%95 GA)	45,7 (43,6, NA)	40,1 (34,3, 44,2)
Tehlike Oranı* (%95 GA)	0,73 (0,6, 0,88)
p Değeri^	0,00062
PFS *
Olay görülen hasta sayısı (%)	286 (%66)	301 (%70)
Medyan (ay) (%95 GA)	15,7 (13,6, 20,2)	11,1 (8,9, 12,5)
Tehlike Oranı* (%95 GA)	0,68 (0,58, 0,80)
p değeri^	< 0,00001
Objektif yanıt oranı
ORR§ (%95 GA)	60 (56, 65)	40 (35, 44)
Tam yanıt oranı	%10	%3
Kısmi yanıt oranı	%50	%36
p değeri^	< 0,0001
Yanıt süresi
Medyan (ay) (aralık)	23,6 (1,4+, 43,4+)	15,3 (2,3, 42,8+)
> 30 ay süreli hastaların sayısı (% #)	%87 (45)	%29 (32)

* Katmanlandırılmış Cox orantılı tehlike modeline dayalıdır

^ Nominal p-Değeri, katmanlandırılmış log-rank testine dayalıdır ^ RECIST 11 kullanılarak BICR tarafından değerlendirilmiştir

§ Doanmış tam veya kısmi yanıt olarak en iyi objektif yanıtı alan hastalara dayalıdır ^ IMDC risk grubu ve coğrafi bölge ile katmanlandırılan Miettinen ve Nurminen yönteminedayalı nominal p değeri ORR'nin önceden belirlenmiş ara analizinde (medyan takip süresi12,8 ay), pembrolizumab artı aksitinib ile sunitinib p Değeri < 0,0001 karşılaştırıldındaORR için istatistiksel olarak anlamlı üstünlük elde edildi

# Kaplan Meier tahminine dayalıNA = mevcut değil

>05

ro

W
03
c

CD

Riskli grup sayısı

Pembrolizumab + Aksitinib Sunitinib

432

429

407

379

384

336

345

306

318

279

286

252

259

224

141

110

15

12

Zaman (Ay)

Riskli grup sayısı

Pembrolizumab + aksitinib 432 298233

Sunitinib 429244155

180

107

136

72

110

47

80

28

10

Alt grup analizleri KEYNOTE 426'da PD-L1 CPS > 1 [pembrolizumab/aksitinib kombinasyonu: n=243 (%56) - sunitinib: n=254 (%59)] ve CPS < 1 [pembrolizumab/aksitinibkombinasyonu: n=167 (%39) ve sunitinib: n=158 (%37)] popülasyonda gerçekleştirildi PD-L1 ekspresyon seviyesinden bamsız olarak OS ve PFS faydaları gözlemlendi

KEYNOTE 426 çalışması, bireysel alt grupların etkililiğini değerlendirmek için güçlendirilmemiştir

Önceden belirlenmiş ara analizde, IMDC risk kategorisi için, iyi risk grubunda sunitinib ile karşılaştırıldında pembrolizumab kombinasyon koluna randomize edilen hastalar için OStehlike oranı (HR) 0,64 (%95 GA 0,24, 1,68), orta risk grubu için OS HR değeri 0,53 (%95GA 0,35, 0,82) ve kötü risk grubu için OS HR değeri 0,43 (%95 CI 0,23, 0,81) olmuştur İyi,orta ve kötü risk grupları için PFS HR (%95 GA) sırasıyla 0,81 (0,53, 1,24), 0,69 (0,53, 0,9)ve 0,58 (0,35, 0,94) idi İyi, orta ve kötü risk grupları için ORR farkı (%95 GA) sırasıyla %17(5,3, 28,4), %25,5 (16,7, 33,9) ve %31,5 (15,7, 46,2) idi

Tablo 25, ortalama 37,7 ayl^kbtökipteıöihsâjrOS iaöalizinöaıdayalı olarak IMDC risk kategorisine

Belge Dogöreetkifilikiöfçü-ffileriniiiözetiemekfeâ?!*^^^ Adresi:https://wwwturldyegovtr/sagHk-titck-ebys

Tablo 25: IMDC risk kategorisine göre KEYNOTE 426'da etkililik sonuçları

Sonlanım noktası*	Pembrolizumab + Aksitinibn=432	Sunitinib n=429	Pembrolizumab + Aksitinib vs Sunitinib
OS	12-ay OS oranı, % (95% GA)		OS HR (95% GA)
İyi	95,6 (90,5, 98)	94,6 (89, 97,4)	1,17 (0,76, 1,80)
Orta	90,7 (86,2, 93,8)	77,6 (71,8, 82,3)	0,67 (0,52, 0,86)
Kötü	69,6 (55,8, 79,9)	45,1 (31,2, 58)	0,51 (0,32, 0,81)
PFS	Medyan (95% GA), ay		PFS HR (95% GA)
İyi	20,7 (15,2, 28,9)	17,8 (12,5, 20,7)	0,76 (0,56, 1,03)
Orta	15,3 (12,5, 20,8)	9,7 (8,0, 12,4)	0,69 (0,55, 0,86)
Kötü	4,9 (2,8, 12,4)	2,9 (2,7, 4,2)	0,53 (0,33, 0,84)
Onaylanmış ORR	% (95% GA)		ORR farkı, % (95% GA)
İyi	68,8 (60,4, 76,4)	50,4 (41,5, 59,2)	18,5 (6,7, 29,7)
Orta	60,5 (54, 66,8)	39,8 (33,7, 46,3)	20,7 (11,8, 29,2)
Kötü	39,3 (26,5, 53,2)	11,5 (4,4, 23,4)	27,7 (11,7, 42,8)

* pembrolizumab/aksitinib ve sunitinib için iyi, orta ve kötü risk kategorileri için n (%) sırasıyla şöyledir: 138 (%32) ve 131 (%31); 238 (%55) ve 246 (%57); 56 (%13) ve 52 (%12)

Kolorektal kanser

KEYNOTE 177: Metastatik evrede daha önce tedavi görmemiş MSI-H veya dMMR Kolorektal Kanser hastalarında kontrollü çalışma

Pembrolizumabın etkililiği, daha önce tedavi görmemiş metastatik MSI-H veya dMMR kolorektal kanser hastalarının dahil edildiği çok merkezli, randomize, açık etiketli, aktifkontrollü bir çalışma olan KEYNOTE-177'de araştırılmıştır MSI veya MMR tümör durumu,sırasıyla polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) veya IHC kullanılarak lokal olarak belirlenmiştirOtoimmün hastalı olan veya immünosupresyon gerektiren tıbbi bir durumu olan hastalarınçalışmaya katılımı uygun bulunmamıştır

Hastalar, 3 haftada bir intravenöz olarak 200 mg pembrolizumab veya 2 haftada bir intravenöz olarak araştırmacının seçimine göre aşadaki kemoterapi rejimlerinden birinialmak üzere randomize edilmiştir (1:1):

• mFOLFOX6 (oksaliplatin, lökovorin ve FU) veya bevasizumab veya setuksimab ilekombinasyon halinde mFOLFOX6: 1Günde 85 mg/m2 oksaliplatin, 400 mg/m2lökovorin (veya 200 mg/m2 levolökovorin) ve 400 mg/m2 bolus FU, ardından 46-48saat boyunca 2400 mg/m² FU Birinci günde 5 mg/kg vücut arlı bevasizumab veyailk infüzyonda 400 mg/m²setuksimab, ardından haftada bir 250 mg/m² setuksimab

• FOLFIRI (irinotekan, lökovorin ve FU) veya bevasizumab veya setuksimab ilekombinasyon halinde FOLFIRI: 1 Günde 180 mg/m² irinotekan, 400 mg/m² lökovorin(veya 200 mg/m² levolökovorin) ve 400 mg/m² bolus FU, ardından 46-48 saat boyunca2400 mg/m² FU Birinci günde 5 mg/kg vücut arlı bevasizumab veya ilk infüzyonda400 mg/m² setuksimab, ardından haftada bir 250 mg/m² setuksimab

Pembrolizumab ile tedavi, araştırmacı tarafından belirlenen RECIST v11 ile tanımlı hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmiştir Pembrolizumab ile

^{tedavi edilen ve hastalık} p^rşgçaıyoⁿw„o^l^yâni^hâstaAafa²⁴ay^{a kadar tedavi edilebilmi}ş^tir ^Her

Belge Dcg„ha:ftada„biı„tüım!öridK®umüntun^eİerteHd^^lmesi yapıİMıştâırri Kem:öter\aptye randomizeifedilen hastalara hastalık progresyonu sırasında pembrolizumab önerilmiştir

Toplam 307 hasta çalışmaya kaydedilmiş ve pembrolizumab (n=153) veya kemoterapiye (n=154) randomize edilmiştir Bu hastaların temel özellikleri şunlar olmuştur: medyan yaş 63(aralık: 24 ila 93), %47'si 65 yaş veya üstü; %50'si erkek; %75'i Beyaz ve %16'ı Asyalı; %52ve %48'inin ECOG performans durumu sırasıyla 0 veya 1'dir Mutasyon durumu: %25'iBRAF V600E, %24 KRAS/NRAS Kemoterapi ile tedavi edilen 143 hastanın %56'sıbevasizumab veya setuksimab ile birlikte veya tek başına mFOLFOX6 ve %44'ü bevasizumabveya setuksimab ile birlikte veya tek başına FOLFIRI almıştır

Birincil etkililik sonuç ölçütleri, RECIST v11'e göre ve BICR tarafından değerlendirilen PFS ve OS idi İkincil sonuç ölçütleri ORR ve yanıt süresiydi Çalışma, PFS için öncedenbelirlenmiş son analizde kemoterapi ile karşılaştırıldında, pembrolizumab koluna randomizeedilen hastalarda PFS'de (HR 0,60; %95 CI 0,45, 0,80; p Değeri 0,0002) istatistiksel olarakanlamlı bir iyileşme göstermiştir Kemoterapi almak üzere randomize edilen hastaların%60'ının pembrolizumab dahil müteakip anti-PD 1/PD L1 terapilerini almak üzere çaprazgeçiş yaptı son OS analizinde pembrolizumab ve kemoterapi arasında istatistiksel olarakanlamlı bir fark olmamıştır Tablo 26, temel etkililik önlemlerini özetlemektedir ve Şekil 18ve 19, medyan takip süresi 38,1 ay (aralık: 0,2 ila 58,7 ay) olan son analize dayalı olarakgüncellenmiş PFS ve OS için Kaplan Meier eğrilerini göstermektedir

Tablo 26: KEYNOTE-177'deki Etkililik Sonuçları

Sonlanım noktası	3 haftada bir 200 mg Pembrolizumabn=153	Kemoterapi n=154
PFS*
Olay görülen hasta sayısı (%)	86 (%56)	117 (%76)
Medyan (ay) (%95 GA)	16,5 (5,4, 32,4)	8,2 (6,1, 10,2)
Tehlike Oranı^ (%95 GA)	0,59 (0,45, 0,79)
p Değeri*	0,0001
OS§
Olay görülen hasta sayısı (%)	62 (%41)	78 (%51)
Medyan (ay) (%95 GA)	NR (49,2, NR)	36,7 (27,6, NR)
Tehlike Oranı* (%95 GA)	0,74 (0,53, 1,03)
p-değeri§	0,0359
Objektif yanıt oranı
ORR % (%95 GA)	%45 (37,1, 53,3)	%33 (25,8, 41,1)
Tam yanıt oranı	%13	%4
Kısmi yanıt oranı	%32	%29
Yanıt süresi
Medyan (ay) (aralık)	NR (2,3+, 53,5+)	10,6 (2,8, 48,3+)
> 24 ay süreli hastaların %'si ^	%84	%34
* PFS için önceden belirlenmiş son analizden sonra ek 12 aylı		k takip ile

^ Cox regresyon modeline göre ^ p-Değeri nominaldir
§ Çokluk için ayarlama yapıldıktan sonra istatistiksel olarak anlamlı değildir ^ Kaplan-Meier tahminine dayalıNR = ulaşılmadı

Riskli hasta sayısı

Pembrolizumab 15313412311911210710410197927048281640

Kemoterapi ^ 54137121110999588857971533618113Û

Özofaşus karsinomu

KEYNOTE-590: Tedavi görmemiş özofaşus kanseri hastalarında kombinasyon tedavisinin kontrollü çalışması

Pembrolizumabın kemoterapi ile kombinasyonunun etkililiği, lokal olarak ilerlemiş, rezeke edilemeyen veya metastatik özofagus karsinoması veya gastroözofageal bileşke karsinoması(Siewert tip I) olan hastalarda çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmaolan KEYNOTE 590'da araştırılmıştır Aktif otoimmün hastalı, immünosupresyongerektiren tıbbi bir durumu veya HER-2 pozitif GEJ adenokarsinomu olan hastalar çalışmaiçin uygun değildir Randomizasyon, tümör histolojisine (skuamöz hücreli karsinom vsadenokarsinom), coğrafi bölgeye (Asya'ya karşı Asya dışı) ve ECOG performans durumuna(0'a karşı 1) göre katmanlaştırılmıştır

Hastalar aşadaki tedavi kollarından birine randomize edilmiştir (1: 1):

• Her 3 haftalık kürün 1 gününde pembrolizumab 200 mg, her 3 haftalık kürün 1gününde 80 mg/m² IV sisplatin ile kombinasyon halinde 6 döngüye kadar ve her 3haftalık döngünün 1 günü ila 5 günü arasında günde 800 mg/m² IV 5-FU veya yerelstandarta göre 5-FU uygulaması

• Plasebo, 80 mg/m² IV sisplatin ile kombinasyon halinde her 3 haftalık döngünün 1gününde 6 döngüye kadar ve her 3 haftalık döngünün 1 günü ila 5 günü arasındagünde 800 mg/m² IVu5-Sügveyayerel%tandaFtaagöret5-FU uygulaması

Belge Doama Kodu: lZW56aklURG83M0FyYnUyZW56SHY3RG83 Belge Takip Adresi:https:/7wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

Pembrolizumab veya kemoterapi ile tedavi, kabul edilemez toksisiteye, hastalık progresyonuna veya maksimum 24 aya kadar devam ettirilmiştir Pembrolizumab'a randomizeedilen hastaların, klinik olarak stabil olmaları durumunda, en az 4 hafta sonra tekrargörüntüleme ile hastalık ilerlemesinin ilk radyografik kanıtı doanana kadar, RECIST v11ile tanımlanan ilk hastalık ilerlemesinin ötesinde tedaviye devam etmelerine izin verilmiştirTümör durumunun değerlendirilmesi her 9 haftada bir yapılmıştır

KEYNOTE-590'daki 749 hastadan 383'ünde (%51), PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kitine göre CPS > 10 olan PD-L1 eksprese eden tümörler vardır Bu 383 hastanın temel özelliklerişöyledir: medyan yaş 63 (aralık: 28 ila 89), %41 65 yaş veya üzeri; %82 erkek; %34 Beyaz ve%56 Asyalı; %43 ve %57'si sırasıyla 0 ve 1'lik bir ECOG performans durumuna sahiptir%93'ünde M1 hastalı vardır %75'inde skuamöz hücreli karsinom tümör histolojisi ve%25'inde adenokarsinom vardır

Birincil etkililik sonuç ölçütleri, araştırmacı tarafından skuamöz hücre histolojisinde, CPS > 10'da ve tüm hastalarda RECIST 11'e göre değerlendirildiği üzere OS ve PFS idi Çalışma,önceden belirlenmiş tüm çalışma popülasyonları için OS ve PFS'de istatistiksel olarak anlamlıbir gelişme göstermiştir Kemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumaba randomizeedilen tüm hastalarda, kemoterapiye kıyasla OS HR 0,73 (%95 GA 0,62-0,86) ve PFS HR0,65 (%95 CI 0,55-0,76) olmuştur Araştırmacı tarafından değerlendirildiği şekliyle RECIST11'e göre ikincil etkililik sonuç ölçütleri ORR ve yanıt süresidir Tablo 27, tümörleriKEY^OTE-590'da CPS > 10 ile PD L1 eksprese eden hastalarda, medyan 13,5 aylık takipsüresinde (aralık: 0,5 ila 32,7 ay) uygulanan önceden belirlenmiş analizden elde edilen temeletkililik ölçümlerini özetlemektedir OS ve PFS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 20 ve 21'degösterilmektedir

Tablo 27: PD L1 ekspresyonu (CPS > 10) ile KEYNOTE-590'da pembrolizumab artı

Sonlanım noktası	Pembrolizumab Sisplatin Kemoterapi5-FUn=186	Standart Tedavi* n=197
OS
Olay görülen hasta sayısı (%)	124 (%66,7)	165 (%83,8)
Medyan (ay) ^ (%95 GA)	13,5 (11,1, 15,6)	9,4 (8,0, 10,7)
Tehlike Oranı* (%95 GA)	0,62 (0,49, 0,78)
p Değeri §	< 00001
PFS^
Olay görülen hasta sayısı (%)	140 (% 75,3)	174 (% 88,3)
Medyan (ay) * (%95 GA)	7,5 (6,2, 8,2)	5,5 (4,3, 6)
Tehlike Oranı* (%95 GA)	0,51 (0,41, 0,65)
p değeri §	< 00001
Objektif yanıt oranı ^
ORR % (%95 GA) §	51,1 (43,7, 58,5)	26,9 (20,8, 33,7)
Tam yanıt oranı	%5,9	%2,5
Kısmi yanıt oranı	%45,2	%24,4
p değeri#	< 00001
Yanıt süresi^' ^
Medyan (ay) (aralık)	10,4 (1,9, 28,9+)	5,6 (1,5+, 25+)
> 6 ay süreli hastaların %'si *	%80,2	%47,7
> 12 ay süreli hastaların %'si *	%43,7	%23,2
> 18 ay süreli hastaların %'si *	%33,4	%10,4

Cisplatin ve 5-FU ^ Kaplan-Meier tahminine dayalıdır^ Katmanlı Cox orantılı tehlike modeline dayalıdır

§ Tek taraflı p-Değeri, coğrafi bölgeye göre katmanlandırılmış log-rank testine dayalıdır (Asya'ya karşı Geri Kalanı Dünya) ve tümör histolojisi (Adenokarsinom veSkuamöz Hücreli Karsinom) ve ECOG performans durumu (0'a karşı 1)

^ Araştırmacı tarafından RECIST 11 kullanılarak değerlendirilmiştir # Test için tek taraflı p-Değeri H0: % farkı = 0'a karşı H1: % farkı > 0^ Onaylanmış tam yanıt veya kısmi yanıt olarak en iyi objektif yanıt

PD-L1 CPS > 10 için yaşları > 75 olan toplam 32 hasta KEYNOTE 590'a dahil edilmiştir (18 pembrolizumab kombinasyonunda ve 14 kontrolde) Bu hasta popülasyonunda kemoterapi ilekombinasyon halinde pembrolizumabın etkililiğine ilişkin veriler çok sınırlıdır

Riskli hasta sayısı

Pembrolizumab+SOC 186175151125100796640231040

SOC 1971741421027355422813610

Riskli hasta sayısı

Pembrolizumab+SOC 18614310956483629171221O

SOC 19714585261412752100

Üçlü Negatif Meme Kanseri

Lokal Olarak Tekrarlayan Rezeke Edilemeyen veya Metastatik TNBC

KEYTRUDA'mn paklitaksel, proteine bağlı paklitaksel veya gemsitabin ve karboplatin ile kombinasyon halinde etkililiği, metastatik evrede daha önce kemoterapi ile tedavi edilmemişolan, tümör PD-L1 ekspresyonundan bamsız olarak, lokal olarak tekrarlayan rezekeedilemeyen veya metastatik TNBC'li 847 hastada yürütülen çok merkezli, çift kör,randomize, plasebo kontrollü bir çalışma olan KEYNOTE-355'de (NCT02819518)araştırılmıştır Tedaviden sonraki 2 yıl içinde sistemik tedavi gerektiren aktif otoimmünhastalı veya immünosupresyon gerektiren tıbbi bir durumu olan hastaların çalışmayakatılımı uygun bulunmamıştır Randomizasyon kemoterapi tedavisine (paklitaksel veyaproteine bağlı paklitaksel ve gemsitabin ve karboplatin), PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kitinegöre tümör PD-L1 ekspresyonuna (CPS >1 ve CPS <1) ve neoadjuvan ortamda aynı sınıfkemoterapi alınıp alınmamasına (evet ve hayır) göre sınıflandırılmıştır

Hastalar aşadaki tedavi kollarından birine randomize edilmiştir (2:1); tüm çalışma ilaçları intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır:

- 28 günde bir, 1, 8 ve 15 günlerde 100 mg/m² protein bağlı paklitaksel ile kombinasyon halinde, 28 günde bir 1, 8^uve45!V'güriierdek9û amg/mânpaklitaksel ile kombinasyon halinde

BelgeD<ri

ile kombinasyon halinde her 3 haftada bir 200 mg KEYTRUDA

- 28 günde bir, 1, 8 ve 15 günlerde 100 mg/m² protein bağlı paklitaksel ile kombinasyon halinde, 28 günde bir 1, 8 ve 15 günlerde 90 mg/m² paklitaksel ile kombinasyon halindeveya 21 günde bir 1 ve 8 günlerde 1000 mg/m² gemsitabin ve EAA 2 mg/mL/dk karboplatinile kombinasyon halinde her 3 haftada bir 1 gün plasebo

Tümör durumunun değerlendirilmesi 8, 16 ve 24 haftalarda, ardından ilk yıl için 9 haftada bir ve daha sonra 12 haftada bir yapılmıştır Ana etkililik sonuç ölçütü, CPS >10 olan hasta altgrubunda maksimum 10 hedef lezyonu ve test edilen organ başına maksimum 5 hedef lezyonutakip edecek şekilde modifiye edilmiş, RECIST v11'e göre BICR tarafından değerlendirilenOS ve PFS olmuştur Ek etkililik sonuç ölçütleri, BICR tarafından değerlendirilen ORR veDoR (yanıt süresi) olmuştur Hastalar için çalışma popülasyonu karakteristikleri şu şekildedir:medyan yaş 53 (aralık: 22 ila 85), %21'i 65 yaş veya üzeri; %100'ü kadın; %68'i Beyaz,%21'i Asyalı ve %4'ü Siyah; %60 ECOG PS 0 ve %40 ECOG PS 1; ve %68'i postmenopozda Hastaların %75'inde tümör PD-L1 ekspresyonu CPS >1 ve %38'inde tümör PD-L1 ekspresyonu CPS >10 olarak saptanmıştır Tablo 28 ve Şekil 22, KEYNOTE-355 içinetkililik sonuçlarını özetlemektedir

Tablo 28: KEYNOTE-355'deki etkililik sonuçları (CPS >10)

Sonlanım noktası	KEYTRUDA	Kemoterapi ile birlikte
	Kemoterapi ile birlikte haftada bir 200 mg	3 haftada bir plasebo
	n=220	n=103
OS*
Olay görülen hasta sayısı (%)	155 (%70)	84 (%82)
Medyan (ay) (%95 GA)	23 (19, 26,3)	16,1 (12,6, 18,8)
Tehlike oranı^ (%95 GA)	0,73 (0,55, 0,95)
p değeri*	0,0093
PFS§
Olay görülen hasta sayısı (%)	136 (%62)	79 (%77)
Medyan (ay) (%95 GA)	9,7(7,6, 11,3)	5,6 (5,3, 7,5)
Tehlike oranıf (%95 GA)	0,65 (0,49, 0,86)
p değeri^	0,0012
ORR (Doanmış)*
Objektif yanıt oranı (%95 GA)	%53 (46, 59)	%41 (31, 51)
Tam yanıt oranı	%17	%14
Kısmi yanıt oranı	%35	%27
DoR*	n=116	n=42
Medyan (ay) (%95 GA)	12,8 (9,9, 25,9)	7,3 (5,5, 15,4)

Önceden belirlenmiş nihai analize göre ^ Sınıflandırılmış Cox regresyon modeline göre

* Sınıflandırılmış log-rank testine dayalı tek taraflı p-Değeri (0,0113 anlamlılık düzeyine kıyasla)

§ Önceden belirlenmiş bir ara analize dayalıdır

^ Sınıflandırılmış log-rank testine dayalı tek taraflı p-Değeri (0,00411 anlamlılık düzeyine kıyasla)

Şekil 23: KEYNOTE-355'de progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi (CPS >10)

KEYNOTE-522: Lokal olarak ilerlemiş, inflamatuar veya erken evre üçlü negatif meme kanseri olan ve yüksek nüks riski taşıyan hastalarda neoadjuvan ve adiuvan tedavininkontrollü çalışması

Neoadjuvan tedavi olarak kemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumabın ve daha sonra cerrahi sonrası adjuvan tedavi olarak monoterapi şeklinde devam etmenin etkililiği,randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü KEYNOTE 522 çalışması ilearaştırılmıştır Eğer endike ise, hastalar adjuvan pembrolizumab veya plasebodan önce veyaonunla eş zamanlı olarak adjuvan radyasyon tedavisi almıştır Bu çalışma için temel uygunlukkriteri, tümör PD-L1 ekspresyonundan bamsız olarak yüksek nüks riski taşıyan lokal ileri,inflamatuar veya erken evre T^^BC'dir(tümör boyutu > 1 cm, ancak çapı < 2 cm olan nodaltutulumlu veya tümör boyutu, nodal tutulumdan bamsız olarak > 2 cm çapında) Tedavideki2 yıl içinde sistemik tedavi gerektiren aktif otoimmün hastalı olan veya immünosupresyongerektiren tıbbi bir durumu olan hastalar çalışma için uygun değildir Randomizasyon, nodalduruma (pozitife karşı negatif), tümör boyutuna (T1/T2'ye karşı T3/T4'e) ve karboplatinseçimine (her 3 haftada bire karşı haftalık dozlama) göre tabakalandırılmıştır Hastalarintravenöz infüzyon yoluyla pembrolizumab veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir(2:1):

o Dört siklus her 3 haftada bir neoadjuvan pembrolizumab 200 mg veya plasebo, siklus 1-4'ün 1 gününde kombinasyon halinde:

¦ Karboplatin

o Tedavi rejiminin 1-4 siklusunun 1 gününde her 3 haftada bir EAA 5 mg/mL/dk veya tedavi rejiminin 1-4 siklusunun her hafta 1,8 ve 15günlerinde EAA 1,5 mg/mL/dk

ve

¦ 80 mg/m² Paklitaksel tedavi rejiminin 1-4 siklusunun her hafta 1, 8 ve 15 günlerinde

o Bunu takiben dört ek neoadjuvan pembrolizumab siklusu her 3 haftada bir 200 mg veya plasebo, tedavi rejiminin 5-8 siklusunun 1 gününde kombinasyon halinde:

¦ Doksorubisin 60 mg/m²

veyave

¦ Siklofosfamid 600 mg/m2 her 3 haftada bir tedavi rejiminin 5-8 siklusunun 1gününde

o Ameliyattan sonra, 9 kür adjuvan pembrolizumab 200 mg her 3 haftada bir veya plasebo uygulandı

Pembrolizumab veya plasebo ile tedavi, tedavinin tamamlanmasına (17 döngü), definitif cerrahiyi engelleyen hastalık ilerlemesine, adjuvan fazda hastalık nüksetmesine veya kabuledilemez toksisiteye kadar devam ettirilmiştir

Toplam 1174 hasta randomize edilmiştir Çalışma popülasyonu özellikleri şöyledir: medyan yaş 49 (aralık: 22 ila 80); %11 65 yaş ve üzeri; %99,9 kadın; %64 Beyaz; %20 Asyalı, %5Siyah ve %2 Amerikan Yerlisi veya Alaska Yerlisi; ECOG performans durumu 0 (%87) ve 1(%13); %56'sı menopoz öncesi durumda ve %44'ü menopoz sonrası durumdadır; %7'sibirincil Tümör 1 (T1), %68'si T2, %19'u T3 ve %7'si T4'tür; %49 nodal tutulum 0 (N0),%40 N1, %11 N2 ve %0,2 N3'tür; hastaların %1,4'ünde inflamatuar meme kanseri vardır;hastaların %75'i genel Evre II ve %25'i Evre IlI'tür

İkili birincil etkililik sonuç ölçütleri, patolojik tam yanıt (pCR) oranı ve olaysız sağkalım (EFS) olmuştur pCR, memegevev*lenfek^İHffllerifld§an(ypT0/Tis ypN0) invaziv kanserinolmaması olarak tanımlanmış ve definitif cerrahi sırasında körlenmiş yerel patolog tarafındandeğerlendirilmiştir EFS, randomizasyondan aşadaki olaylardan herhangi birinin ilk ortayaçıkışına kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır: definitif cerrahiyi engelleyen hastalınilerlemesi, lokal veya uzak nüks, ikinci primer malignite veya herhangi bir nedene bağlı ölümÇalışma, %13,6 (%95 GA: %5,4, %21,8; p Değeri 0,00055) tedavi farkı ile öncedenbelirlenmiş birincil analizinde (n=602) pCR oranı farkında istatistiksel olarak anlamlı biriyileşme göstermiştir pCR oranları pembrolizumab kolunda %64,8 (%95 GA: %59,9, %69,5)ve plasebo kolunda %51,2 (%95 GA: %44,1, %58,3) olmuştur Çalışma ayrıca öncedenbelirlenmiş analizinde EFS'de istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme göstermiştir İkincil biretkililik sonuç ölçüsü OS olmuştur EFS analizi sırasında, OS sonuçları henüzolgunlaşmamıştır (nihai analiz için gerekli olayların %45'i) Önceden belirlenmiş bir araanalizde, tüm hastalar için medyan takip süresi 37,8 aydır (aralık: 2,7 - 48 ay) Tablo 29,önceden belirlenmiş analizlerden elde edilen temel etkililik ölçümlerini özetlemektedir EFSve OS için Kaplan Meier eğrisi Şekil 24 ve 25'te gösterilmiştir

Tablo 29: KEYNOTE 522'de etkililik sonuçları

Sonlanım noktası	Pembrolizumab Kemoretapi ilebirlikte/Pembrolizumab	Plasebo Kemopterapi ile birlikte/Plasebo
pCR (ypTO/Tis ypN0) *	n=669	n=333
pCR'lı hasta sayısı	428	182
pCR oranı (%),(95% CI)	64,0 (60,2, 67,6)	54,7 (49,1, 60,1)
Tedavi farklılı (%) yaklaşık (95% CI)^	9,2 (2,8, 15,6)
p-Değeri*	0,00221
EFS §	n=784	n=390
Olay yaşayan hasta sayısı (%)	123 (% 15,7)	93 (% 23,8)
24 aylık EFS oranı(95% CI)	87,8 (85,3, 89,9)	81 (768, 84,6)
Tehlike oranı (95% CI)^	0,63 (0,48, 0,82)
p-Değeri#	0,00031
OS ^
Hasta sayısı (%)	80 (% 10,2)	55 (% 14,1)
24 aylık OS oranı(95% CI)	92,3 (90,2, 94)	91 (87,7, 93,5)
Tehlike oranı (95% CI)^	0,72 (0,51, 1,02)

Önceden belirlenmiş bir pCR nihai analizine dayalıdır (0,0028 anlamlılık düzeyine kıyasla)

^ Nodal durum, tümör boyutu ve karboplatin seçimine göre katmanlandırılan Miettinen ve Nurminen yöntemine dayalıdır

^ Test için tek taraflı p Değeri H0: % farkı = 0 ve H1: % farkı > 0 § Önceden belirlenmiş bir EFS ara analizine dayalı (0,0052 anlamlılık düzeyine kıyasla)

^ Efron'un bağ işleme yöntemiyle Cox regresyon modeline dayalı nodal durum, tümör boyutu ve karboplatin seçimine göre katmanlandırılan bir ortak değişken olarak tedavi# Tek taraflı p Nodal durumuna, tümör boyutuna ve karboplatin seçimine görekatmanlandırılan log rank testine dayalı değer

^ Ara analizde OS sonuçları istatistiksel anlamlılık için 0,00085861'in önceden belirlenmiş etkililik sınırını karşılayın

Riskli hasta sayısı

Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab: Plasebo + Kemo/Plasebo:

Zaman (Ay)

784 781 769 751 728 718 702 692 681 671 652 551 433 303 165 28 390 386 382 368 358 342 328 319 310 304 297 250 195 140 83 17

Riskli hasta sayısı

Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab734732 777 770 759 752 742 729 720 712 701 586 461 323 178 30 Plasebo + ^Kemo/p|as^eb°390390339333335339366 360 354 350 343 286 223 157 89 17

Zaman (Ay)Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) veya Uyumsuzluk Onarım Eksikliği (dMMR) Olan Kanser

KEYTRUDA'mn etkililiği kontrollü olmayan, açık etiketli, çok kohortlu, çok merkezli, tek kollu 5 çalışmadan birine kaydedilen MSI-H veya dMMR görülen solid tümörlü hastalardaaraştırılmıştır Aktif otoimmün hastalı olan veya immünosupresyon gerektiren tıbbi birdurumu olan hastalar, 5 çalışmaya da alınmamıştır Hastalar 3 haftada bir 200 mgKEYTRUDA ya da 2 haftada bir 10 mg/kg KEYTRUDA almıştır Tedavi kabul edilemeztoksisiteye veya semptomatik, hızlı ilerleyen, acil müdahale gerektiren veya performansdurumunda bir düşüşle ortaya çıkan hastalık progresyonuna kadar devam etmiştirKEYTRUDA ile maksimum 24 aylık tedavi uygulanmıştır Bu 5 çalışmada anti-tümöraktivitesinin değerlendirilmesi amacıyla, ana etkililik sonuç ölçütleri, maksimum 10 hedeflezyonu ve organ başına maksimum 5 hedef lezyonu takip edecek şekilde modifiye edilmişBICR tarafından RECIST v11'e göre değerlendirilen ORR ve DoR olmuştur

ablo 30: MSI-H Çalışmaları

Çalışma

Tasarım ve hasta

popülasyonuHasta

sayısıMSI-

H/dMMR

TestiDozajÖnceki

tedavi

KEYNOTE-

Belge Do

• Prospektif, g"''

URG83M0FvYnUvZW56S

j83M0FyYnUyZW

araştırmacı

tarafından

HYCRC

Belge T^4»-Adret

veya IHC

2 haftada bir 10

mg/kg

• CRC: >2
¦ dyegovtr/saglik-titck-ehys

rejim

KEYNOTE-
164
NCT02460198

KEYNOTE-
012
NCT01848834

KEYNOTE-
028
NCT02054806

KEYNOTE-
158
NCT02628067

Belge Doloeiam

başlatılmış • 6 merkez• CRC ve diğertümörlühastalar

• Prospektif uluslararası çokmerkezli• CRC

• PD-L1-

pozitif gastrik, mesane ya daüçlü negatifmeme kanserliretrospektifolarak

tanımlanmış

hastalar

• PD-L1-pozitif özofageal,safra, meme,endometriyalkarsinom veyaCRC'liretrospektifolarak

tanımlanmış

hastalar

• MSI-

H/dMMR non-CRC'li hastalarınkaydedildiğiprospektif,uluslararası çokmerkezliçalışma

• Spesifik nadir tümörler non-CRC

kohortlarına

kaydedilmiş

retrospektif

olarak

tanımlanmış

hastalar

• Non-CRC: >1 öncekirejim

30 non-CRC

lZW56akllURG83M0FyYnUyZW56dHY3

ı eJelito 3RG⁹

Lokal PCR veya IHC

Santral PCR

Lokal PCR veya IHC(nadir

tümörlü non-CRC

kohortundaki hastalar içinsantral PCR)

mza İle imzalanmıştır —Belge Takip Adre,

3 haftada bir 200mg

2 haftada bir 10

mg/kg

2 haftada bir 10

mg/kg

3 haftada bir 200mg

Önceden floroprimidin,oksaliplatinve irinotekan+/- anti-VEGF/EGFRmAb

>1 önceki rejim

i:https://www,turldyegovtr/saglik-titek-ebys

Bu 5 çalışmada MSI-H veya dMMR'li kanser izlenen toplam 149 hasta tanımlanmıştır Bu 149 hasta arasında başlangıç karakteristikleri şu şekilde olmuştur: medyan yaş 55, %36'sı 65yaş ve üzeri, %56'sı erkek, %77'si beyaz, %19'u Asya'lı ve %2'si siyah; ve %36'sı ECOGPS 0 ve %64'ü ECOG PS 1 Hastaların %98'inde metastatik hastalık ve %2'sinde lokal olarakilerlemiş, rezeke edilemeyen hastalık görülmüştür Metastatik veya rezeke edilemeyenhastalık için önceki tedavilerin medyan sayısı 2 olarak saptanmıştır Metastatik CRC'lihastaların %84'ü ve diğer solid tümörleri olan hastaların %53'ü önceden 2 veya daha fazlatedavi basama almıştır

Hastaların çoğu için (135/149) MSI-H veya dMMR tümör durumunun tanımlanması, MSI-H durumu için yerel laboratuvarda geliştirilen polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testleri veyadMMR için immünohistokimya (IHC) testleri kullanılarak retrospektif olarak belirlenmiştir149 hastanın 14'ü, merkezi laboratuvar tarafından geliştirilen bir PCR testi kullanılaraktoplam 415 hastadan alınan tümör örneklerinin test edilmesiyle retrospektif şekilde MSI-Holarak tanımlanmıştır 47 hastada IHC kullanılarak dMMR kanser, 60 hastada PCRkullanılarak MSI-H kanser tanımlanmış olup, 42 hastada ise her iki test kullanılmıştır

Etkililik sonuçları Tablo 31 ve 32'de özetlenmiştir

Tablo 31 -MSI-HIGH/dMMR Kanserli Hastalar İçin Etkililik Sonuçları

Sonlanım Noktası	KEYTRUDA n=149
Objektif Yanıt Oranı
OYO (% 95 Cl)	% 39,6 (31,7; 47,9)
Tam yanıt oranı	% 7,4
Kısmi yanıt oranı	% 32,2
Yanıt Süresi
Medyan yanıt süresi (ay) (aralık)	NR (1,6+, 22,7+)
Yanıt süresi >6 ay olan hastaların %'si	% 78

NR: erişilmemiş

Belge

Tablo 32: Tümör Tipine Göre Yanı l
	N	Objektif Yanıt Oranı n (%) % 95 Cl	Yanıt Süresi Aralı (Ay)
CRC	90	32 (% 36) (% 26, % 46)	(1,6+, 22,7+)
CRC Olmayan	59	27 (% 46) (% 33, % 59)	(1,9+, 22,1+)
Rahim kanseri	14	5 (% 36) (% 13, % 65)	(4,2+, 17,3+)
Safra kesesi kanseri	11	3 (% 27) (% 6, % 61)	(11,6+, 19,6+)
Mide ve MÖ bileşke kanseri	9	5 (% 56) (% 21, % 86)	(5,8+, 22,1+)
Pankreas kanseri	6	5 (% 83) (% 36, % 100)	(2,6+, 9,2+)
İnce barsak kanseri	8	3 (% 38) (% 9, % 76)	(1,9+, 9,1+)
Meme kanseri	2	KY, KY	(7,6+, 15,9+)
Prostat kanseri	2	KY, SH	9,8+
Mesane kanseri	1	NE
Yemek borusu kanseri	1	KY	18,2+
Sarkoma	1	PH
Tiroid kanseri	1	NE
Retroperitoneal adenokarsinoma „	1	KY	7,5+
DogralaKüçük: hücrelil Hkciğer FyY kanseri	tıUyZ! 56SH	Y3RG83 BelgTYkip Adresi:https://ww\	8,9+
Renal hücreli kanser	1	PH

TY: Tam yanıt KY: Kısmi yanıtSH: Stabil hastalıkPH: Progresif hastalıkNE: Değerlendirilmemiş

Rahim ağzı kanseri

KEYNOTE 826: Dirençli, nükseden veya metastatik servikal kanserli hastalarda kombinasyon tedavisine ilişkin kontrollü çalışma

Pembrolizumabın paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve karboplatin ile kombinasyonu halinde, bevasizumab ile birlikte veya bevasizumabsız etkililiği, radyo duyarlılaştırıcı ajanolarak aynı anda kullanılmadı sürece kemoterapi ile tedavi edilmemiş, dirençli, tekrarlayanveya birinci basamak metastatik serviks kanseri olan 617 hastada çok merkezli, randomize,çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan KEYNOTE 826'da araştırılmıştır Hastalar, tümörPD-L1 ekspresyon durumundan bamsız olarak çalışmaya alınmıştır Tedavideki 2 yıl içindesistemik tedavi gerektiren otoimmün hastalı veya immünosupresyon gerektiren tıbbi birdurumu olan hastalar uygun değildir Randomizasyon, ilk tanıdaki metastatik duruma,araştırmacının bevasizumab kullanma kararına ve PD-L1 durumuna (CPS < 1 vs CPS 1 ila <10 vs CPS > 10) göre tabakalandırılmıştır Hastalar iki tedavi grubundan birine randomizeedilmiştir (1:1):

• Tedavi Grubu 1: Pembrolizumab 200 mg artı kemoterapi bevacizumab ile birlikteveya bevacizumabsız

• Tedavi Grubu 2:Plasebo artı kemoterapi bevacizumab ile birlikte veya

bevacizumabsız

Araştırmacı, randomizasyondan önce aşadaki dört tedavi rejiminden birini seçmiştir:

1 Paklitaksel 175 mg/m² + sisplatin 50 mg/m²

2 Paklitaksel 175 mg/m² + sisplatin 50 mg/m² + bevacizumab 15 mg/kg

3 Paklitaksel 175 mg/m² + karboplatin EAA 5 mg/mL/dk

4 Paklitaksel 175 mg/m² + karboplatin EAA 5 mg/mL/dk + bevacizumab 15 mg/kg

Tüm çalışma ilaçları intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır Tüm çalışma tedavileri, her 3 haftalık tedavi döngüsünün 1 gününde uygulanmıştır Sisplatin, her 3 haftalık tedavidöngüsünün 2 gününde uygulanabilir Bevasizumab kullanma seçeneği, randomizasyondanönce araştırmacı tarafından tercih edilmiştir Pembrolizumab ile tedavi, RECIST v11 hastalıkprogresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya maksimum 24 aya kadar devam etmiştirPembrolizumabın uygulanmasına, hastanın klinik olarak stabil olması ve araştırmacıtarafından klinik yarar sağladı kabul edilmesi durumunda, RECIST tanımlı hastalıkprogresyonunun ötesinde izin verilmiştir Tümör durumunun değerlendirilmesi, 9 haftada veardından ilk yıl için her 9 haftada bir, ardından her 12 haftada bir yapılmıştır

Kayıtlı 617 hastanın 548'inde (%89) PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kitine göre CPS > 1 olan PD-L1 eksprese eden tümörler vardır PD-L1 eksprese eden tümörleri olan bu 548 kayıtlıhasta arasında 273 hasta, bevasizumab ile birlikte veya bevasizumabsız kemoterapi ilekombinasyon halinde pembrolizumab'a randomize edilmiş ve 275 hasta, bevasizumab ile veyaonsuz kemoterapi ile kombinasyon halinde plaseboya randomize edilmiştir Bu 548 hastanıntemel özellikleri şunlardır: medyan yaş 51 (aralık: 22 ila 82), %16 65 yaş veya üzeri; %59Beyaz, %18 Asyalı ve %1 Siyah; %37 Hispanik veya Latin; Sırasıyla %56 ve %43'lük 0 veya1 ECOG performans durumu; %63'ü çalışma tedavisi olarak bevacizumab aldı;adenokarsinomlu %21 ve adeflosk»aPözthislolfljiliin%SHnuzak metastazı olan veya olmayanBelgedu^g^ 6aitekrariaya:nnuh^stalığf tR<o^:an ha^tatarkiri-çJns t:ht%39tuttudahatviöncet-tits)adece

kemoradyoterapi almış ve %17'si önceden kemoradyoterapi artı cerrahi almıştır

Birincil etkililik sonuç ölçütleri, araştırmacı tarafından RECIST v11'e göre değerlendirildiği üzere OS ve PFS olmuştur İkincil etkililik sonuç ölçütleri, araştırmacı tarafındandeğerlendirildiği üzere, RECIST v11'e göre ORR ve yanıt süresidir Çalışma, genelpopülasyonda önceden belirlenmiş bir ara analizde, bevasizumab ile birlikte veya onsuzkemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumab'a randomize edilen hastalarda,bevasizumab ile veya onsuz kemoterapi ile kombinasyon halinde plaseboya kıyasla, OS vePFS'de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir Medyan takip süresi 17,2 aydır(aralık: 0,3 ila 29,4 ay) Tablo 33, tümörleri CPS > 1 ile PD-L1 eksprese eden hastalar içinKEYNOTE 826'da önceden belirlenmiş ara analize ait temel etkililik ölçümleriniözetlemektedir OS ve PFS için Kaplan Meier eğrileri, Şekil 26 ve 27'de gösterilmektedir

Tablo 33: PD-L1 ekspresyonu olan (CPS > 1) hastalar için KEYNOTE 826'daki etkililik

sonuçları

Sonlanım noktası	Pembrolizumab 200 mg 3 haftada birArtı Kemoterapi*bevasizumab ile veyabevasizumab olmadann=273	Plasebo Artı Kemoterapi*, bevasizumablı veyabevasizumabsız n=275
OS
Olay yaşayan hasta sayısı (%)	118 (%43)	154 (% 56)
Medyan, ay (95% CI)	NR (19,8, NR)	16,3 (145, 194)
Tehlike oranı^ (95% CI)	0,64 (0,50, 081)
p-Değeri*	0,0001
PFS
Olay yaşayan hasta sayısı (%)	157 (% 58)	198 (% 72)
Medyan, ay (95% CI)	10,4 (9,7, 123)	8,2 (6,3, 8,5)
Tehlike oranı^ (95% CI)	0,62 (0,5, 0,77)
p-Değeri§	< 0,0001
Objectif cevap oranı
ORR^ % (95% CI)	68% (62, 74)	50% (44, 56)
Tam yanıt	%23	%13
Kısmi yanıt	%45	%37
Yanıt süresi
Medyan, ay (aralık)	18 (1,3+, 24,2+)	10,4 (1,5+, 22+)
Süre > 12 ay sayısı ile %#	56	46

Kemoterapi (paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve karboplatin)

^ Katmanlı Cox orantılı tehlike modeline dayalı

* Katmanlı log sıra testine dayalı (0,00549'luk bir alfa sınırına kıyasla)

§ Katmanlı log-sıra testine dayalı (0,00144 alfa sınırıyla karşılaştırıldında) ^ Yanıt: Onaylanmış tam yanıt veya kısmi yanıt olarak en iyi objektif yanıt

# Kaplan Meier tahminine dayalıNR = ulaşılmadı

0

3

6

9 12 15 Zaman (Ay)

18

21

24

27

30 Riskli hasta sayısı

Pembrolizumab+Kemotherapi³

273

260

250

229

204

181

132

82

34

6

0 Kemotherapi³

275

251

235

206

168

140

100

55

25

4

0

Zaman (Ay)

Riskli hasta sayısı

Pembrolizumab+Chemotherapy*273 23820814311210166

Chemotherapy*

34

13

10

1 275 229170103

81 63 38

* Bevasizumab ile veya bevasizumab olmadan uygulanan kemoterapi (paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve karboplatin)

Yaşlı popülasyon

Pembrolizumab monoterapisi alan daha genç hastalara kıyasla > 75 yaşındaki hastalarda güvenlilik açısından genel bir farklılık gözlenmemiştir > 75 yaşındaki hastalardan alınansınırlı güvenlilik verilerine dayanarak, kemoterapi ile birlikte uygulandında pembrolizumab,

> 75 yaşındaki hastalarda daha genç hastalara kıyasla daha az tolere edilebilirlik göstermiştir

> 75 yaşındaki hastalarda etkililik verileri için lütfen her endikasyonun ilgili bölümüne bakın

Pediyatrik popülasyon

KEYNOTE-051'de, ileri evre melanoma veya PD-L1 pozitif ileri evre, nükseden veya dirençli solid tümörleri veya lenfoması olan 161 pediyatrik hastaya (9 aylık ila 12 yaşından küçük 62çocuk ve 12 ila 17 yaş arası 99 adölesan) 3 haftada bir 2 mg/kg pembrolizumabuygulanmıştır Tüm hastalar medyan 4 doz pembrolizumab (aralık 1-35 doz) alırken, 138hasta (%85,7) 2 veya daha fazla doz pembrolizumab almıştır Katılımcılar, primer tanıya göre28 tümör tipinde dahil edilmiştir Histolojik olarak en sık görülen tümör tipleri cHL (%13,7),glioblastoma multiforme (%9,3), nöroblastom (%6,2), osteosarkom (%6,2) ve melanoma(%5,6) idi 161 hastanın 137'si solid tümörlü, 22'si cHL ve 2'si diğer lenfomalarla kaydedildiSolid tümörleri ve diğer lerifd^laPFeoliaftkhastatspda iOH£R%5,8 iken, hiçbir hastada tam yanıt

Belge Dcyoktu ve"8 ^hastadaf%5,8f'kfsmf''yanifvardı cHfe'=popüla'§yonünaa'"^=

2251

f §iiâ*17'='yaş

arasındaki hastalarda temel karakteristikler şunlardır: Medyan yaş 15, %64'ü erkek, %68'i

beyaz, %77'sinde Lansky/Karnofsky ölçeği 90-100 ve %23'ünde 70-80 %86'sı daha önce iki veya daha fazla basamak tedavi almışken ve %64'ünde evre 3 veya daha yüksek hastalıkizlenmekteydi cHL'li bu pediatrik hastalarda, BICR tarafından IWG 2007 kriterlerine göredeğerlendirilen ORR %54,5 olurken, 1 hastada (%4,5) tam yanıt ve 11 hastada (%50) kısmiyanıt gözlenmiştir Lugano 2014 kriterlerine göre değerlendirilen ORR ise %63,6 olmuş, 4hastada (%18,2) tam, 10 hastada (%45,5) kısmi yanıt saptanmıştır

Avrupa İlaç Ajansı, cHL tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda pembrolizumab ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünüertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz Bölüm 42)

52 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pembrolizumabın farmakokinetik özellikleri 2 haftada bir 1-10 mg/kg arasında, 3 haftada bir 2 - 10 mg/kg arasında değişen dozlar veya 3 haftada bir 200 mg alan metastatik veya rezekeedilemeyen melanoma, KHDAK veya karsinomlu 2993 hastada çalışılmıştır

Emilim:

Pembrolizumab intravenöz yolla uygulanır ve dolayısıyla hemen tam biyoyararlanıma ulaşır

Dalım:

Sınırlı ekstravasküler dalımla uyumlu olarak, kararlı durumda pembrolizumabın dalım hacmi küçüktür (yaklaşık 6,0 L; varyasyon katsayısı (CV): %20) Bir antikordan bekleneceğigibi, pembrolizumab plazma proteinlerine spesifik biçimde bağlanmaz

Biyotransformasyon:

Pembrolizumab spesifik olmayan yollarla katabolize edilir, metabolizma pembrolizumabın klirensine katkıda bulunmaz

Eliminasyon:

Pembrolizumabın klirensi ilk doza kıyasla (252 mL/gün [CV%: %37]) kararlı durumda maksimal değişikliğe ulaştıktan sonra yaklaşık %23 oranında daha düşüktür (geometrikortalama, 195 mL/gün [CV%: %40]), zaman içinde klirenste gözlenen bu azalma klinikyönden anlamlı kabul edilmemektedir Terminal yarı ömrün geometrik ortalama değeri(CV%) kararlı durumda 22 gündür (%32)

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Zirve konsantrasyon (Cmax) veya zamana karşı plazma konsantrasyonu eğrisinin altında kalan alan (EAA) ile ifade edilen pembrolizumabın maruz kalımı etkililik açısından doz aralındadozla orantılı şekilde artmıştır 3 haftada bir uygulama rejimiyle tekrarlı dozlamadan sonra 16haftada pembrolizumabın kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılmış ve sistemik birikim

2,1 kat olmuştur Kararlı durumda medyan vadi konsantrasyonlar (Cmin), 3 haftada bir 2mg/kg dozunda yaklaşık 22 mcg/mL ve 3 haftada bir 200 mg dozunda yaklaşık 29 mcg/mLbulunmuştur 3 hafta boyunca kararlı durum konsantrasyonuna karşı zaman eğrisi altındakimedyan alan, 3 haftada bir 2 mg/kg dozunda 794 mcg gün/mL ve 3 haftada bir 200 mgdozunda 1,053 mcg gün/mL bulunmuştur

cHL hastalarında her 3 haftada bir 200 mg pembrolizumab uygulamasını takiben, kararlı durumda gözlenen medyan Cmin, aynı dozla tedavi edilen diğer tümör tiplerindekinden %40'akadar daha yüksek olmuştur, ancak çukur konsantrasyonların aralı benzer bulunmuştur

Özel Popülasyonlar

Çeşitli eş değişkenlerin pembrolizumabın farmakokinetikleri üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir Bu faktörler pembrolizumabın klirensiüzerinde klinik yönden önemli hiçbir etkiye yol açmamıştır; yaş (aralık: 15-94 yaş), cinsiyet,ırk, hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği, hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliğive tümör yükü Vücut arlı ve klirens arasındaki ilişki, maruziyetin yeterli ve benzerkontrolünü sağlamak için sabit dozu veya vücut arlına dayalı dozlamayı desteklemektedirPediyatrik hastalarda (> 3 ila 17 yaş) her 3 haftada bir 2 mg / kg arlığa dayalı dozaj ilepembrolizumab maruziyeti, aynı dozdaki yetişkinlerinkine benzerdir

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin pembrolizumabın klirensine etkisi, hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastaların böbrek fonksiyonu normal olan hastalarla karşılaştırıldıpopülasyon farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir Hafif veya orta derecede böbrekyetmezliği olan hastalarla böbrek fonksiyonu normal olan hastalar arasında pembrolizumabınklirensi bakımından klinik yönden önemli farklar saptanmamıştır Pembrolizumab şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin pembrolizumabın klirensine etkisi, hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği (ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün karaciğer fonksiyon bozukluğu kriterlerikullanılarak tanımlanmıştır) olan hastalar karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarlakarşılaştırılarak popülasyon farmakokinetik analizlerinde değerlendirilmiştir Hafif veya ortaderecede karaciğer yetmezliği olan hastalarla karaciğer fonksiyonu normal olan hastalararasında pembrolizumabın klirensi bakımından klinik yönden önemli farklar saptanmamıştırPembrolizumab şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz Bölüm 42)

53 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Pembrolizumabın güvenliliği makak maymunlarında yürütülen 1 aylık ve 6 aylık tekrarlı doz toksisite çalışmalarında değerlendirilmiştir; 1 aylık çalışmada maymunlara haftada bir kez 6,40 veya 200 mg/kg intravenöz dozlar, 6 aylık çalışmada ise aynı dozlar iki haftada birverilmiş ve dozajı 6 aylık tedavisiz dönem izlemiştir Toksikolojik yönden anlamlı bulgulargözlenmemiş ve her iki çalışmada hiçbir advers etkinin gözlenmediği düzey (NOAEL) > 200mg/kg olarak tespit edilmiştir Bu doz insanlarda 10 mg/kg ve 2 mg/kg dozlarıyla ulaşılanmaruz kalımdan sırasıyla 19 kat ve 94 kat daha yüksek maruz kalımlara yol açmıştır NOAELdozuna maruz kalım ile insanlara uygulanan 200 mg dozunun ulaştı maruz kalım arasında74 kat fark vardır

Pembrolizumab ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemiştir PD-1/PD-L1 yolanın gebelik döneminde fetusa toleransın sürdürülmesinde rol oynadı düşünülmektedirFarelerdeki gebelik modellerinde PD-L1 sinyalizasyonunun bloke edilmesinin fetusa toleransıbozduğu ve fetus kaybında artışa yol açtı gösterilmiştir

Pembrolizumab ile hayvanlarda fertilite çalışmaları yürütülmemiştir Maymunlarda 1 ay ve 6 ay süren tekrarlı dozlu toksikoloji çalışmalarında erkek ve dişi üreme organları üzerindekaydadeğer etkiler saptanmamıştır, ancak bu çalışmalardaki hayvanların çoğu cinsel yöndenolgun değildir

6 FARMASOTIK ÖZELLİKLER61 Yardımcı maddelerin listesi

L-histidin

L-histidin hidroklorür monohidrat

Polisorbat-80

Sukroz

Enjeksiyonluk su

62 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadından, bu tıbbi ürün Bölüm 66'da belirtilenler dışındaki tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır

63 Raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

İnfüzyon hazırlandıktan sonra

Mikrobiyolojik açıdan ürün seyreltildikten hemen sonra kullanılmalıdır Seyreltilen ürün dondurulmamalıdır Hemen kullanılmadında, KEYTRUDA'nın kimyasal ve fizikselstabilitesinin 2-8°C'de 96 saat devam ettiği gösterilmiştir Bu 96 saatlik süre 6 saate kadar odasıcaklında (25°C veya daha düşük sıcaklıkta) saklamayı içerebilir Eğer buzdolabındasaklanırsa, flakonlar ve/veya intravenöz infüzyon torbalarının kullanımdan önce odasıcaklına ulaşması beklenmelidir

64 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında 2°C - 8°C'de saklayınız

Işıktan korumak için orijinal karton ambalajında saklayınız

Dondurmayınız

İnfüzyonun hazırlanmasından sonraki saklama koşulları için bkz Bölüm 63

65 Ambalajın niteliği ve içeriği

KEYTRUDA 10 mL tip I renksiz cam flakon içerisinde 4 mL konsantre şeklinde sunulur, flakonda gri klorobutil tıpa ve alüminyum kapak ile birlikte lacivert renkte flip-off kapakmevcuttur, flakon 100 mg pembrolizumab içerir

Her karton kutuda 1 flakon bulunur

66 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İnfüzyonun hazırlanması ve uygulanması

• Flakonu çalkalamayınız

• KEYTRUDA flakonunun oda sıcaklına (25°C veya daha düşük) ulaşmasınıbekleyiniz

• Seyreltmeden önce sıvı flakon 24 saate kadar süreyle buzdolabı dışında saklanabilir(25°C'de veya daha düşük sıcaklıkta)

• Parenteral tıbbi ürütol^teeuyguianmadaffzöıfecezapartiküllü madde ve renk değişikliği

Belge Doama Kyönünden^gszfeTonYfol^'dffmeli^r;' Konsantre;^reftksiz^ii&^açirsarı5inı°sıi'renkteberrak

veya hafifçe opalesan bir çözeltidir Partiküller gözlenirse flakonu atınız

Gereken hacimde (4 mL'ye (100 mg) kadar) konsantreyi çekiniz ve 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür veya 50 mg/mL (%5) glukoz içeren bir intravenöz torbasına aktararakson konsantrasyonu 1-10 mg/mL arasında değişen bir seyreltik solüsyon hazırlayınız4 mL konsantrenin çekilebilmesi için her flakonda fazladan 0,25 mL (flakon başınatoplam miktar 4,25 mL) bulunur Seyreltilen solüsyonu yavaşça alt-üst ederekkarıştırınız

Mikrobiyolojik yönden ürün seyreltildikten hemen sonra kullanılmalıdır Seyreltilen solüsyon dondurulmamalıdır Hemen kullanılmadında, KEYTRUDA'nın kimyasalve fiziksel stabilitesinin 2-8°C'de 96 saat devam ettiği gösterilmiştir Bu 96 saatliksüre 6 saate kadar oda sıcaklında (25°C veya daha düşük sıcaklıkta) saklamayıiçerebilir Eğer buzdolabında saklanırsa, flakonlar ve/veya intravenöz infüzyontorbalarının kullanımdan önce oda sıcaklına ulaşması beklenmelidir

Seyreltilmiş çözeltide yarı saydam ila beyaz proteinasöz partiküller görülebilir İnfüzyon çözeltisini steril, pirojenik olmayan, proteinlere düşük oranda bağlanan 0,2-5mikrometrelik bir hat içi ya da ilave filtre kullanarak 30 dakika süreyle intravenözyolla uygulayınız

Aynı infüzyon hattından başka tıbbi ürünleri aynı anda uygulamayınız

KEYTRUDA tek kullanımlıktır Flakonda kalan kullanılmamış kısmı atınız

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir

7 RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları LtdŞti

Esentepe Mah Büyükdere Cad

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13 Levent 34394 İstanbulTel: (0212) 336 10 00Faks: (0212) 355 02 02

8 RUHSAT NUMARASI

2016/467

9 İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06062016 Ruhsat yenileme tarihi:17062021

10 KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Tehlike oranı (pembrolizumabın kemoterapiyle karşılaştırması) sınıflandırılmış Cox orantılı

, ,, j1• jbelge

tehlike modeline dayanır t Sınıflandırılmış Log-rank testine dayanır

X

Çoklu ayarlama sonrası istatiksel olarak anlamlı değildir
²

Dört kür boyunca 3 haftada bir intravenöz yolla pembrolizumab 200 mg ile birlikte pemetreksed 500 mg/m² ve araştırmacının seçtiği sisplatin 75 mg/m² veya karboplatinEAA 5 mg/mL/dak ve ardından 3 haftada bir intravenöz yolla pembrolizumab 200 mg

ve pemetreksed 500Mg/m²;'(^=4^t0t)onikimzaile imzalanmıştır

avenöz

mg/m² ve araştırmacının seçtiği sisplatin 75 mg/m² veya karboplatin EAA 5
³

Bevasizumab ile veya bevasizumab olmadan uygulanan kemoterapi (paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve karboplatin)

Keytruda 100 Mg/4 Ml İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1 BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

2 KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde(ler):

Yardımcı maddeler:

3 FARMASÖTIK FORM

4 KLİNIK ÖZELLIKLER

41 Terapötik endikasyonlar

Melanom

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

Belge DcL1l tinhibitör^Srit kûlianıİMmaz^UyZW56SHY3RG83 Belge Takip Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebys

Ürotelyal Karsinom

Skuamöz Hücreli Baş Boyun Karsinomu (SHBBK)

Renal Hücreli Karsinom (RCC)

Klasik Hodgkin Lenfoma (cHL)

Özofagus Karsinomu

Kolorektal Kanser (mCRC)

Üçlü Negatif Meme Kanseri (TNBC)

Mikrosatellit İnstabilitesi Yüksek (MSI-H) Veya Uyumsuzluk Onarım Eksikliği (dMMR) İzlenen Solid Tümörlü Kanser

Rahim Ağzı Kanseri

42 Pozoloji ve uygulama şekli

PD-L1 testi

MSI-H/dMMR testi

Pozoloji/uygulama sıklı ve süresi:

Uygulama şekli:

Belge Dci^Tavenöz y^^mevey'âobiölıüseHieksYy©n8|eklinde uygulaAtaamaltdırw ¦turkiyegovtr/saglik-titck-ebys

Tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kalıcı olarak bırakılması (ayrıca bkz Bölüm 44)

Tablo 1:

Immün sistem ilişkili adversreaksiyonlar

Şiddet

Tedavi değişikliği

1 )omna Kodu: lZW56akH

JRG83M0FyYnUyZW56SHY3RG83 Belge Takı

3 Adresi:https://wwwturkiyegovtr/saglik-titck-ebyj

Pembrolizumab ile aksitinibkombinasyonu

Deri

reaksiyonları

Diğer immün sistem ilişkiliadversreaksiyonlar

İnfüzyonla

ilişkili

reaksiyonlar

RCC'de aksitinib ile kombinasyon halinde KEYTRUDA

Aksitinib ile kombinasyon halinde KEYTRUDA ile tedavi edilen RCC hastalarında karaciğer enzim yükselmeleri için:

•

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

43 Kontrendikasyonlar

44 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Takip edilebilirlik:

PD-L1 durumunun değerlendirilmesi

İmmün sistem ilişkili advers reaksiyonlar

İmmün sistem ilişkili pnömonit

İmmün sistem ilişkili kolit

İmmün sistem ilişkili hepatit

İmmün sistem ilişkili nefrit

İmmün sistem ilişkili endokrinopatiler

İmmün sistem ilişkili diğer advers reaksiyonlar

Transplantasyona bağlı advers reaksiyonlar

Solid organ nakli reddi

Allojenik Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonunun (HKHT) komplikasyonları

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Kemoterapi ile kombinasyon halinde pembrolizumab kullanımı

Hastalığa spesifik önlemler

Daha önce platin içeren kemoterapi almış ürotelyal karsinomlu hastalarda pembrolizumab kullanımı

Sisplatin içeren kemoterapkiçinuygun odmadığhdüşünülenve tümörleri CPS > 10 ile PD-Ll^'ekspreseeden ürotelyaHk&rsin&m ^hastalarında ^pemâroiiguma^h^uiıanımy

KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde ^pembrolizumabın kullanımı

SHBBK'lı hastaların birinci basamak tedavisi için ^pembrolizumab kullanımı

Pembrolizumabın aksitinib ile kombinasyon halinde RCC hastalarının birinci basamak tedavisi için kullanımı

MSI-H/dMMR CRC'li hastaların birinci basamak tedavisi için ^pembrolizumabın kullanımı

Klinik çalışmalara alınmayan hastalar

Hasta Uyarı Kartı

45 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

46 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi