Noxafil 100 Mg Enterik Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADINOXAFIL 100 mg enterik tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:Her bir enterik tablet 100 mg posakonazol içerir.Yardımcı maddeler:Kroskarmelloz sodyum 25 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.3. FARMASÖTİK FORMEnterik tabletBir tarafı “100” baskılı, 17,5 mm uzunluğunda, kapsül şeklinde, sarı renkli kaplı tablet 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarNOXAFIL enterik tablet yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1): • İnvazif asperjiloz NOXAFIL enterik tablet 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz.Bölüm 4.2 ve 5.1): • Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolereedemeyen invazif asperjiloz hastalığı olan hastalarda; • Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da Amfoterisin B'yi tolere edemeyen fusariozishastalığı olan hastalarda; • İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazolü tolere edemeyenkromoblastomikoz ya da miçetoma hastalığı olan hastalarda; • Amfoterisin B, itrakonazol ya da flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbiürünleri tolere edemeyen koksidioidomikoz hastalığı olan hastalarda. Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olaraktanımlanmaktadır. NOXAFIL enterik tablet 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkinlerde aşağıdaki invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir: • İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropenioluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya MiyelodisplastikSendrom (MDS) nedeniyle remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda; • İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığına yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücretransplantı (HSCT) alıcısı olan hastalarda. Orofaringeal kandidiyazda kullanımı için bkz. NOXAFIL Oral Süspansiyon'un Kısa Ürün Bilgisi. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliTedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posokonazolün profilaktik olarak endike olduğu yüksek riskli hastaların destekleyici tedavisinde deneyimli bir hekim tarafındanbaşlatılmalıdır. NOXAFIL tablet ve NOXAFIL oral süspansiyon arasında değişiklik yapılmamasıHer iki formülasyonun dozlama sıklıkları, yiyecek ile uygulanması ve ulaşılan plazma ilaç konsantrasyonlarının farklı olması nedeniyle tablet, oral süspansiyon ile değişimli olarakkullanılamaz. Bundan dolayı, her formülasyon için spesifik doz önerilerini takip ediniz. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresiNOXAFIL, 40 mg/mL oral süspansiyon ve 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti formunda da mevcuttur. NOXAFIL tablet hem tokluk hem de açlık koşulları altında NOXAFIL oralsüspansiyondan daha yüksek plazma ilaç maruziyetleri sağlamaktadır. Bu nedenle, tabletler,plazma konsantrasyonlarını optimize etmek için oral süspansiyon yerine tercih edilenformülasyondur. 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkinlerde önerilen doz Tablo 1'de gösterilmektedir. Tablo 1. Endikasyona göre 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik
Uygulama şekli:Ağız yolu ile kullanılır. Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir. NOXAFIL enterik tablet oral kullanım içindir. Tabletler yiyecek ile birlikte veya tek başına alınabilir (bkz bölüm 5.2). Tabletler bütün olarak su ile yutulmalı ve ezilmemeli,çiğnenmemeli ve kırılmamalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliğiBöbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olması beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Maruz kalma değişkenliğinedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, ani mantar enfeksiyonları için yakındantakip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Karaciğer yetmezliğiKaraciğer yetmezliğinin (kronik karaciğer hastalığında Child-Pugh C sınıfı dahil) posakonazolün farmakokinetiği üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetininhepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlamasıgerektiğini gösteren bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Yüksek plazma maruziyetipotansiyeli olduğu için dikkat edilmesi önerilmektedir. Pediyatrik popülasyonPosakonazolün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Klinik veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyonGeriyatrik hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir; bu nedenle geriatrik hastalarda dozaj ayarlaması önerilmemektedir (bkz.Bölüm 5.2). 4.3 Kontrendikasyonlar¦ Etkin maddeye, bölüm 6.1'de belirtilen herhangi bir yardımcı madde bileşenine karşı aşırı duyarlılık. (üç tane 100 mg tablet), bunu takiben günde bir defa 300 mg doz (üç tane 100 mg tablet). Her doz gıdaalımından bağımsız olarak alınabilir. Tedavi süresinötropeninin veya immünosupresyonun iyileşmesiesasına dayanır. Akut myeloid lösemi veyamiyelodisplastik sendromlu hastalarda NOXAFILile profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcındangünler önce başlamalı ve nötrofil sayısı 500hücre/mm3'ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün dahadevam etmelidir.
Profilaksisi ¦Ergot alkaloidleriyle birlikte eş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5). ¦ CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veyakinidin ile birlikte eş zamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa yol açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak datorsades de pointes gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). ¦ HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ilebirlikte eş zamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5) ¦ Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) hastalarında venetoklaksın başlangıç ve doztitrasyon fazı sırasında birlikte uygulama (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriAşırı duyarlılık Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara posakonazolreçetelenirken dikkat edilmelidir. Karaciğer toksisitesi: Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve /veya klinik hepatit)bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ilenormale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normaledönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir. Posakonazol kısıtlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz. Bölüm4.2 ve 5.2). Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi: Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. Posakonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerindeanormallik ortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısındanrutin olarak izlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğerfonksiyon testleri ve bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirtive bulgular karaciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, posakonazol tedavisininkesilmesi düşünülmelidir. QTc uzaması: Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Posakonazol CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikteuygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). Posakonazol aşağıda listelenen pro-aritmikdurumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır: • Konjenital veya edinsel QTc uzaması • Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında • Sinus bradikardisi • Mevcut olan semptomatik aritmi • QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3. de konu edilenlerden başka)birlikte kullanım Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekliolduğunda düzeltilmelidir. İlaç etkileşimleri Posakonazol bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5). Midazolam ve diğer benzodiazepinler Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam,triazolam, alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliysedüşünülmelidir. CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozununayarlanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Vinkristin toksisitesi Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonsendromu ve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir.Posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri; alternatif antifungal tedaviseçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alanhastaların tedavisi için saklanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Venetoklaks toksisitesi Posakonazol dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin CYP3A4 substratı venetoklaks ile birlikte uygulanması, tümör lizis sendromu (TLS) ve nötropeni riski dahil venetoklakstoksisitelerini artırabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Ayrıntılı bilgi için venetoklaks KÜB'ebakınız. Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) ve efavirenz Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda posakonazol konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçlarınposakonazol ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Plazma maruziyeti Posakonazol tablet uygulaması ardından posakonazol plazma konsantrasyonları, genel olarak posakonazol oral süspansiyon ile elde edilen konsantrasyonlara göre daha yüksektir.Posakonazol tablet uygulaması ardından posakonazol plazma konsantrasyonları bazıhastalarda zamanla yükselebilir (bkz. Bölüm 5.2). Gastrointestinal fonksiyon bozukluğu Ciddi gastrointestinal fonksiyon bozukluğu olan (örn., şiddetli diyare) hastalara ilişkin sınırlı farmakokinetik verileri mevcuttur. Şiddetli diyare veya kusma yaşayan hastalar yeni gelişenmantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir. Yardımcı maddeler: Sodyum Bu tıbbi ürün tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasen 'sodyum içermez'. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDiğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, bu klirens yolaklarının inhibitör ajanları (örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veyaindükleyici ajanları (örn. rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıylaposakonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler. Rifabutin Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla%57 ve %51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkçaposakonazolü rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birliktekullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olanetkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız. Efavirenz Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Fosamprenavir Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eş zamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasındagelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir.Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oralsüspansiyonun Cmaks ve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mggünde iki kez, ardından 400 mg günde iki kez x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranındaazaltmıştır. Fosamprenavir ritonavir ile birlikte uygulandığında, posakonazolün fosamprenavirseviyelerine etkisi bilinmemektedir. Fenitoin Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça,posakonazolü fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital,primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri: Posakonazol tablet, antasidler, H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında klinik olarak ilişkili etkiler gözlenmemiştir. Posakonazol tablet, antasidler, H2reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında doz ayarlamasıgerekmemektedir. Posakonazolün Diğer Tıbbi Ürünlere Etkisi:Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle vemidazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir.Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 subtratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatleverilmelidir; CYP3A4 substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Eğer Posakonazol oralyolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ile birlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4substratının plazma konsantrasyonlarında kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan birartışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonları veyaistenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Sağlıklıgönüllülerdeki posakonazol maruziyetinin, aynı dozun verildiği hastalardakinden çok dahayüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Posakonazolünhastalardaki CYP3A4 substratları üzerine etkisi, sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha azolabilir ve hastalardaki söz konusu etkinin, posakonazole maruz kalan hastalar arasındadeğişken olması beklenebilir. Eş zamanlı olarak verilen posakonazolün CYP3A4substratlarının plazma düzeyleri üzerindeki etkisi aynı hastada bile farklı olabilir. Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları): Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eş zamanlıolarak uygulanması kontrendikedir. Eş zamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazmakonsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades depointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3). Ergot Alkaloidleri Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazolile eş zamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin) Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoAredüktaz inhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yolaçabilmesi nedeniyle kesilmelidir (bkz.Bölüm 4.3). Vinka Alkaloidleri Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması,ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerininplazma konsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara nedenolabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatifantifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinkaalkaloidi alan hastaların tedavisi için saklayınız. Rifabutin Posakonazol rifabutinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birliktekullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileriiçin yukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eş zamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının veartan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesiönerilmektedir. Sirolimus Posakonazol oral süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cmaks ve EAAdeğerlerini, sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 - 17,5 kat arasında) artırmıştır.Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancakhastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin dedeğişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanmasıönerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer mümkün değilse,sirulimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tamkan örneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir.Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken, verilirken veposakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarınagore ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındakiilişkinin, eş zamanlı olarak posakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuçolarak sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altınadüşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının;alışıldık terapötik sınırların altına düşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı veklinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkatedilmelidir. Siklosporin Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol oral süspansiyon, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak dozazaltılmasını gerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümlesonuçlanan bir lökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere nedenolan yüksek siklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olanhastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanınkullanmakta olduğu dozun 3/4'ü kadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kanseviyeleri posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesinitakiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır. Takrolimus Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışlave/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimlerbildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviyebaşlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozunyaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli vetakrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır. HIV Proteaz İnhibitörleri HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 günboyunca günde iki defa 400 mg posakonazol oral süspansiyonun, günde bir defa 300 mgatazanavirle eş zamanlı olarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaks ve EAA değerleri,sırasıyla ortalama 2,6 kat ve 3,7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülereposakonazol oral süspansiyonun (7 gün süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlarşeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birlikte güçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 günboyunca günde bir kez 300 mg atazanavir + ritonavir 100 mg) atazanavirin Cmaks ve EAAdeğerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama 1,5 kat ve 2,5 kat (0,9-4,1 kat arasında)artırmıştır. Posakonazolün artazanavir veya atazanavir ile ritonavir tedavisine ilave edilmesi,plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar posakonazol veCYP3A4'ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eş zamanlı olarak uygulanması sırasındaoluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sık aralıklarla dikkatleizlenmelidir. Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın (0,05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oralsüspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4mg intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7ila 6,4 kat aralığında)artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oralsüspansiyon ise intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 katve 6,2 kat artmasına (1,6 ila 7,6 kat aralığında) neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon,beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4saatten 8-10 saate uzatmıştır. Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazol ile eş zamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam,alprazolam) için doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4). CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin) Posakonazol ile birlikte eş zamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanalblokörleri için doz ayarlaması gerekebilir. Digoksin Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunuartırabilir ve posakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğindedigoksin seviyelerinin izlenmesi gereklidir. Sulfonilüre Posakonazol ile glipizid eş zamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesiönerilmektedir. All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoinemaruziyetin artmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yolaçabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyumseviyeleri izlenmeli ve gerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir. Venetoklaks Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ilebirlikte uygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks'ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4kat arttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB'e bakınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediatrik popülasyonYalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel TavsiyeGebelik kategorisi C'dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. NOXAFIL oral konraseptiflerle etkileşime girer. Bu nedenle,tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır. Gebelik DönemiPosakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (Bölüm 5.3'ebakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. NOXAFIL gerekli olmadıkçagebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiPosakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazol'ün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce emzirmekesilmelidir. Üreme yeteneği/FertiliteErkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 3,4 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kgdozda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilenmaruziyetin 2,6 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır.İnsanlarda posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut değildir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerPosakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatliolunmalıdır. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiGüvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir. Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik çalışmalara dahil edilen > 2.400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarak değerlendirilmiştir. En sıkbildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal, pireksi ve bilirubin artışıdır. Posakonazol tablet Posakonazol tabletin güvenliliği, bir antifungal profilaksi klinik çalışmasına kayıtlı 104 sağlıklı gönüllü ve 230 hastada değerlendirilmiştir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol tabletin güvenliliği, aspergillozla ilgili bir klinik çalışmaya katılan 288 hastada değerlendirilmiştir; 161 hastaya infüzyonlukkonsantre çözelti ve 127 hastaya tablet formülasyonu verilmiştir. Tablet formülasyonu, AML ve MDS hastalarında ve sadece HSCT geçiren ve Graft versus Host Hastalığı (GVHD) riski olan hastalarda araştırılmıştır. Tablete maksimum maruziyetsüresi, oral süspansiyondan daha kısadır. Tabletin plazma maruziyeti oral süspansiyona göregözlenenden daha yüksektir. Posakonazol tabletin güvenliliği pivotal klinik çalışmaya katılan 230 hastada incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazol tablet üzerinde yapılankomparatif olmayan bir farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir. Hastaların,hematolojik malignite, kemoterapi sonrası nötropeni, GVHD ve HSCT sonrası dahil alttayatan sebepler ile bağışıklığı zayıflamıştır. Posakonazol tedavisi 28 günlük medyan süresinceuygulanmıştır. Yirmi hastaya 200 mg günlük doz ve 210 hastaya 300 mg günlük doz (her birkohortta 1. günde günde iki kere dozlamanın ardından) verilmiştir. Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvazif aspergilloz tedavisininmaksimum süresi, kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksiiçin tablet veya infüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu. İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir. Tablo 2: Klinik çalışmalarda ve /veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemine ve sıklığına göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonluk
göğüs röntgeni Oral süspansiyon, enterik tablet, infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ile gözlemlenen advers reaksiyonlara göre. § Bölüm 4.4'e bakınız. Seçili advers reaksiyonların tanımı:Hepatobiliyer bozukluklar Posakonazol oral süspansiyonun pazarlama sonrası izlemesi sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr:[email protected]:4.9 Doz aşımı ve tedavisiPosakonazol tabletin doz aşımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyenreaksiyon bildirilmemiştir. 3 gün boyunca günde iki defa 1200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyenreaksiyon gözlenmemiştir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler, tiriazol türevleri ATC Kodu: J02AC04 Etki Mekanizması:Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder. Mikrobiyoloji:Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitroortamda etkili olduğu gösterilmiştir:Aspergillus(Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A/nidulans, A.niger, A.ustus), Candida(Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis,C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis),Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve RhizopusRhizomucor, MucorRhizopus'akarşı etkiliolduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, posakonazolün bu nedenselmikroorganizmalara karşı etkililiğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.Aşağıdaki in vitroAspergillusin vitroMucoralesScedosporium apiospermum/S. boydiiExophiala dermatiditisPurpureocillium lilacinum(n=21).Direnç:Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır. Aspergillus spp.için epidemiyolojik eşik (ECOFF) değerleriPosakonazol için doğal suş popülasyonu ile edinilmiş dirençli izolatları birbirinden ayıran ECOFF değerleri, EUCAST metodolojisiyle belirlenmiştir. EUCAST ECOFF değerleri: • Aspergillus flavus:.0,5 mg/L• Aspergillusfumigatus:.0,5 mg/L• Aspergillus nidulans:.0,5 mg/L• Aspergillus niger.0,5 mg/L• Aspergillus terreus:.0,25 mg/LAspergillus spp.için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.Eşik değerlerEUCAST'ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için M İK(minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]:• Candida albicans: S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candida tropicalis: S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candida parapsilosis: S <0,06 mg/L, R>0,06 mg/L• Candida dubliniensis:.S <0,06 mg/L, R > 0,06 mg/LDiğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir. Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazolün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyontedavisinin ek bir fayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur. Klinik DeneyimPosakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tablet invazif asyerjiloz çalışmasının özetiPosakonazolün invazif asperjilozlu hastaların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği,EORTC/MSG kriterlerine göre kanıtlanmış, muhtemel veya olası invazif mantar enfeksiyonuolan 575 hastada çift kör kontrollü bir çalışmada (çalışma-69) değerlendirilmiştir.300 mg QD dozunda verilen (1. günde BID) posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet ile hastalar (n=288) tedavi edilmiştir. Karşılaştırma hastaları (n=287) 1. gün 6 mg/kgBID dozunda IV vorikonazol ardından 4 mg/kg BID verilen vorikonazol (intravenöz), veya 1.gün 300 mg BID ardından 200 mg BID dozunda oral yoldan verilen vorikonazol ile tedaviedilmiştir. Medyan tedavi süresi 67 gün (posakonazol) ve 64 gün (vorikonazol) idi. Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda (en az bir doz çalışma ilacı alan tüm gönüllüler), 288 hasta posakonazol ve 287 hasta vorikonazol almıştır. Tam analiz seti popülasyonu (FAS), ITTpopülasyonundaki bağımsız yargı tarafından kanıtlanmış veya olası invazif asperjiloz olaraksınıflandırılan tüm gönüllülerin alt kümesidir: posakonazol için 163 gönüllü ve vorikonazoliçin 171 gönüllü. Bu iki popülasyondaki tüm nedenlere bağlı mortalite ve genel klinik yanıt,sırasıyla Tablo 3 ve 4'te sunulmaktadır. Tablo 3.Posakonazol invazif asperjiloz tedavisi çalışması 1: ITT ve FAS popülasyonlarında 42. ve 84. günlerde tüm nedenlere bağlı mortalite
Posakonazol tablet köprüleme çalışması özetiÇalışma 5615, posakonazol tabletin farmakokinetik özellikleri, güvenliliği ve tolerabilitesinin incelendiği, komparatif olmayan, çok merkezli bir çalışmadır. Çalışma 5615, pivotalNOXAFIL® oral süspansiyon klinik programında daha önceden çalışılan ile benzer bir hasta popülasyonunda yürütülmüştür. Çalışma 5615'den farmakokinetik ve güvenlilik verileri, oral süspansiyon ile mevcut olan verilerle (etkililik verileri dahil) köprülenmiştir. Denek popülasyonunda, 1) yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları, ya da 2) HSCT geçiren veGVHD'nin proflaksisi ya da tedavisi için immünosupresif tedavi gören hastalarbulunmaktadır. İki farklı doz grubu incelenmiştir: 1. Günde günde iki kere 200 mg,sonrasında günde bir kere 200 mg (Kısım IA) ve 1. Günde günde iki kere 300 mg, sonrasındagünde bir kere 300 mg (Kısım IB ve Kısım 2). Tüm Kısım 1 deneklerinden ve Kısım 2 deneklerinin alt grubundan 1. Günde ve 8. Günde kararlı durumda, seri PK örnekleri alınmıştır. Ayrıca, daha geniş bir popülasyon için birsonraki dozdan önce (Cmin), kararlı durum sırasında birkaç günde aralıklı PK numunelerialınmıştır. Ortalama Cmin konsantrasyonlarına göre, 300 mg verileri ile 186 denek için tahminibir ortalama konsantrasyon Cort hesaplanabilir. Cort hastalardaki PK analizinde, günde bir kez300 mg dozu ile tedavi edilen deneklerin %81'inin kararlı durumda 500-2.500 ng/mlaralığında tahmini Cort'ya ulaştığı görülmüştür. Bir denek (<%1) 500 ng/ml'nin altındatahmini Cort ve deneklerin %19'u 2500 ng/ml'nin altında tahmini Cort'ya ulaşmıştır. Deneklerkararlı durumda 1.970 ng/mL tahmini Cort değerine ulaşmıştır. Tablo 3'de, kartil analiz olarak tarif edilen hastalarda terapötik dozlarda posakonazol tablet ve posakonazol oral süspansiyon uygulaması sonrası maruziyetin karşılaştırmasınıgöstermektedir. Tablet uygulamasının ardından maruziyetler, posakonazol oral süspansiyonuygulaması sonrasındaki maruziyetlerden genellikle daha yüksektir ancak örtüşmektedir.
Posakonazol oral süspansiyon çalışmalarının özetiİnvazif AspergillozBölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol oral süspansiyon, refrakter invazif aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil) veyaitrakonazol ya da bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda karşılaştırmalı olmayan kurtarmatedavisi çalışmasında (Çalışma 0041) değerlendirilmiştir. Klinik sonuçlar, bir öncekiçalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bukontrol grubu hemen hemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olantedaviyi alan ve posakonazol ile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergillozvakalarının çoğunun hem posakonazol ile tedavi edilen grupta (%88) hem de kontrol grubunda(%79) önceki tedaviye refrakter olduğu düşünülmüştür. Tablo 4'de gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda % 26 olmasına karşılık, posakonazol ile tedavi edilen hastalarda %42 olarakbulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenlekontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır. Tablo 6.Bir önceki çalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubuna
Fusarium spp. 24 hastadan 11'inin kanıtlanmış ya da olası fusaryozu, 212 güne kadar (medyan 124 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedaviedilmiştir. Amfoterisin B ya da itrakonazolü tolere edemeyen ya da bu enfeksiyonlararefrakter olan 18 hastadan 7'si tedaviye yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır. Kromoblastomikoz/Miçetom 11 hastadan 9'u, 377 güne kadar (medyan 268 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Bu hastaların 5'inde Fonsecaea pedrosoVyeMadurellatürüne bağlı olanmiçetom bulunmaktadır.Koksidioidomikoz 16 hastanın 11'i 460 güne kadar (medyan 296 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda,başlangıçtaki belirtiler ve semptomlar tamamen ya da kısmen geçmiştir). İnvazif Fungal Enfeksiyonların (IFI) Profilaksisi (Çalışma 316 ve 1899) İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksis çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışma 316, GVHD'li allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hastaları üzerinde yapılan posakonazol oral süspansiyon (günde üç kere 200 mg) ve flukonazol kapsüllerinin (günde birkere 400 mg) karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Primer etkililik son noktası,bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, randomizasyondan 16 hafta sonrakanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, tedavi dönemindekanıtlanmış/olası IFI insidansıdır (araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna + 7 gün).Çalışmanın başında hastaların çoğunda (377/600 [%63]) akut 2. ya da 3. derece ya da kronikyaygın (195/600 [%32,5]) GVHD vardır. Ortalama tedavi süresi, posakonazol için 80 gün,flukonazol için 77 gündür. Çalışma 1899, akut miyelojenöz lösemi ya da miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi gören nötropenik hastlarda, posakonazol oral süspansiyonunun (günde üç kere 200mg) flukonazol süspansiyonuyla (günde bir kere 400 mg) ya da itrakonazol oral solüsyonuyla(günde iki kere 200 mg) karşılaştırıldığı, randomize ve değerlendiricileri kör olan birçalışmadır. Primer etkinlik son noktası, tedavi döneminde bağımsız, kör bir uzman panelinindeğerlendirmesine göre, kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta,randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Altta yatan hastalıklarınen yaygını, yeni akut miyelojenöz lösemi tanısıdır (435/602 [%72]). Ortalama tedavi süresiposakonazol için 29 gün, flukonazol/itrakonazol için 25 gündür. Her iki profilaksis çalışmasında, en yaygın ani enfeksiyon aspergillozdur. Her iki çalışmada elde edilen sonuçlar için bkz. Tablo 5 ve 6. Kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığındaposakonazol profilaksisi alan hastalarda ani Aspergilloz enfeksiyonu sayısı daha azdır. Tablo 7.İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının profilaksisine yönelik olarak yapılan klinik
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: 1899'da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316'da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7gündür.
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazo . a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: 1899'da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316'da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7gündür. c: 1899'da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316'da, başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.d: Tümü randomizedir.e: Tümü tedavi edilmiştir. Çalışma 1899'da, posakonazol lehine tüm mortalite nedenlerinde belirgin bir düşüş görülmüştür [POS 49/304 (%16) vs. FLU/ITZ 67/298 (%22) p= 0,048]. Kaplan-Meiertahminlerine göre, randomizasyondan 100 gün sonrasına kadar hayatta kalma olasılığıposakonazol alan hastalar için belirgin biçimde daha yüksektir; hayatta kalmayla ilgili buyarar, tüm ölüm nedenleriyle ilgili analizlerde (P= 0,0354) ve IFI ile ilişkili ölümlerdekanıtlanmıştır (P = 0,0209). Çalışma 316'da, genel mortalite benzedir (POS, %25; FLU, %28); ancak, IFI ile ilişkili ölümlerin oranı, POS grubunda (4/301) FLU grubuna göre (12/299) belirgin biçimde dahadüşüktür (p=0,0413). Pediyatrik popülasyon:NOXAFIL tablet ile kısıtlı pediyatrik deneyim bulunmaktadır. İnvazif aspergilloz tedavisi çalışmasında, 14-17 yaşları arasındaki üç hasta posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve günde 300 mg tablet (1. Günde BID, ardından QD) ile tedaviedildi. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ve başka bir posakonazol oral toz formülasyonunun güvenliliği ve etkililiği, 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalardabelirlenmiştir. Posakonazolün bu yaş gruplarında kullanımı, posakonazolün erişkinlerdeyapılan yeterli ve iyi kontrollü çalışmalarından elde edilen kanıtlar ve pediyatrikçalışmalardan elde edilen farmakokinetik ve güvenlilik verileriyle desteklenmektedir (bkz.Bölüm 5.2). Pediyatrik çalışmalarda posakonazolün pediyatrik hastalarda kullanımına ilişkinyeni güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.8). 2 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Elektrokardiyogram değerlendirmesi18 ila 85 yaşları arasında 173 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde NOXAFIL oral süspansiyonunun (günde iki kere 400 mg ile birlikte yüksek yağlı yemek) uygulanmadan önceve uygulama sırasında 12 saatlik sürede, çoklu, zaman karşılaştırmalı EKG'ler toplanmıştır.Başlangıçtan itibaren ortalama QTc (Fridericia) intervalinde klinik ilişkili bir değişiklikgörülmemiştir. Genel özelliklerEmilim:Posakonazol tablet ortalama Tmaks 4 ila 5 saat olacak şekilde emilir ve 300 mg'a kadar tek veya çoklu dozlama sonrası doz orantısal farmakokinetik gösterir. EAAo-72saat ve Cmaks, sağlıklı gönüllülerde açken uygulamaya kıyasla yüksek yağ içeren öğün sonrasında 300 mg posakonazol tabletin tek dozlu uygulamasının ardından daha yüksektir(EAA0-72saat ve Cmaks için sırasıyla %51 ve %16'dır). Popülasyon farmakokinetik modelinegöre, posakonazol Cav, aç duruma kıyasla yemekle birlikte verildiğinde %20 artar. Posakonazol tabletin uygulamasının ardından posakonazol plazma konsantrasyonları bazı hastalarda zamanlar artabilir. Bu zamana bağlılığın sebebi tamamen anlaşılamamaktadır. Dağılım:Posakonazol tabletin uygulamasının ardından posakonazolün ortalama belirli dağılım hacmi 394L (%42) olup, sağlıklı gönüllülerdeki çalışmalarda 294-583L arasında değişmektedir. Posakonazol, en fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (> %98) bağlanır. Biyotransformasyon:Posakonazolün ana dolaşım metaboliti yoktur ve konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümüposakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450aracılı) metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif maddeişaretli dozun yaklaşık % 17'sini teşkil eder. Eliminasyon:Posakonazol tabletin uygulamasının ardından, posakonazol yavaşça elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (t1/2) 29 saat (26 ila 31 saat aralığında), ortalama belirli klirensi 7,5 ila 11L/sa'dır. 14C- posakonazolün uygulamasından sonra, radyoaktivitenin büyük bölümü dışkıdaelde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun %77'si); majör bileşen parent maddedir (radyoaktifişaretli dozun %66'sı). Renal klirens minör bir eliminasyon yolağıdır; radyoaktif işaretlidozun %14'ü idrarda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun <%0,2)'si parent bileşendir).Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, 300 mg dozunda 6. günde ulaşılmaktadır (1.günde iki kerelik yükleme dozundan sonra günde bir kere). Hastalardaki karakteristik özelliklerPosakonazol farmakokinetiğini değerlendiren bir popülasyon farmakokinetik modeline dayalı olarak, invazif asperjiloz tedavisi ve invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisi için 1.günde BID dozlamanın ardından günde bir kez 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantreçözelti veya günde bir kez 300 mg tablet uygulanan hastalarda kararlı durum posakonazolkonsantrasyonları tahmin edilmiştir. Tablo 9.Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet 300 mg QD (1. günde BID) uygulamasını takiben hastalarda popülasyon tarafından tahmin edilen medyan (10. yüzdelik,
Posakonazolün hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, ırk, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve hastalığın (profilaksi veya tedavi) posakonazolün farmakokinetiği üzerindeklinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Çocuklar (18 yaşından küçüklerde)Posakonazol tablet ile ilgili kısıtlı (n=3) pediyatrik deneyim bulunmaktadır. Posakonazol oral süspansiyonun farmakokinetiği pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisi için posakonazolün bölünmüş dozlarda her gün 800mg verilmesini takiben, yaşları 8-17 olan 12 hastadaki ortalama çukur plazmakonsantrasyonları (776 ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194 hastanın ortalama çukurkonsantrasyonları (817 ng/ml) ile benzer bulunmuştur. 8 yaşından küçük çocuklardan eldeedilen farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Benzer şekilde, profilaksi çalışmalarında,yaşları 13-17 olan 10 adolesanda posakonazolün ortalama kararlı durum konsantrasyonları,yaşları 18 ve daha büyük olan yetişkinlerde ulaşılabilen konsantrasyonlarla karşılaştırılabilirbulunmuştur. CinsiyetPosakonazol tabletin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir. YaşlılarYaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin yaşla ilişkili olduğunu gösterir. Posakonazol Cav genelliklegenç ve yaşlı hastalar (> 65 yaş) arasında karşılaştırılabilir; ancak çok yaşlılarda (> 80 yaş)Cav %11 artar. Bu nedenle, çok yaşlı hastaların (> 80 yaş) advers olaylar açısından yakındanizlenmesi önerilir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği, genç ve yaşlı hastalarda (> 65 yaş) benzerdir. Yaşa dayalı farmakokinetik farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemelidir; bu nedenle doz ayarlaması gerekmez. IrkPosakonazol tabletin ırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında, siyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cmaks değerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak,siyah ve Kafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profili benzerdir. KiloPosakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir. 120 kg'ın üzerindekihastalarda Cav %25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav %19 artar. Bu yüzden, 120 kg'denağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir. Böbrek YetmezliğiPosakonazol oral süspansiyonun tek doz uygulamasını takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin [(n=18, kreatinin klerensi (n=18, Clcr > 20 ml/dk/1,73m2)]posakonazolün farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenledoz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Clcr <20ml/dk/1,73 m2), posakonazolün EAA'sı kalımı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında(<%40 varyasyon katsayısı) büyük farklıklar göstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı].Ancak posakonazol böbrek yoluyla önemli miktarda elimine edilmediği için, şiddetli böbrekyetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bunedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ileuzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalma değişkenliği nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalar, ani mantar enfeksiyonları için yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Posakonazol tablet için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol tablet için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Karaciğer YetmezliğiPosakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grupbaşına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşaneşleştirilmiş kontrole kıyasla 1,3 -1,6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlarölçülmemiştir ve serbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen %60artıştan daha fazla olabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2)yaklaşık 27 saatten ~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğeryetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleripotansiyeli nedeniyle dikkatli olunması önerilir. Posakonazol tablet için de bu öneriler geçerlidir; ancak posakonazol tablet için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkilerMIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon görülmüştür. Aspergilloz5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriAzol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkilergörülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda eldeedilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenalbezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir. İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidozgelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerdeve maymunlarda on iki ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarakulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemiüzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir. Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelikbir potansiyelin belirleyicisi değildir. İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8,5 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakolojiçalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangi bir etkigörülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2,1 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalarauğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında,ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Terapötikdozlarla ulaşılandan 2,1 kat ve 8,5 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlarve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg'ye kadar) saptanmıştır. Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskeletdeğişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalamacenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur.Tavşanlarda, posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalmadurumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi,üreme üzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğudüşünülmüştür. Posakonazol in-vivoin-vitroçalışmalarda genotoksik değildir. Karsinojenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.Çok genç köpeklere (2-8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikülbüyümesi insidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrolhayvanları ve tedavi edilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında farkgörülmemiştir. Bu bulgu görülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomaliyoktur ve juvenil köpeklere (4 günlük ila 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından veyajuvenil köpeklere (10 haftalık ila 23 haftalık) intravenöz posakonazol uygulamasından sonrabeyinde benzer bulgular görülmemiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeğiHipromelloz asetat süksinatMikrokristalin selülozHidroksipropilselüloz (E463)Silika dental tip Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat Tablet kaplamaPolivinil alkolMakrogol 3350Titanyum dioksit (E171)Talk Sarı demir oksit (E172) 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değildir6.3 Raf ömrü24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiNOXAFIL 100 mg enterik tabletler PVC/poliklorotrifloroetilen laminat ile aluminyum folyo blisterlerde ambalajlanmıştır. NOXAFIL enterik tabletler, kutuda 24 tablet (2x12) veya 96 tablet (8x12) olarak bulunmaktadır. Tüm ambalaj boyutları pazarda olmayabilir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerGeçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarakimha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİMerck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Esentepe Mah. Büyükdere Cad. No: 199. Levent 199 Ofis Bloğu Kat: 13, 34394 Levent-İstanbul Tel: (0212) 336 10 00 Fax: (0212) 215 27 33 8. RUHSAT NUMARASI(LARI)2016/564 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 05.08.2016 Ruhsat yenileme tarihi: 10.07.2021 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriNoxafil 100 Mg Enterik TabletEtken Maddesi: Posakonazol Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.