Semotidin 400 Mcg/100 Ml I.v. İnfüzyonluk Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SEMOTİDİN 400 mcg/100 ml I.V. infüzyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Çözeltinin her 1 mL'si 4 mikrogram deksmedetomidine eşdeğer 4,72 mikrogram deksmedetomidin hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür...............9 mg/mL

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti Renksiz, berrak çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SEMOTİDİN, yoğun bakım ünitelerinde tedavi esnasında başlangıçtan itibaren entübe edilmiş ve mekanik olarak ventile edilen hastaların sedasyonunda endikedir. SEMOTİDİN, 24 saatiaşmayan sürelerde sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

SEMOTİDİN, mekanik olarak ventile edilen hastalarda ekstübasyon sırasında, öncesinde ve sonrasında devamlı infüzyon şeklinde uygulanmaktadır. Ekstübasyondan önce ilacı kesmekgerekli değildir.

SEMOTİDİN, entübe olmayan hastaların sedasyonu için cerrahi prosedür öncesi ve diğer işlemler öncesinde ve/veya sırasında endikedir.

SEMOTİDİN, 1 aylık ile 18 yaşın altındaki entübe edilmemiş pediyatrik hastaların sedasyonu için non-invaziv prosedürler öncesinde ve sırasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sadece hastanede kullanılmak içindir. SEMOTİDİN yoğun bakım gerektiren hastaların tedavisinde deneyimli olan kişiler tarafından uygulanmalıdır.

SEMOTİDİN doz uygulaması bireyselleştirilmeli ve istenen klinik etkiye göre titre edilmelidir.

SEMOTİDİN, 24 saatten uzun süren infüzyonlar için endike değildir.

Tablo 1: Yetişkin hastalarda önerilen doz

Endikasyon	Doz ve uygulama
Yoğun bakım ünitesi sedasyonununbaşlangıcı	Yetişkin hastalarda: 10 dakika boyunca 1 mcg/kg yükleme infüzyonu.
	Alternatif sedatif tedaviden çevrilen yetişkin hastalarda yükleme dozu gerekmeyebilir.
	65 yaş üzerindeki hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
	Karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
Yoğun bakım ünitesi sedasyonunundevamı	Yetişkin hastalarda: 0,2 ila 0,7 mcg/kg/saat arasında bir idame infüzyonu. İstenilen sedasyon seviyesine ulaşmak için idameinfüzyonunun hızı ayarlanmalıdır.
	65 yaş üzerindeki hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
	Karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
Prosedürel sedayonun başlaması	Yetişkin hastalarda: 10 dakika boyunca 1 mcg/kg yükleme infüzyonu. Oftalmik cerrahi gibi daha az invazif işlemler için, 10 dakika boyuncaverilen 0,5 mcg/kg'lık bir yükleme infüzyonu uygun olabilir.
	Yetişkin hastalarda uyanık fiberoptik entübasyonda 10 dakika boyunca 1 mcg/kg yükleme infüzyonu.
	65 yaş üzerindeki hastalarda 10 dakika boyunca 0,5 mcg/kg yükleme infüzyonu.
	Karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
Prosedürel sedasyonun devamı	Yetişkin hastalarda infüzyon genellikle 0,6 mcg/kg/saat ile başlatılır ve 0,2 ile 1 mcg/kg/saat arasında değişen dozlarda istenen kliniketkiyi elde etmek için titre edilir. Hedeflenen sedasyon seviyesine

	ulaşmak için idame infüzyonunun hızı ayarlanmalıdır.
	Yetişkin hastalarda uyanık fiberoptik entübasyonda endotrakeal tüp sabitlenene kadar 0,7 mcg/kg/saat idame infüzyonu önerilir.
	65 yaş üzerindeki hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.
	Karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastalarda doz azaltılması düşünülebilir.

Tablo 2: Pediyatrik hastalarda önerilen doz

Endikasyon Doz ve uygulama Non-invaziv prosedürler sırasındasedasyonununbaşlangıcı Pediyatrik hastalarda: 1 aydan 2 yaşına kadar: 10 dakika boyunca 1,5 mcg/kg yüklemeinfüzyonu. 2 ila 18 yaş arası: 10 dakika boyunca 2 mcg/kg yükleme infüzyonu.Klinik olarak endike ise doz azaltılması düşünülebilir. Non-invaziv prosedürler sırasındasedasyonunun devamı Pediyatrik hastalarda: 1 aylık ila 18 yaşın altındaki hastalarda idame infüzyonu genellikle 1,5 mcg/kg/saat ile başlatılır ve 0,5 ila 1,5 mcg/kg/saat arasındadeğişen dozlarda istenen klinik etkiyi elde etmek için titre edilir. Doz uygulaması bireyselleştirilmeli ve istenen klinik etkiye göre titre edilmelidir.

Eş zamanlı uygulamalarda muhtemel farmakodinamik etkileşimler nedeniyle, SEMOTİDİN veya eşlik eden anestetiklerin, sedatiflerin, hipnotiklerin veya opioidlerin dozunun azaltılmasıgerekebilir.

Karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastalar ve geriyatrik hastalar için dozun azaltılması düşünülebilir.

Uygulama şekli:

SEMOTİDİN kullanılırken her zaman aseptik tekniklere bağlı kalınmalıdır.
Parenteral ilaçlar kullanımdan önce gözle görülür partiküller veya renk değişikliği açısından kontrol edilmelidir. Ürünün rengi değişmişse veya çökelti oluşmuşsa kullanılmamalıdır.SEMOTİDİN infüzyonu aynı intravenöz kateter yoluyla kan veya plazma ile birlikteuygulanmamalıdır, çünkü fiziksel uyumluluk kurulmamıştır.

SEMOTİDİN'in aşağıdaki intravenöz sıvılarla geçimli olduğu gösterilmiştir:

% 0,9 sodyum klorür % 5 dekstroz% 20 mannitolLaktat ringer çözeltisi100 mg/mL magnezyum sülfat çözeltisi% 0,3 potasyum klorür çözeltisi80 mcg/20 mL tek dozluk flakon ve 200 mcg/50 mL, 400 mcg/100 mL ve 1.000 mcg/250 mLtek dozluk şişeler, uygulama öncesinde seyreltme gerektirmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

SEMOTİDİN karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Azaltılmış bir idame dozu düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

İnvaziv olmayan prosedürler için sedasyon

1 aylık ile 18 yaşın altında olan pediyatrik hastalarda invaziv olmayan prosedürler sırasında sedasyon için deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmıştır. MRG taramalarıöncesinde 1 aydan 17 yaşına kadar entübe edilmemiş sedasyona ihtiyaç duyan pediyatrikhastalarda deksmedetomidinin etkililik ve güvenliliği bir randomize çift kör, doz aralıklıçalışmalara dayanmaktadır. Deksmedetomidin ile tedavi edilen pediyatrik hastalardabradipne, bradikardi, hipertansiyon ve hipotansiyon görülme sıklığı artmıştır.Deksmedetomidinin pediyatrik hastalardaki genel güvenlilik profili, yetişkinlerde bilinengüvenlilik profili ile tutarlıdır.

Deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği, 1 aylıktan küçük pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir.

Yoğun bakım ünitesi sedasyonu

Deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği, YBÜ sedasyonu için pediyatrik hastalarda belirlenmemiştir. YBÜ sedasyonunun etkililiğini değerlendirmek için pediyatrik hastalardabir değerlendirici-kör çalışma ve yenidoğanlarda iki açık etiketli çalışma yapılmıştır. Buçalışmalar birincil etkililik sonlanım noktalarını karşılamamıştır ve sunulan güvenlilikverileri, deksmedetomidinin bu hasta popülasyonları için güvenlik profilini tam olarakkarakterize etmek için yetersiz olmuştur.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalarda hem başlangıç hem de idame infüzyonları için dozun azaltılması düşünülmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Deksmedetomidin hidroklorüre veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

İleri kalp bloğu (2. ve 3. derece), kalp pili takılı değilse,

Kontrolsüz hipotansiyon,

Akut serebrovasküler durumlar.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İlacın uygulanması

SEMOTİDİN yalnızca yoğun bakımdaki veya ameliyathanedeki hastalar konusunda deneyimli sağlık personeli tarafından uygulanmalıdır. SEMOTİDİN yoğun bakım ortamında,ameliyathanede ve tanı yöntemlerinin belirlenmesi sırasında kullanılmak üzere tasarlanmıştır.Diğer ortamlarda kullanılması tavsiye edilmez. SEMOTİDİN infüzyonu sırasında tümhastalarda sürekli kardiyak izleme yapılmalıdır. Solunum baskılanması ve bazı durumlardaapne riski nedeniyle entübe olmayan hastalarda solunum izlenmelidir.

Deksmedetomidin kullanımından sonra iyileşme süresinin yaklaşık bir saat olduğu bildirilmiştir. Ayakta tedavi edilen hastada kullanıldığında, hastanın güvenliliğini sağlamakiçin en az bir saat (veya hastanın durumuna bağlı olarak daha uzun süre) hasta gözetim altındatutulmalı, tıbbi gözetim en az bir saat daha devam ettirilmelidir.

SEMOTİDİN, kas gevşetici amaçlı kullanım sırasında sedasyon sağlamak ya da intübasyon için genel anestezi indüksiyon ajanı olarak kullanılmamalıdır.

Deksmedetomidinin sedatif veya kardiyovasküler etkiye sahip diğer maddelerle kombine edilmesi durumunda ilave etkiler ortaya çıkabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

Hipotansiyon ve bradikardi raporları, deksmedetomidin infüzyonu ile bağlantılıdır. Bu vakaların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Tıbbi müdahale gerekli olduğunda SEMOTİDİNdozunun azaltılması veya durdurulması, intravenöz sıvı uygulama oranının artırılması, altekstremitelerin elevasyonu ve baskılayıcı ajanların kullanımı tedavi yöntemi olarak uygulanır.SEMOTİDİN vagal uyaranların neden olduğu bradikardiyi artırma potansiyeline sahipolduğundan, klinisyenler müdahale etmeye hazırlıklı olmalıdır. Antikolinerjik ajanların (örn.glikopirolat, atropin) intravenöz uygulamasının vagal tonusu değiştirdiği dikkate alınmalıdır.Klinik çalışmalarda, glikopirolat veya atropin SEMOTİDİN kaynaklı bradikardi ataklarınınçoğunun tedavisinde etkilidir. Bununla birlikte, önemli kardiyovasküler disfonksiyonu olanbazı hastalarda, daha ileri resüsitatif önlemler gereklidir.

SPICE III pragmatik randomize kontrollü çalışmasında, kritik düzeyde hasta olan 3904 yetişkin YBÜ (Yoğun bakım ünitesi) hastasında deksmedetomidin birincil sedatif olarakkullanılmıştır ve normal bakımla karşılaştırılmıştır. Deksmedetomidin ve normal bakım grubuarasında 90 günlük mortalite açısından genel bir fark olmamıştır (mortalite her iki grupta da%29,1), ancak mortalite üzerinde yaşa göre heterojen bir etki gözlenmiştir. Deksmedetomidin,alternatif sedatiflerle karşılaştırıldığında < 65 yaş grubunda (risk oranı 1,26; %95 GA 1,02 ila1,56) artmış mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Yaşa bağlı mortalite üzerindeki bu heterojen etkimekanizması net olmamakla birlikte, en çok ameliyat sonrası bakım dışındaki nedenlerlebaşvuran hastalarda belirgin olmuştur ve artan APACHE II skorları ve azalan yaşla birlikteartmıştır. Bu bulgular, genç hastalarda alternatif sedatiflerle karşılaştırıldığındadeksmedetomidinin beklenen klinik yararına karşı değerlendirilmelidir.

SEMOTİDİN santral semptolitik etkisi ile kalp atım hızını ve kan basıncını düşürür ancak yüksek konsantrasyonlarda periferik vazokonstrüksiyon nedeni ile hipertansiyona nedenolabilir (Bkz. Bölüm 5.1). Deksmedetomidin normalde derin sedasyona neden olmaz vehastalar kolaylıkla uyandırılabilir. Bu nedenle, ilacın etki profilini tolere edemeyecekhastalarda (örneğin devamlı derin sedasyon gereken veya ciddi kardiyovasküler instabilitesiolan hastalar) deksmedetomidin kullanımı uygun değildir.

Önceden mevcut bradikardisi olan hastalara deksmedetomidin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kalp atım hızı 60'dan düşük olan hastalarda deksmedetomidin etkilerine dairveriler çok sınırlıdır ve bu tür hastalara ayrı özen gösterilmelidir. Bradikardi normal şartlaraltında tedavi gerektirmez fakat genellikle anti-kolinerjik ilaçlara ya da gerekli hallerde dozazaltımına yanıt vermiştir. Yüksek fiziksel forma sahip ve istirahat halindeki kalp atım hızıyavaş olan hastalar, alfa2 reseptör agonistlerinin bradikardik etkilerine karşı özellikle hassasolabilir ve geçici sinüs durması vakaları bildirilmiştir. Ayrıca, genellikle bradikardi veyaatriyoventriküler bloktan önce gelen kardiyak arrest vakaları da bildirilmiştir.

Önceden hipotansiyonu (özellikle vazopressörlere yanıt vermiyorsa), hipovolemisi, kronik hipotansiyonu olan veya fonksiyonel rezervi düşük, ağır ventriküler disfonksiyonu olan veyaşlı hastalarda SEMOTİDİN'in hipotansif etkisi çok daha belirgin olabilir. Bu olgulara özelbakım gereklidir (Bkz. Bölüm 4.3). Hipotansiyon normal şartlar altında özel tedavigerektirmez fakat gerekli olduğunda kullanıcılar doz düşürme, sıvı ve/veya vazokonstriktörile müdahalede bulunmaya hazır olmalıdır.

Ayrıca sempatik sinir sistemi aktivitesini azalttığı için, hipovolemi, diabetes mellitus veya kronik hipertansiyonu olan hastalarda ve yaşlı hastalarda hipotansiyon ve/veya bradikardinindaha belirgin olması beklenebilir.

Periferik otonomik aktivitesi bozulmuş olan hastalarda (ör. omurilik hasarı nedeniyle) SEMOTİDİN tedavisine başlandıktan sonra hemodinamik değişiklikler daha belirgin olabilirve bu nedenle bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Diğer vazodilatörlerin ve negatif kronotropik ilaçların deksmedetomidin ile bir arada uygulandığı klinik çalışmalarda ek bir farmakodinamik etki gözlenmemiştir. Bununla birliktebu tür ilaçlar SEMOTİDİN ile bir arada uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Yüksek dozlardaki lokal vazokonstriksiyon iskemik kalp hastalığı ve ağır serebrovasküler hastalığı olan kişilerde daha fazla önem taşıyabilir. Bu hastalar yakından izlenmelidir.Miyokardiyal veya serebral iskemi belirtisi gösteren hastalarda doz azaltılması veya ilacınbırakılması düşünülmelidir.

Deksmedetomidin, spinal veya epidural anestezi ile birlikte uygulandığında, hipotansiyon veya bradikardi riskinin artmasına sebep olacaktır. Bu nedenle ilaç kullanılırken dikkatliolunması önerilir.

Geçici hipertansiyon

Esas olarak yükleme infüzyonu sırasında deksmedetomidinin başlangıçtaki periferik vazokonstrüktif etkileri ile ilişkili geçici hipertansiyon gözlenmiştir. Geçici hipertansiyonuntedavisi genellikle gerekli olmamıştır ancak idame infüzyon hızının düşürülmesi gerekebilir.

Uyarılabilirlik

Deksmedetomidin alan bazı hastaların stimule edildiklerinde uyarılabilir ve uyanık oldukları gözlenmiştir. Başka klinik işaret ve belirtiler olmadığında bu durum tek başına etkililikyetersizliği kanıt olarak kabul edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği

Deksmedetomidin klerensindeki azalma sonucu ortaya çıkan aşırı doz, advers reaksiyonlar, aşırı sedasyon ve etki süresinde uzama riskinde artışa neden olacağından ciddi karaciğeryetmezliğinde dikkatli olunmalıdır ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozazaltımı düşünülmelidir.

Nörolojik hastalıklar

SEMOTİDİN'in nöbet aktivitesini baskıladığı yönünde bir izlenim bulunmamaktadır ve status epileptikusta tek tedavi olarak kullanılmamalıdır.

Kafa yaralanması gibi ciddi nörolojik hastalıklarda ve nöroşirurji sonrasında deksmedetomidin ile deneyim sınırlıdır ve bu gibi durumlarda, özellikle de derin sedasyongerekiyorsa, dikkatle kullanılmalıdır. SEMOTİDİN serebral kan akışını ve intrakraniyalbasıncını azaltabilir ve tedavi seçilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Yoksunluk

Alfa-2 agonistlerin uzun süreli kullanımından sonra birdenbire kesilmesi sonrası nadiren yoksunluk semptomları görülmüştür. Deksmedetomidin kesildikten kısa bir süre sonrahastada ajitasyon ve hipertansiyon gelişirse bu durum dikkate alınmalıdır.

Dozdan bağımsız olarak 7 güne kadar olan uygulama ile 12 (%5) deksmedetomidin hastası, çalışma ilacına bıraktıktan sonraki ilk 24 saat içinde yoksunluğa bağlı en az bir advers olayyaşarken; 7 (%3) deksmedetomidin hastası çalışma ilacını bıraktıktan sonraki 24 ila 48 saatiçinde en az 1 advers olay yaşamıştır. En yaygın advers olaylar bulantı, kusma ve ajitasyonolmuştur.

Çalışma ilacının bırakılmasından sonraki 48 saat içinde müdahale gerektiren taşikardi ve hipertansiyon <%5 sıklıklarla meydana gelmiştir. Deksmedetomidin kesildikten sonrataşikardi ve/veya hipertansiyon gelişirse, destekleyici tedavi gereklidir.

Yetişkinlerde, kısa süreli deksmedetomidin infüzyonlarının kesilmesinden sonra (<6 saat) yoksunluk semptomları görülmemiştir.

Pediyatrik hastalarda, kısa süreli deksmedetomidin infüzyonlarının kesilmesinden sonra (<2 saat) deliryum veya ajitasyon gibi hafif geçici yoksunluk semptomları görülmüştür (Bkz.Bölüm 4.8).

Tolerans ve taşifilaksi

Deksmedetomidinin 24 saatten daha uzun süre kullanılması, tolerans ve taşifilaksi ve advers reaksiyonlarda doza bağlı bir artışla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8)

Hipertermi

Deksmedetomidin, geleneksel soğutma yöntemlerine dirençli olabilen hipertermiye neden olabilir. Açıklanamayan uzun süreli ateş durumunda SEMOTİDİN tedavisi kesilmelidir vemalign hipertermiye duyarlı hastalarda kullanılması tavsiye edilmez.

Deksmedetomidin tedavisi ile bağlantılı olarak diabetes insipidus bildirilmiştir. Poliüri oluşursa, deksmedetomidinin kesilmesi ve serum sodyum düzeyi ve idrar ozmolalitesininkontrol edilmesi önerilir.

SEMOTİDİN her bir flakonda 15,4 mmol (354,2 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anestetikler/Sedatifler/Hipnotikler/Opioidler

Deksmedetomidin hidroklorür eş zamanlı uygulanması anestetikler, sedatifler, hipnotikler ve opioidlerin etkilerinde ve kardiyorespiratuvar etkilerde artışa yol açabilmektedir. Sevofluran,izofluran, propofol, alfentanil ve midazolam ile yapılan spesifik çalışmalarda bu etkilerkanıtlanmıştır. SEMOTİDİN ile izofluran, propofol, alfentanil ve midazolam arasındaherhangi bir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Bununla birlikte, olası farmakodinamik etkiler nedeniyle birlikte uygulandıkları zaman, SEMOTİDİN ya da eşlik eden anestetik, sedatif, hipnotik ya da opioid dozunun azaltılmasıgerekebilir.

Nöromüsküler blokörler

On sağlıklı gönüllünün yer aldığı bir çalışmada, 1 ng/mL plazma konsantrasyonunda 45 dakika boyunca deksmedetomidin hidroklorür uygulaması, roküronyum uygulaması ile ilişkilinöromüsküler blokajın büyüklüğünde klinik olarak anlamlı herhangi bir artışa nedenolmamıştır.

Kardiyovasküler etkili ilaçlar

Deksmedetomidinin özellikle ilk kullanım sırasında hipotansiyon ve bradikardi ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte, ilk kullanım ve devamında ortaya çıkabilecek geçiciveya paradoksal bir hipertansiyon ile de ilişkilendirilebilir. Deksmedetomidin dozununazaltılması ve/veya bir vazodilatör kullanılmasına ek olarak, kardiyovasküler sisteme etkieden ilaçlar gözden geçirilmelidir.

Sitokrom P450

In vitro

çalışmalar, belirgin herhangi bir baskın yolak olmadan deksmedetomidinin CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 ve CYP2C19 gibi birkaç sitokrom P450 enzimi tarafındanmetabolize olduğunu göstermektedir. SEMOTİDİN, CYP2D6, CYP3A4 ve CYP2B6inhibisyonunda güçlü özelliklere sahiptir.

Deksmedetomidin tarafından CYP2B6 dahil CYP enzimlerinin inhibisyonu insan karaciğer mikrozom inkübasyonlarında çalışılmıştır.

In vitroin vivo

ortamda etkileşim potansiyeliolduğunu düşündürmektedir.

In vitroin vivo

ortamda indüksiyon olasılık dışı bırakılamaz. Budurumun klinik önemi bilinmemektedir. Bununla birlikte SEMOTİDİN, CYP2D6, CYP3A4ve CYP2B6 ile metabolize olan ilaçlarla eş zamanlı uygulanırken dikkat edilmelidir.

Bir etkileşim çalışmasında esmolol ile etkileşim makul düzeyde olmasına karşın, beta blokörler gibi bu etkilere neden olan başka tıbbi ürünler alan hastalarda artmış hipotansif vebradikardik etkiler olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştirildiğinden pediyatrik popülasyon ile ilgili olarak bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara uygun bir doğum kontrolü uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebe kadınlardadeksmedetomidin kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Bir

in vitroLaktasyon dönemi

Deksmedetomidin, insan sütüne geçmektedir ve insan sütündeki deksmedetomidin miktarı, tedavinin kesilmesinden 24 saat sonra tespit sınırının altında olacaktır. Bebekler için risk gözardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına veya deksmedetomidintedavisinin kesilip kesilmeyeceğine, çocuk ve anne için yarar risk dengesi değerlendirildiktensonra karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Deksmedetomidin ile sıçanlar üzerinde yürütülen çalışmalar erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Deksmedetomidinin insan fertilitesi üzerinde etkisi olupolmadığı bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara, sedasyondan sonra bir süre motorlu taşıt veya tehlikeli makineler kullanmak ya da yasal dokümanlar imzalamak gibi zihinsel uyanıklık gerektirebilecek aktivitelerini yerinegetirme becerisinde bozulma olabileceği anlatılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar, her bir Sistem Organ Sınıfı (SOC) içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekildetanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yetişkin YBÜ (Yoğun Bakım Ünitesi) hastalarının sedasyonu

Yoğun bakım ortamında deksmedetomidin ile en sık bildirilen yan etkiler, hastaların yaklaşık %25, %15 ve %13'ünde meydana gelen sırasıyla hipotansiyon, hipertansiyon vebradikardidir. Hipotansiyon ve bradikardi ayrıca randomize edilen Yoğun Bakım Ünitesi(YBÜ) hastalarının sırasıyla %1,7 ve %0,9'unda meydana gelen deksmedetomidin ile ilişkiliciddi yan etkilerdir.

Prosedürel sedasyon

Prosedürel sedasyonda deksmedetomidin ile en sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir (faz III çalışmalarının protokolleri, kan basıncı, solunum hızı ve kalp hızındakideğişiklikleri AE'ler olarak bildirmek için önceden tanımlanmış eşikleri içerir).

• Hipotansiyon (deksmedetomidin grubunda %55'e karşılık, midazolam ve fentanil alan plasebo grubunda %30)

• Solunum depresyonu (deksmedetomidin grubunda %38'e karşılık, midazolam ve fentanilalan plasebo grubunda %35)

• Bradikardi (deksmedetomidin grubunda %14'e karşılık, midazolam ve fentanil alanplasebo grubunda %4)

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Diabetes insipidus

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi, hipoglisemi

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipoalbuminemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ajitasyon

Yaygın olmayan: Halüsinasyon

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Bradikardi

Yaygın: Artriyal fibrilasyon, miyokard iskemisi veya infarktüsü, taşikardi, sinüs taşikardisi Yaygın olmayan: 1. derece atriyoventriküler blok, kardiyak çıkışta azalma, ventrikülertaşikardi, kardiyak arrest

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Solunum depresyonu

Yaygın: Atelektazi, plevral efüzyon, hipoksi, pulmoner ödem Yaygın olmayan: Dispne, apne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Karın şişliği

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yoksunluk sendromu, hipertermi, üşüme-titreme, periferik ödem Yaygın olmayan: İlaç etkisizliği, susama

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Yaygın: Prosedür sonrası kanama

Pazarlama sonrası deneyimler

Klinik çalışmalar sırasında bildirilen olaylara ek olarak deksmedetomidinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar, büyüklüğübelirsiz bir popülasyondaki gönüllülük esasına dayanarak bildirildiğinden sıklıklarınıgüvenilir bir şekilde tahmin etmek ya da ilaç maruziyeti ile nedensellik ilişkisini belirlemekher zaman mümkün olmamaktadır.

Hipotansiyon ve bradikardi, ilacın onay sonrası kullanımı sırasında deksmedetomidin kullanımıyla ilişkili en yaygın advers reaksiyonlardır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Asidoz, hiperkalemi, hipoglisemi, hipovolemi, hipernatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, konfüzyon, deliryum, illüzyon, halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, nöralji, nörit, konuşma bozukluğu, konvülsiyon

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Fotopsi, anormal görme

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Aritmi, ventriküler aritmi, bradikardi, atriyoventriküler blok, atriyal fibrilasyon, kardiyak arrest, ekstrasistol, kalp bloğu, taşikardi, supraventriküler taşikardi, ventrikülertaşikardi, kalp hastalığı, miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Kanama, kan basıncında dalgalanma, hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bronkospazm, hiperkapni, hipoventilasyon, pulmoner konjesyon, apne, dispne, hipoksi, respiratuar asidoz

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Karın ağrısı, diyare, kusma, bulantı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Anormal karaciğer fonksiyonu, hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperhidroz, kaşıntı, döküntü, ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Oligüri, poliüri

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Titreme, ateş, hiperpireksi, ağrı, susama

Araştırmalar

Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kanda alkalin fosfataz artışı, kan üre artışı, elektrokardiyogram T dalgası inversiyonu,gammaglutamiltransferaz artışı, elektrokardiyogram QT uzaması

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Bilinmiyor: Hafif anestezi

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Manyetik rezonans görüntüleme için pediyatrik sedasyon

Advers reaksiyon bilgisi, pediyatrik prosedürün sedasyonu için yapılan 1 aylıktan 17 yaşına kadar 122 pediyatrik hastanın deksmedetomidin alarak manyetik rezonans görüntüleme(MRI) taramasının yapıldığı invaziv olmayan bir prosedür sırasındaki bir çalışmadan eldeedilmiştir. 1 aylıktan 2 yaşına kadar olan pediyatrik hastalarda deksmedetomidin düşük, ortave yüksek doz tedavi grupları için medyan toplam doz sırasıyla 8.3, 18.9 ve 22.75 mcgolmuştur. Medyan tedavi süresi, tedavi grupları arasında 52,5 ila 69 dakika arasındadeğişmiştir. 2 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda deksmedetomidin düşük, orta ve yüksekdoz tedavi grupları için medyan toplam doz sırasıyla 21.3, 43.9 ve 80.25 mcg olmuştur.Medyan tedavi süresi, tedavi grupları arasında 56,5 ila 66 dakika arasında değişmiştir.Pediyatrik hastalardan oluşan kombine yaş grubunda >%5 insidansta meydana gelen tümnedensel tedavi ile ortaya çıkan advers reaksiyonlar tablo 3'te verilmiştir. Tedaviyle ortayaçıkan en yaygın advers olaylar bradipne, bradikardi, hipertansiyon ve hipotansiyon olmuştur.Kombine yaş grubunda ve her bir yaş grubunda, artan deksmedetomidin dozu ile bradikardive hipertansiyon insidansında artış gözlenmiştir. Deksmedetomidin infüzyonununkesilmesinden sonra 122 hastanın 3'ünde deliryum veya ajitasyonun hafif geçici yoksunluksemptomları meydana gelmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Bildirilen tüm tedaviyle ortaya çıkanadvers reaksiyonlar hafif ila orta şiddette olmuştur ve çoğunluğu tıbbi müdahale olmaksızındüzelmiştir. Çalışmadaki hiçbir gönüllü, çene itme veya nazal veya oral hava yolununyerleştirilmesi dahil olmak üzere hava yolu müdahalesine ihtiyaç duymamıştır. 1 aylıktan 2yaşına kadar olan pediatrik hastalarda ve 2 ila 17 yaşından küçük pediatrik hastalarda benzerbir profil gözlenmiştir.

Advers olay olarak bildirilecek hayati belirtiler için önceden belirlenmiş kriterler tablonun altında dipnot olarak verilmiştir.

Tablo 3: İnsidansı >%5 olan tedaviyle ortaya çıkan advers olaylar - İnvaziv olmayan prosedür sırasında pediatrik hastalar

		Düşük doz	Orta doz	Yüksek doz	Toplam
		deksmedetomidin	deksmedetomidin	deksmedetomidin
					(N=122)
		(N=42)	(N=42)	(N=38)
Pediyatrik sayısı (%)	hastaların	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)

Advers olaylar Bradipne1 33 (79) 27 (64) 22 (58) 82 (67) Bradikardi2 24 (57) 24 (57) 27 (71) 75 (62) Hipertansiyon3 11 (26) 17 (41) 18 (47) 46 (38) Hipotansiyon4 13 (31) 11 (26) 6 (16) 30 (25) Hipoksi5 6 (14) 3 (7) 1 (3) 10 (8) Diyastolik hipertansiyon3 3 (7) 3 (7) 4 (11) 10 (8) Sistolik hipertansiyon3 1 (2) 5 (12) 3 (8) 9 (7) Taşikardi 3 (7) 1 (2) 1 (3) 5 (4)

N = Advers olaylar açısından değerlendirilebilen pediyatrik hasta sayısı. 1 Bradipne, yaşa göre ayarlanan normal aralığın <1 yüzdelik diliminde solunum hızı olarak tanımlanmıştır. 2 Bradikardi, KH'de başlangıca göre %30'luk bir azalma veya yaşa göre ayarlanmış normal aralığın mutlak KH <1. yüzdelik dilimi olarak tanımlanmıştır. 3 1 aylıktan 1 yaşına kadar olan pediyatrik hastalar için, hipertansiyon sırtüstü sistolik kan basıncı >104 mm/Hgve/veya diyastolik kan basıncı >56 mmHg ölçümleri olarak tanımlanmıştır. 1 yaşından 17 yaşına kadarpediyatrik hastalar için: hipertansiyon, cinsiyet, yaş ve boy için sırtüstü sistolik kan basıncı ve/veya diyastolikkan basıncı ölçümlerinin >95 yüzdelik dilim olarak tanımlanmıştır. 4 Hipotansiyon, sistolik kan basıncında başlangıca göre >%30 azalma olarak tanımlanmıştır. 5 Hipoksi, herhangi bir süre için <%90 oksijen satürasyonu olarak tanımlanmıştır.

Geriyatrik popülasyon

Yoğun bakım ünitesi sedasyonu

Klinik çalışmalara katılan toplam 729 hasta 65 yaş ve üzeri, toplam 200 hasta 75 yaş ve üzeridir. Deksmedetomidin uygulamasının ardından gözlenen bradikardi ve hipotansiyoninsidansı, 65 yaşından büyük olan hastalarda daha yüksektir (Bkz. Bölüm 4.4). Bu nedenle, 65yaşından büyük hastalarda doz azaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Prosedürel sedasyon:

Klinik çalışmalarda (65 yaş ve üstü: 131 hasta, 75 yaş ve üstü: 47 hasta), deksmedetomidin ile tedavi edilen 65 ve 75 yaş üzeri hastalarda hipotansiyon görülme sıklığı, 65 yaş altı hastalaragöre daha yüksektir (sırasıyla %72, %74 ve %47). 10 dakika boyunca 0,5 mcg/kg'lık birazaltılmış yükleme dozu önerilmeli ve 65 yaşından büyük hastalar için devamlı infüzyonundabir azaltım düşünülmelidir.

Klinik olarak hipotansiyon veya bradikardi, bölüm 4.4'te belirtildiği gibi tedavi edilmelidir.

Deksmedetomidin ile tedavi edilen kısmen sağlıklı yoğun bakım ünitesinde olmayan gönüllülerde bradikardi bazen sinüs arreste veya duraklamaya (pauze) yol açmıştır.Semptomlar alt ekstremitelerin elevasyonuna ve atropin veya glikopirolat gibiantikolinerjiklere yanıt vermiştir. İzole edilen vakalarda bradikardi, önceden bradikardisi olanhastalarda asistoli dönemlerine ilerlemiştir. Ayrıca, sıklıkla bradikardi veya atriyoventrikülerbloktan önce gelen kardiyak arrest vakaları da bildirilmiştir. Hipertansiyon, bir yüklemedozunun kullanımıyla ilişkilendirilmiştir ve bu reaksiyon, böyle bir yükleme dozundankaçınarak veya yükleme dozunun infüzyon hızını veya boyutunu düşürerek azaltılabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]. Doz aşımı ve tedavisi

Hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası verilerde deksmedetomidin için birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda bildirilen en yüksek deksmedetomidin infüzyon hızı20 aylık çocuk için 36 dakika boyunca 60 mikrogram/kg/saat ve erişkin için 15 dakikaboyunca 30 mikrogram/kg/saat olmuştur. Aşırı doz ile bağlantılı olarak bildirilen en yaygınadvers reaksiyonlar bradikardi, hipotansiyon, fazla sedasyon, uyuşukluk ve kardiyak arresttir.

Deksmedetomidinin tolerabilitesi, sağlıklı gönüllülere 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat olarak önerilen dozlarda ya da bu dozların üzerinde ilaç uygulanan bir çalışmada incelenmiştir. Buçalışmada ulaşılan maksimum kan konsantrasyonu, terapötik aralığın üst sınırının yaklaşık 13katı olmuştur. En yüksek doza ulaşan iki gönüllüde gözlenen en dikkate değer etkiler birinciderecede atrioventriküler blok ve ikinci derecede kalp bloğu olmuştur. Atrioventriküler bloktahemodinamik bir bozulma görülmemiştir ve kalp bloğu bir dakika içinde kendiliğindendüzelmiştir.

Yoğun bakım sedasyon çalışmalarında, beş hasta aşırı dozda deksmedetomidin almıştır. Bu hastaların ikisinde herhangi bir semptom bildirilmemiştir; bir hasta 10 dakika boyunca 2mikrogram/kg yükleme dozu (önerilen yükleme dozunun iki katı) ve bir hasta 0,8mikrogram/kg/saat idame infüzyonu almıştır. 10 dakika boyunca 2 mikrogram/kg yüklemedozu alan diğer iki hastada bradikardi ve/veya hipotansiyon meydana gelmiştir.Seyreltilmemiş deksmedetomidin yükleme bolus dozu (19,4 mikrogram/kg) alan bir hastadakardiyak arrest meydana gelmiş ancak resüsitasyonu başarılı olmuştur.

Klinik semptomların eşlik ettiği doz aşımı durumlarında deksmedetomidin infüzyonu azaltılmalı veya kesilmelidir. Beklenen etkiler temelde kardiyovaskülerdir ve klinik durumungerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Yüksek konsantrasyondahipertansiyon, hipotansiyondan daha ön planda olabilir. Klinik çalışmalarda sinüs arrestvakaları kendiliğinden eski durumuna dönmüş ya da atropin ve glikopirolat tedavisine cevapvermiştir. Kardiyak arrest ile sonuçlanan izole ciddi doz aşımı olgularında resüsitasyongerekmiştir.

Deksmedetomidinin bağımlılık potansiyeli insanlarda çalışılmamıştır. Bununla birlikte, kemirgenler ve primatlar üzerindeki çalışmalar deksmedetomidinin klonidininkine benzerfarmakolojik etkiler sergilediğini gösterdiğinden, deksmedetomidinin aniden kesilmesiüzerine klonidin benzeri bir yoksunluk sendromu üretmesi mümkündür (Bkz. Bölüm 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hipnotikler ve sedatifler ATC kodu: N05CM18

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş farmakolojik özelliklere sahip selektif bir alfa2 reseptör agonistidir. Alfa2 selektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların (10-300 mikrogram/kg) yavaşintravenöz infüzyonu sonrasında gözlenmiştir. Hem alfa1 hem alfa2 aktivitesi, yüksek dozların(>1000 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenözuygulama ile gözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskın noradrenerjikçekirdek olan locus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder. Deksmedetomidininanaljezik ve anestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır. Kardiyovasküler etkiler dozabağlıdır; daha düşük infüzyon oranlarında santral etkiler baskın olarak kalp atım hızı ve kanbasıncında azalmaya neden olur. Daha yüksek dozlarda periferik vazokonstriktif etkiler önplana çıkar ve sistemik vasküler direnç ve kan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardiketki de belirginleşir. Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğindesolunum depresyonuna neden olmaz.

Sağlıklı gönüllülerde (N=10) yapılan bir çalışmada deksmedetomidin önerilen doz aralığında (0,2-0,7 mikrogram/kg/saat) intravenöz infüzyon şeklinde uygulandığında solunum hızı veoksijen satürasyonu normal sınırlar içinde kalmış ve solunum depresyonu yönünde herhangibir bulgu olmamıştır.

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan post-operatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda deksmedetomidin, 24 saate varansedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam ve propofol) hem deopioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidin kolundakihastaların çoğu için ek sedatif tedavisi gerekmemiştir. Hastalar, deksmedetomidin infüzyonudurdurulmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındaki çalışmalar, yeterliizlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyon olmaksızın hastalaragüvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedef sedasyon aralığındageçen süre bakımından midazolam (oran 1.07; %95 GA 0.971, 1.176) ve propofol (oran 1.00;%95 GA 0.922, 1.075) ile benzer olmuş, midazolam ile karşılaştırıldığında mekanikventilasyon süresini azaltmış ve midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyonakadar geçen süreyi kısaltmıştır. Midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında hastalar dahakolay uyandırılmış, daha koopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişimkurabilmiştir. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ilekarşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofol iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon ise benzerbulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolam ilekarşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidin tedavisindedeliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur. Yetersiz sedasyon nedeniyle tedavidenayrılan hastalar propofol veya midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen öncestandart tedavi ile sedasyona ulaşmada zorluk çekilen hastalarda yetersiz sedasyon riskiartmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalarda oluşan, 1 ay ile <17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililik görülmüştür.Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'si, medyan 20,3 saatlik, 24 saatigeçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesine gerek duymamıştır. 24saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğan bebekler (28-44 haftagestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (<0,2 mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalp atım hızına bağlı kardiyak çıkışın(output) olduğu durumlarda yenidoğanlar deksmedetomidinin bradikardi etkilerine karşıözellikle hassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı %0,5 olup bu değer gerekmidazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedavi edilen hastalarda %0 olmuştur. Buolay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarak bildirilmiştir.

Cerrahi ve diagnostik prosedürler sırasında ve/veya öncesinde entübe edilmemiş hastaların sedasyonu için deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği, iki randomize, çift-kör, plasebokontrollü çok merkezli klinik deneyde değerlendirilmiştir.

Çalışma 1'de farklı elektif cerrahi prosedür (girişim, müdahale) için lokal/bölgesel anestezi alan ve anestezi takibi yapılan hastalar, 10 dakika boyunca ya 1 mcg/kg (n=129)deksmedetomidin ya da 0,5 mcg/kg (n=134) deksmedetomidin veya plasebo (normal salin;n=63) infuzyonu ve ardından 0,6 mcg/kg/saat'den başlayan idame dozu alacak şekilderandomize edilmişlerdir. Çalışma ilacının idame infüzyonu 0,2 mcg/kg/saat ile 1 mcg/kg/saatarasında titre edilmiştir.

Kurtarma amaçlı midazolama ihtiyaç duymadan hedeflenen sedasyon düzeyine ulaşan hastaların oranı, plasebo alan hastalarda % 3 iken bu oran 1 mcg/kg deksmedetomidin alanhastalarda % 54 ve 0.5 mcg/kg deksmedetomidin alan hastalarda % 40 olarak bulunmuştur.

Kurtarma amaçlı midazolam gerektirmeyen 1 mcg/kg deksmedetomidin ve 0,5 mcg/kg deksmedetomidin gruplarına randomize edilen gönüllülerde plasebo ile karşılaştırıldığındarisk farkı oranı sırasıyla % 48 (% 95 CI:% 37 -% 57) ve % 40 (% 95 CI:% 28 -% 48)'dır.Ortalama midazolam kurtarma dozu 1 mcg/kg deksmedetomidin alan grupta 1,5 (0,5-7), 0,5

mcg/kg deksmedetomidin alan grupta 2 (0,5-8) mg ve plasebo grubunda 4 (0,5-14) mg'dır. Plaseboya kıyasla 1 mcg/kg deksmedetomidin alan ve 0,5 mcg/kg deksmedetomidin alangrupta kurtarma midazolam dozunun ortalamalarındaki fark -3,1 mg (%95 Cl: -3,8- -2,5) ve-2,7 mg (%95 Cl: -3,3- - 2,1)'dır. İlk kurtarma dozuna kadar geçen ortalama süre 1 mcg/kgdeksmedetomidin alan grupta 114 dakika, 0,5 mcg/kg deksmedetomidin alan grupta 40 dakikave plasebo grubunda 20 dakikadır.

Çalışma 2'de topikal anestezi altında uyanık fiberoptik entübasyon geçiren hastalar yükleme infüzyon dozu alarak 10 dakika boyunca 1 mcg/kg (n = 55) deksmedetomidin veya plasebo(normal salin) (n = 50) ve ardından 0,7 mcg/kg/saat sabit bir idame infüzyonu uygulanacakşekilde randomize edilmişlerdir. Ramsay Sedasyon Skalasmı>2korumak için
deksmedetomidin alan hastaların % 53'ü, plasebo alan hastaların % 14'ü kurtarma amaçlı midazoloma ihtiyaç duymamıştır.

Kurtarma amaçlı midazolam gerektirmeyen deksmedetomidine randomize edilen gönüllülerin risk farkı oranı, plaseboya kıyasla % 43'tür (% 95 CI:% 23 -% 57). Ortalama midazolamkurtarma dozu deksmedetomidin grubunda 1,1 ve plasebo grubunda 2,8 mg'dır. Kurtarmaamaçlı midazolam dozundaki ortalamalardaki fark deksmedetomidinin tercih edilmesi ile -1,8mg (% 95 CI: -2,7 - -0,86) olmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

MRG taraması yapılan entübe olmayan 1 aylıktan 17 yaşına kadar olan pediatrik hastaların sedasyonu için deksmedetomidinin güvenliliği ve etkililiği 3 farklı deksmedetomidin dozununkullanıldığı randomize, çift kör, doz aralıklı, doz kontrollü çok merkezli klinik bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Deksmedetomidinin sedatif özellikleri, yaş grubu ve MRG taramasınıtamamlamak için eş zamanlı propofole ihtiyaç duymayan düşük doz seviyesine karşı yüksekdoz seviyesinde pediyatrik hasta yüzdesi ile değerlendirilmiştir.

Toplam 122 pediyatrik hasta, deksmedetomidin düşük doz grubu (122 hastanın 42'si), orta doz grubu (122 hastanın 42'si) veya yüksek doz tedavi grubu (122 hastanın 38'i) olmak üzererandomize edilmiştir. Tüm hastalara 10 dakika boyunca deksmedetomidin yükleme dozuinfüzyonu ve ardından MRI taraması süresince idame infüzyonu verilmiştir (Tablo 4).Deksmedetomidin idame infüzyonunun başlamasından sonraki 5 dakika içinde yeterlisedasyon düzeyine ulaşılamazsa, hastalar yeterli sedasyonu sağlamak ve/veya sürdürmek içinklinik yargıya dayalı olarak gerektiğinde eş zamanlı propofol alabilirler.

Tablo 4: Deksmedetomidin yükleme ve idame dozları

Yaş Yüksek doz Orta doz Düşük doz Yükleme dozu (10 dk) İdame dozu Yükleme dozu (10 dk) İdame dozu Yükleme dozu (10 dk) İdame dozu 1 ay -<2 yaş 1,5 mcg/kg 1,5 mcg/kg/saat 1 mcg/kg 1 mcg/kg/saat 0,5 mcg/kg 0,5 mcg/kg/saat 2 yaş - <17 yaş 2 mcg/kg 1,5 mcg/kg/saat 1,2 mcg/kg 1 mcg/kg/saat 0,5 mcg/kg 0,5 mcg/kg/saat

Bu pediyatrik prosedürel sedasyon çalışmasından elde edilen birincil etkililik sonuçları tablo 5'te özetlenmiştir. Kombine yaş grubunda, eş zamanlı propofol gerektirmeyen pediyatrikhastaların yüzdesi, düşük doz grubunda %14,3 (6/42) ve yüksek doz grubunda %63,2(24/38)dir. MRG'yi eş zamanlı propofol kullanmadan tamamlayan deksmedetomidin yüksekdozdaki hastaların yüzdesi, deksmedetomidin düşük doz grubundaki hastaların yüzdesindenistatistiksel olarak daha yüksektir (p<0.001).

Tablo 5: Yaş grubuna ve genele göre birlikte propofol ihtiyacı olmayan pediatrik hastaların yüzdesi

Yaş grubu Yüksek doz Orta doz Düşük doz Yüksek doza karşı düşük doz n (%) %95 GA* n (%) %95 GA* n (%) %95 GA* Risk oranı %95 GA** p- değeri** 1 ay - <2 yaş N = 59 9/18 (%50) (0,26 - 0,74) 2/21 (%9,5) (0,01 - 0,3) 2/20 (%15) (0,03 - 0,38) 0,18 (0,04 - 0,82) 0,022 2 yaş - <17 yaş N = 63 15/20 (%75) (0,51 - 0,91) 13/21 (%61,9) (0,38 - 0,82) 3/22 (%13,6) (0,03 - 0,35) 0,05 (0,01 - 0,26) <0,001 Genel N = 122 24/38 (%63,2) (0,46 - 0,78) 15/42 (%35,7) (0,22 - 0,52) 6/42 (%14.3) (0,05 - 0,29) 0,1 (0,03 - 0,29) <0,001

* Her doz seviyesinde propofol gerektirmeyen gönüllülerin oranının %95 GA. ** p değerleri; GA, risk oranının güven aralığıdır.

İkincil olarak, Pediatrik Sedasyon Durumu Ölçeği (PSSS) kullanılarak hedef sedasyon skorunda geçen sürenin yüzdesi incelenerek sedatif özellikler değerlendirilmiştir. PSSS,tanısal ve terapötik prosedürler için sedasyon uygulanan pediyatrik hastaları değerlendirmekiçin özel olarak tasarlanmış, geçerliliği kanıtlanmış 6 puanlık bir ölçektir. PSSS, çocuklardaprosedürel sedasyonun etkililiğini ve kalitesini ölçer. Hedef sedasyon seviyesi, PSSS skoru 2olarak gösterilmiştir (yani, hasta sessiz [uykuda veya uyanık], işlem sırasında hareket etmiyor,ağrı veya kaygıyı gösteren alın çatması [veya kaş çatma] yok ve herhangi bir şikayeti dilegetirmiyor).

Deksmedetomidin yüksek doz grubunda, hem kombine hem de bireysel yaş grubundaki pediyatrik hastalar, deksmedetomidin idame infüzyonu sırasında ortalama >%87 süreylehedef sedasyon derecelendirme ölçeği skorunda (PSSS 2) olmuştur. Hem kombine hem debireysel yaş grubunda, deksmedetomidin dozunun artmasıyla hedef sedasyon derecelendirmeölçeği puanında (PSSS 2) geçen süre yüzdesinde bir artış gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (t1/2) yaklaşık 6 dakika olduğu hızlı bir dağılım fazı;yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık 118 litrelik bir kararlı durumdağılım hacmi (Vss). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğu tahmin edilmektedir. Bu tahminiklerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg'dır.

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablo 6'dadeksmedetomidin 12 ve 24 saat süreyle 0,17 mikrogram/kg/saatlik (0,3 ng/mL hedef plazmakonsantrasyonu), 24 saat süreyle 0,33 mikrogram/kg/saatlik (0,6 ng/mL hedef plazmakonsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0,7 mikrogram/kg/saatlik (1,25 ng/mL-hedef plazmakonsantrasyonu) idame infüzyon hızlarında uygulandığında gözlenen başlıca farmakokinetikparametreler gösterilmektedir.

Tablo 6: Ortalama ± SS farmakokinetik parametreler

	Yükleme infüzyonu (dk) / Toplam infüzyon süresi (saat)
	10 dk/12 saat	10 dk/24 saat	10 dk/24 saat	35 dk/24 saat
	Deksmedetomidin hedef plazma konsantrasyonu (ng/mL) ve doz (mikrogram/kg/saat)
Parametre	0,3/0,17	0,3/0,17	0,6/0,33	1,25/0,7
t*, saat	1,78±0,3	2,22±0,59	2,23±0,21	2,5±0,61

KL, litre/saat	46,3±8,3	43,1±6,5	35,3±6,8	36,5±7,5
Vss, litre	88,7±22,9	102,4±20,3	93,6±17	99,6±17,8
Ort. Css#, ng/mL	0,27±0,05	0,27±0,05	0,67±0,1	1,37±0,2

*Harmonik ortalama ve psödo standart sapma olarak gösterilmiştir.

#Ortalama Css= Deksmedetomidinin ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama Css, 12 saatlik infüzyon için 2,5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlik infüzyonlar için 2,5 ila 18 saat doz sonrası alınanörneklere dayanarak hesaplanmıştır.

Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0.5, 0.5, 1 ve 2.2 mikrogram/kg olmuştur.

>24 saat için 0,2 ila 1,4 mikrogram/kg/saatlik deksmedetomidin infüzyon çözeltisinin idame dozlarından sonra deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri, diğer çalışmalardadeksmedetomidinin infüzyon çözeltisinin <24 saatlik idame infüzyon uygulamasından sonragörülen farmakokinetik parametreler ile benzer olmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V) vet1/2 değerleri sırasıyla 39,4 L/saat, 152 L ve 2,67 saat olmuştur.

Emilim:

Deksmedetomidin intravenöz yoldan uygulandığında emilim söz konusu değildir.

Dağılım:

Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerinplazmasında değerlendirilmiştir. Ortalama proteine bağlanma oranı %94 olmuş ve test edilenfarklı plazma konsantrasyonlarında sabit olduğu belirlenmiştir. Proteine bağlanma erkek vekadınlarda benzer olmuştur. Plazma proteinlerine bağlanan deksmedetomidin kısmı, sağlıklıgönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde anlamlı düzeydedaha düşük olmuştur.

Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofilin, digoksin ve lidokainin geçme olasılığı

in vitroin vitro

olarak araştırılmış ve deksmedetomidinhidroklorürün bu bileşiklerin hiçbirinin yerine geçmesinin anlamlı derecede olmadığıdüşünülmüştür.

Biyotransformasyon:

Deksmedetomidin hemen hemen tamamı biyotransforme olup idrar ve feçeste çok az miktarda değişmemiş deksmedetomidin olarak atılır. Biyotransformasyon doğrudanglukuronidasyonun yanı sıra sitokrom P450 aracılı metabolizma da içermektedir.Deksmedetomidinin başlıca metabolik yolakları şunları içerir: inaktif metabolitlere doğrudanN-glukuronidasyonu; 3-hidroksi-deksmedetomidini, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidive 3-karboksi-deksmedetomidini veren deksmedetomidinin alifatik hidroksilasyonu (temeldeCYP2A6 aracılık eder) ve 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, ve deksmedetomidin-N-metil O- glukuronidi veren deksmedetomidinN-metilasyonu.

Eliminasyon:

Deksmedetomidinin terminal yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretlideksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktivitenin ortalama%95'inin idrarda ve %4'ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.

İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır. İdrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerinin kümülatifüriner atılımın yaklaşık %34'ünü oluşturduğunu göstermektedir. Ek olarak, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacınalifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %14'ünü oluşturmuştur. 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, ve N-metil O-glukuroniddeksmedetomidini veren deksmedetomidin N-metilasyonu idrardaki dozun yaklaşık%18'inden sorumludur. N-Metil metabolitinin dolaşımında minör bir bileşiktir ve idrardatespit edilmemiştir. Üriner metabolitlerin yaklaşık %28'i tanımlanmamıştır.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalarda:

Deksmedetomidinin farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda deksmedetomidin hidroklorürünfarmakokinetiğinde farklılık olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Deksmedetomidin farmakokinetikleri (Cmaks, Tmaks, EAA, tı/2, KL ve Vss) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi: <30mL/dk) anlamlı düzeyde farklı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmada bağlanmamış deksmedetomidininortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde %8,5'ten ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda%17,9 aralığında değişmiştir. Farklı derecelerde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B,C) olan hastalarda hepatik deksmedetomidin klerensi azalmış ve plazma eliminasyonu (t1/2)uzamıştır. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için ortalama klerensdeğerleri, normal sağlıklı bireylerde sırasıyla % 74, % 64 ve % 53'tür. Serbest ilaca yönelikortalama klerensler, normal sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 59, % 51 ve % 32'dir.Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalardayetmezlik derecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozunda azaltmanın gözönünde bulundurulması gerekebilir.

Cinsiyet:

Deksmedetomidin hidroklorür farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

4 klinik çalışmadan mekanik olarak ventile edilen 17 yaşından küçük pediatrik hastalardan toplanan verilerle bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Havuzlanmışdeksmedetomidin konsantrasyon verilerini en iyi şekilde karakterize eden doğrusal 2kompartmanlı bir model bulunmuştur. Her yaş grubu için ortalama farmakokinetikparametreleri Tablo 7'de özetlenmiştir.

Tablo 7: Pediyatrik yaş grubuna göre geometrik ortalama nokta tahminleri ve farmakokinetik parametrelerinin %95 güven aralıkları

Yaş	N	KL (L/saat)	Vc (L)
1 ila <6 ay	14	6,94 (5,46 - 8,81)	4,34 (3,25 - 5,81)
6 ila <12 ay	15	8,15 (7,01 - 9,47)	7,29 (5,57 - 9,53)
12 ila <24 ay	13	10,76 (9,09 - 12,74)	7,35 (5,59 - 9,67)
2 ila <6 yaş	26	15,89 (14 - 18,04)	13,78 (10,66 - 17,83)
6 ila <17 yaş	28	24,45 (19,34 - 30,92)	24,47 (17,06 - 35,1)

KL = plazma klerensi, Vc = merkezi kompartman hacmi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin,

in vitro(E. coliSalmonella typhimurium)in vitroin vitroin vivo

fare mikronukleustestinde klastojenik olmasına rağmen, CD-1 farelerde klastojenisite ile ilgili olarak herhangibir kanıt bulunmamaktadır.

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden l0 hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mcg/kg (mikrogram/m² temel alınarak maksimumönerilen insan intravenöz dozdan daha az) dozlara kadar günde bir kez subkutanenjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Klinik olmayan veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike ortayakoymamaktadır.

Üreme toksisitesi çalışmalarında, deksmedetomidinin sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır ve sıçan veya tavşanda teratojenik etki gözlenmemiştir.Tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda 96 mcg/kg/gün kadar maksimum dozun intravenözolarak uygulanması klinik olarak gözlenen benzer maruziyetleri oluşturmuştur. Sıçanda, 200mcg/kg/gün kadar maksimum dozlarda subkutan olarak uygulama embriyofetal ölümde artışaneden olmuş ve fetal vücut ağırlığını azaltmıştır. Bu etkiler maternal toksisite ileilişkilendirilmiştir. Azalmış fetal vücut ağırlığı, 18 mcg/kg/gün dozda sıçan fertiliteçalışmasında kaydedilmiştir ve 54 mcg/kg/gün dozunda gecikmiş ossifikasyon eşlik etmiştir.Sıçanda gözlemlenen maruz kalma seviyeleri klinik maruziyet aralığının altındadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Fiziksel geçimlilik saptanmamış olduğundan SEMOTİDİN infüzyonu aynı intravenöz katater içinde kan ve plazma ile bir arada uygulanmamalıdır.

Deksmedetomidinin amfoterisin B, diazepam ile uygulandığında geçimsiz olduğu gösterilmiştir.

Geçimlilik çalışmaları deksmedetomidinin bazı doğal kauçuk tiplerine adsorbe olma potansiyelini ortaya koymuştur. Deksmedetomidin etki sağlayacak dozda uygulanmaklabirlikte, sentetik veya kaplamalı doğal kauçuk contadan üretilen uygulama bileşenlerininkullanımı tavsiye edilmektedir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

SEMOTİDİN'in aşağıdaki intravenöz sıvılarla geçimli olduğu gösterilmiştir: % 0,9 sodyum klorür% 5 dekstroz% 20 mannitol çözeltisiLaktat ringer çözeltisi100 mg/mL magnezyum sülfat çözeltisi% 0,3 potasyum klorür çözeltisiÜrün açıldıktan sonra 24 saat stabildir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

SEMOTİDİN, 1 adet 100 mL çözelti içeren bromobütil tıpalı 100 mL kapasiteli tip I renksiz cam flakon içerisinde kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2023/59

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.02.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ