Geltro 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GELTRO 50 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 50 mg eltrombopag'a eşdeğer 63,8 mg eltrombopag olamin içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Turuncu renkli, yuvarlak, bombeli film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GELTRO, diğer tedavilere dirençli (örneğin kortikostreoid, immünoglobulinler veya splenektomiye rağmen) ya da splenektominin kontrendike olduğu veya yapılamadığıdurumlarda 1 yaşından itibaren kronik immün trombositopenik purpura (ITP) hastalarınıntedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

GELTRO, kazanılmış ağır aplastik anemi (SAA) olup, allogenik kök hücre nakli için uygun olmayan ve immunosupresif tedaviye yanıt vermeyen, trombosit sayısı <20.000 mikrolitreolan hastaların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Eltrombopag tedavisi hematolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve bu kişinin gözetiminde uygulanmalıdır.

Eltrombopag dozu hastanın trombosit sayımına göre bireysel olarak ayarlanmalıdır. Eltrombopag ile tedavide amaç trombosit sayılarının normale çekilmesi değildir. Hastalarınçoğunda trombosit sayımında ölçülebilir artışlar 1-2 hafta içerisinde saptanmaktadır (bkz.Bölüm 5.1).

Erişkinler

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni

>50.000/mikrolitre'lik bir trombosit sayımına ulaşmak ve bunu sürdürmek için en düşük eltrombopag dozu kullanılmalıdır. Doz ayarlamaları trombosit sayım yanıtını temelalmaktadır. Trombosit sayılarını normal düzeye getirmek için eltrombopag kullanmayınız.Klinik çalışmalarda trombosit sayıları genel olarak eltrombopag başlatıldıktan sonraki 1 ila 2hafta içinde yükselmekte ve ilacın bırakılmasından sonra 1 ila 2 hafta içinde düşmektedir.

6 ve 17 yaş arası pediyatrik ve erişkin popülasyon

Eltrombopag için önerilen başlangıç dozu günde bir kez alınan 50 mg'dır. Asya kökenli hastalar için eltrombopag dozu düşürülerek tedaviye günde bir kez 25 mg dozu ilebaşlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

1-5 yaş arası pediyatrik popülasyon

Eltrombopagın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 25 mg'dır.

Takip ve doz ayarlaması

Eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra kanama riskinin azaltılması için gerektiğinde dozu trombosit sayımının >50.000/mikrolitre olması ve bu düzeyin korunması için ayarlayınız.Günlük doz 75 mg'ı aşmamalıdır.

Klinik hematoloji ve karaciğer testleri eltrombopag tedavisi boyunca düzenli şekilde izlenmeli ve eltrombopag dozu Tablo 1'de belirtildiği gibi trombosit sayımlarına göre değiştirilmelidir.Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil tam kansayımları (CBC), stabil trombosit sayımı (en az 4 hafta >50.000/mikrolitre) elde edilene kadarhaftada bir değerlendirilmelidir. Trombosit sayımı ve periferik kan yayması dahil CBC dahasonra ayda bir yapılmalıdır.

Klinik olarak endike durumlarda trombosit sayımının korunması için en düşük etkin dozlama rejimi kullanılmalıdır.

Tablo 1. ITP hastalarında Eltrombopag dozunun ayarlanması

Trombosit Sayımı Dozun ayarlanması veya yanıt En az 2 haftalık tedaviyi takiben <50.000/mikrolitre Günlük doz 25 mg basamaklarla maksimum 75 mg/gün'e çıkarılmalıdır.* >50.000/mikrolitre ila <150.000/mikrolitre Kanamanın önlenmesi veya azaltılması için gerekli trombosit sayısının sağlanması içinen düşük dozda eltrombopag ve/veyaeşzamanlı ITP tedavisi uygulanmalıdır. >150.000/mikrolitre ila <250.000/mikrolitre Günlük doz 25 mg basamaklarla azaltılmalıdır. Bu değişiklik ve sonrakiherhangi bir doz ayarlamasının etkisinindeğerlendirilmesi için 2 hafta bekleyiniz.** >250.000/mikrolitre Eltrombopag tedavisini kesiniz; trombosit izlem sıklığını haftada iki kereye çıkarınız. Trombosit sayımı <100.000/mikrolitre düzeyinde olduğunda tedaviyi günlük dozu25 mg azaltarak yeniden başlatınız.

^Günaşırı 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda doz günde bir kez 25 mg'a yükseltilir.

**Günde bir kez 25 mg eltrombopag kullanan hastalarda günde bir kez 12,5 mg dozunu vermek ya da alternatif olarak günaşırı 25 mg dozunu vermek düşünülmelidir.

Eltrombopag diğer ITP ürünlerine ek olarak uygulanabilir. Eltrombopag ile tedavi sırasında trombosit sayımlarında aşırı artışların önlenmesi için tıbbi açıdan uygun durumda eşzamanlıolarak kullanılan ITP ürünleri doz rejimini değiştiriniz.

Dozda başka bir ayarlama yapılmadan önce, hastanın trombosit düzeyinde önceki doz ayarlamasının etkisinin görülmesi için en az iki hafta bekleyiniz. Karaciğer sirozu (karaciğeryetmezliği) olan hastalarda doz artırmadan önce üç hafta bekleyiniz (bkz. Bölüm 4.4).

Standart eltrombopag doz ayarlaması (artırma veya azaltma) günde bir kez 25 mg'dır ancak bazı hastalarda farklı günlerde farklı film kaplı tablet dozlarının bir kombinasyonu gerekliolabilir.

Tedavinin kesilmesi

Trombosit sayımları, günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag tedavisi ile 4 haftanın ardından klinik açıdan önemli kanamanın önlenmesi için yeterli düzeye çıkmazsaeltrombopag tedavisi kesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirilmeli ve tedaviye devam edilmesi kararı tedaviyi uygulayan hekim tarafından bireysel olarak verilmelidir. Tedavinin kesilmesiyletrombositopenin yeniden ortaya çıkması olasıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Şiddetli Aplastik Anemi:

Başlangıç Doz Rejimi

Eltrombopag tedavisinde günde bir kez 50 mg dozunda başlanır. Asya kökenli hastalarda eltrombopag, günde bir kez 25 mg azaltılmış dozunda başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).Hastalarda kromozom 7'de mevcut sitogenetik anormallikler varsa tedaviyebaşlanmamalıdır.

İzlem ve doz ayarlaması

Hematolojik yanıt, genellikle 150 mg'a kadar olmak üzere doz titrasyonu gerektirir ve eltrombopaga başlandıktan sonra 16 haftaya kadar bir süre alabilir (bkz. Bölüm 5.1).Eltrombopag dozu, >50.000/mikrolitre hedef trombosit sayısına ulaşmak için gerekli olduğuşekilde, 2 haftada bir 50 mg'lık artışlarla ayarlanır. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, dozmiktarı 50 mg artırılmadan önce, doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir. Günde 150 mg dozuaşılmamalıdır. Eltrombopag ile tedavi süresince klinik hematoloji izlenmeli ve düzenlikaraciğer testleri yapılmalı ve Tablo 2'de ana hatlarıyla tarif edildiği şekilde trombositsayılarına dayalı olarak eltrombopag dozaj rejimi düzenlenmelidir.

Tablo 2. Şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag doz ayarlamaları

Trombosit sayısı	Doz ayarı veya yanıt
En az 2 hafta tedavi sonrasında <50.000/mikrolitre	Günlük doz 50 mg'lık artışlarla en fazla 150 mg/gün dozuna yükseltilir. Günde bir kez 25 mg alan hastalarda, doz miktarı 50 mg artırılmadan önce, doz günde 50 mg'a yükseltilmelidir.

Trombosit sayısı	Doz ayarı veya yanıt
>50.000/mikrolitre ila <150.000/mikrolitre	Trombosit sayılarını sabit tutacak en düşük eltrombopag dozu kullanılır.
>150.000/mikrolitre ila <250.000/mikrolitre	Günlük doz 50 mg azaltılır. Bu ve sonraki doz ayarlamalarının etkilerini değerlendirmek için 2 haftabeklenir.
>250.000/mikrolitre	Eltrombopag durdurulur; en az bir hafta süreyle. Trombosit sayısı <100.000/mikrolitre olduğunda, 50 mg azaltılmış günlük doz ile tedaviye yeniden başlanır.

Üç değerli (beyaz kan hücresi, kırmızı kan hücresi ve trombositler) yanıt verenlerde doz azaltımı

En az 8 hafta devam eden, transfüzyon bağımsızlığı dahil üç değerli yanıta ulaşan hastalarda: eltrombopag dozu %50 azaltılabilir.

Eğer azaltılmış dozda 8 hafta sonrasında sayılar stabil seyrederse, eltrombopag tedavisine son verilir ve kan sayımları monitorize edilir. Trombosit sayıları <30.000/mikrolitre'ye,hemoglobin <9 g/dL'ye veya mutlak nötrofil sayısı (ANC) <0.5x10⁹/L'ye düşerse,eltrombopaga önceki etkili dozdan tekrar başlanabilir.

Tedaviye son verme

Eğer eltrombopag ile 16 haftalık tedaviden sonra herhangi bir hematolojik yanıt görülmezse, tedaviye son verilir. Yeni sitogenetik anormallikler tespit edilirse eltrombopag tedavisine sonvermenin uygunluğu değerlendirilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Aşırı trombosit sayısı yanıtları(Tablo 2'de gösterildiği gibi) veya önemli karaciğer testi anormallikleri de eltrombopagtedavisine son verilmesini gerektirir (bkz. Bölüm 4.8).

Uygulama şekli:

Tabletler oral yolla alınmalıdır. Eltrombopag antiasidler, süt ürünleri (veya kalsiyum içeren diğer gıda ürünleri) veya polivalan katyonlar (örn; demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum,selenyum ve çinko) içeren mineral takviyeleri gibi ürünleri almadan en az 2 saat önce veyaaldıktan en az dört saat sonra kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar (örneğin serum kreatinin testi ve/veyaidrar analizi ile) yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Eltrombopag, beklenen yarar, portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru >5)kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopag kullanımı gerekliyse başlangıç dozu günde bir kez alınan 25 mg olmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda eltrombopagbaşlanmasının ardından, doz artırmadan önce 3 hafta bekleyiniz.

Karaciğer yetmezliği olan şiddetli aplastik anemi hastaları, eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlamalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Karaciğer yetmezliği olan hastalardaeltrombopag dozu başlatıldıktan sonra, doz yükseltilmeden önce 2 hafta beklenir.

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan, ITP'nin eşlik etmediği, trombositopenik hastalarda(trombosit sayısı <50.000/mikrolitre) tromboembolik olayların riskinin (TEO) arttığıbelirlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

GELTRO sınırlı etkililik ve güvenlilik verisi nedeniyle kronik ITP'de 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanım için önerilmemektedir. Şiddetli aplastik anemi (SAA) hastası çocuk veadölesanlarda (<18 yaş) eltrombopagın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcutdeğildir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri ITP'li hastalarda eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Eltrombopag ile yapılan klinik çalışmalarda 65 yaş ve üstündeki denekler ile daha gençdenekler arasında eltrombopag güvenliliği açısından klinik olarak anlamlı farklargözlenmemiştir ve 85 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyim bulunmamaktadır. Bildirilendiğer klinik deneyimlerde yaşlı ve genç denekler arasında yanıtta farklılık tanımlanmamışolmakla birlikte bazı yaşlı hastalarda daha yüksek duyarlılık göz ardı edilemez (bkz. Bölüm

5.2).

75 yaşın üzerindeki şiddetli aplastik anemi hastalarında eltrombopag kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

AsyalI hastalar:

Asya kökenli (örn; Çinli, Japon, Tayvanlı, Taylandlı veya Koreli) ITP hastaları için eltrombopag tedavisine günde bir kez 25 mg dozu ile başlanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Hastanın trombosit sayımının izlenmesine devam edilmeli ve sonraki doz değişiklikleri için standart kriterler izlenmelidir.

Asya kökenli, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında eltrombopagı günde bir kere 25 mg dozda başlatınız.

4.3. Kontrendikasyonlar

GELTRO, eltrombopag veya yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatoksisite riski

Hepatoksisiteye neden olabilir; Serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve bilirubin düzeyleri eltrombopag tedavisine başlanmadan, dozayarlama fazında 2 haftada bir ve stabil bir doz uygulanmaya başlandıktan sonra ayda birölçülmelidir. Eltrombopag; UGT1A1 ve OATP1B1'i inhibe eder, bu da dolaylı

hiperbilirubinemiye yol açabilir. Eğer bilirubin seviyeleri yükseldiyse fraksiyonasyona

Hepatotoksisite riski:

Eltrombopag uygulaması hayati risk taşıyabilecek anormal karaciğer fonksiyonu ve şiddetli hepatotoksisiteye neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer hastalığı bulunan kişilerde eltrombopag kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan ITP ve SAA hastalarında eltrombopag uygulanırken daha düşükbaşlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırkenyakın takip gereklidir, (bkz. Bölüm 4.2).

Erişkin ve yaşlılarda ITP tanısı trombositopeni ile birlikte görülen diğer klinik koşulların elimine edilmesiyle doğrulanmalıdır. Özellikle 60 yaşın üstündeki hastalarda ve sistemiksemptomlar veya anormal belirtiler olan hastalarda olmak üzere hastalık ve tedavi sırasındabir kemik iliği aspiratı ve biyopsisi yapılması düşünülmelidir.

Kemoterapi kaynaklı trombositopeni ve myelodisplastik sendromlar (MDS) dahil diğer trombositopenik koşullarda eltrombopagın etkililik ve güvenliliği gösterilmemiştir.

Karaciğer dekompansasyonu (interferon ile birlikte kullanım):

Kronik hepatit C'si olan hastalarda karaciğer dekompansasyonu: Düşük albümin düzeylerine (<35 g/L) sahip ya da başlangıçta son evre karaciğer hastalığı modeli (MELD) skoru >10 olanhastalarda takip gereklidir.

Trombotik/tromboembolik komplikasyonlar:

Eltrombopagın ITP klinik çalışmalarında tromboembolik olaylar düşük ve normal trombosit sayımlarında gözlenmiştir. Kalıtımsal (örn; Factor V Leiden) veya edinilmiş risk faktörleri(örn; ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu), ileri yaş, uzun süreli immobilizasyon,malignite, kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigarakullanımını içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan tromboembolizm için bilinen risk faktörleribulunan hastalarda eltrombopag kullanılırken dikkatli olunması gereklidir. Trombosit sayılarıyakından izlenmeli ve trombosit sayımları hedef düzeyleri aşarsa eltrombopag tedavisininkesilmesi veya dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Herhangi bir etyolojiyebağlı tromboembolik olay (TEO) riski bulunan hastalarda risk-yarar dengesi göz önünealınmalıdır.

Tedaviye cevap vermeyen SAA ile ilgili bir klinik bir çalışmada herhangi bir TEO vakası tespit edilmemiştir, ancak bu hasta popülasyonunda maruziyetin söz konusu olduğu hastasayısı sınırlı olduğundan, bu olaylara ilişkin risk göz ardı edilememektedir. Ruhsatlı enyüksek doz (150 mg/gün) SAA'lı hastalarda endike olduğundan ve reaksiyonun doğası gereği,bu hasta popülasyonunda TEO'lar beklenebilir.

Beklenen fayda belirlenmiş portal venöz tromboz riskinden ağır basmadıkça eltrombopag, karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >5) olan ITP'li hastalarda kullanılmamalıdır.Tedavinin uygun olduğu düşünüldüğünde, karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarınaeltrombopag uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

İnvazif prosedürlere hazırlık olarak iki hafta süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag dozu verilen kronik karaciğer hastalığı bulunan hastalarda TEO riskinin arttığı belirlenmiştir.Eltrombopag alan 143 kronik karaciğer yetmezliği olan yetişkin hastanın 6'sı (%4) TEO(tümü portal venöz sistemde) yaşamıştır ve plasebo grubundaki 145 denekten 2'si (%1) TEOyaşamıştır (biri portal venöz sistemde, biri miyokard enfarktüsü). Eltrombopag ile tedaviedilen 6 hastanın 5'i, 200.000/mikrolitre üzeri trombosit sayısında ve son eltrombopagdozundan sonraki 30 gün içinde trombotik komplikasyon yaşamıştır.

Eltrombopag invazif prosedürlere hazırlık aşamasında kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda trombositopeni tedavisi için endike değildir.

Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben kanama:

Eltrombopag ile tedavi kesildikten sonra ITP hastalarında trombositopeni yeniden oluşması olasıdır. Eltrombopag tedavisinin kesilmesini takiben trombosit sayıları hastaların çoğunda 2hafta içerisinde bazal düzeylere dönmekte ve bu durum kanama riskini artırarak bazıvakalarda kanamaya neden olmaktadır. Eltrombopag tedavisi antikoagülan veya antitrombositmaddeler kullanılırken kesilirse bu risk artmaktadır. Eltrombopag tedavisi kesildiğinde günceltedavi kılavuzlarına göre ITP tedavisine yeniden başlanması önerilmektedir. Ek tıbbi tedaviantikoagülan ve/veya antitrombosit tedavisinin kesilmesi, antikoagülasyonun tersineçevrilmesi veya trombosit desteğini içerebilir. Eltrombopag tedavisinin kesilmesinden sonraki4 hafta süreyle trombosit sayımları haftada bir kez izlenmelidir.

Kemik iliği retikülin oluşumu ve kemik iliği fibrozu riski:

Eltrombopag, kemik iliği içerisinde retikülin lifleri gelişimi veya progresyonu riskini artırabilir. Diğer trombopoietin reseptör (TPO-R) agonistlerinde olduğu gibi bu bulgununanlamlılığı henüz gösterilmemiştir.

Eltrombopag tedavisine başlanmadan önce hücresel morfolojik anomalilerin bazal düzeyinin gösterilmesi için periferik kan örneğinin yakından incelenmesi gereklidir. Stabil bireltrombopag dozunun belirlenmesini takiben, ayda bir kez diferansiyel lökosit sayımı (WBC)ile tam kan sayımı (CBC) yapılmalıdır. İmmatür veya displastik hücreler gözlenirse yeni veyakötüleşen morfolojik anomaliler (örn; göz yaşı şeklinde ve çekirdekli eritrositler, immatürlökositler) veya sitopeni için periferik kan örnekleri incelenmelidir. Hastada yeni morfolojikanomaliler veya sitopeni gelişirse veya mevcut durum kötüleşirse eltrombopag ile tedavikesilmeli ve fibroz için boyama dahil bir kemik iliği biyopsisi düşünülmelidir.

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun (MDS) progresyonu:

TPO-R agonistlerinin MDS gibi mevcut hematolojik malignitelerin progresyonunu uyarabileceklerine dair teorik bir endişe vardır. TPO-R agonistleri trombopoietik progenitörhücre ekspansiyonu, diferansiyasyonu ve trombosit üretimini sağlayan büyüme faktörleridir.TPO-R daha çok myeloid seri hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir. TPO-R agonistleri içinteorik olarak MDS gibi mevcut hematopoietik malignitelerde ilerlemeyi stimüle edebileceği

yönünde bir endişe mevcuttur.

MDS'li hastalarda bir TPO-R agonistinin kullanıldığı klinik çalışmalarda, blast hücre sayılarında geçici artış vakaları gözlenmiştir ve MDS hastalığının akut myeloid lösemiye(AML) progresyonu olguları bildirilmiştir. Yetişkinlerde ve yaşlı hastalarda ITP veya SAAtanısı, trombositopeni ile başvuran diğer klinik varlıkların dışlanmasıyla doğrulanmalıdır,özellikle MDS tanısı dahil edilmemelidir. Hastalık ve tedavi süresince, başta 60 yaşınüzerindeki hastalar, sistemik semptomları olanlar veya periferik blast hücrelerde artış gibianormal işaretleri olan hastalarda olmak üzere, kemik iliği aspirasyonu ve biyopsi yapmakdüşünülmelidir.

MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisinde eltrombopagın etkililiği ve güvenliliği saptanmamıştır. GELTRO, MDS'ye bağlı trombositopeni tedavisine yönelik klinik çalışmalardışında kullanılmamalıdır.

SAA hastalarında sitogenetik anormallikler ve MDS/AML'ye progresyon:

SAA hastalarında sitogenetik anormalliklerin görüldüğü bilinmektedir. Eltrombopagın SAA hastalarında sitogenetik anormallikler riskini artırıp artırmadığı bilinmemektedir. 50 mg/günbaşlangıç dozunda (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır)(ELT112523) Eltrombopag ile yürütülen bir faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinikçalışmasında yeni sitogenetik anormallikler yetişkin hastaların %17,1'inde gözlenmiştir [7/41(bunlardan 4'ünde kromozom 7'de değişiklikler olmuştur)]. Çalışma sırasında sitogenetikanormalliğe kadar geçen medyan süre 2,9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada(ELT116826), yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22,6'sışeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'de değişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışmabaşlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altı hastada eltrombopag tedavisinin 3.ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetik anormallik belirlenmiştir.

SAA'da eltrombopag ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların %4'ü (5/133) MDS tanısı almıştır. Tanıya kadar geçen medyan süre, eltrombopag tedavisine başlandıktan sonra 3ay olmuştur.

İmmün sistemi baskılayan tedavilere dirençli ya da bu tür bir terapi ile önceden yoğun ön tedavi görmüş SAA hastalarında eltrombopaga başlanmadan önce, tedavinin üçüncü ayında vebundan sonraki 6. ayda sitogenetik için aspirasyonu da içeren kemik iliği biyopsisi önerilir.Yeni sitogenetik anormalliklerin tespit edilmesi durumunda eltrombopag tedavisine devamınuygunluğu değerlendirilmelidir.

Oküler değişiklikler:

Kemirgenlerde eltrombopag ile yapılan toksikoloji çalışmalarında katarakt gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir. Katarakt için hastaların rutinmonitörizasyonu önerilmektedir. Hemorajiler retina (preretinal) yüzeyinde, retina altında(subretinal) veya retinal dokuda oluşur. Çocuklarda kullanım öncesi göz muayenesini vekullanım sırasında da katarakt olasılığının takibi önerilir.

QT/QTc uzaması:

Sağlıklı gönüllülerde günde 150 mg dozda yapılan bir QTc çalışmasında kardiyak

repolarizasyonda klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. QTc intervali uzaması ITP hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilmiştir ancak bu bulgunun önemibilinmemektedir.

Eltrombopag tedavisine yanıt kaybı:

Önerilen doz aralığında eltrombopag ile tedavide yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda artan kemik iliği retikülin dahil etken faktörler için bir araştırmayapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ITP ile ilişkili yukarıdaki uyarılar ve önlemler pediyatrik popülasyon için de geçerlidir.

Laboratuvar testleri ile etkileşim:

Eltrombopag koyu bir renge sahiptir ve bazı laboratuvar testlerini etkileme potansiyeli vardır. GELTRO alan hastalarda serumda renk değişimi ile birlikte total bilirübin ve kreatinin testi ileetkileşimler bildirilmiştir. Eğer laboratuvar testleri ve klinik gözlemler tutarsızsa, başka biryöntemle yeniden test yapılması sonucun geçerliliğinin belirlenmesine yardımcı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eltrombopagın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Beş gün süreyle günde bir kez 75 mg eltrombopag ile tek doz 10 mg OATP1B1 ve BCRP substratı rosuvastatin'in 39 sağlıklı erişkin deneğe uygulanımı plazma rosuvastatin Cmaksdeğerini %103 (%90 GA: %82, %126) ve EAAo-« değerini %55 (%90 GA: %42, %69)artırmıştır. Pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin ve lovastatin dahil diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile etkileşimler beklenmektedir. Eltrombopag ile birlikteuygulandığında daha düşük bir statin dozu düşünülmeli ve hasta statinlerin yan etkileri içindikkatli şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

OATPlBl ve BCRP substratları:

Eltrombopag ile birlikte OATP1B1 (örn; metotreksat) ve BCRP (örn; topotekan ve metotreksat) substratlarının uygulanması sırasında dikkatli olunması gereklidir.

Sitokrom P450 substratları:

İnsan karaciğer mikrozomları kullanılan çalışmalarda eltrombopag (100 mikromol'e kadar) CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ve 4A9/11 enzimleri için

in vitro

inhibisyonsergilememiş olup prob substratlar olarak paklitaksel ve diklofenak kullanılarak ölçülenCYP2C8 ve CYP2C9 için bir inhibitör etkisi yaratmıştır. Sağlıklı 24 erkek gönüllüye 7 günsüreyle günde bir kez 75 mg dozunda eltrombopag uygulanımı insanlarda 1A2 (kafein), 2C19(omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) veya 3A4 (midazolam) için prob substratlarınmetabolizmasını inhibe etmemiş veya indüklememiştir. Eltrombopag ve CYP450 substratlarıbirlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı etkileşimler beklenmemektedir (bkz. Bölüm

5.2).

Diğer ilaçların eltrombopag üzerindeki etkileri

Siklosporin:

Bir arada 200 mg ve 600 mg siklosporin (BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasıyla eltrombopag maruziyetinde bir düşüş gözlenmiştir. 200 mg siklosporinin birlikteuygulanması, eltrombopagın Cmaks ve EAAinf değerlerini sırasıyla %25 ve %18 oranındaazaltmıştır. 600 mg siklosporinin birlikte uygulanması ise eltrombopagın Cmaks ve EAAinfdeğerlerini sırasıyla %39 ve %24 oranında azaltmıştır. Tedavi sırasında hastanın trombositsayısına dayalı olarak eltrombopag doz ayarlamasına izin verilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).Eltrombopag, siklosporin ile birlikte uygulandığında trombosit sayısı 2-3 hafta süreyle en azhaftada bir kontrol edilmelidir. Trombosit sayısına dayalı olarak eltrombopag dozununyükseltilmesi gerekebilir.

Polivalan katyonlar (şelasyon):

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonları şelatlamaktadır. Tek doz eltrombopag 75 mg ile bir polivalan katyon içerenantiasidin (1524 mg alüminyum hidroksit 1425 mg magnezyum karbonat) birlikte uygulanımıeltrombopag EAA0-® değerini %70 (%90 GA: %64, %76) ve Cmaks değerini %70 (%90 GA:%62, %76) azaltmıştır. Şelasyona bağlı olarak eltrombopag emiliminde anlamlı düşüşünönlenmesi için eltrombopag; antiasidler, süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalankatyonlar içeren diğer ürünler ile bu tür ilaçlardan eltrombopag en az 2 saat önce veya 4 saatsonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Lopinavir/ritonavir:

Eltrombopag ile lopinavir/ritonavirin birlikte uygulanımı eltrombopag konsantrasyonunda bir azalmaya neden olabilir. 40 sağlıklı gönüllüde yapılan bir çalışma tek doz 100 mgeltrombopag ile tekrarlı doz günde iki kez lopinavir/ritonavirin 400/100 mg rejiminin birlikteuygulanımının eltrombopag plazma EAAinf değerinde %17 azalmaya neden olduğunugöstermiştir (%90 GA: %6,6, %26,6). Bu nedenle eltrombopag ve lopinavir/ritonavir birlikteuygulanırsa dikkatli olunmalıdır. Lopinavir/ritonavir tedavisine başlandığı veya bu tedavikesildiğinde eltrombopag dozunun uygun şekilde korunmasının sağlanması amacıylatrombosit sayısı yakından izlenmelidir.

CYP1A2 ve CYP2C8 inhibitörleri ve indükleyicileri:

Eltrombopag; CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 ve UGT1A3 dahil çoklu yolaklarla metabolize olmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Tek bir enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerinplazma eltrombopag konsantrasyonlarını önemli düzeyde etkileme olasılığı yoktur; diğeryandan; birden fazla enzimi inhibe eden ya da indükleyen tıbbi ürünlerin eltrombopagkonsantrasyonlarını artırma (örn; fluvoksamin) ya da azaltma (örn; rifampisin) potansiyelivardır.

ITP tedavisi için tıbbi ürünler:

ITP tedavisi için klinik çalışmada eltrombopag ile kombinasyon halinde kullanılmış tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazaol ve/veya azatioprini, intravenöz immünoglobülin (IVIG) veanti-D immünoglobülindir. Trombosit sayıları eltrombopag ve ITP tedavisinde kullanılandiğer ilaçlar kombine halde kullanıldığında trombosit sayılarının önerilen aralık dışınaçıkmasının önlenmesi için izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Gıdalarla etkileşim:

Yüksek oranda kalsiyum içeren yiyecekler (örn; süt ürünleri içeren bir yemek) ile birlikte eltrombopag tablet uygulanıldığında plazma eltrombopag EAA0-® ve Cmaks değerleri önemliölçüde düşmüştür. Bunun aksine, yüksek kalsiyumlu yemek veya düşük kalsiyumlu gıda [<50mg kalsiyum] yedikten 2 saat önce ya da 4 saat sonra eltrombopag uygulanması plazmaeltrombopag maruziyetini değiştirecek klinik olarak anlamlı bir etki yaratmamıştır (bkz.Bölüm 4.2).

Süt ürünleri içeren standart bir yüksek kalorili, yüksek oranda yağ içeren kahvaltı ile tablet formunda tek bir 50 mg'lık eltrombopag uygulaması, plazma eltrombopag ortalama EAAc-®değerini %59 ve ortalama Cmaks değerini %65 azaltmıştır.

Yüksek oranda kalsiyum, orta derecede yağ ve orta derecede kalorili bir öğün ile birlikte oral süspansiyonluk toz halinde 25 mg'lık tek bir eltrombopag dozunun uygulaması, plazmaeltrombopagın ortalama EAAc-» değerini %75 ve ortalama Cmaks değerini %79 azaltmıştır. Tekbir 25 mg'lık oral süspansiyonluk toz eltrombopag dozu, yüksek kalsiyumlu bir yemekten 2saat önce uygulandığında bu maruziyet azalması hafiflemiştir (ortalama EAAc-®, %20 veortalama Cmaks %14 azalmıştır).

Meyve, yağsız jambon, sığır eti ve katkısız (kalsiyum, magnezyum veya demir ilavesi içermeyen) meyve suyu, katkısız soya sütü ve katkısız tahıl dahil olmak üzere düşük kalsiyumiçerikli (<50 mg kalsiyum) gıdalar, kalori ve yağ içeriği fark etmeksizin, plazma eltrombopagmaruziyetini önemli ölçüde etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

GELTRO kontrasepsiyon kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamakzorundadırlar.

Gebelik dönemi

Eltrombopagın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm

5.3). İnsanlara yönelik risk bilinmemektedir.

GELTRO'nun gebelik sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Eltrombopagın veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, eltrombopagın süte geçtiğini göstermektedir (bkz.Bölüm 5.3). Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da GELTRO tedavisinindurdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve GELTRO tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsandakine benzer maruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Diğer yandan, insanlar için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eltrombopagın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde göz ardı edilebilir etkileri vardır. Hastanın muhakeme, motor ve bilişsel beceriler gereken görevleri yerine getirme becerisideğerlendirilirken hastanın klinik durumu ve eltrombopagın sersemlik ve dikkat eksikliğini deiçeren advers reaksiyon profili göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Yetişkin ve ^pedi^yatrik hastalarda immün trombositopeni

Eltrombopagın güvenliği, tamamlanmış açık etiketli TRA108057, TRA105325 (EXTEND) and TRA112940 çalışma verilerine ek olarak, 403 hastaya eltrombopag ve 179 hastayaplasebonun uygulandığı birleştirilmiş çift kör, plasebo kontrollü TRA100773A ve B,TRA102537 (RAISE) ve TRA113765 çalışmalarında değerlendirilmiştir. Hastalar 8 yıla kadarçalışma ilacı almıştır (EXTEND çalışmasında). En ciddi advers reaksiyonların hepatotoksisiteve trombotik/tromboembolik olaylar olduğu belirlenmiştir. Hastaların en az %10'undagörülen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, ishal ve artan alanin aminotransferazıiçermektedir.

Eltrombopagın daha önce tedavi edilmiş ITP'li pediyatrik hastalarda (1-17 yaş arası) güvenliliği iki çalışmada gösterilmiştir. PETIT2 (TRA115450) 2 kısımlı, çift kör ve açıketiketli, randomize, plasebo kontrollü çalışmadır. Hastalar 2:1 oranında randomize edilmiş veçalışmanın randomize döneminde 13 haftaya kadar eltrombopag (n=63) veya plasebo (n=29)almıştır. PETIT (TRA108062) ise 3 kısımlı, birbirleriyle çakışmayan hasta gruplarına sahip,açık etiketli ve çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Hastalar 2:1 oranındarandomize edilmiş ve 7 haftaya kadar eltrombopag (n=44) veya plasebo (n=21) almıştır.Advers reaksiyonların profili, aşağıdaki* ile belirtilen bazı ek advers reaksiyonlar ile birlikteerişkinlerde görülenler ile benzer olmuştur. 1 yaş ve üzerindeki pediyatrik ITP hastalarında enyaygın advers reaksiyonlar (>%3 ve plasebodan daha yüksek oranda) üst solunum yoluenfeksiyonu, nazofarenjit, öksürük, pireksi, karın ağrısı, orofarenks ağrısı, diş ağrısı ve rinore.

Yetişkin hastalarda şiddetli aplastik anemi

Eltrombopagın şiddetli aplastik anemideki güvenliliği tek kollu, açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (N=43); bu çalışmada 11 hasta (%26) >6 ay ve 7 hasta (%21) >1 yılsüreyle tedavi edilmiştir. En önemli ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni vesepsis/enfeksiyon olmuştur. Hastaların en az %10'unda görülen en yaygın advers reaksiyonlarşunları içermiştir: baş ağrısı, sersemlik, öksürük, orofarinks ağrısı, bulantı, ishal, abdominalağrı, transaminazlarda artış, eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, yorgunluk ve pireksi.

Aşağıda araştırmacının tedavi ile ilişkili olarak değerlendirdiği yan etkiler [yetişkin ITP için çalışmalar (N=763), pediyatrik ITP için çalışmalar (N=l 71), SAA için çalışmalar (N=43) vepazarlama sonrası raporlar] MedDRA vücut organ sistem sınıflandırması ve görülme sıklığınagöre liste halinde sunulmaktadır. Kullanılan sıklık kategorileri aşağıdaki şekildetanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit*, üst solunum yolu enfeksiyonu*

Yaygın: Farenjit, grip, oral herpes, pnömoni, sinüzit, tonsillit, solunum yolu enfeksiyonu, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan: Deri enfeksiyonu

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Rektosigmoid kanser

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, eozinofili, lökositoz, trombositopeni, azalan hemoglobin, azalan lökosit sayısı Yaygın olmayan: Anizositoz, hemolitik anemi, miyelositoz, artan bant nötrofil sayımı,miyelosit varlığı, artan trombosit sayısı, artan hemoglobin

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipokalemi, azalan iştah, kan ürik asit düzeyinde artış Yaygın olmayan: Anoreksi, gut, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uyku bozukluğu, depresyon

Yaygın olmayan: Apati, değişen duygudurum, sık ağlama

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Parestezi, hipoestezi, somnolans, migren

Yaygın olmayan: Tremor, denge bozukluğu, dizestezi, hemiparezi, auralı migren, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, konuşma bozukluğu, toksik nöropati, vasküler baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kuruluğu, bulanık görme, gözde ağrı, azalan görme keskinliği Yaygın olmayan: Lentiküler opasiteler, astigmatizm, kortikal katarakt, artan lakrimasyon,retinal hemoraji, retinal pigment epitelyopati, görme yetmezliği, anormal görme keskinliğitestleri, blefarit ve kuru keratokonjonktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Kulak ağrısı, vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, akut miyokard infarktüsü, kardiyovasküler bozukluk, siyanoz, sinüs taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Derin ven trombozu, hematom, sıcak basması
Yaygın olmayan: Embolizm, yüzeyel tromboflebit, yüzde kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük*
Yaygın: Orofarenks ağrısı, rinore*

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm, pulmoner infarktüs, nazal rahatsızlık, orofaringeal çatlama, sinüs bozukluğu, uyku apnesi sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, diyare*

Yaygın: Ağız ülseri, diş ağrısı*, kusma, karın ağrısı^x, ağızda hemoraji, flatülans ^x Pediyatrik ITP'de çok yaygın

Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, glosodini, abdominal hassasiyet, feçeste renk değişikliği, gıda zehirlenmesi, sık bağırsak hareketleri, hematemez, oral rahatsızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Artan alanin aminotransferaz**

Yaygın: Artan aspartat aminotransferaz**, hiperbilirubinemi, anormal hepatik fonksiyon Yaygın olmayan: Kolestaz, hepatik lezyon, hepatit, ilaçla indüklenen karaciğer hasarı**Alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz artışı düşük sıklıkta olmakla birlikteeşzamanlı olarak meydana gelebilir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, alopesi, hiperhidroz, jeneralize prürit, peteşi

Yaygın olmayan: Ürtiker, dermatoz, soğuk terleme, eritem, melanoz, pigmentasyon bozukluğu, deride renk değişikliği, deride eksfolyasyon

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, kas spazmı, kemik ağrısı, sırt ağrısı, kas iskelet ağrısı Yaygın olmayan: Kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Proteinüri, kan kreatinin düzeyinde artış, böbrek yetmezliği olan trombotik mikroanj iyopati ***
Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, lökositüri, lupus nefrit, noktüri, kan üre düzeyinde artış, idrar protein/kreatinin oranında artış

*** Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği tercihli terimler ile gruplandırılmış terim

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Menoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Pireksi*, göğüs ağrısı, asteni *Pediyatrik ITP'de çok yaygın

Yaygın olmayan: Sıcak basması, damar ponksiyon yerinde hemoraji, sinirlilik hissi, yaralarda enflamasyon, kırıklık, yabancı cisim hissi

Araştırmalar

Yaygın: Artan kan alkalen fosfataz

Yaygın olmayan: Artan kan albumin, artan total protein, azalan kan albumin, artan idrar pH'ı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın olmayan: Güneş yanığı

SAA çalışma ^ popülasyonu:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, dalak enfarktüsü

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Aşırı demir yüklenmesi, iştah azalması, hipoglisemi, iştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anksiyete, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, sersemlik Yaygın: Senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kuruluğu, katarakt, göz akında sararma, bulanık görme, görme bozukluğu, vitröz uçan cisimler

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük, orofarinks ağrısı, rinore Yaygın: Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı, diş eti kanaması, abdominal ağrı

Yaygın: Oral mukozada kabarcıklar, oral ağrı, kusma, abdominal rahatsızlık, kabızlık, abdominal gerginlik, disfaji, dışkıda renk bozukluğu, dil şişmesi, gastrointestinal motilitebozukluğu, flatulans

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Transaminazlarda artış
Yaygın: Kan bilirubin artışı (hiperbilirubinemi), sarılık
Bilinmeyen: İlaçla indüklenen karaciğer hasarı*

*İlaçla indüklenen karaciğer hasarı ITP'li hastalarda bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Peteşi, döküntü, kaşıntı, ürtiker, deri lezyonu, maküler döküntü Bilinmeyen: Deride renk değişikliği, deri hiperpigmentasyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ağrısı, uzuvlarda ağrı, kas spazmları Yaygın: Sırt ağrısı, kas ağrısı, kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kromatüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, pireksi, üşüme

Yaygın: Asteni, periferik ödem, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın: Kan kreatin fosfokinaz artışı

Seçilmiş istenmeyen etkiler ile ilgili açıklamalarTrombotik/tromboembolik olaylar (TEO'lar)

3 kontrollü ve 2 kontrollü olmayan klinik çalışmada eltrombopag alan erişkin kronik ITP hastalarında (n = 446), 17 hastada toplam 19 TEO gelişmiş olup bunlar (azalan sırayla) derinven trombozu (n = 6), pulmoner embolizm (n = 6), akut miyokard infarktüsü (n = 2), serebralinfarktüs (n = 2) ve embolizmi içermiştir (n = 1) (bkz. Bölüm 4.4).

Bir plasebo kontrollü çalışmada (n = 288, güvenlilik popülasyonu), invazif prosedüre hazırlık olarak 2 haftalık tedaviyi takiben, eltrombopag alan kronik karaciğer hastalığı olan 143hastanın 6'sı (%4) portal venöz sistemde 7 tromboembolik olay yaşamıştır ve plasebogrubundaki 145 deneğin 2'si (%1) 3 TEO yaşamıştır. Eltrombopag ile tedavi edilen 6 hastanın5'i, >200.000/mikrolitre trombosit sayısında TEO yaşamıştır.

Trombosit sayısı >200.000/mikrolitre olanlar hariç, TEO yaşamış hastalarda spesifik bir risk faktörü tespit edilmemiştir.

Hepatotoksisite

Eltrombopag ile kronik ITP'de yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum ALT, AST ve bilirubinde artışlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Bu bulguların çoğunlukla hafif (Derece 1-2), geri dönüşlü olduğu ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna işaret edecek klinik olarak anlamlı semptomların eşlik etmediği belirlenmiştir.Kronik ITP'li erişkinlerde yapılan plasebo kontrollü 3 çalışma genelinde plasebo grubunda 1hasta ve eltrombopag grubunda 1 hasta 4. derece karaciğer testi anormalliği yaşamıştır.Kronik ITP'li pediyatrik hastalardaki (1-17 yaş arası) iki plasebo kontrollü çalışmada, ALT>3 x ULN eltrombopag ve plasebo gruplarının sırasıyla %4,7 ve %0'ında bildirilmiştir.

Tek kollu faz II monoterapi tedaviye cevap vermeyen SAA çalışmasında, hastaların %5'inde eşzamanlı ALT veya AST>3 x ULN, toplam (indirekt) bilirubin >1,5 x ULN değerleri ilebirlikte bildirilmiştir. Total bilirubin >1,5 x ULN, hastaların %14'ünde meydana gelmiştir.

Tedavinin kesilmesini takiben trombositopeni

Kontrollü 3 klinik ITP çalışmasında, eltrombopag ve plasebo gruplarında sırasıyla %8 ve %8 oranında olmak üzere tedavinin kesilmesini takiben trombosit sayılarında başlangıcın altıdeğerlere geçici düşüşler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Artan kemik iliği retikülin düzeyi

Program boyunca deneklerin hiçbirisinde kemik iliğinde disfonksiyonunu gösteren klinik açıdan anlamlı kemik iliği anomalileri veya klinik bulgulara yönelik kanıta rastlanmamıştır.Az sayıda ITP hastasında eltrombopag tedavisi kemik iliği retikülin nedeniyle kesilmiştir(bkz. Bölüm 4.4).

Sitogenetik anormallikler

50 mg/gün (her 2 haftada bir maksimum 150 mg/güne çıkacak şekilde arttırılır) (ELT112523)

başlangıç dozuyla eltrombopag ile yapılan faz II tedaviye cevap vermeyen SAA klinik çalışmasında, sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %17,1'i şeklindeolmuştur [7/41 (4'ünde kromozom 7'de değişiklikler tespit edilmiştir). Sitogenetik biranormalliğe kadar çalışmaya devam edilen süre medyan 2,9 ay olmuştur.

150 mg/gün dozunda (endike olduğu üzere etnik veya yaşa bağlı modifikasyonlarla) eltrombopag ile tedaviye cevap vermeyen SAA'da yapılan faz II klinik çalışmada(ELT116826), yeni sitogenetik anormalliklerin insidansı erişkin hastaların %22,6'sışeklindeydi [7/31 (3'ünde kromozom 7'de değişiklikler vardı)]. 7 hastada da çalışmabaşlangıcında sitogenetik özellikler normal olmuştur. Altı hastada eltrombopag tedavisinin 3.ayında sitogenetik anormallik ve bir hastada 6. ayda sitogenetik anormallik belirlenmiştir.

Hematolojik maligniteler

Tek kollu, açık etiketli bir SAA çalışmasında hastaların üçü (%7), eltrombopag ile tedavi sonrasında MDS tanısı almıştır. Devam etmekte olan iki çalışmada (ELT116826 veELT116643), hastaların 1/28'i (%4) ve 1/62'si (%2) MDS veya AML tanısı almıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz Aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda trombosit sayımları aşırı derecede artabilir ve trombotik/tromboembolik komplikasyonlara neden olabilir. Doz aşımı durumundaeltrombopag'ın şelatlanması ve dolayısıyla emiliminin sınırlandırılması için kalsiyum,alüminyum veya magnezyum preparatları gibi bir metal katyon içeren preparatın oral yollauygulanması düşünülmelidir. Trombosit sayıları yakından izlenmelidir. Eltrombopag tedavisidozlam ve uygulama önerilerine göre yeniden başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

ITP klinik çalışmalarında bir deneğin 5000 mg eltrombopag aldığı bir dozaşımı raporu mevcuttur. Bildirilen yan etkiler hafif döküntü, geçici bradikardi, ALT ve AST artışı veyorgunluğu içermiştir. İlacın alınmasından sonraki 2 ila 18. günler arasında ölçülen karaciğerenzimlerin AST'de ULN'nin 1,6 katı, ALT'de ULN'nin 3,9 katı ve total bilirubinde ULN'nin2,4 katıydı. Trombosit sayımları ilacın alınmasından sonraki 18. günde 672.000/mikrolitreolup maksimum trombosit sayımı 929.000/mikrolitre'dir. Tüm olaylar tedaviyi takibensekelsiz geçmiştir.

Eltrombopag renal yolla anlamlı düzeyde atılmadığı ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin eltrombopag eliminasyonunu artırmak için etkili bir yöntemolması beklenmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler

ATC kodu: B02BX05

Etki mekanizması

Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R'nintransmembran bölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olanancak aynı olmayan sinyalleme kaskadlarını başlatarak proliferasyonu ve kemik iliğiprogenitör hücrelerinden megakaryopoez diferansiasyonunun indüklemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik çalışmalar

Kronik immün (idiyopatik) trombositopeni (ITP) çalışmaları

Eltrombopag güvenliliği ve etkililiği daha önce tedavi uygulanan kronik ITP'li erişkin hastalarda yapılan iki faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (RAISE[TRA102537] ve [TRA100773B]) ve iki açık çalışmada (REPEAT [TRA108057] veEXTEND [TRA105325]) değerlendirilmiştir. Genel anlamda eltrombopag 277 ITP hastasınaen az 6 ay ve 202 hastaya en az 1 yıl uygulanmıştır.

Çift kör plasebo kontrollü çalışmalar

RAISE: 197 ITP hastası eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacıkullanımı ve bazal trombosit sayımına göre basamaklandırılmıştır. Eltrombopag dozu bireyseltrombosit sayılarına göre 6 aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm hastalardaeltrombopag 50 mg dozu ile tedavi başlatılmıştır. 29. günden tedavi bitimine kadareltrombopag grubundaki hastaların %15 ila %28'i <25 mg dozunda tutulmuş ve %29 ila%53'üne 75 mg dozu verilmiştir.

Buna ek olarak deneklerin eşzamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavigrubunda hastaların yarısından fazlasında daha önce >3 ITP tedavisi uygulanmış oluphastaların %36'sında splenektomi uygulanmıştı.

Medyan trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16.000/mikrolitre olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50.000/mikrolitredeğerinin üstünde kalırken plasebo grubunda ortalama trombosit sayımları çalışma boyunca30.000/mikrolitre değerinin altında kalmıştır.

Kurtarma ilacı olmadan 50.000-400.000/mikrolitre aralığındaki trombosit sayımı yanıtları 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopag verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastadasağlanmıştır, p<0,001. Eltrombopag grubundaki hastaların %54 ve plasebo grubundakihastaların %13'ünde 6 haftalık tedaviden sonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyuncabenzer bir trombosit yanıtı korunmuş olup 6 aylık tedavi bitiminde hastaların %52 ve%16'sında yanıt elde edilmiştir.

	Eltrombopag N = 135	Plasebo N = 62
Önemli sekonder sonlanma noktaları
Trombosit sayımı >50.000-400.000/mikrolitre olan hastaların kümülatif sayısı, Ortalama (SS)	11,3 (9,46)	2,4 (5,95)
Değerlendirmelerin >%75'inde hedef aralıkta olan hastalar (50.000 ila 400.000/ mikrolitre), n (%) P-değeri^	51 (38)	4 (7)
	<0,001
6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 14) gelişen hastalar, n (%) P-değeri^	106 (79)	56 (93)
	0,012
6 aylık sürede herhangi bir zamanda kanama (WHO Grade 24) gelişen hastalar, n (%) P-değeria	44 (33)	32 (53)
	0,002
Kurtarma tedavisi gereken hastalar, n (%) P-değeria	24 (18) 25 (40)
	0,001
Başlangıçta ITP tedavisi gören hastalar (n)	63	31
Başlangıçtaki tedavisini kesmek veya dozunu azaltmak isteyen hastalar, n (%)b P-değeria	37 (59)	10 (32)
	0,016

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

b - Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç ITP ilaçları kalıcı olarak kesilmiştir.

Başlangıçta her tedavi grubunda ITP hastalarının %70'inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Grade 1-4) ve %20'den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Grade 2-4)bildirmiştir. Herhangi bir kanama (Grade 1-4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen(Grade 2-4) hastaların oranı eltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15.günden tedavi bitimine kadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır.

TRA100773B:TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayısında başlangıçtaki <30.000/mikrolitre değerinden 43. günde >50.000/mikrolitre değerineyükselme elde edilen ITP hastaları olarak tanımlanan yanıt veren hastaların oranıydı;trombosit sayısının >200.000/mikrolitre olması nedeniyle tedavinin erken sonlandırıldığıhastalar yanıt vermiş olarak kabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiğihastalar trombosit sayısı açısından tedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir. Dahaönce kronik ITP tedavisi gören toplam 114 denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38)uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir.

	Eltrombopag N = 74	Plasebo N = 38
Önemli primer sonlanma noktaları
Etkinlik analizi için uygun, n	73	37
Trombosit sayımı 42. dozlam gününe kadar >50.000/mikrolitre olan hastalar (başlangıçtaki<30.000/mikrolitre sayımına kıyasla), n (%)	43 (59)	6 (16)
/'-değeria	<0,001
Önemli sekonder sonlanma noktaları
43. günde kanama değerlendirmesi yapılan hastalar, n	51	30
Kanama (WHO Grade 1-4) n (%)	20 (39)	18 (60)
/'-değeria	0,029

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

Gerek RAISE gerekse TRA100773B'de, plaseboya kıyasla eltrombopaga yanıt, ITP ilaç kullanımından, splenektomi durumundan ve randomizasyon zamanındaki başlangıç trombositdeğerinden (<15.000/mikrolitre, >15.000/mikrolitre) bağımsız olarak benzer olmuştur.

RAISE ve TRA100773B çalışmalarında başlangıç trombosit sayısı <15.000/mikrolitre olan ITP hastalarının bulunduğu alt grupta ortalama trombosit sayıları hedef düzeye erişmemiştir(>50.000/mikrolitre) ancak her iki çalışmada eltrombopag verilen hastaların %43'ünde 6haftalık tedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAISE çalışmasında başlangıçtatrombosit sayısı <15.000/mikrolitre olan ve eltrombopag tedavisi gören hastaların %42'sinde6 aylık tedavi bitiminde yanıt elde edilmiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag verilenhastaların %42 ila %60'ı 29. günden tedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır.

Bir açık, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu eltrombopag kürü ile epizodik kullanımda yanıt kaybı olmadığını göstermiştir.

Açık etiketli EXTEND (TRA105325) uzatma çalışmasında eltrombopag 302 hastaya uygulanmış, 218 hasta 1 yılı, 180 hasta 2 yılı, 107 hasta 3 yılı, 75 hasta 4 yılı, 34 hasta 5 yılıve 18 hasta 6 yılı tamamlamıştır. Medyan başlangıç trombosit sayısı, eltrombopaguygulamasından önce 19.000/mikrolitre olmuştur. Çalışmanın 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7. yıllarındakimedyan başlangıç trombosit sayıları ise sırasıyla 85.000/mikrolitre, 85.000/mikrolitre,105.000/mikrolitre,64.000/mikrolitre,75.000/mikrolitre,119.000/mikrolitreve

76.000/mikrolitre bulunmuştur.

Eltrombopag ile diğer tedavi seçeneklerini (örn. splenektomi) karşılaştıran çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Tedaviye başlamadan önce eltrombopagın uzun vadedeki güvenliliğigöz önünde bulundurulmalıdır.

Pediyatrik popülasyon (1 -17 yaş arası)

Eltrombopagın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği iki çalışmada incelenmiştir.

TRA115450 (PETIT2): Birincil sonlanma noktası, çift kör randomize dönemde 5 ile 12. haftalar arasında 8 haftanın en az 6'sında >50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan,plasebo karşısında eltrombopag ile tedavi edilen hasta oranı olarak tanımlı kalıcı yanıtolmuştur. Gönüllüler en az 1 yıl önce kronik ITP tanısı almıştır ve önceki en az bir ITPtedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamış veya tıbbi bir nedenle başkaITP tedavilerine devam edememiştir ve trombosit sayıları <30.000/mikrolitre olmuştur. 92gönüllü 3 yaş grubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=63) veya plaseboya (n=29)randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısı doğrultusundaayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plaseboya (%3) kıyasla eltrombopag (%40) hastalarının istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmış olup (Olasılık oranı: 18,0[%95 GA: 2,3, 140,9] p <0,001) bu durum üç yaş grubunda da benzer bulunmuştur (Tablo 5).

Tablo 5. Kronik ITP'li pediyatrik hastalarda yaş grubuna göre kalıcı trombosit yanıtı

Eltrombopag n/N (%)[%95 GA] Plasebo n/N (%)[%95 GA] Grup 1 (12 ila 17 yaş) 9/23 (%39) [%20, %61] 1/10 (%10) [%0, %45] Grup 2 (6 ila 11 yaş) 11/26 (%42) [%23, %63] 0/13 (%0) [N/A] Grup 3 (1 ila 5 yaş) 5/14 (%36) [%13, %65] 0/6 (%0) [N/A]

Randomize dönem süresince plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak daha az sayıda eltrombopag hastasında kurtarma tedavisi gerekmiştir (%19 [12/63] karşısında %24 [7/29],p=0,032).

Başlangıçta eltrombopag grubundaki hastaların %71'i ve plasebo grubundakilerin %69'u herhangi bir kanama bildirmiştir (WHO Derece 1-4). Hafta 12'de herhangi bir kanamabildiren eltrombopag hastalarının oranı, başlangıca göre yarı yarıya azalmıştır (%36). Diğeryandan hafta 12'de plasebo hastalarının %55'i herhangi bir kanama bildirmiştir.

Hastaların sadece çalışmanın açık etiketli fazında başlangıçtaki ITP tedavilerini azaltma ya da bırakmalarına izin verilmiştir ve hastaların %53'ü (8/15), ağırlıklı olarak kortikosteroidlerolmak üzere başlangıçtaki ITP tedavisini kurtarma tedavisine gerek duymadan azaltabilmiş(n=l) ya da bırakabilmiştir (n=7).

TRA108062 (PETIT): Birincil sonlanma noktası, randomize dönemde 1 ile 6. haftalar arasında en az bir seferinde >50.000/mikrolitre trombosit sayısına ulaşan hasta oranıolmuştur. Hastalar, <30.000/mikrolitre trombosit sayısı (n=67) ile önceki en az bir ITPtedavisine yanıt vermemiş ya da bu tedavi altında nüks yaşamıştır. Çalışmanın randomizedönemi sırasında hastalar üç yaş grubu sınıfına göre (2:1) eltrombopaga (n=45) veyaplaseboya (n=22) randomize edilmiştir. Eltrombopag dozu, hasta bazında trombosit sayısıdoğrultusunda ayarlanabilmiştir.

Genel olarak, plasebo hastalarına (%32) kıyasla eltrombopag hastalarının (%62) istatistiksel olarak anlamlı daha büyük bir oranı birincil sonlanma noktasına ulaşmıştır (Olasılık oranı: 4,3[%95 GA: 1,4, 13,3] p=0,011).

PETIT 2 çalışmasında 24 haftanın 20'si ve PETIT çalışmasında 24 haftanın 15'i süresince, başlangıçta yanıt veren hastaların %50'sinde kalıcı yanıt görülmüştür.

Şiddetli Aplastik Anemi

Eltrombopag, en az bir önceki immün sistemi baskılayıcı tedavi (IST) sonrasında dirençli trombositopenisi olan ve <30.000/mikrolitre trombosit sayısına sahip 43 şiddetli aplastikanemi hastası ile yürütülen tek kollu, tek merkezli, açık etiketli bir çalışmada çalışılmıştır.

Olguların büyük kısmında (33 [%77]), herhangi bir sınıfta IST'a yeterli yanıtı olmama şeklinde tanımlanan 'primer refraktör hastalık' olduğu kabul edilmiştir. Kalan 10 hastadaönceki tedavilere trombosit yanıtı yetersizdir. 10'u da önceden en az 2 IST rejimi ile tedaviedilmiş ve %50'si önceden az 3 IST rejimi almıştır. Fanconi anemisi, uygun tedaviye yanıtvermeyen enfeksiyon, nötrofillerde >%50 paroksismal noktumal hemoglobinüri (PNH) klonboyutu tanılarına sahip hastalar çalışma dışında tutulmuştur.

Çalışma başlangıcında medyan trombosit sayısı 20.000/mikrolitre, hemoglobin 8,4 g/dL, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 0,58 x 10⁹/1 ve mutlak retikülosit sayısı 24,3 x l0⁹/Lolmuştur. Hastaların %86'sı kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonuna, %91'i ise trombosittransfüzyonuna bağımlıdır. Hastaların büyük kısmı (%84) önceden immün sistemi baskılayıcıen az 2 tedavi görmüştür. Üç hastanın çalışma başlangıcında sitogenetik anormalliklerininolduğu belirlenmiştir.

Birincil sonlanma noktası, 12 haftalık eltrombopag tedavisinden sonra değerlendirilen hematolojik yanıt olmuştur. Hematolojik yanıt, şu kriterlerden bir veya birkaçınınkarşılanması olarak tanımlanmıştır: 1) trombosit sayılarında başlangıç değerinin üzerinde20.000/mikrolitre'ye yükselme veya en az 8 hafta süreyle transfüzyon bağımsızlığı ile birliktestabil trombosit sayımları; 2) hemoglobinde >1,5 g/dL artış ya da ardışık 8 hafta boyunca >4birim kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonunda azalma; 3) %100 mutlak nötrofil sayısı(ANC) artışı veya >0.5 x 10⁹/L ANC artışı.

Hematolojik yanıt oranı %40 bulunmuş (17/43 hasta; %95 GA 25, 56), bunların büyük çoğunluğu tek gruba yanıt şeklinde olmuş (13/17, %76), ayrıca hafta 12'de iki gruba 3 yanıtve üç gruba 1 yanıt tespit edilmiştir. Hematolojik yanıt ya da transfüzyondan bağımsızlıkgözlenmediği takdirde 16 hafta sonra eltrombopag kesilmiştir. Yanıt veren hastalar çalışmanınuzatma fazında tedaviye devam etmiştir. Çalışmanın uzatma fazına toplam 14 hasta girmiştir.Bu hastaların 9'u çoklu gruba yanıt elde etmiş, 4/9'u tedavide kalmış ve 5'i aşamalı olarakeltrombopag tedavisini kesmiş ve yanıtını sürdürmüştür (medyan takip: 20,6 ay, aralık: 5,7ila 22,5 ay). Kalan 5 hasta tedaviden ayrılmıştır; 3'ünde neden, 3. ay uzatma çalışmasıvizitinde relapstır.

Eltrombopag ile tedavi sırasında hastaların %59'u (23/39) trombosit transfüzyonundan bağımsız hale gelmiş (trombosit transfüzyonu olmadan 28 gün) ve %27'si (10/37) RBCtransfüzyonundan bağımsız hale gelmiştir (RBC transfüzyonu olmadan 56 gün). Yanıtvermeyen hastalarda trombosit transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 27 gün olmuştur(medyan). Yanıt veren hastalarda trombosit transfüzyonu olmadan geçirilen en uzun süre 287gündür (medyan). Yanıt vermeyen hastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilen en uzunsüre 29 gün olmuştur (medyan). Yanıt veren hastalarda RBC transfüzyonu olmadan geçirilenen uzun süre 266 gün olmuştur (medyan).

Çalışma başlangıcında transfüzyona bağlı olup yanıt veren hastaların %50'den fazlasında hem trombosit hem de RBC transfüzyonu gereksinimlerinde başlangıca göre >%80 azalmaolmuştur.

Tedaviye dirençli SAA hastaları ile yürütülen devam etmekte olan, randomize olmayan bir faz II, tek kollu, açık etiketli çalışma olan bir destekleyici çalışmanın (Çalışma ELT116826) önsonuçları tutarlı sonuçlar göstermiştir. Veriler, 6 ayda hastaların %52'si tarafından bildirilenhematolojik yanıtlı planlı 60 hastanın 21 ile sınırlıdır. Birden fazla gruba yanıt hastaların%45'i tarafından bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

TRA100773A ve TRA100773B çalışmalarındaki 88 hastada elde edilen plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri bir popülasyon PK analizindeki 111 sağlıklı erişkin denekteelde edilen veriler ile birleştirilmiştir. ITP hastaları için plazma eltrombopag EAA(0-c) ve Cmakshesaplamaları sunulmaktadır (Tablo 6).

Tablo 6. ITP'li erişkinlerde kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 güven aralığı)

Eltrombopag Dozu, günde bir kez	N	EAA (0-c)a, mikrogram.s/mL	Cmaksa, mikrogram/mL
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

a - Popülasyon PK post-hoc hesaplamalarına dayalı EAA(0-c) ve Cmaks

Emilim:

Eltrombopag oral uygulamadan 2 ila 6 saat sonra meydana gelen bir doruk konsantrasyon ile emilmektedir. Eltrombopag ile eşzamanlı olarak antiasidler ve süt ürünleri ve mineraltakviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünlerin uygulanması eltrombopagmaruziyetini anlamlı şekilde azaltmaktadır (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopagın insanlarauygulandıktan sonraki mutlak oral biyoyararlanımı bilinmemektedir. Üriner atılım ve feçes ileelimine olan metabolitlere dayalı olarak, 75 mg'lık tek eltrombopag çözeltisi dozununuygulanmasından sonra ilaç ile ilişkili materyalin oral absorbsiyonunun en az %52 olduğuhesaplanmıştır.

Dağılım:

Eltrombopag insanlarda plazma proteinlerine, esas olarak albumine, yüksek oranda (>%99,9) bağlanmaktadır. Eltrombopag BCRP için bir substrat olmakla birlikte P-glikoprotein veyaOATP1B1 için bir substrat değildir.

Biyotransformasyon:

Eltrombopag temelde bölünme, oksidasyon ve konjugasyon yolları ile glukuronik asit, glutatiyon veya sistein aracılığıyla metabolize edilmektedir. İnsanlarda yapılan bir radyoişaretli çalışmada eltrombopag plazma radyokarbon EAA0-®'nın yaklaşık %64'ünüoluşturmuştur. Ayrıca glukuronidasyon ve oksidasyon aracılığıyla oluşan minör metabolitlersaptanmıştır. İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre bir dozunyaklaşık %20'nin oksidasyon ile metabolize edildiği hesaplanmıştır.

İn vitro

çalışmalar,CYP1A2 ve CYP2C8'in eltrombopagın oksidatif metabolizmasından sorumlu izoenzimlerolduğunu ileri sürmektedir. Glukuronidasyon için sorumlu izoenzimler olarak üridindifosfoglukuronil transferaz UGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmış olup bölünme yolağı için altgastrointestinal kanaldaki bakterilerin sorumlu olabileceği belirtilmiştir.

Eliminasyon:

Emilen eltrombopag yoğun şekilde metabolize edilmektedir. Eltrombopag atılımının temel yolağı feçes (%59) olup dozun %31'i idrarda metabolitler olarak saptanmıştır. Değişmemişana bileşik (eltrombopag) idrarda saptanmamıştır. Feçes yoluyla atılan değişmemişeltrombopag dozun yaklaşık %20'sini oluşturmaktadır. Eltrombopag'ın plazma eliminasyonyarı ömrü yaklaşık 21-32 saattir.

Farmakokinetik etkileşimler

İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre glukuronidasyon eltrombopag metabolizmasında minör bir rol oynamaktadır. İnsan karaciğer mikrozomları ileyapılan çalışmalarda eltrombopag glukuronidasyonundan sorumlu enzimler olarak UGT1A1ve UGT1A3 tanımlanmıştır. Eltrombopag

in vitro

ortamda bazı UGT enzimlerini inhibeetmektedir. Eltrombopag ve birlikte uygulanması olası ilaçların glukuronidasyonunda bireyselUGT enzimlerinin katkısı sınırlı olduğundan glukuronidasyonu içeren klinik açıdan anlamlıilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

Eltrombopag dozunun yaklaşık %21'i oksidatif metabolizmaya maruz kalabilir. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalarda eltrombopag oksidasyonu için sorumluenzimler olarak CYP1A2 ve CYP2C8 tanımlanmıştır. Eltrombopag

in vitroin vivo

verileregöre CYP enzimlerini inhibe etmez veya indüklemez (bkz. Bölüm 4.5).

İn vitro

çalışmalar eltrombopagın bir OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı inhibitörü olduğunu ve eltrombopagın bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında OATP1B1 ve BCRP substratırosuvastatin maruziyetini artırdığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.5). Eltrombopag klinikçalışmalarında statinlerin dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonlar ile şelat oluşturmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

İn vitroİn vitro

çalışmalar ayrıca eltrombopagın meme kanseri dirençproteini (BCRP) substratı ve inhibitörü (2,7 mikromol IC50 değeri (1,2 mcg/mL) olduğunugöstermiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İnsanlarda uygulandıktan sonra eltrombopag mutlak oral biyoyararlanımı gösterilmemiştir. Üriner atılım ve feçeste elimine edilen metabolitlere göre 75 mg eltrombopag çözeltisinin tekdoz olarak uygulanmasını takiben ilaç ile ilişkili materyalin oral biyoyararlanımının en az%52 olduğu hesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAc-®değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan deneklerde%32 ila %36 daha düşük olup şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde %60 daha düşüktür.Böbrek yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı birörtüşme ve belirgin değişkenlik mevcuttu. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün içinbağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir. Böbrek yetmezliği olanhastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar örneğin serum kreatinin testi ve/veyaidrar analizi yapılarak yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Eltrombopagın etkililiği vegüvenliliği hem orta ve ağır düzeyde böbrek yetmezliği hem de karaciğer bozukluğu olanhastalarda saptanmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği karaciğer yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAAc-»değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde %41 dahayüksek olup orta şiddette ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan deneklerde %80 ila %93 dahayüksektir. Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyetteanlamlı bir örtüşme ve belirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan butıbbi ürün için bağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir.

Bu nedenle eltrombopag, beklenen yarar portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça karaciğer yetmezliği olan ITP hastalarında (Child-Pugh skoru >5)kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Irk:

Asya ırkının (örn. Japon, Çinli, Tayvanlı ve Koreli) eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (31 Asyalı) ve 88 ITP hastasında (18 Asyalı) yapılan bir popülasyonfarmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizihesaplamalarına göre Asyalı ITP hastalarında temelde Beyaz ırktan olan Asyalı olmayanhastalara kıyasla eltrombopag EAA(g-c) değerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlamaolmaksızın yaklaşık %49 daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Cinsiyetin eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (14 kadın) ve 88 ITP hastasında (57 kadın) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarakdeğerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre kadın ITPhastalarında erkek hastalara kıyasla eltrombopag EAA(g-c) değerleri vücut ağırlığı farklarınagöre bir ayarlama olmaksızın yaklaşık %23 daha yüksektir.

Pediyatrik popülasyon (1-17 yaş arası):

Eltrombopagın farmakokinetiği, iki çalışmada (TRA108062/PETIT ve TRA115450/PETIT-2) günde bir kez doz uygulanan 168 pediyatrik ITP hastasında değerlendirilmiştir. Oraluygulama (CL/P) sonrasında plazma eltrombopag görünür klirensi, beden ağırlığı ile orantılıartış göstermiştir. Irk ve cinsiyetin hesaplanan eltrombopag CL/F değerleri üzerindeki etkileri,pediyatrik ve erişkin hastalar arasında uyumlu olmuştur. Asyalı pediyatrik ITP hastalarındaplazma eltrombopag EAA(g-c) değerleri, Asyalı olmayan hastalara göre %43 daha yüksekolmuştur. Pediyatrik kız hastaların EAA(g-c) değerleri, erkek hastalara kıyasla %25 dahayüksek olmuştur.

Eltrombopagın ITP'li hastalardaki farmakokinetik parametreleri Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7. ITP'li pediyatrik hastalarda geometrik ortalama (%95 GA) kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametreleri (günde bir kez 50 mg doz rejimi)

Yaş	Cmaks (mikromol /mL)	EAA(o-c) (mikromol.hr/mL)
12 ila 17 yaş (n=62)	6,80 (6,17, 7,50)	103 (91,1, 116)
6 ila 11 yaş (n=68)	10,3 (9,42, 11,2)	153 (137, 170)
1 ila 5 yaş (n=38)	11,6 (10,4, 12,9)	162 (139, 187)

Veriler geometrik ortalama olarak sunulmaktadır (%95 GA). EAA(0-c) ve Cmaks, popülasyon farmakokinetik (PK) post-hoc hesaplamalarına dayalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi

Eltrombopag sıçan, fare veya köpeklerde özel TPO reseptör özgünlüğü nedeniyle trombosit üretimini stimüle etmemektedir. Bu nedenle söz konusu hayvanlardaki veriler üreme vekarsinojenisite çalışmaları dahil insanlarda eltrombopag farmakolojisi ile ilişkili potansiyelyan etkiler için tam bir model oluşturmamaktadır.

Tedavi ile ilişkili katarakt kemirgenlerde saptanmış olup doza ve zamana bağlı bulunmuştur. 75 mg/gün uygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >6 katımaruziyette farelerde 6 ve sıçanlarda 28 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 75mg/gün uygulanan ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >4 katımaruziyette, farelerde 13 ve sıçanlarda 39 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. 432. günler arasında (doz uygulama dönemi sonunda yaklaşık olarak 2 yaşındaki bir insanaeşit) dozlar uygulanan, sütten kesme dönemi öncesindeki yavru sıçanlarda tolere edilmeyendozlarda, EAA bazında 75 mg/gün dozunda pediyatrik ITP hastalarındaki maksimum insanklinik maruziyetinin 9 katı maruziyette oküler opasiteler gözlenmiştir. Diğer yandan, EAAbazında pediyatrik ITP hastalarındaki beşeri klinik maruziyetin 5 katı düzeyindeki tolereedilen dozlarda yavru sıçanlarda kataraktlar gözlenmemiştir. Katarakt yetişkin köpeklerde 52haftalık dozlamdan sonra gözlenmemiştir (EAA'ya göre insanlardaki 75 mg/gün dozundakierişkin veya pediyatrik ITP hastalardaki klinik maruziyetin 2 katı).

Renal tübüler toksisite fareler ve sıçanlarda genelde morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen maruziyetlerde 14 güne kadar süren çalışmalarda gözlenmiştir. Tübüler toksisite ayrıcafarelerde 25, 75 ve 150 mg/kg/gün dozlarında 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında dagözlenmiştir. Bu etkiler daha düşük dozlarda daha az şiddetli olup çeşitli rejeneratifdeğişiklikler ile karakterizedir.

En düşük dozda maruziyet, EAA bazında 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin 1,2 veya 0,8 katında olmuştur. Renal etkiler EAA'yagöre insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 4 ve 2 katı maruziyetlerde sıçanlarda 28 hafta veköpeklerde 52 hafta sonra ITP hastalarında gözlenmemiştir.

Morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen veya kötü tolere edilen dozlarda fare, sıçan ve köpeklerde sıklıkla serum karaciğer enzimlerinde bir artışın eşlik ettiği hepatositdejenerasyonu ve/veya nekrozu gözlenmiştir. EAA bazında, 75 mg/kg dozunda erişkin ITPhastalarındaki insan klinik maruziyetinin sırasıyla 4 veya 2 katında ve pediyatrik ITPhastalarında insan klinik maruziyetinin 3 veya 2 katında maruziyetlerde sıçanlarda (28 hafta)ve köpeklerde (52 hafta) kronik doz uygulamalarından sonra herhangi bir hepatik etkigözlenmemiştir.

Sıçan ve köpeklerde kötü tolere edilen dozlarda (EAA'ya göre erişkin veya pediyatrik ITP hastalarda insanlardaki maksimum klinik maruziyetin >10 veya 7 katı), kısa süreliçalışmalarda retikülosit sayısında azalma ve rejeneratif kemik iliği eritroid hiperplazisi(sadece sıçanlarda) gözlenmiştir. Günlük 75 mg/kg dozunda erişkin veya pediyatrik ITPhastalarında EAA'ya göre insanlarda maksimum klinik maruziyetin 2 ila 4 katı olanmaksimum tolere edilen dozlarda sıçanlarda 28 hafta, köpeklerde 52 hafta ve farelerde 2 yılakadarki dozlamlardan sonra eritrosit kütlesi veya retikülosit sayılarında herhangi bir önemlietki söz konusu değildir.

Sıçanlarda tolere edilemeyen 60 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre 75 mg/gün dozunda erişkin veya pediyatrik ITP'li insanlardaki klinik maruziyetin 6 veya 4 katı) 28 haftalık birtoksisite çalışmasında endosteal hiperostoz gözlenmiştir. ITP hastalarında EAA'ya göreinsanlardaki klinik maruziyetin 4 katı yaşam boyu (2 yıl) maruziyette fare veya sıçanlardakemik değişikliği mevcut değildir.

Karsinojenisite ve mutajenisite

Eltrombopag farelerde 75 mg/kg/gün veya sıçanlarda 40 mg/kg/gün dozlarına kadar (75 mg/gün uygulanan erişkin veya pediyatrik ITP hastalarında EAA'ya göre insanlardaki klinikmaruziyetin sırasıyla 4 veya 2 katı) karsinojenik değildir. Eltrombopag bir bakteri mutasyontesti veya sıçanlarda yapılan iki

in vi^voİn vitroin vitroin vi'vo

bulgular eltrombopag'ın insanlar için bir genotoksik riskoluşturmadığını düşündürmektedir.

Üreme toksisitesi

Eltrombopag sıçanlarda 20 mg/kg/güne (EAA bazında 75 mg/kg gün dozunda erişkin ve adölesan [12-17 yaş] ITP hastalarındaki insan klinik maruziyetinin 2 katı) kadarki dozlardadişi fertilitesini, erken dönemde embriyo gelişimini ve embriyofetal gelişimi etkilememiştir.

Tavşanlarda 150 mg/kg/gün'e kadarki dozlarda (EAA'ya göre ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 0,3 ila 0,5 katı) embriyofetal gelişim üzerinde bir etki mevcut değildir.Bununla birlikte, sıçanlarda matemal toksik 60 mg/kg/gün dozlarında (EAA'ya göre ITPhastalarında insanlardaki klinik maruziyetin 6 katı), eltrombopag uygulanımı dişi fertiliteçalışmasında embriyoletalite (artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı), azalan fetalvücut ağırlığı ve gravid uterin ağırlığı ve embriyofetal gelişim çalışmasında daha düşükservikal kosta insidansı ve her iki çalışmada daha düşük fetal vücut ağırlığı ileilişkilendirilmiştir. Eltrombopag, beklenen faydalar fetusun maruz kalacağı potansiyel risktendaha fazla değilse gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). Eltrombopagsıçanlarda test edilen en yüksek 40 mg/kg/gün dozunda (EAA'ya göre ITP hastalarındainsanlardaki klinik maruziyetin 3 katı) erkeklerde fertiliteyi etkilememiştir. Sıçanlardaprenatal ve postnatal gelişim çalışmasında maternal toksik olmayan dozlarda (10 ve 20mg/kg/gün) F0 dişi sıçanlarda gebelik, partürisyon veya laktasyonda istenmeyen etkigözlenmemiş olup yavrularda (F1) büyüme, gelişim, nörodavranış veya üreme fonksiyonundada etki gözlenmemiştir. Eltrombopag ürünün F0 annelere uygulanmasını takiben 22 saatliknumune alma periyodunda tüm F1 sıçan yavrularının plazmasında tespit edilmiş olupsıçanlarda eltrombopag maruziyetinin olasılıkla laktasyon aracılığıyla gerçekleştiğinidüşündürmektedir.

Fototoksisite

İn vitro

eltrombopag çalışmaları potansiyel bir fototoksisite riski düşündürmekle birlikte kemirgenlerde kütanöz fototoksisite (EAA'ya göre erişkin veya pediyatrik ITP hastalarındainsanlardaki klinik maruziyetin 10 veya 7 katı) veya oküler toksisite (EAA'ya göre erişkinveya pediyatrik ITP hastalarında insanlardaki klinik maruziyetin >4 katı) kanıtınarastlanmamıştır. Ayrıca 36 denekte yapılan bir klinik farmakoloji çalışmasında eltrombopag75 mg dozunun uygulanmasından sonra fotosensitivitenin arttığına ilişkin kanıtbulunmamaktadır. Bu ölçüm geciken fototoksik endeksle yapılmıştır. Bununla birlikte spesifikklinik dışı çalışma yapılmadığından potansiyel fotoallerji riski göz ardı edilemez.

Jüvenil dönem hayvan çalışmaları

Sütten kesim öncesi sıçanlarda tolere edilmeyen dozlarda oküler opasiteler gözlenmiştir. Tolere edilen dozlarda, oküler opasite gözlenmemiştir (bkz. yukarıda “Güvenlilikfarmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesi” alt bölümü). Sonuç olarak, EAA değerine dayalımaruziyet marjları göz önüne alındığında, pediyatrik hastalarda eltrombopag ile ilişkilikatarakt riski göz ardı edilememektedir. Yavru sıçanlarda, erişkin ITP hastaları karşısındapediyatrik ITP hastalarında eltrombopag ile daha büyük bir toksisite riskini düşündürecekbulgular bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PH 102 Mannitol (E421)

Povidon 30 LP

Prosolv mikrokristalin selüloz silicified HD90 Sodyum nişasta glikolatGliseril dibehenatMagnezyum stearat

Opadry Complete Film Coating System 03B230046 Orange (HPMC 2910/Hipromelloz, titanyum dioksit, sarı demir oksit, kırmızı demir oksit, makrogol/PEG)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

GELTRO 50 mg film kaplı tablet, formaturalı alüminyum ve alüminyum folyo blisterler içerisinde 14 film kaplı tablet içeren karton kutularda satılmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 34768 Ümraniye / İSTANBULTel: (216) 633 60 00Faks: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

2023/58

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.02.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ