Sanosita Plus 50 Mg/500 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SANOSİTA PLUS 50 mg/500 mg Film Kaplı Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Sitagliptin....................................50 mg (54,47 mg sitagliptin hidroklorür olarak)

Metformin hidroklorür..............500 mg

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum............33 mg

Sodyum stearil fumarat............13 mg

Sodyum lauril sülfat.................3,25 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet

Oval, açık pembe film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda:

SANOSİTA PLUS diyet ve egzersiz yeterli glisemik kontrol sağlamadığında glisemik kontrolü iyileştirmek için başlangıç tedavisi olarak endikedir.

SANOSİTA PLUS tek başına metforminin maksimum tolere edilen dozuyla yeterli düzeyde kontrol edilemeyen veya güncel olarak sitagliptin ve metformin kombinasyonuyla tedavi edilenhastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek tedavi olarak endikedir.

SANOSİTA PLUS metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sülfonilüre ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir sülfonilüre ilekombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde de endikedir.

SANOSİTA PLUS metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptör gama (PPARy) agonisti (tiazolidindionlar) ile yeterlidüzeyde kontrol edilemeyen hastalarda diyet ve egzersize ek olarak bir PPARy agonisti ilekombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde endikedir.

SANOSİTA PLUS stabil insülin dozu ve metformin ile yeterli düzeyde glisemik kontrole ulaşamayan hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte insüline ilave tedavi olarakkombinasyon (üçlü kombinasyon tedavisi) şeklinde glisemik kontrolü iyileştirmek için deendikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Önerilen maksimum günlük doz, 100 mg sitagliptini geçmemek üzere, SANOSİTA PLUS ile yapılan antihiperglisemik tedavi dozu, hastanın mevcut rejimi, etkinliği ve tolereedilebilirliğine göre kişiye özgü hale getirilmelidir.

Uygulama şekli:

SANOSİTA PLUS genelde, metformin ile ilgili gastrointestinal (GI) yan etkilerin azaltılması için, kademeli doz artırımı ile beraber yemeklerle birlikte günde iki kezverilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

SANOSİTA PLUS'ın başlangıç dozu, hastanın mevcut rejimine göre ayarlanmalıdır. SANOSİTA PLUS, günde iki defa yemeklerle beraber verilmelidir. Aşağıdaki dozlarmevcuttur:

50 mg sitagliptin / 500 mg metformin hidroklorür 50 mg sitagliptin / 850 mg metformin hidroklorür50 mg sitagliptin / 1000 mg metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu normal olan yetişkinler (GFR > 90 mL/dak)

Metforminle monoterapide yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda:

Tek başına metformin uygulanırken yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, SANOSİTA PLUS'ın başlangıç dozu genellikle daha önceden alınmakta olan metformin dozu vesitagliptinin günde iki defa 50 mg alınan (100 mg'lık günlük toplam doz) dozuna eşit olmalıdır.

Sitagliptin ve metformin eş zamanlı verilirken geçiş yapılan hastalarda:

Sitagliptin ve metformini eş zamanlı kullanan hastalarda, SANOSİTA PLUS'a geçiş sırasında sitagliptin ve metforminin daha önceden verilmekte olduğu dozlar ile başlanabilir.

Metforminin maksimum tolere edilen dozu ve bir sülfonilüre ile ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

SANOSİTA PLUS dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza benzer dozda metformin sağlamalıdır. SANOSİTA PLUS birsülfonilüre ile birlikte kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük dozsülfonilüre gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve bir PPARy agonistini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

SANOSİTA PLUS dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır.

Metforminin tolere edilen maksimum dozu ve insülini içeren ikili kombine tedaviyle yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda:

SANOSİTA PLUS dozu, günde iki kez 50 mg (toplam günlük doz 100 mg) sitagliptin dozu ve halihazırda alınan doza yakın dozda metformin sağlamalıdır. SANOSİTA PLUS insülin ilebirlikte kullanılırken, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin dozu gerekebilir(bkz. Bölüm 4.4).

Metforminin farklı dozlarını sağlamak üzere SANOSİTA PLUS 50 mg sitagliptin ile 500 mg, 850 mg veya 1000 mg metformin hidroklorür dozajlarında sunulmaktadır.

Tüm hastalar karbonhidrat alımlarını gün içine dengeli bir şekilde dağıtarak diyetlerine devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı [GFR] erkeklerde > 60 mL/dk) doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan

önce ve daha sonra en azından yılda bir kez GFR değerlendirilmelidir. Böbrek bozukluğunda ilerleme riski daha da artmış olan hastalarda ve yaşlılarda böbrek fonksiyonu daha sıkdeğerlendirilmelidir (örneğin 3-6 ayda bir).

Metforminin günlük maksimum dozu tercihen günde 2-3 doza bölünmelidir. Laktik asidoz riskini arttırabilen faktörler (bkz. Bölüm 4.4) metformine başlamayı düşünmeden önce gözdengeçirilmelidir.

SANOSİTA PLUS'ın yeterli dozu mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir tekli bileşen kullanılmalıdır.

GFR mL/dak	Metformin	Sitagliptin
60-89	Maksimum günlük doz 3000 mg'dır. Böbrek fonksiyonunda azalmaylailişkili olarak doz azaltımıdüşünülebilir.	Maksimum günlük doz 100 mg'dır.
45-59	Maksimum günlük doz 2000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır.	Maksimum günlük doz 100 mg'dır.
30-44	Maksimum günlük doz 1000 mg'dır. Başlangıç dozu maksimum dozun enfazla yarısıdır.	Maksimum günlük doz 50 mg'dır.
<30	Metformin kontrendikedir.	Maksimum günlük doz 25 mg'dır.

Karaciğer yetmezliği:

SANOSİTA PLUS karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

SANOSİTA PLUS etkililiği yetersiz olduğundan 10 ila 17 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır. Halihazırdaki mevcut veriler 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde açıklanmaktadır.SANOSİTA PLUS, 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Metformin ve sitagliptin böbrekler yoluyla atıldığından, SANOSİTA PLUS yaş ilerledikçe dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle yaşlılarda metformin ile ilişkili laktik asidozu önlemek içinböbrek fonksiyonunun takip edilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

SANOSİTA PLUS'ın kontrendike olduğu durumlar:

• Etkin maddelere veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm4.4 ve 4.8);

• Herhangi bir tip akut metabolik asidoz (örn., laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz);

• Diyabetik pre-koma;

• Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR <30 mL/dk ) (bkz. Bölüm 4.4);

• Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeline sahip aşağıdakileri içeren akut durumlar:

- dehidratasyon,

- şiddetli enfeksiyon,

- şok,

- iyotlu kontrast maddelerin intravasküler yolla uygulanması (bkz. Bölüm 4.4);

• Dokularda hipoksiye yol açabilen, aşağıdakiler dahil akut veya kronik hastalık:

- kalp veya solunum yetmezliği,

- yakın tarihte miyokard infarktüsü,

- şok;

• Karaciğer fonksiyon bozukluğu;

• Akut alkol intoksikasyonu, alkolizm;

• Emzirme.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel:

SANOSİTA PLUS, tip I diyabeti olan hastalarda ve diyabetik ketoasidoz tedavisi için kullanılmamalıdır.

Akut pankreatit

DPP-4 inhibitörleri kullanımı akut pankreatit gelişme riskiyle ilişkilendirilmiştir. Hastalar akut pankreatitin karakteristik semptomu hakkında bilgilendirilmelidir: şiddetli ve devamlıkarın ağrısı. Sitagliptin bırakıldıktan sonra pankreatitin düzeldiği gözlenmiştir (ek tedaviyle yada ek tedavisiz) ancak çok nadir olarak nekrotizan veya hemorajik pankreatit ve/veya ölümvakaları rapor edilmiştir. Pankreatitten şüphelenilirse, SANOSİTA PLUS ve diğer potansiyelolarak kuşkulu tıbbi ürünlerin kullanımı durdurulmalıdır; akut pankreatit teşhisi doğrulanırsaSANOSİTA PLUS tekrar başlatılmamalıdır. Pankreatit hikayesi olan hastalarda dikkatliolunmalıdır.

Laktik asidoz:

Seyrek fakat ciddi bir metabolik komplikasyon olan laktik asidoz en sık olarak böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme veya kalp-solunum hastalığı ya da sepsis varlığında ortayaçıkar. Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme olduğunda metformin birikimi meydana gelir vebu, laktik asidoz riskini arttırır.

Dehidratasyon (şiddetli kusma, ateş veya azalmış sıvı alımı) durumunda metformin geçici olarak kesilmelidir ve bir sağlık profesyoneliyle temas kurulması önerilir.

Böbrek fonksiyonunda akut bozulmaya yol açabilen tıbbi ürünler (örn., antihipertansifler, diüretikler ve NSAEİ'ler) metformin ile tedavi edilen hastalara dikkatle başlanmalıdır. Laktikasidoz için diğer risk faktörleri aşırı alkol alımı, karaciğer yetersizliği, yeterli düzeyde kontroledilmeyen diyabet, ketoz, uzun süren açlık ve hipoksi ile ilişkili herhangi bir durumun yanısıralaktik asidoza yol açabilen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya bakım veren kişiler laktik asidoz riski konusunda bilgilendirilmelidir. Laktik asidoz asidotik dispne, abdominal ağrı, kramplar, asteni ve hipotermiyi takiben komaylakarakterizedir. Kuşkulu semptomların olması durumunda hasta metformin almayı bırakmalıve hemen bir doktora başvurmalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları kan pH'ında düşüş (<7,35), artmış plazma laktat düzeyleri (> 5 mmol/L) ve anyon açığında ve laktat/pirüvatoranında artışı içerir.

Böbrek fonksiyonunun takibi:

GFR tedaviye başlanırken ve ardından düzenli olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). SANOSİTA PLUS, GFR'si <30 mL/dk olan hastalarda kontrendikedir ve böbrek fonksiyonunudeğiştirme potansiyeli olan durumlarda geçici olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Hipoglisemi:

Bir sülfonilüre veya insülinle birlikte SANOSİTA PLUS kullanan hastalarda hipoglisemi riski olabilir. Bu nedenle, sülfonilüre veya insülinin dozunun düşürülmesi gerekebilir.

Hiper sensitivite reaksiyonları:

SANOSİTA PLUS'ın bileşenlerinden biri olan sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlaranaflaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlarıdır.Reaksiyonların başlangıcı sitagliptin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk 3 ayda, bazılarıise ilk dozdan sonra görülmüştür. Eğer bir hipersensitivite reaksiyonundan şüpheleniliyorsaSANOSİTA PLUS kullanımına devam edilmemeli, reaksiyonların diğer potansiyelnedenleri değerlendirilmeli ve gerekiyorsa alternatif bir diyabet tedavisine başlanmalıdır(bkz. Bölüm 4.8).

Cerrahi prosedürler:

SANOSİTA PLUS, genel, spinal veya epidural anestezi altında uygulanacak cerrahi girişimden önce kesilmelidir. Böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip stabil bulunmasını takiben,cerrahi girişim sonrası ya da oral beslenmeye tekrar başlandıktan sonra en az 48 saat geçmedentedaviye tekrar başlanmamalıdır.

İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması

İyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması, kontrastla indüklenen nefropatiye yol açarak metformin birikimine ve artmış laktik asidoz riskine neden olabilir. SANOSİTA PLUSgörüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde kesilmeli ve böbrek fonksiyonu yenidendeğerlendirilip stabil olduğunun saptanması koşuluyla en az 48 saat geçmeden tekrarbaşlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Daha önce kontrol edilen Tip 2 diyabet hastaların klinik durumunda değişiklik:

SANOSİTA PLUS ile yapılan daha önceki tedavide iyi kontrol edilebilmiş olup laboratuvar değerlerinde anormallik veya klinik hastalık (özellikle belirsiz ve iyi tanımlanamayan hastalık)gelişen Tip 2 diyabet hastaları, ketoasidoz ve laktik asidoz varlığı yönünden hemendeğerlendirilmelidir. Değerlendirme serum elektrolitlerini ve keton, kan glukozu ve eğergerekliyse, kan pH'ı, laktat, piruvat ve metformin seviyelerini kapsamalıdır. Eğer her ikiasidoz formundan herhangi biri oluşursa, tedavi derhal durdurulmalı ve diğer uygun düzelticimüdahaleler yapılmalıdır.

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikalimmünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. SANOSİTA PLUSkullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erezyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır.Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse SANOSİTA PLUS derhal bırakılmalı veuygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Artralji:

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, şiddetli ve hareket kısıtlılığına yol açabilen artraljiye dair pazarlama sonrası vakalar raporlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren, semptomlarınbaşlama zamanı bir gün ile yıllar arasında değişmiştir. İlaç bırakıldığında semptomların daortadan kalktığı ve hastalara aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü yeniden verildiğindesemptomların tekrar meydana geldiği görülmüştür. DPP-4 inhibitörleri, şiddetli eklemağrısının olası nedeni olarak düşünülmeli ve uygunsa ilaç bırakılmalıdır.

Hipoksik Durumlar

:

Pazarlama sonrasında görülen metforminle ilişkili laktik asidoz vakalarının birçoğu (özellikle de hipoperfüzyon ve hipoksemi eşlik ettiğinde) akut konjestif kalp yetmezliği durumundagerçekleşmiştir. Kardiyovasküler kollaps (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis vehipoksemiyle ilişkili diğer hastalıklar laktik asidozla ilişkilendirilmiştir ve aynı zamandaprerenal azotemiye yol açabilir. Bu tür olaylar gerçekleştiğinde SANOSİTA PLUSbırakılmalıdır.

Aşırı Alkol Alma:

Alkol metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini arttırmaktadır ve bu durum metforminle ilişkili laktik asidoz riskini arttırabilir. Hastalar SANOSİTA PLUS alırken aşırıalkol almamaları konusunda uyarılmalıdır.

B12 Vitamini Eksikliği

:

Metforminle yapılan 29 haftalık kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %7'sinde B12 vitamini düzeylerinin, daha önce normal olan serum düzeyinden, normalin altındaki düzeyleredüştüğü görülmüştür. Muhtemelen B12 intrinsik faktör kompleksinden B12 absorpsiyonu ileetkileşime bağlı olarak gerçekleşen bu düşüş anemiyle ilişkili olabilir, ancak metformininkesilmesi veya B12 vitamini takviyesi ile hızlı bir düzelme göstermektedir. Bazı bireylerin(B12 vitamini veya kalsiyum alımı ya da absorpsiyonu yetersiz olanlar) normalin altında B12vitamini düzeyleri geliştirmeye yatkın olduğu görülmektedir. SANOSİTA PLUS kullananhastalarda hematolojik parametreler yıllık bazda, B12 vitamini ise 2 ila 3 yılda bir ölçülmeli vetüm anomaliler yönetilmelidir.

Yardımcı maddeler:

Bu tıbbi ürün her tabletinde 33 mg kroskarmelloz sodyum, 13 mg sodyum stearil fumarat ve 3,25 mg sodyum lauril sülfat ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Günde iki defa birlikte verilen sitagliptin (50 mg) ve metforminin (1000 mg) çoklu dozları, tip II diyabeti olan hastalarda sitagliptin ya da metforminin farmakokinetiklerini anlamlı şekildedeğiştirmemiştir.

Her ne kadar SANOSİTA PLUS ile farmakokinetik ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da sitagliptin ve metformin ile ayrı ayrı çalışmalar yapılmıştır.

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmeyenler

Alkol

Alkol intoksikasyonu özellikle açlık, artmış laktik asidoz riskiyle ilişkilidir.

İyotlu kontrast maddeler

SANOSİTA PLUS görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde kesilmeli ve böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, stabil olduğunun saptanması koşuluyla en az 48 saatgeçmeden tekrar başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar

Bazı tıbbi ürünler böbrek fonksiyonunu olumsuz biçimde etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir (örn., seçici siklooksijenaz (COX) II inhibitörleri dahil NSAEİ'ler, ACEinhibitörleri, angiotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle kulp diüretikleri).Bu tip ürünler metformin ile birlikte başlanırken veya kullanılırken böbrek fonksiyonununyakından izlenmesi gerekir.

Metforminin böbrek eliminasyonunda rol alan yaygın renal tübüler transport sistemlerine dahil olan ilaçların (örn., organik katyonik taşıyıcı-2 [OCT2]/çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu[ÇİTE] inhibitörleri, ranolazin, vandetanib, dolutegravir ve simetidin gibi) birlikte kullanımımetformine sistemik maruziyeti ve laktik asidoz riskini artırabilir. Birlikte kullanımın yararlarıve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tür ürünler birlikte uygulandığında, glisemikkontrolün yakından izlenmesi, önerilen pozoloji içindeki doz ayarlaması ve diyabetiktedavideki değişiklikler dikkate alınmalıdır.

Sistemik veya lokal olarak verilen glukokortikoidler, beta-2-agonistleri ve diüretiklerin intrensek hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu gibi ilaçlarla özellikle tedavinin başlangıcındahasta bilgilendirilmeli ve kan glukoz ölçümü daha sık yapılmalıdır. İhtiyaç duyulursa, sözkonusu tıbbi ürünle tedavi sırasında ve ürünün kesilmesi sonrasında, anti-hiperglisemik ilacındozu ayarlanmalıdır.

ACE inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. İhtiyaç duyulursa, diğer ilaçla tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra anti-hiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

Karbonik Anhidraz İnhibitörleri

Topiramat veya diğer karbonik anhidraz inhibitörleri (örn. zonisamid, asetazolamid veya diklorfenamid) sıklıkla serum bikarbonatta düşüşe yol açmakta ve non-anyon açığı,hiperkloremik metabolik asidozu indüklemektedir. Bu ilaçların SANOSİTA PLUS ile eşzamanlı kullanılması laktik asidoz riskini arttırabilir. Bu hastaların daha sık takip edilmesidüşünülmelidir.

İnsülin Sekretagogları veya İnsülin

SANOSİTA PLUS'ın insülin sekretagogları (örn. sülfonilüre) veya insülinle birlikte kullanılması, hipoglisemi riskini azaltmak için insülin sekretagoglarının veya insülin dozununazaltılmasını gerektirebilir.

Metforminin Diğer İlaçlarla Birlikte Kullanımı

Bazı ilaçlar hiperglisemiye yol açarak glisemik kontrolün kaybına neden olabilir. Bu ilaçlar arasında tiyazidler ve diğer diüretikler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri,östrojenler, oral kontraseptifler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetikler, kalsiyum kanalblokörleri ve izoniyazid bulunmaktadır. Bu tür ilaçlar SANOSİTA PLUS kullanan bir hastayauygulandığında, hasta yakın gözlem altında tutularak yeterli glisemik kontrol sağlanmalıdır

Diğer tıbbi ürünlerin sitagliptin üzerine etkileri

Aşağıda belirtilen

in vitro

ve klinik veriler sitagliptin ile birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin klinik yönden anlamlı etkileşime yol açma riskinin düşük olduğunu ortaya koymaktadır.

İn vitro

çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu olan primer enzimin CYP3A4 olduğunu ve CYP2C8'in de bu metabolizmaya katkıda bulunduğunu göstermiştir.Böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizmadahil), sitagliptin klerensinde küçük bir rol oynamaktadır. Ciddi böbrek yetmezliği veya sondönem böbrek hastalığı (SDBH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonundadaha önemli bir rol oynayabilir. Bu nedenle ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrekhastalığı olan hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn., ketokonazol, itrakonazol,ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4inhibitörlerinin böbrek yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmadadeğerlendirilmemiştir.

İn vitroin vitroin vivo

olarak incelenmemiştir.

Siklosporin: P-glikoproteinin güçlü bir inhibitörü olan siklosporinin sitagliptinin

farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla bir çalışma yapılmıştır. Oral yoldan tek doz 600 mg siklosporin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptinin birliktealınmasıyla sitagliptinin eğri altı alan (EAA) ve doruk ilaç konsantrasyonu (C_maks) değerlerinisırasıyla yaklaşık % 29 ve % 68 oranında arttmıştır. Sitagliptinin farmakokinetiközelliklerinde gözlenen bu değişikliklerin klinik yönden anlamlı olduğu düşünülmemektedir.Sitagliptinin renal klerensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoproteininhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Sitagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkileri

Digoksin:

Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde küçük bir etkisi

saptanmıştır. Günde 100 mg sitagliptin ile 0,25 mg digoksin 10 gün boyunca birlikte uygulandıktan sonra, digoksinin plazma EAA'sında ortalama %11 ve plazma Cm_ak_s'ındaortalama %18 artış saptanmıştır. Digoksin için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.Ancak digoksin toksisitesi açısından risk taşıyan hastalarda sitagliptin ve digoksin eş zamanlıkullanıldığında hastalar bu yönden takip edilmelidir.

İn vitroin vivoin vivoÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

SANOSİTA PLUS tedavisi sırasında çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Sitagliptin için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlarda kullanımından elde edilen sınırlı miktarda veriye göre metformin doğumsal anomali riskinde artışla ilişkilendirilmemiştir. Metformin için hayvanlar üzerinde yapılançalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindekietkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.

SANOSİTA PLUS gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Bir hasta çocuk sahibi olmak istiyorsa veya gebelik ortaya çıkarsa, tedavinin kesilmesi ve hastanın mümkün olan en kısasürede insülin tedavisine geçirilmesi önerilmektedir.

Laktasyon dönemi

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki etkin madde kombinasyonuyla emzirme dönemindeki hayvanlarda çalışma yapılmamıştır. Ayrı ayrı etkin maddelerle yapılan çalışmalar, sitagliptin vemetforminin emziren sıçanlarda sütle atıldığını göstermektedir. Metformin az miktarda insansütüne geçmektedir. Sitagliptinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenleSANOSİTA PLUS emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlardan elde edilen veriler sitagliptin tedavisinin erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi olmadığını düşündürmektedir. İnsanlar üzerinde kullanımına dair veri yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SANOSİTA PLUS'ın araç ve makine kullanma becerisi üzerinde bilinen bir etkisi yoktur. Ancak araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi ve uyku hali görülebileceği göz önündebulundurulmalıdır.

Ayrıca, SANOSİTA PLUS bir sülfonilüre ya da insülinle kombine olarak kullanıldığında, hastalar hipoglisemi riskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

SANOSİTA PLUS ile yürütülen hiçbir klinik tedavi çalışması yoktur ancak SANOSİTA PLUS'ın birlikte uygulanan sitagliptin ve metformine biyoeşdeğerliği gösterilmiştir (bkz.Bölüm 5.2). Pankreatit ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarını içeren ciddi istenmeyen reaksiyonlarbildirilmiştir. Sülfonilüre (%13,8) ve insülin (%10,9) ile kombinasyonda hipoglisemibildirilmiştir.

Sitagliptin ve metformin

İstenmeyen reaksiyonlar aşağıda Tablo 1'de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmiştir: Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygınolmayan (> 1/1.000, < 1/100); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) vebilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Sitagliptin monoterapisi ve metformin'in plasebo-kontrollü klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası kullanımda tespit edilen istenmeyen reaksiyonlarınsıklığı

İstenmeyen etkiler	İstenmeyen etkilerin sıklığı
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Trombositopeni	Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Anaflaktik yanıtları içeren hipersensitivite (aşırı duyarlılık) reaksiyonları*, t	Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hipoglisemi!	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları
Uyku hali	Yaygın olmayan
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
İnterstisyel akciğer hastalığı*	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	Yaygın olmayan

Bulantı Yaygın Mide, barsak gazı Yaygın Kabızlık Yaygın olmayan Üst abdominal ağrı Yaygın olmayan Kusma Yaygın Akut pankreatit*,t,t Bilinmiyor Ölümcül ve ölümcül olmayan hemorajik ve nekrotizan pankreatit*, f Bilinmiyor Deri ve deri altı doku hastalıkları Kaşıntı* Yaygın olmayan An)iyoödem*, t Bilinmiyor Döküntü*, t Bilinmiyor Ürtiker*, t Bilinmiyor Kütanöz vaskülit*, t Bilinmiyor Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri hastalıkları*, t Bilinmiyor Büllöz pemfigoid* Bilinmiyor Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Eklem ağrısı* Bilinmiyor Kas ağrısı* Bilinmiyor Ekstremite ağrısı* Bilinmiyor Sırt ağrısı* Bilinmiyor Artropati* Bilinmiyor Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Böbrek fonksiyon bozukluğu* Bilinmiyor Akut böbrek yetmezliği* Bilinmiyor

* İstenmeyen reaksiyonlar pazarlama sonrası takiple belirlenmiştir. ^ Bkz. bölüm 4.4. ^ Aşağıda yer alan TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması'na bakınız.

Seçilmiş istenmeyen etkilerin açıklanması

Bazı istenmeyen etkiler, sitagliptin ve metforminin tek başına kullanıldıkları çalışmalara oranla sitagliptin ve metforminin diğer anti-diyabetik tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı çalışmalardadaha sık gözlemlenmiştir. Bunlar hipoglisemi (sıklığı sülfonilüre veya insülinle çok yaygın),kabızlık (sülfonilüreyle yaygın), periferik ödem (pioglitazonla yaygın) ve başağrısıyla ağızkuruluğunu (insülinle yaygın değil) içermektedir.

Sitagliptin

Tek başına 100 mg sitagliptinin plasebo ile karşılaştıran monoterapi çalışmalarında, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen istenmeyen reaksiyonlar baş ağrısı, hipoglisemi, kabızlıkve baş dönmesidir.

Bu hastalarda, ilaçla nedensellik ilişkisinden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastaların en az %5'inde ortaya çıkan istenmeyen olaylar; üst solunum yoluenfeksiyonu ve nazofarenjittir. Ayrıca, yaygın olmayan sıklıkta (kontrol grubuna göresitagliptin kullanan hastalarda >%0,5 daha yüksek sıklıkla ortaya çıkan) bildirilen istenmeyenolaylar osteoartrit ve ekstremite ağrısıdır.

Metformin

Metformin'in klinik çalışmaları ve pazarlama sonrası kullanımında gastrointestinal semptomlar çok yaygın olarak rapor edilmiştir. Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı ve iştah azalması gibi

gastrointestinal semptomlar en sık tedavinin başlangıcında ortaya çıkar ve çoğu vakada kendiliğinden çözümlenir. Metforminle ilişkilendirilmiş diğer istenmeyen etkiler metalik tat(yaygın); laktik asidoz, karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatit, ürtiker, eritem ve pruritusu(çok seyrek) içerir. Metforminle uzun süreli tedavi, çok seyrek olarak klinik anlamda önemliB12 vitamini eksikliğiyle (örn. megaloblastik anemi) sonuçlanan, B12 vitamini emilimindeazalmayla ilişkilendirilmiştir.

Sıklık kategorileri mevcut olan metformin Kısa Ürün Bilgisinde verilen bilgilere dayanmaktadır.

Pediyatrik popülasyon

10 ila 17 yaşındaki tip 2 diabetes mellituslu pediyatrik hastalarda SANOSİTA PLUS ile yapılan klinik çalışmalarda, advers reaksiyonların profili genellikle yetişkinlerde gözlemlenenlerlekarşılaştırılabilir olmuştur. Arka planda insülin alan veya almayan pediyatrik hastalardasitagliptin, artmış hipoglisemi riski ile ilişkilendirilmiştir.

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması

Sitagliptin ile Kardiyovasküler Sonuçları Değerlendirilmesi Çalışması (TECOS), günlük 100 mg doz (veya eğer temel eGFR > 30 ve < 50 mL/dak/1,73 m² ise günlük 50 mg) sitagliptinile tedavi edilen 7332 hasta ve tedavi amaçlı popülasyonda plasebo ile tedavi edilen 7339hasta içermiştir. Her iki tedavi de HbA

1

c ve KV risk faktörleri için bölgesel standartlarıhedefleyen genel bakıma eklenmiştir. Sitagliptin alan hastalardaki ciddi yan etkilerin genelinsidansı, plasebo alan hastalardakine benzer bulunmuştur.

Tedavi amaçlı popülasyonda, temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanılan hastalar arasında ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 2,7 ve plaseboile tedavi edilen hastalarda % 2,5'tir; temel olarak insülin ve/veya sülfonilüre kullanmayanhastalarda, ciddi hipoglisemi insidansı sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda % 1,0 ve plaseboile tedavi edilen hastalarda % 0,7'dir. Doğrulanmış pankreatit teşhisinin insidans sitagliptinile tedavi edilen hastalarda 0,3% ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda % 0,2'dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr:e-

posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı bireylerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 800 mg'a kadar tek doz sitagliptin uygulanmıştır. 800 mg doz sitagliptin kullanılarak yapılan bir çalışmada QTc'deki minimalartışlar klinik açıdan önemli görülmemiştir. İnsanlarda 800 mg doz üzerinde çalışmalaryapılmamıştır. Faz I çoklu doz çalışmalarında, 10 günlük dönemlerde günde 600 mg ve 28günlük dönemlerde günde 400 mg sitagliptin alınmasıyla doza bağlı klinik istenmeyen etkigözlenmemiştir.

Çok fazla metformin doz aşımı (veya laktik asidoz için mevcut eş zamanlı riskler) laktik asidoza yol açabilir; bu, tıbbi yönden acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesi gerekir.Laktat ve metformini uzaklaştırmanın en etkili yolu hemodiyalizdir.

Klinik çalışmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz işlemi sonrası, verilen dozun yaklaşık %13,5'inin uzaklaştırılmış olduğu saptanmıştır. Uzun süreli hemodiyaliz eğer klinik olarakuygun ise yapılabilir. Sitagliptinin periton diyalizi ile diyaliz edilip edilmeyeceğibilinmemektedir.

Aşırı doz alımında, bilinen destekleyici yöntemleri uygulamak (örneğin: gastrointestinal kanaldan emilmemiş olan materyalin uzaklaştırılması), elektrokardiyogramı (EKG) da içerenklinik takiplerin yapılması ve gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanması mantıklıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Oral antidiyabetik ilaçlar,

kombinasyonu

ATC kodu: A10BD07

SANOSİTA PLUS, tip II diyabet hastalarında glisemik kontrolü düzenleyen birbirini tamamlayan mekanizmalara sahip iki antihiperglisemik ajanın kombinasyonudur: sitagliptin,dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metforminhidroklorür.

Sitagliptin Etki mekanizması

Sitagliptin, dipeptidil peptidaz enziminin (DPP-4) oral yolla aktif, güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür ve tip 2 diyabet tedavisinde kullanılır. DPP-4 inhibitörleri inkretingüçlendiriciler olarak etki gösteren bir madde sınıfıdır. DPP-4 enzimini inhibe edereksitagliptin bilinen iki aktif inkretin hormonun düzeylerini yükseltir: glukagon benzeri peptid-1(GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP). İnkretinler glukoz homeostazınınfizyolojik regülasyonundan sorumlu olan endojen sistemin bir parçasıdır. Kandaki glukozkonsantrasyonları normal olduğunda veya yükseldiğinde, GLP-1 ve GIP pankreasın betahücrelerinden insülin sentezini ve salıverilmesini arttırır. GLP-1 pankreasın alfa hücrelerindenglukagon sekresyonunu da azaltarak karaciğerde glukoz üretiminin azalmasına yol açar.

Kandaki glukoz düzeyleri düştüğünde, insülin salıverilmesi artmaz ve glukagon sekresyonu baskılanmaz. Sitagliptin, DPP-4 enziminin güçlü ve yüksek düzeyde seçici bir inhibitörüdür veterapötik konsantrasyonlarda, çok benzer yapıdaki DPP-8 veya DPP-9 enzimlerini inhibeetmez. Sitagliptin kimyasal yapı ve farmakolojik etki bakımından GLP-1 analogları, insülin,sülfonilüreler veya meglitinidler, biguanidler, peroksizom proliferatörüyle aktifleşen reseptörgama (PPARy) agonistleri, alfa glukozidaz inhibitörleri ve amilin analoglarından farklıdır.

Sağlıklı bireylerdeki iki günlük çalışmada, tek başına sitagliptin GLP-1 konsantrasyonunu artırırken, tek başına metformin aktif ve total GLP-1 konsantrasyonlarını benzer orandaartırmıştır. Sitagliptin ve metforminin GLP-1 konsantrasyonları üzerinde aditif etkisibulunmuştur. Sitagliptin GIP konsantrasyonlarını artırırken, metformin artırmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Genel olarak, tip 2 diyabetli yetişkin hastalarda monoterapi veya kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir.

Klinik çalışmalarda, monoterapi şeklinde uygulanan sitagliptin glisemik kontrolü iyileştirmiştir. ve hemoglobin A

11

c) ile açlık ve öğün sonrası glukoz düzeylerinde anlamlı azalmalarsağlamıştır. Açlık plazma glukozunda (FPG) azalma, FPG'nin ölçüldüğü ilk zaman noktasıolan 3. haftada gözlenmiştir. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemiinsidansı plaseboyla benzerdir. Vücut ağırlığı sitagliptin tedavisiyle başlangıca göreartmamıştır. Beta hücresi fonksiyonuna ait dolaylı markerlerde (HOMA-P (Homeostaz ModeliDeğerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı) ve sık aralıklarla örneklerin alındığı öğün toleranstestinde beta hücresi yanıtı ölçütlerinde iyileşmeler gözlenmiştir.

Sitagliptin ile metformin kombinasyonuyla yapılan çalışmalar

Devam eden metformin tedavisine ilave edilen günde 100 mg sitagliptinin etkililik ve güvenliliğini değerlendiren 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmada, sitagliptinglisemik parametrelerde plaseboya göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin ile tedaviedilen hastalarda vücut ağırlığında başlangıca göre değişim plasebo ile benzerdir. Buçalışmada sitagliptin veya plasebo ile tedavi edilen hastalarda bildirilen hipoglisemi insidansıbenzerdir.

Başlangıç tedavisinin incelendiği 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir faktöriyel çalışmada, günde iki kez sitagliptin 50 mg ile metformin (günde iki kez 500 mg veya 1000 mg) glisemikparametrelerde her bir ajanla monoterapiye göre anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Sitagliptin vemetformin kombinasyonuyla vücut ağırlığında azalma tek başına metformin veya plaseboylagözlenene benzerdir; tek başına sitagliptin alan hastalarda başlangıca göre değişiklik yoktur.Tüm tedavi gruplarında hipoglisemi insidansı benzerdir.

Sitagliptin ile metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonunu inceleyen çalışma

Glimepiride (tek başına veya metformin ile kombine) ilave edilen sitagliptinin (günde bir kez100 mg) etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü birçalışma tasarlanmıştır. Sitagliptinin glimepirid ve metformine eklenmesi glisemikparametrelerde anlamlı iyileşme sağlamıştır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücutağırlığında plaseboya göre hafif bir artış (+1,1 kg) gözlenmiştir.

Sitagliptin ile metformin ve bir PPARy agonistinin kombinasyonunu inceleyen çalışma

Pioglitazon ve metformin kombinasyonuna eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg)etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 26 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmatasarlanmıştır. Sitagliptinin pioglitazon ve metformine eklenmesi glisemik parametrelerdeanlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Vücut ağırlığında başlangıca göre değişim sitagliptin veyaplasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur. Sitagliptin veya plasebo ile tedaviedilen hastalarda hipoglisemi insidansı da benzerdir.

Sitagliptin ile metformin ve insülin kombinasyonunu inceleyen çalışma

Metformin ile birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin tedavisine (en az 10 hafta stabil dozda) eklenen sitagliptinin (günde bir kez 100 mg) etkililik ve güvenliliğinideğerlendirmek amacıyla 24 haftalık, plasebo-kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Premiksinsülin alan hastalarda ortalama günlük doz 70,9 U/gündü. Premiks olmayan insülin(orta/uzun etkili) alan hastalarda, ortalama günlük doz 44,3 U/gündü. Metformin alan hastaların%73'üne ait veriler Tablo 2'de sunulmaktadır. Sitagliptinin insüline eklenmesi glisemiparametrelerinde anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. İki gruptan herhangi birinde vücut ağırlığındabaşlangıca göre anlamlı değişiklikler olmamıştır.

Tablo 2: Sitagliptin ve metformini inceleyen plasebo-kontrollü kombine tedavi çalışmalarında HbA_1c sonuçları* sonuçları*

Çalışma	Başlangıçtaki ortalama HbA1c (%)	Başlangıçtaki HbAlc'ye göre ortalama değişim(%)	HbA1c'de (%) plaseboya göredüzeltilmişortalama değişim(%95 GA)
Devam eden metformin tedavisine eklenengünde 100 mg sitagliptinII (n= 453)	8	-0,7t	-0,7 t,i (-0,8, -0,5)
Devam eden glimepirid + metformin tedavisineeklenen günde 100 mgsitagliptinII (n= 115)	8,3	-0,6t	0,9t,i (-1,1, -0,7)
Devam eden pioglitazon + metformin tedavisineeklenen günde 100 mgsitagliptin ^ (N=152)	8,8	-1,2t	-0,7t,i (-1, -0,5)
Devam eden insülin + metformin tedavisineeklenen günde 100 mgsitagliptinII (N=223)	8,7	-0.7t	-0.5§,i (-0.7, -0.4)
Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) II:Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg (n= 183)	8,8	-1,4t	-1,6 t,i (-1,8, -1,3)
Başlangıç Tedavisi (günde iki kez) II:Sitagliptin50 mg + metformin1.000 mg (n= 178)	8,8	-1,9t	-2,1 t,i (-2,3, -1,8)

Tedavi Edilen Tüm Hastalar Popülasyonu (tedavi amaçlı analiz)

^ Önceki antihiperglisemik tedavi durumu ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalamalar

^ Plasebo veya plasebo + kombinasyon tedavisine göre p<0.001.

^II 24 haftalık HbAı_c (%)

^ 26 haftalık HbA_1c (%)

§ Vizit 1'de insülin kullanımı (pre-miks veya pre-miks olmayan [ara ya da uzun süreli etkili]) ve başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kare ortalama.

Metformin monoterapisiyle glisemik kontrolü yetersiz hastalarda, tedaviye ilave edilen günde 100 mg sitagliptin veya glipizidin (bir sülfonilüre ajan) etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran52 haftalık bir çalışmada, sitagliptin HbA_1c'yi düşürmede glipizid ile benzerdi (52. haftadabaşlangıç düzeylerine göre ortalama değişim -%0,7; her iki grupta başlangıçtaki HbA1cyaklaşık %7,5). Karşılaştırma grubunda kullanılan ortalama glipizid dozu günde 10 mg'ydi

ve hastaların yaklaşık %40'ı çalışma süresince günde <5 mg glipizid dozuna ihtiyaç duymuştur. Ancak sitagliptin grubunda etkililik yokluğu nedeniyle tedaviyi bırakan hasta sayısıglipizid grubuna göre daha fazladır. Sitagliptin ile tedavi edilen hastaların vücut ağırlığındabaşlangıca göre anlamlı ortalama azalma (-1,5 kg) gözlenirken, glipizid uygulanan hastalardaanlamlı kilo artışı (+1,1 kg) gözlenmiştir. Bu çalışmada insülin sentezini ve salınımımgösteren bir marker olan proinsülin/insülin oranı sitagliptin ile iyileşirken, glipizid tedavisiylekötüleşmiştir. Sitagliptin grubunda hipoglisemi insidansı (%4,9) glipizid grubuna göre anlamlıolarak düşüktür (%32).

İnsülin tedavisinin yoğunlaştırılması sırasında, metforminle birlikte veya metformin olmaksızın (en az 1500 mg) insülin glarjine sitagliptin (günde 100 mg) eklenmesinin insülin gereksiniminiazaltma etkililiği ve sitagliptinin güvenliliğini değerlendirmek için 660 hastanın katıldığı, 24haftalık plasebo kontrollü bir çalışma tasarlanmıştır. Başlangıç HbA_1c değeri % 8,70 vebaşlangıç insülin dozu 37 IU/gün'dür. Hastalara insülin glarjin dozlarını parmaktan ölçülenaçlık glukoz değerlerine göre titre etmeleri söylenmiştir. 24. haftada günlük insülin dozuartışı sitagliptinle tedavi edilen hastalarda 19 IU/gün iken plasebo kullananlarda 24 IU/günolmuştur. Metforminle birlikte veya metformin olmaksızın sitagliptin ve insülin tedavisi görenhastalarda HbA_1c'de azalma -%1,35'ken, metforminle birlikte veya metformin olmaksızınplasebo ve insülin alan hastalarda -%0,90 olmuştur; bu -%0,45'lik bir farka karşılıkgelmektedir (%95 GA: -0,62, - 0,29). Hipoglisemi insidansı, sitagliptin, metformin ve insülinkullanan hastalarda %24,9 iken plasebo, metformin ve insülin kullanan hastalarda %37,8olmuştur. Farklılığın temel sebebi 3 veya daha fazla hipoglisemi episodu geçiren hastayüzdesinin plasebo grubunda daha yüksek olmasıdır (%9,1'e karşılık %19,8). Ciddihipoglisemi insidansında fark olmamıştır.

Metformin

Etki mekanizması

Metformin antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir ve hem bazal hem de öğün sonrası plazma glukozunu düşürür. Metformin insülin salınımını uyarmaz; dolayısıyla hipoglisemiyeyol açmaz.

Metformin üç mekanizmayla etki gösterebilir:

- Glukoneogenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğerde glukoz retiminde azalma sağlar

- Kaslarda, insülin duyarlılığını orta düzeyde artırarak periferde glukoz alımını vekullanımını artırır

- Barsaktan glukoz emilimini geciktirir.

Metformin glikojen sentetaz üzerinde etki göstererek intraselüler glikojen sentezini uyarır. Metformin membran glukoz taşıyıcılarının spesifik tiplerinin (GLUT-1 ve GLUT-4) taşımakapasitesini artırır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İnsanlarda, glisemiye etkilerinden bağımsız olarak, metformin lipid metabolizması üzerinde olumlu etkilere sahiptir. Bu etkiler kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötikdozlarda gösterilmiştir: metformin total kolesterol, LDL-c ve trigliserid düzeylerini düşürür.

İleriye dönük, randomize (UKPDS) bir çalışma tip 2 diyabette yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadedeki yararını ortaya koymuştur. Tek başına diyetle kontrolü başarısız olan veardından metformin ile tedavi edilen aşırı kilolu hastaların sonuçlarının analizi aşağıdakilerigöstermiştir:

- Tek başına diyet (43,3 olay/1,000 hasta yılı; p=0,0023) ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40,1 olay/1,000 hasta yılı; p=0,0034) göre metformin grubundadiyabete bağlı herhangi bir komplikasyonun mutlak riskinde anlamlı azalma (29,8 olay/1,000

15
hasta yılı)
- Diyabete bağlı herhangi bir mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 7,5olay/1,000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1,000 hasta-yıl (p=0,017)

- Genel mortalitenin mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin ile 13,5 olay/1,000 hastayılı; tek başına diyet ile 20,6 olay/1,000 hasta yılı, (p=0,011) ve kombine sülfonilüre ve insülinmonoterapi gruplarında 18,9 olay/1,000 hasta yılı (p=0,021)

- Miyokard enfarktüsünün mutlak riskinde anlamlı azalma: metformin 11 olay/1,000 hastayılı, tek başına diyet 18 olay/1,000 hasta yılı (p=0,01).

TECOS Kardiyovasküler Güvenlilik Çalışması tedavi amaçlı popülasyonda HbA1c > % 6,5 ile % 8,0 kardiyovasküler rahatsızlığı olan, günlük 100 mg sitagliptin (7,332) alan (eGFR >30 ve < 50 mL/dak/1,73 m² ise günlük 50 mg alan) ya da HbA1c ve kardiyovasküler riskfaktörleri için bölgesel standartları hedefleyen olağan klinik doza eklenmiş plasebo (7,339) alan14,671 hastada yapılmış randomize bir çalışmadır. eGFR < 30 mL/dak/1,73 m² olan hastalarçalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaşında ve 75 yaşından büyük 2,004hastayı ve 3,324 böbrek yetmezliği olan hastayı (eGFR < 60 mL/dak/1,73 m²) içermektedir.Çalışma boyunca, sitagliptin ve plasebo grupları arasındaki HbA1c'nin genel tahminiortalaması % 0,29 (0,01), % 95 GA (-0,32, -0,27); p < 0,001'dir.

Birincil kardiyovasküler sonlanım noktası ilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümün, ölümcül olmayan miyokard infarktüsün, ölümcül olmayan inmenin ya da stabil olmayan anjina'dandolayı hastaneye kaldırılmanın bir kompozitidir. İkincil kardiyovasküler sonlanım noktalarıilk ortaya çıkan kardiyovasküler ölümü, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ya da ölümcülolmayan inmenin; ilk ortaya çıkan birincil kompozitin tek tek bileşenlerini; tüm nedenlere bağlımortaliteyi; ve konjestif kalp yetmezliği sebebi ile hastaneye yatışı kapsar.

3 yıllık ortalama takipten sonra sitagliptin olağan klinik doza eklendiğinde, major advers kardiyovasküler bulguların riski ya da kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye kaldırılma riski tip2 diyabet hastalarında sitagliptin olmadan uygulanan olağan klinik doza kıyasla artmamıştır(Tablo 3).

Tablo 3. Kompozit kardiyovasküler sonuçların ve anahtar ikincil sonuçların oranı

	Sitaglipt	in 100 mg	Plasebo		Risk oranı (%95 GA)	p- değerit
	Sayı (%)	100 hasta başına yıllık insidans oranı*	Sayı (%)	100 hasta başına yıllık insidans oranı*
Tedavi amaçlı popülasyon analizi
Hasta Sayısı	7,332		7,339		0,98 (0,891,08)	<0,001
Birincil kompozit sonlanım noktası Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokardinfarktüs, ölümcül olmayaninme, ya da stabil olmayananjina nedeniyle hastaneyekaldırılma	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2
ikincil kompozit sonlanım noktası

Kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayanmiyokard infarktüs, ya daölümcül olmayan inme	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,891,10)	<0,001
İkincil sonuç
Kardiyovasküler ölüm	380 (5,2)	1,7	366 (5)	1,7	1,03 (0,891,19)	0,711
Tüm miyokard infarktüsler (ölümcül ve ölümcülolmayanlar)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,811,11)	0,487
Tüm inmeler (Ölümcül ve ölümcül olmayanlar)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,791,19)	0,760
Stabil olmayan anjina nedeniyle hastaneyekaldırılma	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,701,16)	0,419
(Herhangi bir nedenden dolayı ölüm)	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,901,14)	0,875
(Kalp rahatsızlığı nedeni ile hastaneye kaldırılma) J	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83-1,20)	0,983

* 100 hasta başına yıllık insidans oranı şöyle hesaplanmıştır: 100 x (hastaların toplam sayısı > 1 vaka yıllık takipte toplam hasta başına uygun maruziyet süresi boyunca)t Bölgeye göre tabakalı Cox modeline dayanır. Kompozit sonlanım noktaları için, p değerleririsk oranını 1,3'den daha az olduğunu göstermeye çalışan inferiyor olmayan bir teste karşılıkgelmektedir. Diğer tüm sonlanım noktaları için, p değerleri risk oranlarındaki farkların testinekarşılık gelmektedir.

J Kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırılmanın analizi, kalp yetmezliği geçmişi için temel alınarak ayarlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diabetes mellitusta pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde SANOSİTA PLUS ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir(pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

Tip 2 diyabetli ve insülinli veya insülinsiz metformin üzerinde yetersiz glisemik kontrolü olan 10 ila 17 yaşındaki pediyatrik hastalara sitagliptin eklenmesinin güvenliği ve etkinliği 54 haftaboyunca iki çalışmada değerlendirilmiştir. Sitagliptin ilavesi (sitagliptin + metformin veyasitagliptin + metformin uzatılmış salım (XR) olarak uygulanır), metformin veya metforminXR'ye plasebo ilavesi ile karşılaştırıldı.

Bu iki çalışmanın havuzlanmış analizinde, HbAlc azalmasının sitagliptin + metformin/sitagliptin + metformin XR için metformine üstünlüğü 20. haftada gösterilmiş olsada, bireysel çalışmalardan elde edilen sonuçlar tutarsızdır. Buna ek olarak, sitagliptin +metformin/sitagliptin + metformin XR için metformine kıyasla daha fazla etkililik 54. haftadagözlenmemiştir. Bu nedenle, SANOSİTA PLUS 10 ila 17 yaş arasındaki pediyatrik hastalardayetersiz etkililik nedeniyle kullanılmamalıdır (bkz. pediatrik kullanım).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

SANOSİTA PLUS

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir biyoeşdeğerlik çalışması SANOSİTA PLUS (sitagliptin/metformin hidroklorür) kombinasyon tabletlerinin, sitagliptin ve metforminhidroklorürün ayrı tabletlerde eş zamanlı uygulanmasıyla biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Aşağıdaki bölümler SANOSİTA PLUS'ın her bir etkin maddesinin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.

Emilim:

Sitagliptin

Sağlıklı bireylere 100 mg oral uygulama sonrasında, sitagliptinin hızlıca emildiği, doz uygulamasından sonraki bir ile dört saatlik süre içinde plazma doruk seviyelerine (medyanTmak_s) ulaştığı ve ortalama plazma EAA değeri 8,52 pM*saat, Cmak^ 950 nM olduğugözlenmektedir. Sitagliptinin mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %87'dir. Sitagliptininyüksek oranda yağ içeren yemeklerle birlikte alınmasının ilacın farmakokinetiği üzerine etkisiolmadığından sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.

Sitagliptinin plazma EAA değeri doz ile orantılı olarak artmaktadır. Doz ile orantısallık C_mak_s ve C_24saat için saptanmamıştır (C_mak_s doz ile orantılı biçimden daha fazla artmıştır ve C_24saatdoz ile orantılı biçimden daha az artmıştır).

Metformin

Metforminin oral tek dozundan sonra, T_mak_s'a 2,5 saatte ulaşılır. 500 mg metformin tabletinin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllülerde yaklaşık %50-60'dır. Oral dozdan sonra, feçesleatılan emilmemiş kısım %20-30'dır.

Oral uygulama sonrasında metforminin emilimi satüre edilebilir ve tam değildir. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Önerilen metformin dozlarıve doz uygulama programında kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte ulaşılırve düzeyler genellikle 1 mikrogram/mL'den küçüktür. Kontrollü klinik çalışmalardamaksimummetformin plazma düzeyleri (C_mak_s) maksimumdozlarda bile 5

mikrogram/mL'yi geçmemiştir).

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve bir miktar da geciktirir. 850 mg'lık bir tabletin oral yoldan uygulanması sonrasında plazma doruk konsantrasyonunda %40 azalma, eğri altı alanda(EAA) %25 düşüş ve plazma doruk konsantrasyonuna ulaşma süresinde 35 dakika uzamagörülmüştür. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Sitagliptin

Sağlıklı kişilerde sitagliptinin 100 mg'lık tek dozunun intravenöz olarak verilmesini izleyen durağan ortalama dağılım hacmi yaklaşık 198 litredir. Plazma proteinlerine geri dönüşümlüolarak düşük fraksiyonlarda bağlanır (%38).

Metformin

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir düzeydedir. Metformin eritrositler içine dağılım göstermektedir. Kan doruk konsantrasyonu plazma doruk konsantrasyonundan düşüktür ve herikisine yaklaşık olarak aynı sürede ulaşılır. Dağılımın ikincil kompartmanını en büyükolasılıkla kırmızı kan hücreleri oluşturmaktadır. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 Larasında değişmektedir.

Biyotransformasyon:

Sitagliptin

Sitagliptin esas olarak idrarla değişmeden atılır ve metabolizma minör bir yolaktır.

Sitagliptinin yaklaşık %79'u idrarla değişmeden atılır.

[¹⁴C] sitagliptinin oral yoldan verilmesini takiben radyoaktivitenin yaklaşık %16'sı sitagliptin metaboliti olarak atılmıştır. Altı metabolit eser miktarda saptanmıştır ve sitagliptinin plazmaDPP-4 inhibitör etkisine bir katkıda bulunması beklenmemektedir.

In vitro

çalışmalarsitagliptinin sınırlı metabolizması için esas enzim sorumluluğunun CYP2C8'in katkısıylaCYP3A4'de olduğunu göstermektedir.

In vitro

veriler sitagliptinin CYP izoenzimleri CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 veya 2B6'mn inhibitörü olmadığını ve CYP3A4 ile CYP1A2'yi indüklemediğini göstermektedir.

Metformin

Metformin idrar yoluyla, değişmemiş halde atılır. İnsanlarda metaboliti saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Sitagliptin

Sağlıklı kişilere [¹⁴C] sitagliptinin oral yolla verilmesinden sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %100'ünün, bir haftalık doz uygulama sırasında feçes (%13) veya idrarla (%87) elimineedildiği görülmüştür. 100 mg sitagliptin dozunun oral yoldan alınmasını takiben görünenterminal t^ yaklaşık 12,4 saattir. Sitagliptin çoklu dozlarda sadece minimal olarak birikir.Renal klerens yaklaşık 350 ml/dakikadır.

Sitagliptinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla ve aktif tübüler sekresyonla gerçekleşir. Sitagliptin, renal eliminasyonunda rol oynayabilecek insan organik anyontaşıyıcısı-3 (hOAT-3) substratıdır. Sitagliptinin taşınmasında hOAT-3' ün klinik ilgisi henüzanlaşılamamıştır. Sitagliptin kendisinin renal atılımı aracılığıyla ilgili p-glikoproteinsubstratıdır. Ancak bir p-glikoprotein inhibitörü olan siklosporin sitagliptinin renal atılımınıazaltmaz. Sitagliptin OCT2, OAT1 veya PEPT1/2 transportları için sübstrat değildir.Terapötik plazma konsantrasyonlarında sitagliptin OAT3 (IC50=160 pM) veya p-glikoprotein(250 pM'ye kadar) aracılıklı transportu

in vitro

inhibe etmemiştir. Bir klinik çalışmadasitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerinde etkisi az olmuştur; bu da sitagliptininzayıf p-glikoproteini inhibitörü olabileceğine işaret etmektedir.

Metformin

Metforminin renal klerensi > 400 mL/dakikadır; bu değer metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral dozu takiben görünürdekiterminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir. Böbrek fonksiyonları bozulduğundakreatinin klerensiyle orantılı olarak metforminin renal klerensi azalır ve buna bağlı olarakeliminasyon yarılanma ömrü uzar; bu ise metforminin plazma konsantrasyonlarında artışoluşturur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Tip 2 Diyabet

Sitagliptin

Sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabet hastalarında sitagliptinin farmakokinetik özellikleri genel olarak benzerdir.

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu normal olduğunda, tip 2 diyabetli hastalar ile normal bireyler arasında metforminin tekli veya çoklu doz farmakokinetikleri arasında hiçbir fark yoktur ve olağan

klinik dozlarda bu iki gruptan hiçbirinde metformin birikimi görülmez.

Böbrek yetmezliği:

Sitagliptin

Tek doz, açık etiketli bir çalışmada sitagliptinin azaltılmış bir dozunun (50 mg doz) farmakokinetik özellikleri, normal sağlıklı bireylerde ve değişen derecelerde kronik böbrekyetmezliği olan hastalarda karşılaştırılmıştır. Çalışma hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğiolan hastaları ve ayrıca hemodiyalizdeki SDBH'li hastaları içermektedir. Ek olarak, tip 2diyabetli ve hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (SDBH dahil) böbrekyetmezliğinin sitagliptin farmakokinetiği üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetikanalizleri kullanılarak değerlendirilmiştir.

Sağlıklı normal kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, sitagliptinin plazma EAA'sı sırasıyla hafif böbrek yetmezliği (GFR > 60 to <90 mL/dak) olan hastalarda yaklaşık 1,2 kat ve orta derecedeböbrek yetmezliği (GFR > 45 ila <60 mL/dak) olan hastalarda yaklaşık 1,6 kat artmıştır. Bubüyüklükteki artışlar klinik olarak önemli olmadığı için, bu hastalarda dozaj ayarlaması gereklideğildir.

Sitagliptin plazma EAA'sı, hemodiyalizde olan son dönem böbrek hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR > 30 ila <45 mL/dak)yaklaşık 2 kat, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR <30 mL/dak) yaklaşık 4 katartmıştır. Sitagliptin hemodiyalizle orta derece atılır(Doz alımından 4 saat sonra başlanan, 3-4saat süreyle yapılan bir hemodiyaliz işlemi sonrasında %13,5 oranında atılım olur.).

Metformin hidroklorür

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda (ölçülen kreatinin klerensiyle saptanır), metforminin plazma ve kandaki yarı ömrü uzar ve kreatinin klerensindeki azalmayla orantılı olarak renalklerens azalır.

Karaciğer yetmezliği:

Sitagliptin

Hafif ve orta dereceli (Child-Pugh skor <9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skor >9) olanhastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır. Esas olarak böbreklerden atılmasınedeniyle, şiddetli karaciğer yetmezliğinde sitagliptinin farmakokinetiğinin etkilenmediğidüşünülmektedir.

Metformin hidroklorür

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin için farmakokinetik çalışmalar yürütülmemi ştir.

Yaşlılar:

Sitagliptin

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir. Faz I ve Faz II çalışma verilerini içeren bir popülasyon farmakokinetik analizinde, yaş sitagliptinin farmakokinetiği üzerinde klinikyönden anlamlı bir etki oluşturmamıştır. Yaşlı kişilerde (65-80 yaş), gençlerlekarşılaştırıldığında plazma konsantrasyonlarının %19 daha yüksek olduğu görülmüştür.

Metformin

Sağlıklı yaşlı kişilerde metformin ile yürütülen kontrollü farmakokinetik çalışmalarının sınırlı verileri, genç sağlıklı kişilere kıyasla metforminin toplam plazma klerensinin azaldığını, yarı-ömrünün uzadığını ve Cm_ak_s'ın arttığını ortaya koymaktadır. Bu verilere göre, metforminfarmakokinetiğinde yaşlanmaya bağlı değişikliğin esas olarak böbrek fonksiyonundakideğişiklikten kaynaklandığı anlaşılmaktadır.

Pediyatrik popülasyon

:

Sitagliptinin farmakokinetiği (tek doz 50 mg, 100 mg veya 200 mg) tip 2 diyabetli pediyatrik hastalarda (10 ila 17 yaş) araştırılmıştır. Bu popülasyonda, sitagliptinin plazmada doz ayarlıEAA değeri, 100 mg doz için tip 2 diyabetli yetişkin hastalara kıyasla yaklaşık %18 dahadüşüktür. 10 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sitagliptin ile hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Diğer hasta özellikleri

Cinsiyet, ırk ya da vücut kütle indeksini temel alan bir doz değişikliği gerekmemektedir. Bu özelliklerin, Faz I ve Faz II çalışma verilerinin popülasyon farmakokinetik analizlerine ve Faz Ifarmakokinetik verilerin kompozit analizine bağlı olarak sitagliptinin farmakokinetiğine klinikolarak anlamlı etkisi saptanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

SANOSİTA PLUS'la hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Köpeklerin tek başına metformin veya metformin ve sitagliptin kombinasyonuyla tedavi edildiği 16 haftalık bir çalışmada, kombinasyondan kaynaklanan ek toksisite gözlenmemiştir.Bu çalışmalarda NOEL (hiç etki gözlenmeyen düzey) sitagliptin insan maruziyetinin yaklaşık6 katı ve metformin insan maruziyetinin yaklaşık 2,5 katı olarak tespit edilmiştir.

Aşağıda tek başına sitagliptin veya metformin çalışmalarından elde edilen veriler yer almaktadır.

Sitagliptin

İnsandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat daha yüksek sistemik maruz kalım değerlerinde kemirgenlerde karaciğer ve böbrek toksisitesi gözlenmiştir; ancak hiçbir etkinin gözlenmediğidüzeyin insandaki maruz kalım düzeyinin 19 katı olduğu saptanmıştır. Sıçanlarda klinik maruzkalım düzeyinden 67 kat daha yüksek maruz kalım düzeylerinde kesici dişlerde anormalliklergözlenmiştir; 14 haftalık sıçan çalışmasına dayanarak bu bulgu için hiç etki saptanmayandüzeyin 58 kat olduğu saptanmıştır. Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.Bazıları nöral toksisiteyi düşündüren, ağızdan solunum, tükürük salgısında artış, beyaz köpüklükusma, ataksi, titreme, aktivitede azalma ve/veya kambur postür gibi tedaviye bağlı geçicifiziksel bulgular köpeklerde klinik maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 kat daha yüksek maruzkalım düzeylerinde gözlenmiştir. Ayrıca, insandaki maruz kalım düzeyinden yaklaşık 23 katdaha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerine yol açan dozlarda histolojik olarak iskeletkasında çok hafif ile hafif arasında değişen şiddette dejenerasyon da gözlenmiştir. Bu bulgulariçin hiç etki saptanmayan düzeyin klinik maruz kalım düzeyinin 6 katı olduğu saptanmıştır.

Klinik öncesi çalışmalarda sitagliptinin genotoksik olduğu gösterilmemiştir. Sitagliptin farelerde karsinojenik değildir. Sıçanlarda insandaki maruz kalım düzeyinden 58 kat dahayüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde karaciğer adenomları ve karsinomlarınıninsidansında artış görülmüştür. Karaciğer toksisitesinin sıçanlarda hepatik neoplaziindüksiyonuyla ilişkili olduğu gösterildiğinden, sıçanlarda karaciğer tümörlerinininsidansındaki bu artış bu yüksek dozda muhtemelen kronik hepatik toksisiteye sekonder olarakgörülmüştür. Yüksek güvenlilik aralığı (hiç etki saptanmayan bu düzeyde 19 kat) nedeniyle, buneoplastik değişikliklerin insanlar için önemli olduğu düşünülmemektedir.

Çiftleşmeden önce ve çiftleşme süresince sitagliptin fertiliteyle ilgili hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir doğum öncesi/sonrası gelişim çalışmasında istenmeyen etkiler görülmemiştir.

Üreme toksisitesi çalışmaları, insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksek sistemik maruz kalım düzeylerinde sıçanların yavrularında fetal kaburga malformasyonlarının(kaburgalar yok, hipoplastik ve dalgalı kaburga) insidansında tedaviye bağlı hafif bir artışolduğunu göstermiştir. Tavşanlarda insandaki maruz kalım düzeylerinden >29 kat daha yüksekmaruz kalım düzeylerinde maternal toksisite gözlenmiştir. Yüksek güvenlilik aralığı nedeniylebu bulgular insanlarda üreme yönünden bir riske işaret etmemektedir. Sitagliptin emzirensıçanların sütüne önemli miktarlarda geçer (süt/plazma oranı: 4:1).

Metformin

Metforminin klinik öncesi verileri, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesini inceleyen klasik çalışmalardainsanlar için özel bir tehlikenin varlığını göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kroskarmelloz sodyum Sodyum lauril sülfatSodyum stearil fumaratKollidon 30 LPTalk (E553b)

Kolloidal silikon dioksit Polivinil alkol- Kısmi hidrolizeTitanyum dioksit (E171)

GMDCC, GMCC Tip 1, Yağ Asidi Gliserolü FD&C Sarı #6/Sunset sarı FCF aluminyum lakeKırmızı demir oksit (E172)

Sarı Demir Oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 film kaplı tablet içeren formpack Al folyo ve baskısız Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sanovel İlaç San. ve Tic. A.Ş.

İstinye Mahallesi Balabandere Caddesi

No:14 34460

Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2023/56

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 28.02.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ