Adenuric 80 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

VBu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADENURIC® 80 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin maddeler:
Febuksostat	80 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz (monohidrat olarak)	76,50 mg
Kroskarmelloz sodyum	25,0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASOTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzüne “80” yazısı oyulmuş, açık sarı ila sarı renkli, film kaplı, kapsül şekilli tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ADENURIC, ürat depozisyonunun gerçekleşmiş olduğu durumlarda (tofüs ve/veya gut artriti öyküsü ya da varlığı dahil) kronik hiperüriseminin tedavisi için endikedir.

Daha önceden majör kardiyovasküler hastalıkları (örneğin, miyokard enfarktüsü, Sınıf III-IV kalp yetmezliği) olan hastalarda yalnızca maksimum titre edilmiş allopurinol dozuna yetersizyanıt veren, allopurinolü tolere edemeyen veya allopurinol ile tedavinin önerilmediği

hastalarda kullanılmalıdır. Bu belge

ADENURIC yetişkinlerde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

ADENURIC'in tavsiye edilen oral dozu, yemekle birlikte ya da ayrı olarak günde bir kez 80 mg'dır. 2-4 hafta sonra serum ürik asit düzeyi > 6 mg/dL (357 pmol/L) ise, günde bir kez120 mg ADENURIC uygulanması düşünülebilir.

ADENURIC, serum ürik asit düzeyinin 2 hafta sonra yeniden test edilmesine izin vermeye yetecek kadar hızlı etki gösterir. Terapötik hedef, serum ürik asit düzeyini 6 mg/dL'nin (357gmol/L) altına düşürmek ve burada tutmaktır.

Gut alevlenme profilaksisi için en az 6 ay profilaksi uygulanması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

ADENURIC ağız yoluyla alınmalıdır ve yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak, bkz. bölüm 5.2) etkililik ve güvenlilik tam olarak değerlendirilmemiştir.

Hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child Pugh Sınıf C) febuksostatın etkililiği ve güvenliliği araştırılmamıştır.

Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen doz 80 mg'dır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarla ilgili olarak sınırlı bilgi mevcuttur.

Pediyatrik popülasyon:

ADENURIC'in 18 yaş altı çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

ADENURIC, etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler bozukluklar.. ..

...

Belge Do

kardiyovasküler hastalıkları (örn. miyokard enfarktüsü, inme veya anstabil anjina) bulunan hastalarda allopurinole kıyasla febuksostat ile daha fazla sayıda ölümcül kardiyovasküler olay

2

meydana geldiği gözlenmiştir.

Bununla birlikte, bu çalışmanın ardından yapılan ruhsatlandırma sonrası FAST çalışmasında, febuksostat hem ölümcül hem de ölümcül olmayan kardiyovasküler olayların insidansı açısındanallopurinolden düşük değildir.

Bu hasta grubunun tedavisi dikkatli yapılmalı ve hasta grubu düzenli olarak izlenmelidir. (Febuxostat'ın kardiyovasküler güvenliği ile ilgili daha fazla ayrıntı için bölüm 4.8 ve bölüm5.1'e bakınız.)

Tıbbi ürüne alerji / aşırı duyarlılık

İlacın pazara verilmesi sonrasında, yaşamı tehdit edici Stevens-Johnson Sendromu, Toksik epidermal nekroliz ve akut anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere ciddi alerjik/aşırıduyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili nadir olan raporlar toplanmıştır. Çoğu olguda, bu reaksiyonlarfebuksostat ile tedavinin ilk ayında meydana gelmiştir. Bu hastaların hepsi değilse de bazıları,renal bozukluk ve/veya daha önce allopurinole aşırı duyarlılık yaşadıklarını belirtmiştir. Bazıolgularda, şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları, Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Seyredenİlaç Reaksiyonu (DRESS) da dahil olmak üzere, ateş, hematolojik, renal ya da hepatik tutulumlailişkili bulunmuştur.

Hastalar, belirti ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8). Stevens-Johnson Sendromudahil olmak üzere ciddi alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana geldiğitakdirde febuksostat tedavisi derhal durdurulmalıdır; çünkü ilacın erken kesilmesi daha iyiprognozla ilişkilidir. Stevens-Johnson Sendromu ve akut anaflaktik reaksiyon/şok dahil olmaküzere alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastalarda febuksostat tedavisihiçbir zaman yeniden başlatılmamalıdır.

Akut gut atakları (gut alevlenmesi)

Febuksostat tedavisi, akut gut atağı tamamen geçmeden başlatılmamalıdır. Gut alevlenmeleri, tedavinin başlatılması sırasında, serum ürik asit düzeylerinin değişmesi ve bunun sonucundadoku depozitlerinden ürat mobilizasyonunun gerçekleşmesi nedeniyle meydana gelebilir (bkz.bölüm 4.8 ve 5.1). Febuksostat tedavisinin başlangıcında, bir NSAİİ ya da kolşisin ile en az 6ay alevlenme proflaksisinin uygulanması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

Febuksostat tedavisi sırasında gut alevlenmesi olursa ilaç kesilmemelidir. Gut alevlenmesi hasta için uygun olduğu şekilde eşzamanlı olarak yönetilmelidir. Febuksostat ile sürekli tedavigut alevlenmelerinin sıklığını ve şiddetini azaltır.

Ksantin depozisyonu

Ürat oluşum hızının büyük ölçüde artmış olduğu hastalarda (örn. malign hastalık ve tedavisi, Lesch-Nyhan sendromu) ksantinin idrardaki mutlak konsantrasyonu nadir olgularda, idraryolunda depozisyona olanak sağlamaya yetecek kadar artabilir. Feb uksostat ile herhangi birdeneyim olmadığından, bu popülasyonlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Merkaptopurin/azatioprin

Febuxostat tarafindan ksantin oksidazın inhibe edilmesi gibi şiddetli toksisite ile

sonuçlanabilecek artan merkaptopürin/azatioprin plazmakonsantrasyonlarına neden

olabileceğinden, merkaptopurin/azatioprin ile birlikte tedavi edilen hastalarda febuksostat kullanımı önerilmez. İnsanlarda etkileşim çalışması yapılmamıştır. Kombinasyonun

Organ transplant alıcılarında edinilen herhangi bir deneyim mevcut olmadığından, bu hastalarda febuksostat kullanılması tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Teofilin

Febuksostat 80 mg ile teofilin 400 mg (tek doz) sağlıklı gönüllülere birlikte uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.5). Febuksostat 80 mg,eşzamanlı teofilin tedavisi uygulanan hastalarda, plazma teofilin düzeylerinin artma riskiolmaksızın kullanılabilir. Febuksostat 120 mg için veri mevcut değildir.

Karaciğer bozuklukları

Birleşik faz 3 çalışmaları sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5,0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Febuksostat tedavisi başlatılmadan önceve bunun ardından klinik hükme dayanılarak periyodik şekilde karaciğer fonksiyon testiyapılması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 5.1).

Tiroid bozuklukları

Uzun dönemli açık uçlu uzatma çalışmalarında, uzun dönem febuksostat tedavisi uygulanan hastalarda artmış TSH değerleri (>5,5 pIU/mL) gözlenmiştir (%5,5). Tiroid fonksiyonunundeğişiklik gösterdiği hastalarda febuksostat kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm5.1).

Laktoz

Febuksostat tabletleri laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her tabeltte 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında sodyum içermez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Merkaptopurin/azatioprin

Febuksostatın ksantin oksidaz (XO) inhibisyonu üzerindeki etki mekanizmasına dayanılarak, eşzamanlı kullanım tavsiye edilmemektedir. XO'nun febuksostat tarafindan inhibisyonu, builaçların plazma konsantrasyonlarının artarak toksisiteye yol açmasına neden olabilir (bkz.bölüm 4.4). Febuksostatın XO tarafından metabolize edilen ilaçlarla (teofilin hariç) ilaçetkileşimi çalışmaları insanlarda yapılmamıştır.

Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizi, febuksostat , ile ..birlikte .uygulanması .durumunda merkaptopurin/azatioprin

^ öu Delge^ güvenil eTeKtromlHmza ne imzalanmıştır.r rr

Belge Dddozyaua düöncedenı ıreçetelenmiş 6'd®?u«u%ı20'sine vayaTâitinairedü#ürüfm©^^^rkigefektiğini-tig®ste«ir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.3).

Febuksostatın sitotoksik kemoterapi ile ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Febuksostatın sitotoksik tedavi sırasındaki güvenliliği ile ilgili veri mevcut değildir.

Rosiglitazon/CYP2C8 substratları

Febuksostatın

in vitro

olarak CYP2C8'in zayıf bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 4 mg tek oral dozda rosiglitazon ile birlikte günlük 120mg febuksostat uygulamasınınrosiglitazon ve metabolitiN-desmetil rosiglitazonun

farmakokinetiğini etkilememiştir; bu da, febuksostatın in vivo olarak bir CYP2C8 enzimi inhibitörü olmadığını göstermektedir. Dolayısıyla, febuksostatın rosiglitazon ya da diğerCYP2C8 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bu bileşikler için herhangi bir dozayarlaması gerekmemektedir.

Teofilin

XO inhibisyonunun diğer XO inhibitörlerinde rapor edildiği şekilde, dolaşımdaki teofilin düzeylerinde artışa neden olup olmadığını değerlendirmek için, sağlıklı gönüllülerdefebuksostat ile bir etkileşim çalışması yapılmıştır. Çalışmanın bulguları, teofilin 400 mg tek dozuygulaması ile birlikte günlük febuksostat 80 mg uygulaması yapılmasının teofilininfarmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Dolayısıyla, febuksostat 80 mg ve teofilinineşzamanlı olarak verilmesi konusunda özel bir uyarı belirtilmemektedir. Febuksostat 120 mgiçin veri mevcut değildir.

Naproksen ve diğer glukuronidasyon inhibitörleri

Febuksostatın metabolizması, Uridin Glukuronozil Transferaz (UGT) enzimlerine bağımlıdır. NSAİİ'lar ve probenesid gibi glukuronidasyonu inhibe eden tıbbi ürünler, teorik olarak,febuksostatın eliminasyonunu etkileyebilir. Sağlıklı gönüllülerde febuksostat ile 250 mgnaproksenin günde iki kez eşzamanlı kullanımı, febuksostat maruziyetinde artış ileilişkilendirilmiştir (Cmaks %28, AUC %41 ve t1/2 %26). Klinik çalışmalarda, naproksenin ya dadiğer NSAİİ'ların/Cox-2 inhibitörlerinin kullanılması advers olaylarda klinik olarak anlamlı birartışla ilişkili olmamıştır.

Febuksostat, naproksen ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da naproksen için doz ayarlaması gerekmez.

Glukuronidasyon indükleyicileri

UGT enzimlerinin potent indükleyicileri, metabolizmada artışa ve febuksostat etkililiğinde azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, potent bir glukuronidasyon indükleyicisi ile tedavininbaşlatılmasından 1-2 hafta sonra serum ürik asit izlemi yapılması tavsiye edilmektedir. Bununaksine, indükleyici ile uygulanan tedavinin kesilmesi, febuksostatın plazma düzeylerininyükselmesine yol açabilir.

Kolşisin/indometasin/hidroklorotiazid/varfarin

Febuksostat, kolşisin ya da indometasin ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da birlikte uygulanan etkin madde için doz ayarlaması gerekmez.

Hidroklorotiazid ile birlikte uygulandığında febuksostat için doz ayarlaması gerekmez.

Febuksostat ile birlikte uygulandığında varfarin için doz ayarlaması gerekmez. Febuksostatın (80 mg ya da 120 mg, günde bir kez) varfarin ile birlikte uygulanması sağlıklı gönüllülerdevarfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. INR ve Faktör VII aktivitesi de febuksostat ile

. . . j. ... Bu belge

birlikte uygulamadan etkilenmemiştir.

Desipramin/CYP2D6 substratları

Febuksostatın

in vitroin vivo

olarak CYP2D6 enzimi üzerinde potansiyel zayıf inhibitör etkisinin olduğunu göstermektedir.Dolayısıyla, febuksostatın diğer CYP2D6 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bubileşikler için herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Antasitler

Magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit içeren bir antasidin eşzamanlı olarak alınmasının febuksostatın emilimini geciktirdiği (yaklaşık 1 saat) ve C_maks değerinde %32 azalmaya neden olduğugösterilmiş; ancak AUC'de anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Dolayısıyla, febuksostat antasitkullanımına dikkat edilmeksizin alınabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik sırasında insanlar için potansitel risk ve ayrıca febuksastatın insan sütüne geçip geçmediği ve insan fertilitesine olan etkileri bilinmediğinden, planlı bir hamilelikten öncedaha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Maruziyetin gerçekleştiği çok sınırlı sayıda gebede elde edilen veri, febuksostatın gebelik ya da fetüsün/yenidoğanın sağlığı üzerinde herhangi bir advers etkiye işaret etmemektedir.Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebelik, embriyonal/fetal gelişim ya da doğum açısındandoğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar içinpotansiyel risk bilinmemektedir. Febuksostat gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Febuksostatın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalar febuksostatın anne sütüne geçtiğini ve emzirilen yavruların gelişiminde bozulmaolduğunu göstermiştir. Emzirilen bebek açısından risk ihmal edilemez. Febuksostat emzirmesırasında kullanılmamalıdır.

Üreme ye teneği/Fertilite

Hayvanlarda, 48 mg/kg/gün'e kadar dozlarda yapılan üreme çalışmalarında fertilite üzerinde doza bağımlı herhangi bir advers etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3). ADENURIC'in insanfertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Febuksostat kullanımında uykululuk hali, sersemlik hissi, parestezi ve bulanık görme rapor edilmiştir. Hastalar, ADENURIC'in performans üzerinde ters bir etkisinin olmadığından makulbir şekilde emin oluncaya kadar, araç ve makine kullanmadan ya da tehlikeli faaliyetlerekatılmadan önce dikkatli olmalıdır.

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda (en azından 10 mg ila 300 mg doz kullanımı ile tedavi uygulanan 4072 gönüllü), ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmalarında (FAST çalışması: en azından 80 mgila 120 mg doz kullanımı ile tedavi uygulanan 3001 gönüllü) ve ürünün pazara verilmesisonrasında en sık rapor edilen advers reaksiyonlar, gut alevlenmeleri, karaciğer fonksiyonuanormallikleri, diyare, bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi, nefes darlığı, döküntü, kaşıntı,eklemağrısı, miyalji, eksremitede ağrı, ödem ve bitkin hissetmedir. Bu advers reaksiyonlar çoğunluklahaff ya da orta şiddette olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimde, febuksostata karşı nadirengörülen ve bazıları sistemik semptomlarla ilişkili olan ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, venadiren görülen ani kardiyak ölüm olayları meydana gelmiştir.

Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Sıklıklar çalışmalara ve gut hastalarında pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır.

Her bir sıklık gruplaması içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmuştur.

Kombine faz 3, uzun dönemli uzatma çalışmalarında, pazarlama sonrası deneyimde, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlarKan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Pansitopeni, trombositopeni, agranülositoz*, anemi#

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon*, ilaca aşırı duyarlılık*

Endokrin hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kan tiroid stimülan hormon (TSH) düzeylerinde yükselme, hipotiroidi#

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Y aygın***: Gut alevlenme ler i

Yaygın olmayan: Diabetes mellitus, hiperlipidemi, iştah azalması, vücut ağırlığı artışı Seyrek: Vücut ağırlığı azalması, iştah artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Libidoda azalma, insomnia Seyrek: Sinirlilik, depresif mod#, uyku düzensizliği#

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Parestezi, hemiparezi, somnolans, letarji#, tat alma duyusunda değişiklik, hipoestezi, hiposmi

^# hissi^#

Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Retinal arter tıkanması#

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Tinnitus Seyrek: Vertigo#

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon, palpitasyonlar, anormal EKG,aritmi#

Seyrek: Ani kardiyak ölüm*

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, kızarma, sıcak basması Seyrek: Dolaşım kollapsı#

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Nefes darlığı

Yaygın olmayan: Bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, alt solunum yolu enfeksiyonu^#, öksürük, rinore^#

Seyrek: Pnömoni#

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Diyare**, bulantı

Yaygın olmayan:Abdominal ağrı, üst abdominalde ağrı#, abdominaldistansiyon,

gastroözofageal reflü hastalığı, kusma, ağız kuruluğu, dispepsi, konstipasyon, sık dışkılama, flatulans, gastrointestinal rahatsızlık, ağız ülserasyonu, dudakta şişme#, pankreatitSeyrek: Gastrointestinal perforasyon#, stomatit#

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer fonksiyon anormallikleri**

Yaygın olmayan: Kolelitiyazis

Seyrek: Hepatit, sarılık*, karaciğer hasarı*, kolesistit#

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü (daha az sıklıkta rapor edilen çeşitli döküntü tipleri dahil; aşağıdaki kısma bakınız), kaşıntı

Yaygın olmayan: Dermatit, ürtiker, pruritus, deride renk değişikliği, deri lezyonu, peteşi, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, hiperhidrozis, alopesi, egzema#,eritem, gece terlemesi#, psöriyazis#, pruritik döküntü#

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*, Stevens-Johnson Sendromu*, anjiyoödem*, eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu*, yaygın döküntü (ciddi)*, eksfoliyatifdöküntü, folliküler döküntü, veziküler döküntü, püstüler döküntü,eritematöz döküntü,

morbilliform döküntü

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik, nefrolitiyazis, hematüri, pollaküri, proteinüri , ani idrar sıkışması, idrar yolu enfeksiyonu#

Seyrek: Tubulointerstisyel nefrit*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ödem, yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık#, ağrı#, kırgınlık#

Seyrek: Susama, sıcak basması#

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kan amilaz düzeylerinde yükselme, trombosit sayısında azalma, lökositte azalma, lenfosit sayısında azalma, kan kreatin düzeylerinde yükselme, hemoglobinde azalma,kan üre düzeylerinde yükselme, kan trigliserit düzeylerinde yükselme, kan kolesteroldüzeylerinde yükselme, hematokritte azalma, kan laktat dehidrojenaz düzeylerinde yükselme,kan potasyum düzeylerinde yükselme, INR düzeyinde yükselme#

Seyrek: Kan glukozunda artış, aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) uzama, eritrosit sayısında azalma, kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme, kan kreatin fosfokinaz artışı*

Yaralanma ve zehirlenme

;

Yaygın olmayan; ezik (çürük)#

* Pazarlama sonrası deneyimden alınan advers reaksiyonlar

** Kombine olarak Faz 3 çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen enfektif olmayan diyare ve anormal karaciğer fonksiyon testleri, eşzamanlı olarak kolşisin ile tedaviuygulanan hastalarda daha sık görülmüştür.

*** Tek Faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda gut alevlenmelerinin insidansları için bkz. bölüm 5.1.

# Ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasından alınan advers reaksiyonlar

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Pazarlama sonrası deneyimde, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere febuksostata ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarınadiren görülmüştür. Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, kabarcıklarla yada mukozal lezyonlarla ve göz irritasyonuyla ilişkili progresif deri döküntüleri ilekarakterizedir. Febuksostata aşırı duyarlılıkreaksiyonları, şu semptomlarla ilişkili

olabilmektedir: infiltre makülopapüler erüpsiyonla karakterize deri reaksiyonları, yaygın ya da eksfoliyatif döküntüler, ama aynı zamanda deri lezyonları, fasiyal ödem, ateş, trombositopenive eozinofili gibi hematolojik anormallikler ve tek ya da çoklu organ tutulumu [karaciğer veböbrek (tubulointerstisyel nefrit dahil)] (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin başlatılmasından hemen sonra ve ilk aylar sırasında gut alevlenmeleri sıklıkla gözlenmiştir. İlk birkaç ayın ardından, gut alevlenmelerinin sıklığı zamana bağımlı olarakazalmaktadır. Gut alevlenmesi profilaksisi tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonlar^ ^,ra

Belge Do

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel:08003140008; Faks:03122183599).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalara semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gut hastalığına karşı kullanılan ilaçlar, ürik asit üretimini inhibe eden preparatlar

ATC kodu: M04AA03 Etki mekanizması

Ürik asit, insanlarda purin metabolizmasının son ürünüdür ve hipoksantin^ ksantin ^ ürik asit kaskadında üretilmektedir. Yukarıda belirtilen transformasyonlardaki her iki adım da, ksantinoksidaz (XO) tarafndan katalizlenmektedir. Febuksostat, terapötik etkisini (serum ürik asitdüzeyinin düşürülmesi) XO'yu selektif olarak inhibe etme yoluyla sağlayan bir 2 - ariltiazoltürevidir. Febuksostat, XO'nun potent, non-purin selektif bir inhibitörüdür (NP- SIXO) ve

invitro

inhibisyon Ki değeri 1 nanomolardan küçüktür. Febuksostatın, XO'nun hemoksitlenmiş, hem de indirgenmiş formlarını potent olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.Febuksostat, terapötik konsantrasyonlarda, purin ya da pirimidin metabolizmasına katılan diğerenzimleri (guanin deaminaz, hipoksantin guanin fosforibosiltransferaz, orotatfosforibosiltransferaz, orotidin monofosfat dekarboksilaz ya da purin nükleosid fosforilaz)inhibe etmez.

Klinik etkililik ve süvenlilik

ADENURIC'in etkililiği, hiperürisemisi ve gut hastalığı olan 4101 hastada yürütülen üç adet Faz 3 pivotal çalışmada (iki pivotal APEX ve FACT çalışması ve ek CONFIRMS çalışması(aşağıda tanımlanmıştır)) gösterilmiştir. Her bir faz 3 pivotal çalışmada, ADENURIC'in, serumürik asit düzeylerini düşürme ve bu düzeylerde tutma yetisinin allopurinole kıyasla üstünolduğu gösterilmiştir. APEX ve FACT çalışmalarında birincil etkililik sonlanım noktası, son 3aylık serum ürik asit düzeyleri < 6,0 mg/dL (357 pmol/L) olan hastaların oranıdır. BulgularınADENURIC için ruhsatının ilk kez verilmesinden sonra elde edildiği ek faz 3 CONFIRMSçalışmasında birincil etkililik son noktası, son vizitte serum ürat düzeyleri < 6,0 mg/dL olanhastaların oranıdır. Bu çalışmalara, organ transplant alıcısı olan hiçbir hasta dahil edilmemiştir(bkz. bölüm 4.2).

APEXÇalışması:

Febuksostatın Allopurinol ve Plasebo Kontrollü Etkililik Çalışması (APEX), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 28 haftalık bir çalışmadır. 1072 hasta randomizeedilmiştir: plasebo (n=134), günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=267), ADENURIC 120 mg(n=269), ADENURIC 240 mg (n=134) ya da allopurinol (başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi<1,5 mg/dL olan hastalar için günde 300 mg [n=258] veya başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi

>^1,5 mg/^{dL ve} <^2,0 mg/^dL oJflmghastaAa^reiİçⁱBniigüfi^dee¹ÖQafflgt[P=^10]). ^Gü^venl^{ilik değerlendirme} Febuksostat Allopurinol Kontrollü Çalışması (FACT), Faz 3, randomize, çift kör, çok merkezli, 52 haftalık bir çalışmadır. 760 hasta randomize edilmiştir: günlük olarakADENURIC 80 mg (n=256), ADENURIC 120 mg (n=251), ya da allopurinol 300 mg (n=253).

FACT çalışmasında, sUA düzeylerinin 6 mg/dL'nin (357 pmol/L) altına düşürülmesi ve bu düzeylerde tutulması açısından, hem ADENURIC 80 mg, hem de ADENURIC 120 mgtedavikollarında, konvansiyonel olarak kullanılan allopurinol dozu olan 300 mg tedavi koluna kıyaslaistatistiksel olarak anlamlı üstünlük gösterilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası bulguları Tablo 1'de özetlenmiştir:

Tablo 1

Son Üç Aylık Vizitlerde Serum Ürik Asit Düzeyleri <6,0 mg/dL (357 ^mol/L) OlanHastaların Oranı

Çalışma ADENURIC 80 mg QD ADENURIC 120 mg QD Allopurinol 300 / 100 mg QD1 APEX (28 hafta) %48* (n=262) %6T^^ (n=269) %22 (n=268) FACT (52 hafta) %53* (n=255) %62* (n=250) %21 (n=251) Birleşik Bulgular %51* (n=517) %63*, # (n=519) %22 (n=519)

1 100 mg QD (n=10: serum kreatinin düzeyi >1,5 ve <2,0 mg/dL olan hastalar) ya da 300 mg QD (n=509) alan gönüllülerde elde edilenbulgular analizler için birleştirilmiştir. * allopurinole karşı p < 0,001, # 80 mg'a karşı p < 0,001 QD: Günlük doz _

ADENURIC'in serum ürik asit düzeylerini düşürme yetisi hızlı ve kalıcı olarak gerçekleşmiştir. Serum ürik asit düzeyinin 6,0 mg/dL'nin (357 pmol/L) altına düştüğü 2. hafta yapılan vizittefark edilmiş ve bu düzeyler tedavi boyunca korunmuştur. İki pivotal Faz 3 çalışmada her birtedavi grubu için zamana karşı ortalama serum ürik asit düzeyleri Şekil 1'de gösterilmiştir.

Şekil 1 Kombine Olarak Pivotal Faz 3 Çalışmalarındaki Ortalama Serum Ürik Asit

Düzeyleri

Not: 509 hasta günlük allopurinol 300 mg almış; serum kreatinin düzeyi >1,5 ve < 2,0 mg/dL olan 10 hasta günlük 100 mg almıştır (APEX çalışmasındaki 268 hastanın 10'u).Febuksostatın tavsiye edilen en yüksek dozun iki katı dozundaki güvenliliğinideğerlendirmek için 240 mg febuksostat kullanılmıştır.

CONFIRMS Çalışması: CONFIRMS çalışması, gut hastalığı ve hiperürisemisi olan hastalarda febuksostat 40 mg ve 80 mg'ın güvenliliğini ve etkililiğini allopurinol 300 mg ya da 200 mg ilekarşılaştırmalı olarak değerlendirmek için yapılan Faz 3, randomize, kontrollü, 26 haftalık birçalışmadır. 2269 hasta randomize edilmiştir: Günlük olarak ADENURIC 40 mg (n=757),ADENURIC 80 mg (n=756), ya da allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Hastaların en az%65'inde hafif-orta şiddette renal bozukluk bulunduğu bildirilmiştir (kreatinin klerensi 3089 mL/dak). 26 haftalık periyot boyunca gut alevlenmelerine karşı profilaksi uygulamasızorunlu tutulmuştur.

Son vizitte serum ürat düzeyleri < 6,0 mg/dL (357 pmol/L) olan hastaların oranı 40 mg febuksostat için %45, febuksostat 80 mg için %67 ve allopurinol 300/200 mg için %42 olarakbulunmuştur.

Renal bozukluğu olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

APEX Çalışmasında, renal bozukluğu olan (yani başlangıçtaki serum kreatinin düzeyi >1,5 mg/dL ve <2,0 mg/dL) 40 hastada etkililik değerlendirmesi yapılmıştır. Renal bozukluğu olanve allopurinole randomize edilen gönüllüler için doz üst limiti günlük 100 mg olarakbelirlenmiştir. ADENURIC, birincil etkililik sonlanım noktasına hastaların %44'ünde (günlük80 mg), %45'inde (günlük 120 mg) ve %60'ında (günlük 240 mg) ulaşmış, günlük allopurinol100 mg ve plasebo gruplarında ise bu oranlar %0 olmuştur.

Sağlıklı gönüllülerde, renal fonksiyondan bağımsız olarak, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalma açısından klisik ei^lasakıiianla^kiı^ iıfarklılıkııgözlenmemiştir (renal fonksiyonu

Belge Do°ölan_e''grupta_e^®%58_e^ve_e' şiâ:detfi_i"h-enal_e^di_sf_onss^5rtu_i 6laH₁-gpuptâ'_e'%55)® ¦gov.tr/saglik-titck-ebys

CONFIRMS çalışmasında, gut hastalığı ve renal bozukluğu olan hastalarda bir analiz prospektif olarak tanımlanmıştır ve febuksostatın gut hastalığı ve hafif veya orta şiddette renal bozukluğuolan hastalarda (çalışmadaki hastaların %65'i) serum ürat düzeylerini <6 mg/dL'yedüşürme açısından allopurinol 300 mg/200 mg'a kıyasla anlamlı derecede daha etkili olduğunugöstermiştir.

sUA > 10 mg/dL olan hasta alt grubunda birincil sonlanım noktası

Hastaların yaklaşık %40'ının (APEX ve FACT çalışmaları için kombine olarak) başlangıçtaki sUA değeri > 10 mg/dL olarak bulunmuştur. Bu alt grupta ADENURIC, birincil sonlanımnoktasına (son 3 vizitte sUA < 6,0 mg/dL), hastaların %41'inde (günlük 80 mg), %48'inde(günlük 120 mg) ve %66'sında (günlük 240 mg) ulaşmıştır; allopurinol 300 mg/100 mg veplasebo gruplarında ise bu oranlar sırasıyla %9 ve %0 olarak bulunmuştur.

CONFIRMS çalışmasında, başlangıçtaki serum ürat düzeyi > 10 mg/dL olan ve birincil sonlanım noktasına (son vizitte sUA < 6,0 mg/dL) ulaşan hastaların oranı, günlük febuksostat40 mg uygulananlarda %27 (66/249), günlük febuksostat 80 mg uygulananlarda %49 (125/254)ve günlük allopurinol 300 mg/200 mg uygulananlarda %31 (72/230) olmuştur.

Klinik Sonuçlar: gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı

APEX çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubundagut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg,allopurinol 300 mg ve plasebo grubundakilerden (sırasıyla %28, %23 ve %20) daha büyükolmuştur. Alevlenmeler profilaksi periyodunu takiben artmış ve zamanla kademeli olarakazalmıştır. Hafta 8 ila Hafta 28 arasında gut alevlenmeleri için gönüllülerin %46 ila %55'itedavi almıştır. Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 24-28) gönüllülerin %15'inde(febuksostat 80, 120 mg), %14'ünde (allopurinol 300 mg) ve %20'sinde (plasebo) gutalevlenmeleri gözlenmiştir.

FACT çalışması: 8 haftalık profilaksi periyodu sırasında, febuksostat 120 mg tedavi grubunda gut alevlenmesi için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (%36), febuksostat 80 mg veallopurinol 300 mg grubundakilerden (sırasıyla %22 ve %21) daha büyük olmuştur. 8 haftalıkprofilaksi periyodundan sonra alevlenmelerin insidansları artmış ve zamanla kademeli olarakazalmıştır (Hafta 8-52 arasında gönüllülerin %64'ünde ve %70'inde gut alevlenmeleri için

tedavi gerekmiştir). Çalışmanın son 4 haftası sırasında (Hafta 49-52) gönüllülerin %6-8'inde (febuksostat 80, 120 mg) ve %11'inde (allopurinol 300 mg) gut alevlenmeleri gözlenmiştir.

Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan gönüllülerin oranı (APEX ve FACT Çalışması), tedavi periyodunun son 32 haftasında (Hafta 20- 24 ila Hafta 49 - 52 aralıkları) ortalamabaşlangıç sonrası serum ürat düzeyinin <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL ya da <4,0 mg/dL'ye ulaştığıgruplarda, ortalama başlangıç sonrası serum ürat düzeyinin >6,0 mg/dL olduğu gruplara kıyaslasayısal olarak daha küçük olmuştur.

CONFIRMS çalışması sırasında, gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların yüzdesi (Gün 1 ila Ay 6), febuksostat 80 mg ve allopurinol grupları için sırasıyla %31 ve %25olarak bulunmuştur. Gut alevlenmeleri için tedaviye ihtiyaç duyan hastaların oranı açısından,febuksostat 80 mg grubu ile 40 mg grubu arasında farklılık gözlenmemiştir.

Uzun dönemli, açık etiketli uzatma çalışmaları

EXCEL Çalışması (C02-021): Excel çalışması, pivotal Faz 3 çalışmaları (APEX ya da FACT) tamamlayan hastalarda yapılan üç yıllık, Faz 3, açık etiketli, çok merkezli, randomize,allopurinol kontrollü bir güvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya toplam 1086 hastakaydedilmiştir: günlük olarak ADENURIC 80 mg (n=649), günlük Adenuric 120 mg (n=292)ve günlük allopurinol 300/100 mg (n=145). Hastaların yaklaşık %69'unda, nihai stabil tedaviyeulaşmak için herhangi bir tedavi değişikliği gerekmemiştir. Üçardışık sUA düzeyi>6,0 mg/dL olan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.

Serum ürat düzeyleri zaman içerisinde korunmuştur (yani başlangıçta febuksostat 80 mg ve 120 mg ile tedavi edilmekte olan hastaların sırasıyla %91 ve %93'ünde Ay 36'da sUA düzeyleri <6mg/dL olarak bulunmuştur).

Üç yıllık verilerde gut alevlenmelerinin insidansında azalma görülmüştür; Ay 16-24'te ve Ay 30-36'da hastaların %4'ten azı alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymuştur (yani hastaların%96'dan fazlası alevlenme için tedaviye ihtiyaç duymamıştır).

Günlük Febuksostat 80 ya da 120 mg ile nihai stabil tedavi uygulanan hastaların sırasıyla %46'sında ve %38'inde, başlangıçtan son vizite kadar primer palpabl tofüs tamamen ortadankalkmıştır.

FOCUS Çalışması (TMX-01-005), çalışma TMX-00-004'te 4 haftalık, çift kör, febuksostat doz uygulamasını tamamlamış olan hastalarda yapılan 5 yıllık, Faz 2, açık etiketli, çokmerkezli birgüvenlilik uzatma çalışmasıdır. Çalışmaya 116 hasta kaydedilmiş ve başlangıçta günlükfebuksostat 80 mg almıştır. Hastaların %62'sinde sUA <6 mg/dL düzeylerinin korunması içindoz ayarlaması gerekli olmamış, %38'inde ise nihai stabil doza ulaşmak için doz ayarlamasıgerekmiştir.

Son vizitte serum ürat düzeyleri <6,0 mg/dL (357 pmol/L) olan hastaların oranı, her bir febuksostat dozunda %80'den büyük olmuştur (%81-100).

Faz 3 klinik çalışmalar sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5,0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Bu oranlar, allopurinol tedavisi sırasındarapor edilen oranlara (%4,2) benzerdir (bkz. bölüm 4.4). Uzun dönemli açık etiketli uzatmaçalışmalarında, uzun dönemli febuksostat tedavisi almakta olan hastalarda (%5,5) ve^all^op^urinol_ ^tedavi^{si al}ma^ktabolanü.^ha§t#İ8f^d&i«⁽%^5,^zaafifflJ§r.

^{TSH DEĞERLERI (}

>^5,5 Ml^U/^mL)

Belge Dcgözl(8nmiştilZ\(b(kzi r^ölüimi'd^^^^^Z 6YnUyYnUyZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Pazarlama sonrası uzun dönem çalışmalar

CARES Çalışması, gut hastalığı olan ve miyokardiyal enfarktüs, kararsız anjina için hastaneye yatış, koroner veya serebral revaskülarizasyon prosedürü, inme, hastaneye yatırılmış geçiciiskemik atak, periferik vasküler hastalık, ya da mikrovasküler veya makrovasküler hastalıkkanıtı bulunan şeker hastalığı dahil majör kardiyovasküler hastalığı geçmişi olan hastalardafebuksostat ve allopurinol ile kardiyovasküler sonuçları karşılaştıran çok merkezli, randomize,çift-kör, eşdeğerlik çalışmasıdır. 6 mg/dL'den az sUA seviyesine ulaşmak için; febuksostat dozu40 mg'dan 80 mg'a kadar titre edilmiştir (böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın) ve allopurinoldozu normal böbrek fonksiyonuna sahip ve hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda 100 mg'likartışlarla 300'den 600 mg'a, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 200 mg'dan 400mg'a titre edilmiştir.

CARES'teki birincil sonlanım noktası; ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs, ölümcül olmayan inme, kadiyovasküler ölüm ve kararsız anjina nedeniyle acil koronerrevaskülarizasyonun bir bileşimi olan Majör Advers Kardiyovasküler Olayın (MACE) ilkmeydana geldiği zamandır.

Sonlanım noktaları (birincil ve ikincil), randomize seçilmiş ve en az bir doz çift-kör çalışma ilacı almış gönüllülerin dahil olduğu tedavi amaçlı (ITT) analizlere göre incelenmiştir.

Tüm hastaların %56,6'sı erken dönemde deneme tedavisini bırakmıştır ve hastaların %45'i tüm deneme ziyaretlerini tamamlamamıştır.

Toplamda 6190 hasta ortalama 32 ay boyunca izlenmiştir ve ortalama maruz kalma süresi febuksostat grubundaki (n 3098) hastalar için 728 gün, allopurinol grubundaki (n 3092) 719gündür.

Birincil MACE sonlanım noktası, febuksostat ve allopurinol tedavi gruplarında benzer oranlarda meydana gelmiştir (sırasıyla hastaların %10,8'i ve %10,4'ü; tehlike oranı [HR] 1,03;iki tarafı tekrarlanan % 95 güven aralığı [CI] 0,89-1,21).

MACE'in tek tek bileşenlerinin analizinde, febuksostat ile kardiyovasküler ölümlerin allopurinolden daha yüksek olduğu görülmüştür (hastaların %4,3'üne karşı %3,2; HR 1,34;%95 CI 1,03-1,73). Diğer MACE olaylarının oranları febuksostat ve allopurinol gruplarındabenzerdir, örneğin ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs (hastaların % 3,6'sına karşı %3,8'i; HR 0,93; % 95 CI 0,72-1,21), ölümcül olmayan inme (% 2,3'e karşılık 2,3); HR 1,01; %95 CI 0,73-1,41) ve kararsız anjina nedeniyle acil revaskülarizasyon (hastaların % 1,6'sı%1,8'i; HR 0,86; % 95 CI 0,59-1,26). Tüm nedenlere bağlı ölüm oranı, esas olarak o gruptakidaha yüksek kardiyovasküler ölüm oranları nedeniyle, febuksostatta da allopurinol ilekarşılaştırıldığında daha yüksektir (% 7,8'e karşılık % 6,4; HR 1,22; % 95 CI 1,01 -1,47) (bkz.bölüm 4.4).

Kalp yetmezliği için hastaneye yatış, iskemiyle ilişkili olmayan aritmiler için hastane başvuruları, venöz tromboembolik olaylar ve geçici iskemik ataklar için hastaneye yatış oranlarıfebuksostat ve allopurinol için benzerdir.

FAST çalışması kronik hiperürisemi (ürat birikiminin halihazırda meydana geldiği koşullarda) ve KV risk faktörleri olan hastalarda (60 yaş ve üzeri ve en az bir başka KV risk faktörü olanhastalar) febuksostat ile allopurinolün KV güvenlik profilini karşılaştıran prospektif,

^randomiz^{e, a}ç^ık uç^lu, ^kör B§onlanme„ıPskta^lıik^aça^lı§ma^dırtır.^Uygu^{n hastalar rando}miz^asy°ⁿ öncesi allopurinol tedavisi almıştır ve klinik yargıya, EULAR tavsiyelerine ve onaylanmış

pozolojiye göre gerektiğinde doz ayarlanmıştır. Allopurinol giriş fazının sonunda, sUA düzeyi

<0,36 mmol/L (<6 mg/dL) olan veya maksimum tolere edilen dozu veya maksimum lisanslı allopurinol dozunu alan hastalar ya febuksostat ya da allopurinol tedavisi almak için1:1 oranında randomize edilmiştir. FAST çalışmasının birincil sonlanım noktası, AntiplateletTrialists' Collaborative (APTC) bileşik son noktasında yer alan herhangi bir olayın ilk meydanageldiği zamandı ve bu süre şunları içeriyordu: i) ölümcül olmayan MI/biyobelirteç pozitif akutkoroner sendrom (ACS) için hastaneye yatış ; ii) ölümcül olmayan felç; iii) CV olayı nedeniyleölüm. Birincil analiz, tedavi (OT) yaklaşımına dayanmaktadır.

Toplamda 3063'ü febuksostat ve 3065'i allopurinol olmak üzere 6128 hasta randomize edildi.

Primer OT analizinde, ayarlanmış HR 0.85 (%95 GA: 0.70, 1.03), p<0.001 ile allopurinol alan 241(2,41/100 hasta yılı) hastaya kıyasla febuksostat alan 172 (1,72/100 hasta yılı) hastadameydana gelen primer sonlanım noktası insidansında febuksostat allopurinolden daha aşağıdadeğildir. MI, inme veya AKS öyküsü olan hasta alt grubunda birincil son nokta için OT analizi,tedavi grupları arasında anlamlı bir fark göstermemiştir: febuksostat grubunda olay yaşayan 65(%9,5) hasta ve . allopurinol grubunda olay yaşayan 83 (%11,8); ayarlanmış HR 1.02 (%95GA: 0.74-1.42); p=0.202.

Febuksostat ile tedavi, genel veya başlangıçta MI, inme, AKS öyküsü olan hasta alt grubunda. KV ölüm veya tüm nedenlere bağlı ölümde artış ile ilişkili değildir. Toplamda febuksostatgrubunda (62 KV ölüm ve 108 tüm nedenlere bağlı ölüm), allopurinol grubuna (82 KV ölümve 174 tüm nedenlere bağlı ölüm) göre daha az ölüm vardır.

Allopurinol tedavisine kıyasla febuksostat tedavisinde ürik asit düzeylerinde daha büyük bir düşüş olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Sağlıklı gönüllülerde, febuksostatın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) ve plazma-konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alan (AUC) değeri, tek ve çoklu dozlar olarak 10 mg ila 120 mg uygulanmasını takiben dozla orantılı olarak artmıştır. 120 mg ila 300 mg arasındakidozlarda, febuksostat için AUC değerlerinde dozla orantılı artıştan daha yüksek bir artışgözlenmiştir. 10 mg ila 240 mg arası dozlar 24 saatte bir uygulandığında kayda değer birbirikme olmamıştır. Febuksostatın görünür ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü(t1/2) yaklaşık 5 ila 8 saattir.

Hiperürisemisi ve gut hastalığı olan ve günlük ADENURIC 40-240 mg ile tedavi uygulanan 211 hastada popülasyon farmakokinetiği/farmakodinamiği analizleri yapılmıştır. Genel olarak,febuksostatın bu analizlerle tahmin edilen farmakokinetik parametreleri, sağlıklı gönüllülerdeelde edilenlerle uyumludur; bu da, sağlıklı gönüllülerin gut hastalığı o lan hastapopülasyonundaki farmakokinetik/farmakodinamik değerlendirmeleri için temsil edici nitelikteolduğunu göstermektedir.

Emilim

Febuksostat, hızla (tmaks 1,0-1,5 saat) ve iyi emilir (en az %84). Tek ya da çoklu olarak oral yolla günde bir kez 80 ve 120 mg dozlardan sonra, Cmaks sırasıyla yaklaşık 2,8-3,2 pg/mL ve5,0-5,3 pg/mL olarak bulunmuştur. Febuksostat tablet formülasyonunun mutlakbiyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Bu belge

Belge Do

Günde bir kez çoklu oral 80 mg dozları ya da tek bir 120 mg dozu (yağ oranı yüksek bir öğünle birlikte) takiben, Cmaks değerinde sırasıyla %49 ve %38 azalma ve AUC değerinde

%18 ve %16 azalma gözlenmiştir. Ancak, test edildiği durumlarda, serum ürik asit konsantrasyonundaki yüzde azalmada klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır (80 mgçoklu doz). Dolayısıyla, ADENURIC yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Dağılım

Febuksostatın oral yolla uygulanan 10-300 mg dozlardan sonraki görünür kararlı durum dağılım hacmi (Vss/F), 29 ila 75 L aralığında yer almaktadır. Febuksostatın plazma proteinlerinebağlanma oranı yaklaşık %99,2'dir (esas olarak albümine) ve 80 ila 120 mg dozlarda ulaşılankonsantrasyon aralığı boyunca sabittir. Aktif metabolitlerin plazma proteinlerine bağlanmaoranı yaklaşık %82 ila %91 aralığında yer almaktadır.

Biyotransformasyon

Febuksostat, üridin difosfat glukuronosiltransferaz (UDPGT) enzim sistemi aracılığıyla konjugasyon yoluyla ve sitokrom P450 (CYP) sistemi aracılığıyla oksidasyon yoluyla yaygınolarak metabolize edilir. Farmakolojik olarak aktif dört hidroksil metaboliti tanımlanmıştır;bunların üçü insan plazmasında meydana gelmektedir. İnsan karaciğeri mikrozomlarıylayapılan

in vitro

çalışmalar, bu oksidatif metabolitlerin esas olarak CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8ya da CYP2C9 tarafından, febuksostat glukronidin ise esas olarak UGT 1A1, 1A8 ve 1A9tarafından oluşturulduğunu göstermiştir.

Eliminasyon

Febuksostat, hem hepatik, hem de renal yolaklarla elimine edilir. Oral yolla uygulanan 80 mg ¹⁴C-işaretli febuksostat dozunu takiben, dozun yaklaşık %49'u, değişmemiş febuksostat olarak(%3), etkin maddenin açil glüküronidi olarak (%30), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunlarınkonjugatları olarak (%13) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%3) idrarda tespit edilmiştir.İdrarla atılıma ek olarak, dozun yaklaşık %45'i, değişmemiş febuksostat olarak (%12), etkinmaddenin açil glüküronidi olarak (%1), bilinen oksidatif metabolitleri ve bunların konjugatlarıolarak (%25) ve diğer bilinmeyen metabolitler olarak (%7) dışkıda tespit edilmiştir.

Renal bozukluk

Hafif, orta ya da şiddetli renal bozukluğu olan hastalara çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın Cmaks değeri, renal fonksiyonu normal olan gönüllüleregöre değişmemiştir. Febuksostatın ortalama toplam AUC değeri, şiddetli renal fonksiyonbozukluğu olan grupta, renal fonksiyonu normal olan gruptaki değerin (7,5 ^g-saat/mL)yaklaşık 1,8 katına çıkmıştır (13,2 ^g.saat/mL). Aktif metabolitlerin Cmaks ve AUC değerlerisırasıyla 2 ve 4 kata kadar artmıştır. Bununla birlikte, hafif veya orta şiddette renal bozukluğuolan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Hepatik bozukluk

Hafif (Child-Pugh Sınıf A) ya da orta şiddette (Child-Pugh Sınıf B) hepatik bozukluğu olan hastalarda, çoklu dozlar olarak 80 mg ADENURIC uygulanmasını takiben febuksostatın vemetabolitlerinin Cmaks ve AUC değerleri hepatik fonksiyonu normal olan gönüllülere kıyaslaanlamlı derecede değişmemiştir. Şiddetli hepatik bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıf C)hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Yaş

Yaşlılarda, çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben febuksostatın ya da metabolitlerinin AUC değerlerinde, daha genç sağlıklı gönüllülere kıyasla anlamlı değişiklikler

^gözl^enmemiştir. gu belge

Belge Do

Cinsiyet

Çoklu oral dozlar olarak ADENURIC uygulamasını takiben Cmaks ve AUC değerleri kadınlarda erkeklerdekinden sırasıyla %24 ve %12 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, ağırlığa göredüzeltilmiş Cmaks ve AUC değerleri cinsiyetler arasında benzer bulunmuştur. Cinsiyete göre dozayarlaması gerekli değildir.

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, genellikle insanlardaki maksimum maruziyeti aşan maruziyetlerde gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizi, febuksostat ile birlikte uygulanması durumunda merkaptopurin/azatioprindozunun önceden reçetelenmiş dozun % 20'sine veya altına düşürülmesi gerektiğini gösterir(bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

Karsinojenez, mutajenez, fertilite bozulması

Erkek sıçanlarda, mesane tümörlerinde (tranzisyonel hücreli papillom ve karsinom) istatistiksel olarak anlamlı artış, yalnızca yüksek doz grubunda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 11katında, ksantin kalkülleriyle ilişkili olarak saptanmıştır. Erkek ya da dişi farelerde ya dasıçanlarda başka hiçbir tümör tipinde anlamlı bir artış olmamıştır. Bu bulguların, türe özgüpurin metabolizmasının ve idrar bileşiminin bir sonucu olduğu ve klinik kullanımla ilgiliolmadığı düşünülmektedir.

Genotoksisite ile ilgili olarak yapılan testlerde, febuksostat için herhangi bir genotoksik etki saptanmamıştır.

48 mg/kg/gün'e kadar oral dozlardaki febuksostatın erkek ve dişi sıçanlarda fertilite ve üreme performansı üzerinde herhangi bir etki göstermediği saptanmıştır.

Febuksostattan kaynaklanan fertilite bozulmasına, teratojenik etkilere ya da fetüs üzerinde zararlara dair hiçbir kanıt saptanmamıştır. Sıçanlarda, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4,3katında, sütten kesme indeksinde düşüşün ve yavrularda gelişim geriliğinin eşlik ettiği yüksekdoz maternal toksisitesi saptanmıştır. Gebe sıçanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 4,3katında ve gebe tavşanlarda insanlardaki maruziyetin yaklaşık 13 katında yapılan teratolojiçalışmaları, herhangi bir teratojenik etkiyi ortaya çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Magnezyum stearatHidroksipropil selülozKroskarmelloz sodyumSilika, kolloidal hidrat

Tablet kaplaması

Aşağıdakileri içeren Opadry II,,Sarı, 85F42129: .,

-- -©u belge, güvenil elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doll^vinİ^l) dı^alkol, 56aklURG83SHY3ZW56YnUyYnUyZmxX Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 3350

Talk

Sarı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler6.3 Raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

14 tablet içeren şeffaf (Aclar/PVC/Alüminyum) blister.

ADENURIC 80 mg, 28 film kaplı tablet içeren ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Menarini İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.

Maslak Mah. Sümer Sok. No: 4 Maslak Office Building (MOB)

Kat: 7-8 34485 Maslak, Sarıyer/İstanbul Tel.: 0 212 467 11 11Fax.: 0 212 467 12 12

8. RUHSAT NUMARASI

2016/639

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2016 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ