Gefira 250 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini salayacaktır. Salık meslei mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bkz. Bölüm 4.8. Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GEFIRA 250 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 250 mg gefitinib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Her bir tablet;

162,12 mg laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içerir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Açık kahverengi ila kahverengi, yuvarlak standart konveks, bir tarafı “250” baskılı ve dier tarafı düz tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21 mutasyonu, akredite bir laboratuvarda gösterilmiş metastatik non-skuamöz küçük hücreli dışıakcier kanseri hastalarında progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

GEFIRA ile tedavi, antikanser terapilerinin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve gözetiminde gerçekleştirilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklıı ve süresi:

Önerilen günlük doz 250 mg'dır.

GEFIRA'nın önerilen pozolojisi günde bir kez bir adet 250 mg tablettir. Eer bir doz atlanırsa, unutulan doz hasta hatırlar hatırlamaz alınmalıdır. Eer bir sonraki doza 12 saatten az sürekalmışsa, hasta atlanan dozu almamalıdır. Hastalar unutulan dozu telafi etmek için çift doz(aynı anda iki doz) almamalıdır.

Uygulama şekli:

Tablet aç veya tok karnına, her gün aynı saatte oral yoldan alınabilir. Tablet bir miktar suyla yutulabilir veya bütün tabletlerin dozlanması mümkün deilse, tabletler su (karbonatsız) içindedispersiyon halinde uygulanabilir. Başka sıvılar kullanılmamalıdır. Tablet yarım bardak içmesuyuna atılmalı, ezilmemelidir. Tablet daılana kadar su zaman zaman döndürülmelidir(tabletlerin daılması 20 dakikaya kadar .sürebilir).. Dispersiyon tamamlandıktan hemen sonra

^ Uu oelgef güvemi eleKtromk imza ire ımzaFahmıştırr

dispersiyon içilmelidir (yani 60 dakika içerisinde). Bardak yarım bardak su ile çalkalanmalı ve bu da içilmelidir. Dispersiyon bir nazo-gastrik veya

gastrostomiÖzel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezlii:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda kreatinin klirensi >20 mL/dak olduunda doz ayarlaması gerekli deildir. Kreatinin klirensi < 20 mL/dak olan hastalarda sadece sınırlı verimevcuttur ve bu hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

Karacier yetmezlii:

Siroza balı olarak orta ila şiddetli karacier yetmezlii olan hastalarda (Child Pugh B veya C) gefitinibin artan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bu hastalar istenmeyen olaylar içinyakından izlenmelidir. Karacier metastazlarına balı olarak yükselmiş aspartat transaminaz(AST), alkalen fosfataz veya bilirubin düzeyleri olan hastalarda plazma konsantrasyonlarıartmamıştır (Bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Gefitinibin çocuklarda ve 18 yaş altı ergenlerdeki güvenlilii ve etkililii kanıtlanmamıştır. Gefitinibin KHOAK endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili bir kullanımmevcut deildir.

Geriyatrik popülasyon:

Hasta yaşına dayanarak doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (Bkz. bölüm 5.2).

Zayıf CYP2D6 metabolize ediciler:

Zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipin mevcut olduu bilinen hastalarda spesifik doz ayarlaması önerilmemektedir, fakat bu hastalar istenmeyen olaylar için yakından izlenmelidir(Bkz. Bölüm 5.2).

Toksisiteye balı olarak doz ayarlaması:

Kötü tolere edilen diyaresi veya istenmeyen deri reaksiyonları olan hastalar, tedavinin kısa süreyle (14 güne kadar) kesilmesini takiben 250 mg'lık dozla tedaviye yeniden başlanarakbaşarılı şekilde yönetilebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Terapinin kesilmesinden sonra tedaviyi tolereedemeyen hastalar için gefitinib kesilmeli ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

Sigara içenler:

Sigaranın gefitinib etkinliini azaltması nedeniyle, GEFİRA ile birlikte kullanılmaması önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GEFIRA'nın lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akcier kanseri (KHOAK) tedavisinde kullanımı düşünüldüünde, tüm hastalar için tümör dokusunun EGFRmutasyon deerlendirmesinin denenmesi önemlidir. Eer bir tümör numunesideerlendirilemiyorsa, o zaman kan (plazma) numunesinden elde edilen dolaşımdaki tümörDNA'sı (ctDNA) kullanılabilir.

Yalancı negatif veya yalancı pozitif tayinlerden kaçınmak için sadece tümörlerin EGFR mutasyon durumu veya ctDNA için uygunluu gösterilmiş olan salam, güvenilir ve hassastest(ler) kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Intersitisyel akcier hastalıı (İAH)

Akut başlangıçlı olabilen İAH gefitinib alan hastaların %1,3'ünde gözlenmiştir ve bazı vakalar ölümcül olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Eer hastalarda dispne, öksürük ve ateş gibi solunumsemptomları kötüleşirse, GEFIRA kesilmeli ve hasta hemen incelenmelidir. Eer İAHdorulanırsa GEFIRA kesilmeli ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Gefitinib almakta veya kemoterapi görmekte olan, 12 hafta boyunca takip edilen 3.159 KHOAK hastasının yer aldıı bir Japon farmakoepidemiyolojik vaka kontrol çalışmasında İAHgeliştirme hususunda aşaıdaki risk faktörleri (hastanın gefitinib veya kemoterapi alıyorolmasından baımsız olarak) tanımlanmıştır: sigara içme, kötü performans durumu (PS > 2),normal akcierin küçüldüünün BT tarama kanıtı (< %50), yakın zamanlarda KHOAK teşhisi(< 6 ay), önceden mevcut olan İAH, yaşça büyük olma (> 55 yaş) ve eşzamanlı kardiyakhastalık. Gefitinib kullanırken kemoterapiyle ilgili olarak artan İAH riski aırlıklı olaraktedavinin ilk 4 haftası sırasında görülmüştür (ayarlanmış OR 3,8; %95 CI 1,9 ila 7,7); bundansonra baıl risk daha düşük olmuştur (ayarlanmış OR 2,5; %95 CI 1,1 ila 5,8). Gefitinibkullanırken veya kemoterapi alırken İAH geliştiren hastalardaki mortalite riski aşaıdaki riskfaktörleri olan hastalarda daha yüksek olmuştur: sigara içme, normal akcierin küçüldüününBT tarama kanıtı (< %50), önceden mevcut olan İAH, yaşça büyük olma (> 65 yaş) ve plevrayayapışık olan geniş alanlar (> %50).

Hepatotoksisite ve karacier yetmezlii

Karacier fonksiyon testi anormallikleri (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, bilirubindeki artışlar dahil) gözlenmiş ve yaygın olmayan hepatit vakaları bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8). Bazı vakalarda ölümcül sonuçlara yol açan izole hepatik yetmezlik raporlarımevcuttur. Bu nedenle periyodik karacier fonksiyon testi yapılması önerilmektedir.

Gefitinib karacier fonksiyonunda hafiften orta dereceliye kadar deişiklikler olduunda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Eer deişiklikler şiddetliyse, tedavinin kesilmesidüşünülmelidir.

Siroza balı olarak bozulan karacier fonksiyonunun artan gefitinib plazma konsantrasyonlarına yol açtıı gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2).

uygulanması (örn., fenitoin, karbamazepin, rifampisin, barbitüratlar veya St. John's wort/

Hypericum perforatum

(Kantaron) içeren bitkisel preparatlar tedavinin etkililiini azaltabilirve bunlardan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipi olan bireysel hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörü ile tedavi gefitinibin artan plazma seviyelerine yol açabilir. Bir CYP3A4 inhibitörüile tedavinin başlatılmasında hastalar gefitinibin istenmeyen reaksiyonları için yakındanizlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gefitinib ile birlikte varfarin kullanan bazı hastalarda uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) artışlar ve/veya kanama olayları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5). Eşzamanlı olarakvarfarin ve gefitinib alan hastalar protrombin zamanı (PT) veya INR'deki deişiklikler içindüzenli olarak izlenmelidir.

Proton pompası inhibitörleri ve H2 reseptör-antagonistleri gibi gastrik pH'da anlamlı şekilde sürekli artışa neden olan tıbbi ürünler gefitinibin biyoyararlanımını ve plazmakonsantrasyonlarını ve bu nedenle etkililiini düşürebilir. Gefitinibin alınma zamanına yakınzamanlarda düzenli olarak alınan antasitler de benzer bir etkiye sahip olabilir (Bkz. Bölüm 4.5ve 5.2).

Gefitinib ve vinorelbinin eşzamanlı olarak kullanılmış olduu faz II klinik çalışmalardan elde edilen veriler, gefitinibin vinorelbin'in nötropenik etkisini kötüleştirebileceini göstermiştir.Daha önce EGFR yolak inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılamaz.

Dier kullanım önlemleri

Hastaların, dolaylı olarak dehidratasyona neden olabileceinden şiddetli veya persistan diyare, bulantı, kusma veya anoreksiya yaşamaları durumunda hemen tıbbi yardım almaları tavsiyeedilmektedir. Bu semptomları klinik olarak endike olduu şekilde yönetilmelidir (Bkz. Bölüm4.8).

Akut veya kötüleşen göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışıa hassasiyet, bulanık görüş, göz arısı ve/veya kızarık göz gibi keratiti düşündüren belirti ve semptomları olan hastalar hemenbir oftalmoloa sevk edilmelidir.

Eer ülseratif keratit teşhisi dorulanmışsa, gefitinib tedavisi kesilmelidir ve eer semptomlar geçmezse veya semptomlar gefitinibin yeniden kullanılmaya başlanmasıyla tekrarlarsa, ilacınkalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir.

Yeni teşhis edilen beyin kökü glioması veya tam olarak rezekte edilmemiş supratentorial malignant glioması olan pediyatrik hastalarda gefitinib ve radyasyon kullanımını inceleyen birfaz I/II çalışmasında, kaydolan 45 hastada 4 (1 ölümcül) Santral Sinir Sisteminde (SSS)hemoraji vakası bildirilmiştir. Tek başına gefitinib kullanılan bir çalışmada ependimomu olanbir çocukta dier bir SSS hemoraji vakası bildirilmiştir. Gefitinib kullanan yetişkin KHOAKhastalarında artan serebral hemoraji riski ortaya konulmamıştır.

Gastrointestinal perforasyon gefitinib kullanan hastalarda bildirilmiştir. Bu durum çou vakada steroidler ve NSAİİ'ler gibi eşzamanlı ilaç kullanımı, altta yatan Gİ ülserasyon, yaş, sigaraiçme veya perforasyon yerlerinde baırsak metastazları dahil olmak üzere dier bilinen riskfaktörleriyle ilişkilidir.

Sigara içenler:

Sigaranın gefitinib etkinliini azaltması nedeniyle, GEFİRA ile birlikte kullanılmaması önerilir.

Laktoz

GEFIRA laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezlii ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Dier tıbbi ürünler ile etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

Gefitinib metabolizmasına sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 (aırlık olarak) ve CYP2D6 aracılık eder.

Gefitinib plazma konsantrasyonlarını artırabilin etkin maddeler

İn vitroin vitro

bulguyla ilgili herhangi bir klinik sonucu ileri sürmemektedir.

CYP3A4'ü inhibe eden maddeler gefitinib klirensini azaltabilir. Potent CYP3A4 aktivitesi inhibitörleriyle (örn., ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, proteaz inhibitörleri,klaritromisin, telitromisin) ile eşzamanlı kullanılması gefitinib plazma konsantrasyonlarınıartırabilir. Artış klinik olarak anlamlı olabilir çünkü istenmeyen reaksiyonlar doz vemaruziyetle ilgilidir. Artış zayıf CYP2D6 metabolize edici genotipi bulunan hastalarda dahayüksek olabilir. İtrakonazol ile ön tedavi (potent bir CYP3A inhibitörü) salıklı gönüllülerdegefitinibin ortalama EAA'sında %80'lik artışa neden olmuştur. Potent CYP3A4inhibitörleriyle eşzamanlı tedavi uygulanması durumlarında hasta gefitinibin istenmeyenreaksiyonları için yakından izlenmelidir.

CYP2D6 inhibitörü ile eşzamanlı tedavi hakkında veri bulunmamaktadır fakat bu enzimin potent inhibitörleri, youn CYP2D6 metabolize edicilerde yaklaşık gefitinibin 2 kat artanplazma konsantrasyonlarına neden olabilir (Bkz. Bölüm 5.2). Eer kuvvetli bir CYP2D6inhibitörü ile eşzamanlı tedavi başlatılmışsa, hasta istenmeyen reaksiyonlar için yakındanizlenmelidir.

Gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilen etkin maddeler

CYP3A4 aktivitesi indükleyicileri olan maddeler metabolizmayı artırabilir ve gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve bu yüzden gefitinibin etkililiini azaltabilir. CYP3A4'üindükleyen tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedaviden (örn. örn., fenitoin, karbamazepin, rifampisin,barbitüratlar veya St John's wort,

Hypericumperforatum)

kaçınılmalıdır. Salıklı gönüllülerderifampisin ile ön tedavi (potent bir CYP3A4 indükleyici) ortalama gefitinib EAA'sını %83azaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Gastrik pH'da sürekli olarak anlamlı artışa neden olan maddeler gefitinib plazma konsantrasyonlarını azaltabilir ve bu .yüzden gefitinib etkililiini azaltabilirler. Kısa etkiliantasitlerin yüksek dozları gefitinib uygulanmasına yakın bir zamanda düzenli olarakalınırlarsa benzer bir etkiye sahip olabilirler. Gefitinibin ranitidin ile eşzamanlı olarak gastrikpH'da >5 şeklinde sürekli artışa neden olan dozu salıklı gönüllülerde ortalama gefitinibEAA'sında %47 düşüşe neden olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Gefitinib ile plazma konsantrasyonları deişebilen etkin maddeler

İn vitro

çalışmalar gefitinibin CYP2D6'yı inhibe etmede sınırlı potansiyele sahip olduunu göstermiştir. Hastalarda yapılan bir klinik çalışmada gefitinib metoprolol ile (bir CYP2D6substratı) birlikte uygulanmıştır. Bu metoprolol'e maruziyette %35'lik artışla sonuçlanmıştır.Bu gibi bir artış dar terapötik indeksi olan CYP2D6 substratları için potansiyel olarak önemliolabilir. Gefitinib ile kombinasyon halinde CYP2D6 substratlarının kullanımı dikkatealındıında, özellikle dar terapötik indeksi olan ürünler için CYP2D6 substratında dozmodifikasyonu yapılması düşünülmelidir.

Gefitinib

in vitro

olarak BCRP taşıyıcı proteinini inhibe eder fakat bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Dier potansiyel etkileşimler

INR yükselişleri ve/veya kanama olayları eşzamanlı olarak varfarin kullanan bazı hastalarda bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar/Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk dourma potansiyeli olan kadınlara terapi sırasında gebe kalmamaları hususunda tavsiyede bulunulmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda gefitinib kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. GEFIRA açıkça gerekli olmadıı durumlarda gebelik sırasında kesinliklekullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Gefitinibin insan sütüne geçip geçmedii bilinmemektedir. Gefitinib ve gefitinib metabolitleri emziren sıçanların sütünde birikmektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Gefitinib emzirme sırasındakontrendikedir ve bu nedenle gefitinib tedavisi görürken emzirmeye ara verilmelidir (Bkz.Bölüm 4.3).

Üreme yetenei/Fertilite

Hayvanlardaki çalışmalar üreme toksisitesini göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Gefitinib ile tedavi sırasında asteni bildirilmiştir. Bu nedenle bu semptomu olan hastalar araba sürerken veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ISEL, INTEREST ve IPASS faz III klinik çalışmaları veri setlerinden elde edilen birleştirilmiş veri setlerinde (GEFIRA ile tedavi edilen 2.461 hasta), hastaların %20'sinden fazlasındabildirilen en sık görülen istenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR'ler) diyare ve deri reaksiyonları(döküntü, akne, kuru cilt ve prurit dahil) olmuştur. ADR'ler genellikle terapinin ilk ayıiçerisinde oluşur ve genellikle geri dönüşlüdür. Hastaların yaklaşık olarak %8'inde şiddetliADR'ler mevcuttu (yaygın toksisite kriterleri, (CTC) grad 3 veya 4). Hastaların yaklaşık olarak%3'ü ADR'ye balı olarak tedaviyi sonlandırmıştır.

İntersitisyel akcier hastalıı (İAH) hastaların %1,3'ünde oluşmuş olup, çou zaman şiddetli olduu görüldü (CTC grad 3-4). Ölümcül sonuçları olan vakalar bildirilmiştir.

İstenmeyen reaksiyonların listesi

Aşaıda sunulan güvenlilik profili gefitinib klinik geliştirme programına ve pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır. İstenmeyen reaksiyonlar mümkün olduunda ISEL, INTEREST veIPASS faz III klinik çalışmalarının birleştirilmiş veri setlerindeki (GEFIRA ile tedavi edilen2.461 hasta) benzer istenmeyen olayların insidansına dayanarak aşaıda belirtilen sıklıkkategorilerine atanmışlardır.

İstenmeyen etkilerin oluşma sıklıkları şu şekilde tanımlanmaktadır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplaması içerisinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmaktadır.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok Yaygın: Hafif veya orta dereceli anoreksiya (CTC grad 1 veya 2).

Göz hastalıkları

Yaygın: Konjunktivit, blefarit ve göz kuruluu*, daha çok hafif şiddetli (CTC grad 1).

Yaygın olmayan: Tersine çevrilebilir ve bazen anormal kirpik büyümesiyle ilişkili kornea erozyonu, keratit.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Epistaksis ve hematüri gibi hemoraji.

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Çou zaman şiddetli (CTC grad 3-4) intersitisyel akcier hastalıı (%1,3). Ölümcül sonuçları olan vakalar bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Daha çok hafif veya orta dereceli diyare (CTC grad 1 veya 2), daha çok hafif veya orta dereceli kusma (CTC grad 1 veya 2), daha çok hafif yapıda bulantı (CTC grad 1), dahaçok hafif yapıda stomatit (CTC grad 1).

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma veya anoreksiyaya balı dehidratasyon, aırlıklı olarak hafif şiddette aız kuruluu* (CTC grad 1).

Yaygın olmayan: Pankreatit, gastrointestinal perforasyon

1»ı»1111

Belge Do^Hefi^at^oü:^bil^^er afe^astal;^ıki^ayf^ıH Y3RG83S3kOYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysH Y3RG83S3kOYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Çok yaygın: Alanin aminotransferazda daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler.

Yaygın: Aspartat aminotransferazda daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler, toplam bilirubinde daha çok hafif ila orta düzeyde yükselmeler.

Yaygın olmayan: Hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Daha çok hafif ila orta dereceli (CTC grad 1 veya 2) püstüler döküntü, eritematöz temelde deri fissürleri dahil zaman zaman kuru ciltle birlikte kaşıntılı deri reaksiyonları.Yaygın: Tırnak bozukluu, alopesi, alerjik reaksiyonlar (%1,1), anjiyoödem ve ürtikerYaygın olmayan: Palmoplantar eritrodizestezi sendromu

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens Johnson sendromu ve eritema multiforme dahil bullöz rahatsızlıklar, kütanöz vaskülit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatininde asemptomatik laboratuar yükselişleri, proteinüri, sistit Seyrek: Hemorajik sistit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Daha çok hafif (CTC grad 1) asteni.

Yaygın: Pireksi

Anormal laboratuvar deerleriyle ilgili olan advers ilaç reaksiyonlarının sıklıı, ilgili laboratuvar parametrelerindeki başlangıçtan itibaren CTC grad 2 veya daha fazla deişim olanhastalara dayandırılmaktadır.

*Bu istenmeyen reaksiyon gefitinib ile birlikte görülen dier kuruluk durumları (esas olarak deri reaksiyonları) ile ilişkili olarak oluşabilir.

**Bu, bazı vakalarda ölümcül sonuçlara yol açan hepatik yetmezliin izole raporlarını içermektedir.

Intersitisyel akcier hastalıı (İAH)

INTEREST çalışmasında, İAH tipi olayların insidansı dosetaksel grubudaki hastaların %1,1'ine (8) oranla gefitinib grubunda %1,4 (10) hasta olmuştur. Bir İAH-tipi olay ölümcülolmuştur ve bu gefitinib alan bir hastada oluşmuştur.

ISEL çalışmasında, genel popülasyondaki İAH-tipi olayların insidansı her iki tedavi kolunda yaklaşık olarak %1 olmuştur. İAH-tipi olayların çounluu Asya etnisitesine sahip hastalardabildirilmiştir ve gefitinib tedavisi gören ve plasebo uygulanan Asya etnik kökenindeki hastalararasındaki İAH insidansı yaklaşık olarak sırasıyla %3 ve %4 olmuştur. Bir İAH-tipi olayölümcül olmuştur ve bu durum plasebo alan bir hastada gerçekleşmiştir.

Japonya'da yapılan bir pazarlama sonrası çalışmada (3.350 hasta) gefitinib alan hastalarda İAH tipi olayların bildirilme oranı %5,8 olmuştur. Ölümcül sonucu olan İAH-tipi olayların orantısı%38,6'dır.

GEFIRA'yı birinci basamak tedavi olarak karboplatin/paklitaksel dublet kemoterapisi ile karşılaştıran Asya'daki ilerlemiş KHOAK'si olan seçilmiş 1.217 hasta üzerindegerçekleştirilen bir faz III açık-etiketli klinik çalışmada (IPASS) İAH-tipi olayların insidansıkarboplatin/paklitaksel tedavi kolundaki %1,4'e karşı GEFIRA tedavi kolunda %2,6 olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak salar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gefitinib dozaşımı durumunda spesifik bir tedavi mevcut deildir. Ancak faz I klinik çalışmalarda sınırlı sayıda hasta 1.000 mg'a kadar günlük dozlarla tedavi edilmiştir. Baştadiyare ve deri döküntüsü olmak üzere bazı istenmeyen reaksiyonların sıklıı ve şiddetinde artışgözlenmiştir.

Doz aşımıyla ilişkili olan istenmeyen reaksiyonlar semptomatik olarak tedavi edilmelidir; özellikle şiddetli diyare klinik olarak endike olduu şekilde tedavi edilmelidir. Bir çalışmadasınırlı sayıda hasta 1.500 mg ile 3.500 mg arasında deişen haftalık dozlarla tedavi edilmiştir.Bu çalışmada GEFIRA maruziyeti artan dozla artmamıştır, istenmeyen olaylar genellikle hafifila orta şiddette olmuş ve GEFIRA'nın bilinen güvenlilik profili ile tutarlı bulunmuştur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri;

ATC Kodu: L01EB01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkileri

Epidermal büyüme faktörü (EGF) ve reseptörü (EGFR [HER1; ErbB1]) normal ve kanser hücreleri için hücre büyümesi ve çoalması prosesinde kilit faktörler olarak tanımlanmışlardır.Bir kanser içerisindeki EGFR aktive edici mutasyon, tümör hücresi gelişiminin artması,apoptozun bloke edilmesi, anjiyogenik faktörlerin üretiminde artış ve metastaz proseslerininkolaylaştırılmasında önemli bir faktördür.

Gefitinib epidermal büyüme faktörü reseptörü tirozin kinazın selektif, küçük moleküllü bir inhibitörüdür ve terapi basamaından baımsız olarak EGFR tirozin kinaz alanının aktive edicimutasyonları olan tümörleri bulunan hastalar için etkili bir tedavidir. Bilinen EGFR mutasyon-negatif tümörleri olan hastalarda klinik olarak ilgili bir aktivite gösterilmemiştir.

Yaygın EGFR aktive edici mutasyonları (Ekzon 19 delesyonları; L858R) gefitinibe olan hassasiyeti destekleyen salam yanıt verilerine sahiptir; örnein dublet kemoterapisine[WJTOG3405] karşı gefitinib için ilerleme olmayan sa kalım HR'si (%95 CI) 0,489 (0,336,0,71) olmuştur. Gefitinib yanıt verileri tümörleri daha az yaygın mutasyon içeren hastalardadaha azdır; mevcut veriler G719X, L861Q ve S7681'in duyarlaştırıcı mutasyonlar olduunuve tek başına T790M veya 20 insersiyonlarının tek başına direnç mekanizmaları olduunugöstermektedir.

Direnç

Duyarlılaştırıcı EGFR kinaz mutasyonları sergileyen KHDAK tümörlerinin çou en sonunda GEFIRA tedavisine direnç geliştirir ve hastalıın ilerlemesine kadar geçen medyan süre1 yıldır. Vakaların yaklaşık %60'ında direnç sekonder bir T790M mutasyonu ile ilişkilidirve bunlarda T790M hedefli®*EGF'R*'TKi'taf'”Bfr*®s0nrafci'5'tfedavi basamaı seçenei olaraküşünül

dier potansiyel direnç mekanizmaları şunları içermektedir: HER2 ve MET geni amplifikasyonu gibi baypas sinyalizasyonu ve PIK3CA mutasyonları. Aynı zamandavakaların %5 - 10'unda küçük hücreli akcier kanserine fenotipik dönüşüm bildirilmiştir.

Dolaşımdaki Tümör DNA'sı (ctDNA)

IFUM çalışmasında mutasyon durumu plazmadan türetilen ctDNA ve tümör numunelerinde Therascreen EGFR RGQ PCR kiti (Qiagen) kullanılarak deerlendirilmiştir. Hem ctDNA hemde tümör numuneleri taranan 1.060 hastanın 652'sinde deerlendirilebilirdir. Tümör ve ctDNAmutasyonu pozitif olan hastalardaki objektif yanıt oranı (ORR) %77 (%95 CI: %66 ila %86)ve sadece tümör mutasyonu pozitif olanlarda %60 (%95 CI: %44 ila %74) olmuştur.

Tablo (1) Her iki numune için deerlendirilebilir olan tüm taranan hastalardaki başlangıçtaki tümör ve ctDNA numunelerinin mutasyon durumunun özeti.

Ölçüm Tanım IFUM Oranı %'si (CI) IFUM N Hassasiyet ctDNA ile M+ olan tümör M+ oranı 65,7 (55,8, 74,7) 105 Özgünlük ctDNA ile M- olan tümör M- oranı 99,8 (99, 100) 547

Bu veriler IPASS'ta önceden planlanan araştırmayla ilgili Japon alt grup analizi ile uyumludur (Goto 2012). Bu çalışmada EGFR Mutasyon Test Kiti (DxS) kullanılarak serumdan elde edilenctDNA kullanılmıştır, plazma deil (N=86). Bu çalışmada hassasiyet %43,1, özgünlük %100olmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilikBirinci basamak tedavi

Randomize faz III birinci basamak IPASS çalışması adenokarsinoma histolojisi olan Asyalı, eskiden az sigara içen (sigarayı 15 yıl veya daha önce bırakanlar ve yılda 10 paket ve dahaazını içenler) veya hiç sigara içmemiş ilerlemiş (evre IIIB veya IV) KHOAK hastalarındagerçekleştirilmiştir¹ (Bkz. Tablo 3).

¹Çin, Hong Kong, Endonezya, Japonya, Malezya, Filipinler, Singapur, Tayvan ve Tayland.

Tablo(2) IPASS çalışmasından elde edilen karboplatin/paklitaksel'e karşı gefitinibin etkililik sonuçları

EGFR mutasyon- 176 negatif	%23,5'e karşı %1,1 [-%32,5, -%13,3]	HR 2,85 [2,05, 3,98] 5,5 a'ya karşı 1,5 a p<0,0001	HR 1,18 [0,86, 1,63] 12,7 a'ya karşı 11,2 a
EGFR mutasyon- 780	%29,2'ye karşı %43,3	HR 0,68	HR 0,82
bilinmiyor	[%7,3, %20,6]	[0,58 ila 0,81]	[0,7 ila 0,96] 17,2
		5,8 a'ya karşı 6,6 a	a'ya karşı 18,9 a
		p<0,0001

a Sunulan deerler karboplatin/paklitaksel'e karşı GEFIRA içindir. b “a” ay cinsinden medyandır. Köşeli parantezlerdeki rakamlar HR için %95 güvenaralıklarıdır.

N Randomize olan hasta sayısı.

HR Tehlike oranı (tehlike oranları <1 GEFIRA lehinedir)

Yaşam kalitesi sonuçları EGFR mutasyon durumuna göre farklılaşmıştır. EGFR mutasyon-pozitif hastalarda GEFIRA ile tedavi edilen hastaların çounda, yaşam kalitesinde ve akcier kanseri semptomlarında karboplatin/paklitaksel tedavisine kıyasla anlamlı şekilde iyileşmedeneyimlemişlerdir (Bkz. Tablo 3).

Tablo (3) IPASS çalışmasından elde edilen karboplatin/paklitaksel'e karşı gefitinibin

Popülasyon	N	FACT-L QoL iyileşme oranıa %	LCS semptom iyileşme oranıa %
Genel	1.151	(%40,8'e karşı %48) p=0,0148	(%48,5'e karşı %51,5) p=0,3037
EGFR mutasyon-	259	(%44,5'e karşı %70,2)	(53,9'a karşı %75,6)
pozitif		p<0,0001	p=0,0003
EGFR mutasyon-	169	(%36,3'e karşı %14,6)	(%47,5'e karşı %20,2)
negatif		p=0,0021	p=0,0002

Çalışma sonucu indeks sonuçları FABT-L ve LCS sonuçlarını destekleyici olmuştur. aSunulan deerler karboplatin/paklitaksel'e karşı GEFIRA içindir.

N Yaşam kalitesi analizleri için deerlendirilebilirolan hasta sayısı

QoL Yaşam kalitesi

FACT-L Kanser-terapi-ilacın fonksiyoneldeerlendirmesi

LCS Akcier kanseri alt ölçei

IPASS çalışmasında, GEFIRA önceden tedavi edilmemiş, tümörleri EGFR tirozin kinazın aktive edici mutasyonlarını taşıyan lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHOAK hastalarındakarboplatin/paklitaksel'e oranla genel sa kalımda anlamlı bir farklılık olmadan üstün PFS,ORR, QoL ve semptomlarda hafifleme sergilemiştir.

Ön tedavi görmüş hastalar

Randomize faz III INTEREST çalışması önceden platinum temelli kemoterapi görmüş olan lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHOAK hastalarında gerçekleştirilmiştir. Genelpopülasyonda, genel sa kalım, ilerleme olmayan sa kalım ve objektif yanıt oranlarındagefitinib ve dosetaksel arasında iststistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (75 mg/m²)

(Bkz. Tablo 4). Bu belge

Sunulan deerler dosetaksele karşı gefitinib içindir.

“a” ay cinsinden medyandır. Köşeli parantezlerdeki rakamlar genel popülasyondaki genel sa kalım HR'si için %96'lık güven aralııdır, aksi halde HR için %95 güvenaralıklarıdır.

Güven aralıı tamamen 1,154'lük non-inferiorite sınırının altındadır.

Randomize edilen hasta sayısı.

Tehlike oranı (tehlike oranları <1 GEFIRA lehinedir).

Şekil 1 ve 2 INTEREST çalışmasında Asyalı olmayan hastaların alt gruplarındaki etkililik sonuçları (N hasta = Randomize edilen hasta sayısı)

Tektik Mgii^CcelTılktjttbıkail^^l)ilj»ı£JUJı%ettşk^el) ve %95 Ct

Belge Dorulama Kodu:

Randomize faz III ISEL çalışması önceden 1 veya 2 kemoterapi rejimi almış olan ve en son rejimlerinde tedavisi güç veya toleranssız olan ilerlemiş KHOAK hastalarındagerçekleştirilmiştir. Gefitinib artı en iyi destekleyici bakım plasebo artı en iyi destekleyicibakımla karşılaştırılmıştır. GEFIRA genel popülasyonda sa kalımı uzatmamıştır. Sa kalımsonuçları sigara içme durumu ve etnik köken ile farklılaşmıştır (Bkz. Tablo 5).

Tablo (5) ISEL çalışmasında plaseboya karşı gefitinib için etkililik sonuçları

a Sunulan deerler plaseboya karşıGEFIRAiçindir.

b “a” ay cinsinden medyandır. Köşeli parantezlerdeki rakamlar HR için %95 güven aralıklarıdır

c Genel için tabakalandırılmış log-rank sınaması; aksi halde cox orantısal risk modeli d Asya etnisitesi Hindistan orijinli hastaları dışlamaktadır ve hasta grubunun ırksalorijininden bahsetmektedir, doum yerlerinden deilNRandomize edilen hasta sayısı

NC Olay sayısı çok az olduundan genel sa kalım HR'si için hesaplanmamıştır NRUlaşılmamıştır

HR Tehlike oranı (tehlike oranları <1GEFIRAlehinedir)

IFUM çalışması gefitinibin aktivitesinin Beyaz ve Asyalı popülasyonlarda benzer olduunu dorulamak için beyaz, aktive edici, sansitize edici EGFR mutasyonu pozitif KHOAKhastalarında gerçekleştirilen tek kollu, çok merkezli bir çalışmadır (n=106). Araştırmanıngözden geçirmesine göre ORR %70 ve medyan PFS 9,7 ay olmuştur. Bu veriler IPASSçalışmasında bildirilenlere benzerdir.

EGFR mutasyon durumu ve klinik karakteristikleri

Hiç sigara içmemişlerin, adenokarsinoma histolojisinin ve kadın cinsinin klinik karakteristiklerinin gefitinib çalışmalarındaki 786 beyaz hastanın çok deişkenli analizindekipozitif EGFR mutasyon durumunun baımsız kestiricileri olduu gösterilmiştir* (Bkz. Tablo6). Asyalı hastalar aynı zamanda daha yüksek EGFR mutasyon pozitif tümör insidansına dasahiptir.

Tablo(6) 786 Beyaz ırka mensup hastada EGFR mutasyonlarının varlıı için baımsız olaraköngörülen faktörleri tanımlamak amacıyla çok deişkenli lojistik regresyon analizinin özeti*

Pozitif kestirimci deer (genel popülasyonun %9,5'i eGfRmutasyon-pozitiftir (M+))

Sigara içme durumu <0,0001 Hep sigara içenlere oranla hiç sigaraiçmeyenlerde 6,5 katdaha yüksek Hiç sigara içmeyenlerin 28/70'i (%40) M+ hep sigara içenlerin 47/716'sı (%7) M+ Histoloji <0,0001 Adenokarsinoma olmayanlara oranlaadenokarsinomalarda4,4 kat daha yüksek Adenokarsinoma histolojisi olan hastaların 63/396'sı (%16) M+adenokarsinoma dışı histolojisiolan hastaların 12/390'sı (%3) M+ Cinsiyet 0,0397 Erkeklere oranla kadınlarda 1,7 kat dahayüksek kadınların 40/235'i (%17) M+ erkeklerin 35/551'i (%6) M+

*şu çalışmalardan alınmıştır: INTEREST, ISEL, INTABT 1 ve 2, IDEAL 1 ve 2, INVITE

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Gefitinibin oral uygulanmasını takiben emilim orta dereceli olarak yavaştır ve gefitinibin pik plazma konsantrasyonları tipik olarak uygulamadan 3 ila 7 saat sonra gözlenir. Ortalamamutlak biyoyararlanımı kanser hastalarında %59'dur. Gefitinibe maruziyet besinlerle anlamlıderecede deişmez. Gastrik pH'nın 5'in üstünde tutulduu salıklı gönüllülerde yapılan birçalışmada gefitinib maruziyeti muhtemelen gefitinibin midedeki bozulan çözünürlüünedeniyle %47 azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Daılım:

Gefitinib 1.400 L'lik ortalama kararlı durum daılım hacmine sahip olup, youn doku daılımına işaret etmektedir. Plazma proteinlerine balanma oranı yaklaşık %90'dır. Gefitinibserum albüminine ve alfa 1-asit glikoproteine balanır.

İn vitro

veriler, gefitinibin membran taşıma proteini Pg-p için bir substrat olduunu göstermektedir.

Biyotransformasyon:

İn vitro

veriler CYP3A4 ve CYP2D6 gefitinibin oksidatif metabolizmasına dahil olan majör P450 izoenzimleri olduunu göstermektedir.

İn vitro(in vitro)

bulunmamaktadır.

Gefitinib insanlarda geniş ölçüde metabolize olur. Salgılarda beş metabolit ve plazmada 8 metabolit tam olarak tanımlanmıştır. Tanımlanan majör metabolit O-desmetil gefitinibolmuştur, bu metabolit EGFR ile uyarılan hücre büyümesini inhibe etmede gefitinibden 14 katdaha az kuvvetlidir ve farelerde tümör hücresi büyümesi üzerinde hiçbir inhibitör etkiye sahipdeildir. Bu nedenle gefitinibin klinik aktivitesine katkıda bulunması olası deildir.

O-desmetil gefitinib oluşumuna

in vitro

olarak CYP2D6'nın aracılık ettii gösterilmiştir. CYP2D6'nın gefitinibin metabolik klirensindeki rolü, CYP2D6 durumu için genotiplenensalıklı gönüllülerdeki bir klinik çalışmada deerlendirilmiştir. Zayıf metabolize edicilerdeölçülebilen O-desmetil gefitinib düzeyleri oluşmamıştır. Hem kapsamlı hem de zayıfmetabolize edici gruplarda elde edilen gefitinib maruziyet düzeyleri geniştir ve örtüşmektedirfakat gefitinibe ortalama maruziyet zayıf metabolize ediciler grubunda 2 kat daha yüksekolmuştur. Aktif CYP2D6'ya sahip olmayanlarda ulaşılabilen daha yüksek ortalamamaruziyetler klinik olarak belirgin olabilir, advers olaylar doz ve maruziyetle ilgilidir.

Eliminasyon:

Gefitinib esas olarak metabolitleri halinde feçes aracılııyla atılır, gefitinibin metabolitlerinin renal eliminasyonu uygulanan dozun %4'ünden azını oluşturmaktadır.

Gefitinib toplam plazma klirensi yaklaşık olarak 500 mL/dak'dır ve ortalama terminal yarılanma ömrü kanser hastalarında 41 saattir. Günde bir kez gefitinib uygulanması 2 ila 8 katbirikme ile sonuçlanmakta olup, kararlı durum maruziyetlerine 7 ila 10 dozdan sonra ulaşılır.Kararlı halde dolaşımdaki plazma konsantrasyonları 24 saatlik dozlama aralıında tipik olarak

Belge Do.ilİia 3^ku^atiara^lıa^kföl^(^dâme^ettiS^lmİlll'^^rur“"'“'1eirTXTes.https://www.turk.ye,gov.tr/sagH^^^^^Hastalardaki karakteristik özellikler:

Kanser hastalarındaki popülasyon farmakokinetik verilerinin analizleri ile öngörülen kararlı durum çukur konsantrasyonu ve hastanın yaşı, kilosu, cinsiyeti, etnisitesi veya kreatin klirensiarasında (20 mL/dak üzeri) hiçbir ilişki tanımlanmamıştır.

Karacier yetmezlii

Siroza balı olarak hafif, orta veya şiddetli karacier yetmezlii olan (Child-Pugh sınıflandırmasına göre) hastalarda 250 mg'lık tekli gefitinib dozunun faz I açık etiketli birçalışmasında salıklı kontrollere oranla tüm gruplarda maruziyette artış olmuştur. Orta derecelive şiddetli karacier yetmezlii olan hastalarda gefitinibe maruziyette ortalama 3,1 kat artışgözlenmiştir. Hastaların hiçbirisinde kanser yoktur, tümünde siroz ve bazılarında hepatitmevcuttur. Maruziyetteki bu artış klinik olarak ilgili olabilir çünkü istenmeyen deneyimlergefitinib dozu ve maruziyetiyle ilgilidir.

Gefitinib solid tümörleri ve normal karacier fonksiyonu veya karacier metastazlarına balı olarak orta dereceli ya da şiddetli karacier yetmezlii (AST, alkalen fosfataz ve bilirubin içinOrtak Toksisite Kriterlerine göre sınıflandırılmıştır) olan 41 hastada gerçekleştirilen bir klinikçalışmada deerlendirilmiştir. Günlük olarak 250 mg gefitinib uygulanmasını takiben kararlıduruma ulaşma zamanının, toplam plazma klirensinin (CmaxSS) ve kararlı durum maruziyetinin(EAA

24SS5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda istenmeyen reaksiyonlar gözlenmemiştir fakat klinik maruziyet seviyelerine benzer maruziyet seviyelerinde hayvanlarda görülmüştür ve klinik kullanımlaolası ilgisi aşaıdaki gibidir:

- Korneal epitelyum atrofisi ve korneal yarı saydamlıklar

- Renal papiller nekroz

- Hepatoselüler nekroz ve eozinofilik sinüzoidal makrofaj infiltrasyonu

Klinik-dışı

(in vitro)

çalışmalardan elde edilen veriler, gefitinibin kardiyak aksiyon potansiyelinin repolarizasyon sürecini inhibe etme potansiyeline sahip olduunu göstermiştir(örn., QT aralıı). Klinik deneyim, QT uzaması ve gefitinib arasında nedensel bir ilişkigöstermemektedir.

Sıçanlarda 20 mg/kg/gün dozunda, dişi fertilitesinde azalma gözlenmiştir.

Yayımlanan çalışmalar, EGFR ekspresyonu bulunmayan genetik olarak modifiye edilmiş farelerin deri, gastrointestinal yol ve akcier dahil olmak üzere çeşitli organlarda epitelyalimmatürite ile ilgili gelişimsel kusurlar sergilediini göstermiştir. Gefitinib organogenezsırasında sıçanlara uygulandıında, en yüksek dozda embriyofetal gelişim üzerinde hiçbir etkiolmamıştır (30 mg/kg/gün). Ancak, tavşanda 20 mg/kg/gün ve üzerinde fetal aırlıklarazalmıştır. Her iki türde de bileşikle indüklenen malformasyonlar bulunmamaktadır. Sıçanlaragestasyon ve partürisyon boyunca uygulandıında 20 mg/kg/gün dozda yavru sa kalımındaazalma olmuştur.

C-14 radyoaktif işaretli gefitinibin emziren sıçanlara post partum 14. günde oral uygulanmasını

Belge Dogıtakibeniiisüttekikr&dysaktivjiteiosşaffitsasyonlan kandakindinsi1ı1p19katt.dghafa«lâgolfflu§iur.

Gefitinib hiçbir genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Sıçanlardaki 2 yıllık bir karsinojenisite çalışması hem erkek hem de dişi sıçanlara küçük ama istatistiksel olarak anlamlı şekilde artan hepatoselüler adenoma insidansı ve dişi sıçanlardasadece en yüksek dozda (10 mg/kg/gün) mezenterik lenf nodu hemanjiyosarkomalarıylasonuçlanmıştır. Hepatoselüler adenomalar da farelerdeki 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarındagörülmüş olup, orta dozda erkek farelerde ve en yüksek dozda hem erkek hem de dişi farelerdebu bulguda küçük bir insidans artışı göstermiştir. Etkiler erkek fareler için olmasa da, dişifareler için istatistiksel anlamlılıa ulaşmıştır. Hem farelerde hem de sıçanlarda hiç etkigörülmeyen düzeylerde klinik maruziyette bir sınır mevcut deildir. Bu bulguların klinikanlamlılıı bilinmemektedir.

İn vitro6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdei

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz Kroskarmeloz sodyumSodyum laurilsülfatPovidon

Magnezyum stearat

Tablet kaplaması

Opadry II Kahverengi 85F165081:

Poli(vinil alkol)

Makrogol 3350 Talk

Sarı demir oksit Kırmızı demir oksitTitanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli deildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklıında saklayınız.

6.5. Ambalajın nitelii ve içerii

OPA /Alu/ PVC-Alu blisterlerde 30 film .kaplı tablet ,

BuDelge, güvemi eleKtronm imza ile imzalanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Kullanılmayan ürün veya atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmelii” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Ümraniye / İstanbul

RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:

Ruhsat yenilenme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ