Candidin 50 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANDİDİN 50 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Flukonazol 50 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz (sığır kaynaklı laktoz) 48,72 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül

Beyaz toz içeren 3 no'lu beyaz opak sert jelatin kapsüllerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CANDİDİN yetişkinlerde, aşağıdakilerin tedavisinde endikedir:

Kriptokoksik menenjit (Bkz. Bölüm 4.4)

Koksidioidomikoz (Bkz. Bölüm 4.4)

İnvazif kandidiyazis

Orofarengeal, özofageal kandidiyazis, kandidüri ve kronik mukokutan kandidiyazis dahil olmak üzere mukozal kandidiyaz

Diş hijyeni veya topikal tedavi yetersizse kronik oral atrofik kandidiyaz (takma diş ağzı) Lokal tedavinin uygun olmadığı durumlarda akut veya tekrarlayan vajinal kandidiyazisLokal tedavinin uygun olmadığı durumlarda Candidal balanitis

Sistemik tedavi görüldüğünde tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor ve dermal candida enfeksiyonlarının dahil olduğu dermatomikoz

¦ Diğer tedavi seçenekleri uygun görülmediği durumlarda tinea unguinium (onikomikoz)

Flukonazol yetişkinlerde aşağıdaki durumların profilaksisinde endikedir.

¦ Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokok menenjitin tekrarlanması

¦ Relaps riski yüksek olan, HIV ile enfekte olan hastalarda orofarenjeal, özofajealkandidiyazisin nüksü

¦ Tekrarlayan vajinal kandidiyazis insidansını azaltmak (yılda 4 veya daha fazla atak)

¦ Uzamış nötropenisi olan hastalarda kandidal enfeksiyonların profilaksisi (Örn. kemoterapi alan ve hematolojik maligniteleri olan hastalar veya hematopoetik kök hücretransplantasyonu alan hastalar gibi) (Bkz. Bölüm 5.1)

Flukonazol yaşları 0-17 arasında değişen yenidoğan bebekler, bebekler, küçük çocuklar, çocuklar ve adolesanlarda endikedir:

Flukonazol immün sistemi baskılanmış olan hastalarda mukozal kandidiyazis (orofarenjeal, özofajeal), invazif kandidiyazis, kriptokoksik menenjit ve kandidial enfeksiyonların profilaksitedavisinde kullanılır. Flukonazol, tekrarlama riski yüksek olan çocuklarda kriptokok menenjitinnüksünü önlemek için idame tedavi olarak kullanılabilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Bununla birlikte, bu kültür sonuçları elde edildiğinde anti enfektif tedavi buna göre ayarlanmalıdır. Antifungallerin uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlara dikkat edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Pozoloji

Doz ayarlaması, mantar enfeksiyonunun niteliğine ve şiddetine göre yapılmalıdır. Çoklu doz gerektiren enfeksiyonların tedavisi klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktif mantarenfeksiyonunun azaldığını gösterene kadar sürdürülmelidir. Yetersiz tedavi süresi, aktifenfeksiyonun nüksetmesine neden olabilir.

Yetişkinlerde kullanımı

Aşağıdaki pozolojiye uygun diğer flukonazol preperatları gerekebilir.

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde:

Endikasyonlar		Pozoloji	Tedavinin süresi
Kriptokokoz	Kriptokokal menenjit tedavisinde	Yükleme dozu: 1. günde 400 mg Sonraki doz: gündebir kez 200 mg -400 mg	Genellikle en az 6-8 hafta. Hayatı tehdit edenenfeksiyonlarda günlükdoz 800 mg'a çıkarılabilir.
	Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokokmenenjitinintekrarlamasını önlemekiçin devam tedavisi.	Günde bir kez 200 mg	Belirsiz süre olmak üzere günlük 200 mg
Koksidiyoidomikoz		Günde bir kez 200 mg - 400 mg	11 ila 24 ay veya hastaya bağlı olarak daha uzunsüre. Bazı enfeksiyonlariçin ve özellikle meninjiyalhastalık için günde 800 mgdüşünülebilir.

İnvazif kandidiyazis		Yükleme dozu: 1. günde 800 mgSonraki doz: gündebir kez 400 mg	Genellikle, kandidemi için önerilen tedavi süresi ilknegatif kan kültürüsonucundan 2 haftasonrasına ve kandidemiyeyönelik belirti vesemptomların ortadankalkmasına kadar.
Mukozal kandidiyazis	Orofarengeal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200 mg -400 mg Sonraki doz: günde bir kez 100 mg -200 mg	7-21 gün (orofarengeal kandidiyazis remisyonagirene kadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olan hastalardadaha uzun sürekullanılabilir.
	Özofajiyal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200 mg -400 mg Sonraki doz: günde bir kez 100 mg-200 mg	14-30 gün (özofagus kandidiyazis remisyonagirene kadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olan hastalardadaha uzun sürekullanılabilir.
	Kandidüri	Günde bir kez 200 mg-400 mg	7-21 gün. Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olan hastalardadaha uzun sürekullanılabilir.
	Kronik atrofik kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg	14 gün
	Kronik mukokutanöz kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg-100 mg	28 güne kadar. Enfeksiyonun şiddetine,altta yatan immünkomplikasyona veenfeksiyona bağlı olarakdaha uzun sürekullanılabilir.
HIV enfeksiyonu olan, relaps riski yüksekolanlarda mukozalkandidiyazis	Orofarengeal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg-200 mg ya dahaftada 3 defa 200mg	İmmün sistemi kronik olarak baskılanmış hastalariçin belirsiz bir süre
nüksünün önlenmesinde	Özofajiyal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg-200 mg ya dahaftada 3 defa 200mg	İmmün sistemi kronik olarak baskılanmış hastalariçin belirsiz bir süre

Genital kandidiyazis	Akut vajinal kandidiyazisKandidal balanit	150 mg	Tek doz
	Tekrarlayan vajinal kandidiyazistedavisinde veprofilaksisi (yılda 4veya daha fazlaepizod).	Toplam 3 doz için her üç günde bir150 mg (1., 4. ve 7günlerde)alınmasını takibenhaftada bir kez 150mg idame dozu	İdame dozu: 6 ay
Dermatomikozlar	- tinea pedis,-tinea corporis, - tinea cruris,candida enfeksiyonları	Haftada bir kez 150 mg veyagünde 50 mg	2 ila 4 haftadır. Tinea pedis 6 haftaya varan tedavigerektirebilir
	-tinea versicolor	Haftada bir kez 300 mg-400 mg	1-3 hafta
		Günde bir kez 50 mg	2-4 hafta
	-tinea unguium (onikomikoz)	Haftada bir kez 150 mg	Tedavi, enfekte olmamış tırnağın uzayıp enfektetırnağın yerini almasınakadar devam ettirilmelidir.Normal olarak eltırnaklarının tekrar çıkmasıiçin 3-6 ay, ayak tırnaklarıiçin 6-12 aylık bir süregerekmektedir. Bununlabirlikte tırnağın uzamasüresi kişiye ve yaşa bağlıolarak değişebilmektedir.Uzun süreli kronikenfeksiyonların başarılı birşekilde tedavisininardından, bazen tırnaktaşekil bozuklukları kalabilir.
Uzamış nötropeni hastalarında kandidiyazis enfeksiyonların profilaksisinde		Günde bir kez 200 mg-400 mg	Tedavi, nötropeninin beklenen başlangıcındanbirkaç gün önce başlamalıve nötrofil sayısının mm3başına 1000 hücreninüzerine çıkmasından venötropeni iyileşmesinden 7gün sonrasına kadar devametmelidir.

Uygulama şekli:

CANDİDİN kapsül ağızdan alınır.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır ve yiyeceklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda değişmeden idrarla atılır. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmak üzererenal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu(endikasyona uygun olarak) verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyonauygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klerensi (ml/dak)	Önerilen doz yüzdesi
>50	%100
<50 (hemodiyalize girmeyen)	%50
Hemodiyalize giren hastalar	Her hemodiyaliz seansı sonrası %100

Hemodiyalize giren hastalar her diyalizin ardından önerilen dozun %100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klerenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Bu yüzden flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda günlük maksimum doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Flukonazol, günde tek doz olarak verilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan pediyatrik hastalarda kullanım için “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız. Flukonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan pediyatrik popülasyondaçalışılmamıştır (çoğunlukla renal olgunlaşmayı sergilememiş “Yenidoğan bebek dönemi”ndekiler içinaşağıdaki tabloyu inceleyiniz).

Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklarda (28 gün ile 11 yaş arası):

Endikasyon	Pozoloji	Öneri
- Mukozal kandidiyazis	Başlangıç dozu: 6 mg/kg Devam dozu: günde birkez 3 mg/kg	Başlangıç dozu, stabil seviyeyi daha hızlı elde etmek için ilk gündekullanılabilir.
-İnvazif kandidiyazis -Kriptotoksik menenjit	Doz: günde bir kez 6-12 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
- Nüks riski yüksek çocuklarda, kriptokoksikmenenjitinin nüksünü önlemekiçin bakım tedavisi	Doz: günde bir kez 6 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
- İmmün sistemi baskılanmış hastalarda Candidaprofilaksisinde	Doz: günde bir kez 3-12 mg/kg	İndüklenmiş nötropeninin derecesine ve süresine bağlı olarak(bkz. Yetişkinler pozolojisi)

Adölesanlarda (12-17yaş arası):

Kiloya ve pubertal gelişime bağlı olarak doktor hangi pozolojinin (yetişkin veya çocuk) daha uygun olacağına karar vermelidir. Klinik verilere göre çocuklardaki flukonazol klerensi yetişkinlerdegörünenden daha yüksektir.

Erişkinlerde 100, 200 ve 400 mg'lık bir doz, benzer bir sistemik maruziyet elde etmek için çocuklarda 3, 6 ve 12 mg/kg'lık bir doza karşılık gelir.

Pediyatrik popülasyonda genital kandidiyazis endikasyonunun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. (Diğer pediyatrik endikasyonlar için mevcut mevcut güvenlik verileri için Bkz.Bölüm 4.8). Eğer ergenlerde genital kandidiyaz tedavisi zorunlu ise (12-17 yaş arası), pozolojiyetişkinlerin pozolojisi ile aynı olmalıdır.

Yenidoğanlarda (0-27 gün)

Yenidoğanlarda flukonazol atılımı yavaştır. Yenidoğan bebeklerde bu pozolojiyi desteklemek için birkaç farmakokinetik veri vardır (Bkz. Bölüm 5.2).

Yaş Aralığı	Pozoloji	Öneri
Yenidoğan bebek (0-14 gün)	Bebekler ve çocuklar için aynı mg/kg doz her 72saatte bir verilmelidir.	Her 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg doz aşılmamalıdır
Yenidoğan bebek (15-27 gün)	Bebekler ve çocuklar için aynı mg/kg doz her 48saatte bir verilmelidir.	Her 48 saatte bir maksimum 12 mg/kg doz aşılmamalıdır

Hekim yaş, kilo ve gerekli doza göre en uygun farmasötik formu reçete etmelidir. Kapsül formülasyonu, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmak üzere uyarlanmamıştır. Bupopülasyonda daha uygun olan flukonazolün oral sıvı formülasyonlarının kullanımı uygundur.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümünde tarifedildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

¦ CANDİDİN, etkin maddeye, ilacın bileşenlerinden herhangi birisine veya benzer azolbileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

¦ Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadinkontrendikedir.

¦ QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilensisaprid, astemizol, eritromisin, pimozid, kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması,flukonazol alan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tinea kapitis

Çocuklarda, tinea kapitis tedavisinde flukonazol çalışılmıştır. Flukonazol griseofulvine üstün

622

değildir ve geniş kapsamlı başarı oranı %20'nin altındadır. Bu yüzden, tinea kapitis tedavisinde kullanılmamalıdır.

Kriptokokkozis

Flukonazolün pulmoner kriptokokkozis ve kütanoz kriptokokkozis gibi diğer bölgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durum dozlamatavsiyelerine engel olur.

Derin endemik mikozlar

Flukonazolün

paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosishistoplasmosis

gibi diğer endemik mikozların tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durumdozlama tavsiyelerine engel olur.

Renal sistem

CANDİDİN, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Adrenal yetmezlik

Ketokonazolün adrenal yetmezliğe sebep olduğu bilinmektedir ve bu aynı zamanda seyrek de olsa flukonazol için de geçerlidir. Prednizon ile beraber tedavi alınmasıyla bağlantılı olan adrenalyetmezlik için bkz. Bölüm 4.5.

Hepatobiliyer sistem

CANDİDİN, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda flukonazol kullanımı nadiren ölüm dahil ciddi hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir.

Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin

süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir.

Ciddi hepatik etkilere karşı (ciddi asteni, anoreksi, sürekli bulantı, kusma, sarılık) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu yada semptomlar gelişirse flukonazol hemen kesilmeli ve bir doktora danışılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanalının akımını (I^r) önleme yoluyla QT aralığınınuzamasına sebep olur. Diğer tıbbi ürünlerin (amiodaron gibi) neden olduğu QT aralığınınuzaması, sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün inhibisyonu yoluyla arttırılabilir. Pazarlama sonrasıgözlem sırasında, flukonazol alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması ve

torsadesde pointes

vakaları görülmüştür. Bunlar yapısal kalp hastalığı, elektrolit bozuklukları ve birlikteilaç kullanımı gibi duruma katkısı olabilecek risk faktörleri taşıyan ciddi hastalıkları olanvakalardır. Hipokalemisi ve ileri derecede kardiyak yetmezliği olan hastalar hayatı tehdit ediciventriküler aritmi ve torsades de pointes geçirme konusunda yüksek risk altındadır.

Flukonazol, proaritmik durumu olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendİkedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Halofantrin

Halofantrinin tavsiye edilen terapötik dozlarda QT aralığını uzattığı gösterilmiştir ve halofantrin CYP 3A4 substratıdır. Bu yüzden flukonazol ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm4.5).

Dermatolojik reaksiyonlar

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens- Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS hastalarında pek çok ilaca karşışiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon içintedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, buajanla tedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsüoluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecekolursa flukonazol kesilmelidir.

Hipersensitivite

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.3).

Sitokrom P450

Flukonazol, orta dereceli CYP2C9 ve CY^3A4 inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca güçlü bir CYP2C19 inhibitörüdür. Flukonazol ve CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 aracılığı yla metabolizeedilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir(Bkz. Bölüm 4. 5).

Terfenadin

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda

torsades de pointesTerfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşim çalışmalarıyapılmıştır. Günde 200 mg flukonazol kullanılan bir çalışmada QTc aralığında uzamagözlenmemiştir. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyelerini

önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Günde 400 mg'dan az flukonazoldozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında ortaya çıkan artış, QT uzamasına ve nadiren

torsades de pointesPimozid:

İn vitroin vivotorsades de pointesKinidin:

İn vitroin vivotorsades de pointesEritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

torsades de pointes

) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir.Flukonazolün eritromisin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrinin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Flukonazol ile halofantrinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir.Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı dikkatle uygulanmalıdır:Amiodaron:

Flukonazolün amiodaron ile beraber verilmesi QT aralığı uzamasını artırabilir. Flukonazol ile amiodaronun beraber verilmesi gerekli ise, özellikle yüksek doz flukonazolde (800 mg),dikkatle uygulanmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazoldozunun artırılması düşünülmelidir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinik olarak

anlamlı bir azalmaya neden olmadığım göstermiştir.

Hidroklorotiyazid:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında flukonazol alan sağlıklı gönüllülere çoklu dozda hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi flukonazolün plazma konsantrasyonunu %40 artırmıştır. Buşekilde bir büyüklük, eşzamanlı olarak diüretik alan hastalardaki flukonazol doz rejiminde birdeğişimi gerekli kılmaz.

Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörüdür. Flukonazol aynı zamanda CYP2C19 izoenziminin güçlü birinhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazollebirlikte uygulanan ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğerbileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonlarıkullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibeetme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra4-5 gün devam eder (bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Alfentanil:

Flukonazol (400 mg) ve intravenöz alfentanilin (20gg/kg) sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanıldığı bir çalışmada, alfentanilin EAAıo'sı 2 kat artmıştır. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilindozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ile amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir; Sistemik

C. AlbicansCryptococcus neoformansAspergillus Fumigatus

ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu çalışmalarda eldeedilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagülanlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler,epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Flukonazol ve varfarininberaber kullanıldığı durumlarda muhtemelen varfarin metabolizmasının CYP2C9 ileinhibisyonundan dolayı, protrombin zamanı 2 kata kadar artmıştır. Kumarin tipi veya indandionantikoagülanları alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Antikoagülanındozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolam konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır.

Oral olarak flukonazol 200 mg ve midazolam 7,5 mg'ın birlikte alınması EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 3,7 kat ve 2,2 kat arttırmıştır. Günlük olarak 200 mg Flukonazol ve 0,25 mgtriazolamın oral yoldan eş zamanlı verilmesi EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 4,4 kat ve2,3 kat artırmıştır. Flukonazol ile birlikte uygulandığında triazolam etkisinde uzama ve artış

1022

görülmüştür. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon ölçümleri/etkisinebağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokörleri:

Bazı kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib

:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazol ilebirleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkatederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölüm vakası rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanileliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundakiartış, solunum depresyonuna neden olabilir. Fentanil için doz ayarlaması gerekebilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati verabdomiyoliz riski artar. Eşzamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyolizsemptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin birartış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardan şüphelenilmesidurumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

İbrutinib:

Flukanazol gibi orta derece CYP3A4 inhibitörleri plazma ibrutinib konsantrasyonlarını artırır ve toksisite riskini de artırabilir. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, inhibitör kullanımısüresince ibrutinib dozu günde bir kez 280 mg'a (iki kapsül) düşürülüp ve yakın klinik izlemesağlanmalıdır.

Ivacaftor:

Kistik fibroz transmembran kondüktör regülatör potansiyatörü olan ivakaftor ile birlikte kullanımı ivakaftora maruz kalmayı 3 kat hidroksimetil-ivakaftor (M1) maruziyetini de 1,9 kat arttırmıştır.Flukonazol ve eritromisin gibi orta dereceli CYP3A inhibitörleri ile birlikte kullanılacağı zamangünlük ivakaftor dozunun 150 mg'a düşürülmesi önerilmektedir.

Olaparib:

CYP3A4 orta derecedeki inhibitörleri (flukonazol gibi), olaparibin plazma konsantrasyonlarını arttırır; eş zamanlı kullanım önerilmez. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, olaparib dozugünde iki kez 200 mg ile sınırlandırılmalıdır.

İmmünosüpresörler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi):Siklosporin:

Flukonazol siklosporinin EAA değerini ve konsantrasyonunu anlamlı şekilde arttırır. Günlük 200 mg flukonazol ile 2,7 mg/kg siklosporin kullanımında siklosporinin EAA değerinde 1,8katlık bir artış olmuştur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporindozajı azaltılarak kullanılabilir.

Everolimus:

İn vivoin vitroSirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyonölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadar artırabilir.Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde,anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklik

gözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazolve takrolimusu beraber kullanan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör üzerindeki antagonist etkinin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan dönüşümünü inhibe eder.Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kı yasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla % 23 ve % 81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başınarasemik ibuprofen uygulamasına kı yasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikteuygulandığında,farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmaks ve EAA düzeyi

sırasıyla % 15 ve % 82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, C^2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİİ'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırmapotansiyeline sahiptir. NSAİİ'lerin advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesiönerilmektedir. NSAİİ'lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. 200 mg Flukonazol ve 250 mg fenitoinin intravenöz olarak birlikte kullanılması fenitoinin EAA24 düzeyinde %75'lik Cmindüzeyinde ise %128'lik bir artışa neden olur. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa,fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmelidir.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu daprednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavialan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulandığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ile rifabutinin beraberuygulandığı hastalarda uveit raporları mevcuttur. Kombinasyon tedavilerinde rifabutin toksisitesigöz önünde bulundurulmalıdır.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonudur. Sakinavir/ritonavir ile etkileşim çalışılmamıştır ve daha belirginolabilir. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde oral sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Birliktekullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sülfonilüre dozajında uygunazaltma önerilir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mg flukonazol kullanımı, teofilinin ortalama plazma klerens hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullananveya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında, teofilintoksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibideğiştirilmelidir.

Tofasitinib:

Tofasitinib, hem CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörleri hem de CYP2C19'un güçlü inhibitörleri (örn., flukonazol) ile birlikte uygulandığında, tofasitinibin plazma konsantrasyonu artar. Bunedenle, bu ilaçlar ile kombine kullanılması gerekiyorsa, tofasitinib dozunun günde bir kez 5mg'a düşürülmesi önerilmektedir.

Tolvaptan:

Bir CYP3A4 substratı olan tolvaptan, orta düzey bir CYP3A4 inhibitörü olan flukonazol ile birlikte uygulandığında, tolvaptan maruziyeti önemli derecede artar (EAA'da %200; Cmaks'ta%80) ve yan etkilerde; özellikle ciddi düzeyde diürez, dehidrasyon ve akut böbrek yetmezliğigörülme riskinde önemli derecede artış oluşur. Eşzamanlı kullanım durumunda, tolvaptan dozu,tolvaptan ürün bilgilerinde belirtildiği gibi azaltılmalı ve hasta, tolvaptan ile ilişkili herhangi biradvers reaksiyon açısından sık sık izlenmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, MSS ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçimindegelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyonkullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.

Vorikonazol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 inhibitörü):

Vorikonazol (1 gün 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2,5 gün 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazolün (1 gün 400 mg, sonrasında 4 gün 24 saatte bir 200 mg) oral olarak birlikteuygulandığı 8 sağlıklı erkek bireyde, vorikonazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %57 (%90Cl: %20, %107) ve %79 (%90 Cl: %40, %128) artmıştır. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyielimine edecek azaltılmış dozu ya da sıklığı belirlenmemiştir. Eğer flukonazolden sonravorikonazol uygulanırsa, vorikonazol kaynaklı yan etkilerin izlenmesi tavsiye edilir.

Zidovudin:

Zidovudinin, flukonazol ile birlikte kullanımda oral zidovudin klerensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle zidovudinin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla % 84 ve %74 artmıştır. Benzerşekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşmariskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerininfarmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasında anlamlıbir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğri altındakalan alanı (EAA) sırayla %40 ve %24 artarken 50 mg flukonazol çalışmasında her ikihormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazolkullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerPediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır. (Bkz. Bölüm 4.5)

Gebelik dönemi

Gözlemsel bir çalışma flukonazol ile tedavi edilen kadınlarda ilk trimesterde spontan düşük riski olduğunu göstermiştir. Flukonazolün, ilk trimesterde 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımıkonjenital anomali riskini arttırabilir. Tek doz, düşük doz vajinal kandidiyazis enfeksiyonutedavisi ile bu risk gösterilmemiştir.

Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler (brakisefali,kulak displazisi, dev ön fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostoz dahil) bildirilmiştir.Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Flukonazol standart dozu ve kısa dönem tedavisi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Flukonazol yüksek dozlarda ve/veya uzatılmış tedavi rejimi hayatı tehdit edici bir enfeksiyonun varlığı dışında hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur. (Bkz. Bölüm 5.2). Tek doz 150 mg ya da daha az flukonazol kullanımı sonrası emzirme sürdürülebilir. Ancak,daha yüksek dozlarda ya da tekrarlı kullanımdan sonra emzirme önerilmemektedir. Anne sütününgelişimsel ve sağlık yararları, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyacı, anne sütü ilebeslenen çocuğun flukonazole maruziyetine veya maternal koşullarla ilişkili olabilecek potansiyeladvers etkileri ile birlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Flukonazol erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını etkilememiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CANDİDİN'in araç ve makine kullanma üzerine etkilerine dair bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesini de içeren sersemlik hali veya nöbetlerin ortayaçıkabileceği konusunda hastalar uyarılmalı ve bu semptomları kendilerinde görmeleri durumundaaraç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık (>1/10) görülen yan etkiler baş ağrısı, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalin fosfotazdüzeyinde artış ve döküntüdür.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse karşılaştırma ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerindedeğişmeler ve hepatik anormallikler (Bkz. Bölüm 4.4) gözlenmiştir, fakat bunların klinikanlamlılığı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ve < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ve <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut olan verileregöre sıklık tahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan : Anemi

Seyrek : Agranulositoz, lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek : Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan : İştah azalması

Seyrek : Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan : Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları:

Baş ağrısı

Nöbetler, sersemlik, parestezi, tat bozukluğu Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan : Vertigo

Kardiyak hastalıklar:

Seyrek : QT uzaması,

Torsade depointes

(Bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma

Yaygın olmayan : Konstipasyon, dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın :Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin

fosfatazda artış (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan : Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış (Bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek : Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit,

hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar (Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

: Döküntü

: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu (Fiks ilaç erüpsiyonu dahil olacak şekilde) (Bkz. Bölüm 4.4)

: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu akut yaygın ekzantematöz püstüloz, eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saçdökülmesi

:Eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan : Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan : Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuvar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr;4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar rapor edilmiştir.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, büyük bir olasılıkla eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler, triazol türevleri, antifungal ilaçlar ATC kodu: J02AC01

Etki mekanizması

Flukonazol, triazol sınıfına dahil antifungal bir ajandır. Ana etki mekanizması fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir basamak olan 14-alfa-lanosterol demetilasyonunu sağlayan fungalsitokrom P-450'nin inhibisyonudur. 14-alfa-metil sterol birikmesi sonrasındaki fungal hücremembranındaki ergosterol kaybı ile ilişkili olup flukonazolün antifungal aktivitesinden sorumluolabilir. Flukonazolün memelilerdeki çeşitli sitokrom P450 enzim sistemlerinden ziyade fungalsitokrom P450 enzimlerine karşı daha seçici olduğu gösterilmiştir.

Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojensteroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ileetkileşim çalışmaları flukonazolün 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddeninmetabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

İn vitro

duyarlılık

İn vitroCandida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)C. kruseiC.glabrata

geniş bir duyarlılık aralığına sahiptir.

Ayrıca flukonazol

Cryptococcus neoformans'aCryptococcus gattifeBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve Paracoccidioidesbrasiliensisin vitro

etki sergiler.

Farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki

Hayvan çalışmalarında Candida türünden kaynaklı deneysel mikoza karşı MİK değeri ile etkililik arasında bir korelasyon vardır. Klinik çalışmalarda flukonazol dozu ile EAA değeri arasında 1:1lineer bir ilişki görülmüştür. “EAA veya doz ve oral kandidozda başarılı klinik cevaptan daha azkandidemiye ve tedaviye kadar aralarında direkt fakat kusurlu bir ilişki vardır.” Benzer şekildeyüksek flukonazol MİK'li suşların sebep olduğu enfeksiyonlar için tedavi olasılığı daha azdır.

Direnç mekanizması

Candidain vivo

ve klinik etkililiği olumsuzetkilemektedir.

Doğası gereği sıklıkla flukonazole karşı direnç gösteren

C. albicansCandidaCandida krusei)

süperenfeksiyon oluşumu raporlanmıştır. Bu gibi durumlarda alternatifantifungal tedavileri gerekebilir.

Kırılma noktaları (EUCAST'a göre)

Farmakokinetik /farmakodinamik verilerine, in vitro duyarlılığa ve klinik cevaba dayanarak EUCAST-AFST (Avrupa antimikrobiyal duyarlılık test komitesi-Antifungal duyarlılık test altkomitesi)

Candida

türleri (EUCAST flukonazol açıklayıcı dokümanı (2007)-versiyon 2) içinflukonazol kırılma noktalarını belirlemiştir. Bunlar PK/PD verilerine dayanarak belirlenmiş oluptürden bağımsız kırılma noktaları (belirli türlerin MIK dağılımından bağımsız olan) ve türe bağlıkırılma noktaları (insan enfeksiyonları ile en sık ilişkili olan) olarak bölünmüşlerdir. Bu kırılmanoktaları aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Antifungal	Türe bağlı kırılma noktaları (S</R>)					Türden bağımsıznoktaları A S</R>
	Candida albicans	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = Duyarlılık, R = Direnç

A = Türden bağımsız kırılma noktaları PK/PD verilerine dayanarak belirlenmiş olup belirli türlerin MİK dağılımından bağımsızdır. Bunlar sadece belli bir kırılma noktaları olmayanorganizmalar için kullanılır.

-- = Duyarlılık testi tür ilaç ile tedavi için zayıf bir hedef ise önerilmez.

IE = Türün ilaç ile tedavi için uygun bir hedef olduğuna dair kanıtlar yetersizdir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir. Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi (vesistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından yüksektir.Oral absorbsiyonu gıda ile birlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyi,uygulamadan 0,5-1,5 saat sonra oluşur. Plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır. Günde birdefalık dozların tekrarlanan uygulaması yla %90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5.günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikincigünde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (%11 - 12).

Flukonazol, incelenen tüm vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS(beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, plazma düzeylerinin yaklaşık %80''idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis-dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir. Gündebir kez 50 mg'lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur vetedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5,8 mikrogram/g'dır. Haftada bir kez150 mg'lık dozla, flukonazolun stratum corneum'daki konsantrasyonu 7. Günde 23,4mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7,1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4,05 mikrogram/g ve 1,8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonratırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Flukonazol çok az metabolize olur. Radyoaktif dozun sadece %11'i değişmiş şekilde idrar ile atılmıştır. Flukonazol CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimlerinin (bakınız bölüm 4.5) orta dereceli birinhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 izoenziminin de inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Flukonazolün plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80'i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazolklerensi, kreatinin klerensi ile orantılıdır. Sirkülasyonda olan metabolitlere ait bir kanıtsaptanmamıştır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyazis tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerininesasını teşkil eder.

Doğrusallık/Doğrusalolmayandurum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik:

Ciddi böbrek yetmezliği (GFR < 20 ml/dak) olan hastalarda yarılanma ömrü 30 saatten 98 saate çıkmıştır. Sonuç olarak dozun azaltılması gereklidir. Flukonazol hemodiyaliz ile ve daha azmiktarda peritoneal diyaliz ile vücuttan atılır. 3 saatlik bir hemodiyaliz seansı sonrasıflukonazolün yaklaşık %50'si kandan elimine edilmiş olur.

Laktasyon döneminde farmakokinetik:

Dönemsel ya da düzenli olarak emziren 10 kadında yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 150 mg flukonazol alımından 48 saat sonra plazmadaki ve anne sütündeki flukonazol konsantrasyonlarıdeğerlendirilmiştir. Flukonazol anne sütünde tespit edilmiş olup, ortalama konsantrasyonumaternal plazmanın yaklaşık 98%'idir. Ortalama en yüksek anne sütü konsantrasyonu, doz sonrası5,2 saatte 2,61 mg/l'dir. Bebeğin anne sütünden (ortalama süt tüketimi 150 ml/kg/gün olduğuvarsayılarak), alacağı günlük tahmini flukonazol dozu ortalama en yoğun süt konsantrasyonunadayanılarak 0,39 mg/kg/gün'dür. Bu oran, önerilen yenidoğan (<2 haftalık) dozunun yaklaşık %40'ıya da mukozal kandidiyaz için önerilen bebek dozunun %13'üdür.

Çocuklarda farmakokinetik:

İki tane tek-dozlu çalışma, 2 tane çoklu-doz çalışması ve prematüre yeni doğanlarda yapılan 1 çalışmadan oluşan 5 çalışmada yer alan 113 pediatri hastasının farmakokinetik verilerideğerlendirilmiştir.

Bir çalışmadan elde edilen veriler çalışma boyunca formülasyon yolağında yapılan değişiklikler nedeniyle yorumlanamamıştır. İnsani amaçlı ilaca erken erişim programı çalışmasından ilaveveriler elde edilmiştir.

9 aylık ile 15 yaş arası çocuklara 2-8 mg/kg flukonazol uygulanmasının ardından 1 mg/kg doz birim başına 38gg.saat/mL civarında bir EAA değeri saptanmıştır. Ortalama flukonazol plazmaeliminasyon yarı ömrü 15 ila 18 saat arasında değişmiştir, dağılım hacmi çoklu doz sonrasındayaklaşık 880 mL/kg bulunmuştur. Tek doz sonrasında yaklaşık 24 saatlik daha yüksek birflukanozol plazma eliminasyon yarı ömrü saptanmıştır. Bu süre 11 gün ila 11 aylık arasıçocuklarda 3 mg/kg tek bir IV uygulama sonrasındaki flukonazol plazma eliminasyon yarı ömrüile karşılaştırılabilirdir. Bu yaş grubundaki dağılım hacmi 950 mL/kg civarında bulunmuştur.

Yenidoğanlarda flukonazol ile deneyim prematüre yenidoğanlarla yapılan farmakokinetik çalışmalarıyla sınırlıdır. Ortalama gebelik süresi 28 hafta civarında olan 12 pre-term yenidoğandailk dozda yaş ortalaması 24 saat (aralık 9-36 saat), ortalama doğum kilosu 0,9 kg'dır (aralık 0,751,10 kg). 7 hasta protokolü tamamlamıştır; her 72 saatte bir 6 mg/kg intravenöz flukonazol,infüzyonu maksimum beş gün süreyle yapılmıştır. Ortalama yarı ömür (saat) 1. günde 74 (aralık(44 - 185) olup, zamanla azalarak 7. günde ortalama 53 (aralık 30 - 131) ve 13. günde 47 (aralık27-68) düşmüştür.

EAA (mcg.saat/mL) 1. günde 271 (aralık 173-385) olup, 7. günde artarak ortalama 490 (aralık 292-734) olmuş ve 13. günde azalarak ortalama 360 (aralık 167 - 566 ) olmuştur. Dağılım hacmi(mL/kg) 1. günde 1183 (aralık 1.070 - 1.470) olup zamanla artarak 7. günde ortalama 1.184(aralık 510 - 2130) ve 13.günde o r t a l a m a 1.328 (aralık 1.040-1.680) olmuştur.

Yaşlılarda Farmakokinetik:

22 katılımcıyla yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10'u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. Cmaks değeri 1,54 mikrogram/ml olup, Cmaks'a uygulamadan 1,3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76,4 ± 20,3 mikrogram.saat/ml, ortalama terminal yarı ömrü 46,2saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilenkarşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve Cmaksdeğerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 ml/dak),idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renalklerensi değerleri (0,124 ml/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşükbulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renalfonksiyon özellikleri ile ilişkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2,5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium'aİn vivoin vitro

(1000mikrogram/ml flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar kromozomalmutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

Üreme toksisitesi

Oral 5, 10 veya 20 mg/kg/gün flukonazol dozları veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün flukonazol dozları uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg veüzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insan dozununyaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormalliklerarasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır.

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum başlangıcı kısa bir süre gecikmiştir ve 20 mg/kg ve 40 mg/kg intravenöz dozlarda birkaç vakada distosi ve doğum süresinde uzamagörülmüştür. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındakiartış ile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki bu etkileryüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur.

Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz (sığır kaynaklı)

Mısır nişastası Magnezyum stearatAerosil 200Sodyum lauril sülfat

Beyaz opak kapsül (titanyum dioksit, jelatin (sığır kaynaklı))

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PVDC/Al blister ambalajdadır. Her kutu 3 veya 7 kapsül içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Toprak İlaç ve Kimyevi Mad. San. Ve Tic. A.Ş.

Hobyar Mah. Ankara Cad. Hoşağası İşhanı No: 31/516 Fatih/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

177/43

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 08.03.1996 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ