Nilemdo 180 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NİLEMDO 180 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her film kaplı tablet, 180 mg bempedoik asit içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Laktoz Monohidrat (Sığır kaynaklı) 30 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Yaklaşık 13,97 mm x 6,6 mm x 4,8 mm boyutunda, bir yüzünde "180" baskısı, diğer yüzünde "ESP" baskısı bulunan beyaz ila kırık beyaz, oval, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

NİLEMDO, primer hiperkolesterolemi (heterozigoz ailesel ve ailesel olmayan) veya karışık dislipidemi hastası yetişkinlerde, diyete ek olarak;

• Tolere edilen maksimum statin dozuyla statin veya başka lipid azaltma tedavileriyleLDL-C hedeflerine ulaşamayan hastalarda statinle kombinasyon halinde (bkz. Bölüm4.2, 4.3 ve 4.4), veya

• Statini tolere edemeyen veya bir statinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına veyabaşka lipid azaltma tedavileriyle endikedir.

NİLEMDO'nun kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Pozoloji

:

NİLEMDO'nun önerilen dozu, günde bir kez bir adet 180 mg film kaplı tablettir.

Simvastatin tedavisiyle birlikte

NİLEMDO simvastatinle birlikte uygulandığında, simvastatin dozu günde 20 mg'la (veya şiddetli hiperkolesterolemi ve yüksek kardiyovasküler risk olan, tedavi hedeflerine dahadüşük dozlarda ulaşamamış olan hastalarda ve yararların potansiyel risklerden ağır bastığıdurumlarda günde 40 mg) sınırlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Uygulama şekli:

Her bir film kaplı tablet oral yoldan, yiyecek ile birlikte veya yemek olmaksızın alınmalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dk./1,73 m²olarak tanımlanmıştır) olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır ve diyalizdeki son aşamaböbrek hastalığı (ESRD) olan hastalarda incelenmemiştir. NİLEMDO uygulanacağı zaman buhastalarda advers reaksiyonlar açısından ek izlem gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda veribulunmamaktadır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda periyodik karaciğer fonksiyontestleri değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

NİLEMDO'nun 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Gebelik (bkz. Bölüm 4.6).

Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

Günde 40 mg'dan daha fazla simvastatinle birlikte kullanım (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Statinlerle eş zamanlı kullanımda potansiyel miyopati riski

Bempedoik asit statinlerin plazma konsantrasyonlarını arttırmaktadır (bkz. Bölüm 4.5). Bir statinle ek tedavi olarak NİLEMDO alan hastalar, yüksek statin dozlarının kullanımıylailişkilendirilen advers reaksiyonlar açısından gözlemlenmelidir. Statinler bazen miyopatiyeyol açabilmektedir. Nadir durumlarda, miyopati, miyoglobinüriye sekonder akut böbrekyetmezliği olan veya olmayan rabdomiyoliz şeklini alabilir ve ölüme yol açabilir. Bir statineek olarak NİLEMDO alan tüm hastalar miyopati riskindeki artış potansiyeli açısındanuyarılmalı ve hastalara açıklanamayan tüm kas ağrısı, hassasiyet ve zayıflık durumlarını

derhal bildirmesi söylenmelidir. Bir hasta NİLEMDO ve bir statinle birlikte tedavi görürken bu tür semptomlar gerçekleşirse, lipid seviyeleri ve advers reaksiyonlar yakından izlenerek,aynı statinin maksimum dozunun düşürülmesi veya alternatif bir statin kullanılması ya daNİLEMDO'nun durdurularak alternatif bir lipid düşürücü tedavi başlatılması düşünülmelidir.Eğer miyopati, kreatinin fosfokinaz (CPK) düzeyinin normalin üst limitinin (ULN) 10katından fazla olmasıyla teyit edilirse, NİLEMDO ve hastanın eşzamanlı aldığı tüm statinlerderhal durdurulmalıdır.

Bempedoik asit ve arka planda simvastatin 40 mg tedavisiyle, ULN'nin 10 katından daha fazla CPK düzeyine sahip miyopati seyrek olarak bildirilmiştir. 40 mg'dan fazla olansimvastatin dozları NİLEMDO'yla birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3).

Serum ürik asit artışı

Bempedoik asit, renal tübüler OAT2'nin inhibisyonu nedeniyle serum ürik asit düzeyini arttırabilir ve hiperürisemiye neden olabilir veya şiddetlendirebilir ve tıbbi gut öyküsü olan vegut yatkınlığı olan hastalarda gutu hızlandırabilir (bkz. Bölüm 4.8). Gut semptomlarının eşlikettiği hiperürisemi ortaya çıkarsa NİLEMDO tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer enzimlerinde artış

Klinik çalışmalarda, bempedoik asit kullanımında karaciğer enzimleri alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferazda (AST) ULN'nın 3 katından fazla artışlar bildirilmiştir.Bu artışlar asemptomatik olmuştur ve bilirubinde ULN'nin 2 katı ve üzeri artışla veyakolestazisle ilişkilendirilmemiştir ve tedavi devam ettikçe veya tedavi durdurulduğundabaşlangıca geri dönmüştür. Tedavi başlatılırken karaciğer fonksiyonu testleri yapılmalıdır.Transaminaz artışı ULN'nin 3 katından fazla düzeyde devam ederse NİLEMDO tedavisidurdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL/dk./1,73 m² olarak

tanımlanmıştır) olan hastalarda kullanımıyla ilgili sınırlı deneyim bulunmaktadır ve son aşama böbrek hastalığı olan hastalarda çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2). NİLEMDOuygulandığı zaman bu hastalarda advers reaksiyonlar için ek izlem gerekebilir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için periyodik karaciğer fonksiyon testleridüşünülmelidir.

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır. Hastalara gebe kalmayı planlıyorlarsa kontraseptif önlemleri durdurmadan önce NİLEMDOalmayı bırakmaları tavsiye edilmelidir.

NİLEMDO, laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Diğer tıbbi ürünlerin bempedoik asit üzerindeki etkileriTaşıyıcı aracılı ilaç etkileşimleri

İn vitro

ilaç etkileşimi çalışmaları, bir OAT3 substratı olan bempedoik asit glukuronid hariç bempedoik asit ve aktif metabolitleri ve glukuronid formunun, yaygın olarak karakterizeedilen ilaç taşıyıcılarının substratı olmadığına işaret etmektedir.

Probenesid

Glukuronid konjugasyonunun bir inhibitörü olan probenesid, bu inhibitörlerin bempedoik asidin farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkilerini değerlendirmek için incelenmiştir.Kararlı durum probenesidle birlikte bempedoik asit 180 mg uygulaması, bempedoik asidineğri altındaki alan (EAA) değerinde 1,7 kat artışa, bempedoik asidin aktif metabolitinin(ESP15228) EAA değerinde 1,9 kat artışa neden olmuştur. Bu artışlar klinik açıdan anlamlıdeğildir ve doz önerilerini etkilememektedir.

Bempedoik asidin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Statinler

Bempedoik asit 180 mg ve simvastatin 40 mg, atorvastatin 80 mg, pravastatin 80 mg ve rosuvastatin 40 mg arasındaki farmakokinetik etkileşimler klinik çalışmalardadeğerlendirilmiştir. Tek doz simvastatin 40 mg ile kararlı durum bempedoik asit 180 mguygulaması, simvastatin asidi maruziyetinde 2 kat artışla sonuçlanmıştır. Bempedoik asit 180mg eş zamanlı uygulandığında atorvastatin, pravastatin ve rosuvastatinin (tek doz olarakuygulanan) ve/veya bunların majör metabolitlerinin EAA değerlerinde 1,4 ila 1,5 artışgözlemlenmiştir. Bu statinler supraterapötik 240 mg bempedoik asit dozuyla eş zamanlıuygulandığında daha yüksek artışlar gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Taşıyıcı aracılı ilaç etkileşimleri

Bempedoik asit ve glukuronidi, OATP1B1 ve OATP1B3'ü klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda zayıf düzeyde inhibe etmektedir. Bempedoik asidin OATP1B1 veyaOATP1B3'ün substratları olan tıbbi ürünlerle (yani bosentan, fimasartan, asunaprevir,glekaprevir, grazoprevir, voksilaprevir ve ayrıca atorvastatin, pravastatin, fluvastatin,pitavastatin, rosuvastatin ve simvastatin gibi statinler [bkz. Bölüm 4.4]) eş zamanlıuygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Bempedoik asit

in vitro

olarak OAT2'yi inhibe etmektedir; bu, serum kreatinin ve ürik asitte görülen minör artışlardan sorumlu mekanizma olabilir (bkz. Bölüm 4.8). OAT2'ninbempedoik asit tarafından inhibasyonu ayrıca potansiyel olarak OAT2'nin substratları olantıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Bempedoik asit ayrıca OAT3'ü klinikaçıdan anlamlı konsantrasyonlarda zayıf düzeyde inhibe edebilir.

Ezetimib

Tek doz ezetimib kararlı haldeki bempedoik asitle birlikte alındığında, toplam ezetimib (ezetimib ve glukuronid formu) ve ezetimib glukuronid EAA ve Cmaks sırasıyla yaklaşık 1,6ve 1,8 kat artmıştır. Bu artışın neden büyük olasılıkla OATP1B1'in bempedoik asit tarafındaninhibe edilmesi ve bunun sonucunda hepatik alımda düşüş ve bunun ardından ezetimibglukuronid eliminasyonunda düşüş olmasıdır. Ezetimibin EAA ve Cmaks değerlerindeki artışlar%20'den düşüktür. Bu artışlar klinik açıdan anlamlı değildir ve doz önerilerinietkilememektedir.

İncelenen diğer etkileşimler

Bempedoik asidin metforminin farmakokinetiği veya farmakodinamiği veya oral kontraseptif noretindron/etinilöstradiolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

NİLEMDO gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Gebe kadınlarda bempedoik asit kullanımıyla ilgili veri yoktur veya sınırlı veri vardır. Bempedoik asitle hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm5.3).

Bempedoik asit normal fetal gelişim için gereken kolesterol sentezini ve olasılıkla diğer kolesterol türevlerinin sentezini azalttığı için, NİLEMDO gebe kadınlara uygulandığındafetüse zarar verebilir. NİLEMDO gebe kalmadan önce veya gebelik fark edildiği andanitibaren durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Bempedoik asit/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, NİLEMDO alan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.NİLEMDO emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

NİLEMDO'nun insan fertilitesi üzerindeki etkisiyle ilgili veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarına göre, NİLEMDO ile üreme veya fertilite üzerinde etki beklenmemektedir (bkz.Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NİLEMDO'nun araç ve makine kullanma becerisiyle üzerindeki etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

Güvenlilik profilinin özeti

Bempedoik asidin güvenlilik profili, maksimum tolere edilen statin dozunu alan hiperkolesterolemi hastaları (2 çalışma; n=3008) ve statin almayan veya düşük doz statin alan(2 çalışma; n=613) hastalar dahil olmak üzere, 4 kontrollü Faz 3 klinik çalışmasında(N=3.621) incelenmiştir. Pivot çalışmalar sırasında bempedoik asitle en yaygın olarakbildirilen advers reaksiyonlar hiperürisemi (%3,8), uzuvlarda ağrı (%3,1) ve anemidir (%2,5).Plaseboyla karşılaştırıldığında bempedoik asit alan daha fazla sayıda hasta kas spazmı(%0,7'ye %0,3), diyare (%0,5'e <%0,1), uzuvlarda ağrı (%0,4'e 0) ve bulantı (%0,3'e %0,2)nedeniyle tedaviyi bırakmıştır ama bempedoik asit ve plasebo arasında farklar anlamlıdeğildir.

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Bempedoik asitle ile bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre gösterilmektedir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı (SOC) Advers reaksiyonlar Sıklık kategorileri Kan ve lenf sistemi hastalıkları Anemi Yaygın Hemoglobin düşüşü Yaygın olmayan Metabolizma ve beslenme hastalıkları Gut Yaygın Hiperürisemia Yaygın Hepato-bilier hastalıkları Aspartat aminotransferaz artışı Yaygın Alanin aminotransferaz artışı Yaygın olmayan Karaciğer fonksiyon testlerinde artış Yaygın olmayan Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Uzuvlarda ağrı Yaygın Böbrek ve idrar hastalıkları Kan kreatinin artışı Yaygın olmayan Kan üre artışı Yaygın olmayan Glomerüler filtrasyon oranında düşüş Yaygın olmayan

a. Hiperürisemiye hiperürisemi ve kandaki ürik asit artışı dahildirSeçilen advers reaksiyonların tanımı

Karaciğer enzimlerinde artış

Bempedoik asitle karaciğer transaminaz (AST ve/veya ALT) değerlerinde artışlar bildirilmiştir. Kontrollü klinik çalışmalarda, karaciğer transaminaz düzeylerinde artışinsidansı ULN'nin üç katı ve üzeri) bempedoik asitle tedavi edilen hastalarda %0,7;

plaseboyla tedavi edilen hastalarda %0,3'tür. Transaminazlarda görülen bu artışlar diğer karaciğer disfonksiyonu kanıtlarıyla ilişkilendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum ürik asit artışı

Bempedoik asitle yapılan klinik çalışmalarda, olasılıkla renal tübüler OATP2'yi inhibe etmesi nedeniyle serum ürik asidinde artışlar gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Havuzlanmışplasebo kontrollü çalışmalarda, bempedoik asit ile 12. Haftada başlangıca göre ortalama 0,8mg/dL (47,6 mikromol/L) artış gözlemlenmiştir. Serum ürik asit artışları genellikle tedavininilk 4 haftası içinde gerçekleşmiştir ve tedavinin durdurulmasından sonra başlangıca geridönmüştür. Bempedoik asitle tedavi edilen hastaların %1,4'ünde ve plaseboyla tedavi edilenhastaların %0,4'ünde gut bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Her iki tedavi grubunda, gutbildirilen hastaların tıbbi öyküsünde gut olması ve/veya başlangıç ürik asit düzeylerininULN'nin üzerinde olması olasılığı daha yüksektir.

Serum kreatinin ve kan üre azotu üzerindeki etkiler

Bempedoik asidin serum kreatinin ve kan üre azotunu (BUN) arttırdığı gösterilmiştir. Havuzlanmış plasebo kontrollü çalışmalarda, bempedoik asit ile 12. Haftada başlangıca göreserum kreatininde ortalama 0,05 mg/dL (4,4 mikromol/L) artış, BUN'da ortalama 1,7 mg/dL(0,61 mmol/L) artış gözlemlenmiştir. Serum kreatinin ve BUN'da görülen artışlar tedavininilk 4 haftasında gerçekleşmiş, stabil devam etmiş ve tedavinin durdurulmasından sonrabaşlangıca geri dönmüştür.

Serum kreatininde gözlemlenen artışlar, OAT2 bağımlı renal tübüler kreatinin salımıyla ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.5) ve ilaca endojen bir substrat etkileşimini temsil ediyorolabilir ama böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye işaret etmemiştir. NİLEMDO tedavisi görenhastalarda, özellikle de tahmini kreatinin klirensinin izlenmesi gereken hastalıkları olan veyatıbbi ürünler alan hastalarda, tahmini kreatinin klirensindeki değişiklikler yorumlanırken buetki göz önünde bulundurulmalıdır.

Hemoglobinde düşüş

Bempedoik asitle yapılan klinik çalışmalarda, hemoglobinde düşüşler gözlemlenmiştir. Havuzlanmış plasebo kontrollü çalışmalarda, bempedoik asit alan hastaların %4,6'sında,plasebo alan hastaların ise %1,9'unda hemoglobinde başlangıca göre >20 g/L ve < normalinalt limiti (LLN) bir düşüş gözlemlenmiştir. Bempedoik asit ve plasebo gruplarındahemoglobinde 50 g/L'den büyük ve < LLN düşüşler bildirilmiştir (sırasıyla %0,2'ye %0,2).Hemoglobin düşüşleri genellikle tedavinin ilk 4 haftasında gerçekleşmiştir ve tedavinindurdurulmasından sonra başlangıca geri dönmüştür. Başlangıçtaki hemoglobin değerlerinormal alan hastalarda, bempedoik asit grubundaki hastaların %1,4'ünde ve plasebogrubundaki hastaların %0,4'ünde tedavi sırasında LLN'nin altında hemoglobin değerlerigörülmüştür. Bempedoik asitle tedavi edilen hastaların %2,5'inde, plaseboyla tedavi edilenhastaların %1,6'sında anemi bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Plasebo kontrollü çalışmalarda, bempedoik asitle tedavi edilen 3.621 hastanın 2.098'i (%58) 65 yaş ve üzeridir. Yaşlılar ve daha genç popülasyon arasında güvenlilik açısından genel birfark görülmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 240 mg/güne kadar (onaylanmış önerilen dozun 1,3 katı) dozlar uygulanmıştır ve dozu kısıtlayıcı toksisite kanıtı görülmemiştir.

Günde bir kez 180 mg bempedoik asitle tedavi edilen hastalardakilere göre 14 kat daha yüksek maruziyetlerde yapılan hayvan çalışmalarında hiçbir advers olay gözlemlenmemiştir.

NİLEMDO doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Lipid değiştirici ajanlar, diğer lipid değiştirici ajanlar, ATC kodu: C10AX15

Etki mekanizması

Bempedoik asit, karaciğerdeki kolesterol sentezini inhibe ederek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-C) düşüren bir adenozin trifosfat sitrat liyaz (ACL)inhibitörüdür. ACL, kolesterol biyosentez yolağında 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A(HMG-CoA) redüktaza göre akışın yukarısında olan bir enzimdir. Bempedoik asit, çok uzunzincir asil-COA sentetaz 1 (ACSVL1) tarafından koenzim A'nın (CoA) ETC 1002-CoA'yaaktivasyonunu gerektirmektedir. ACSVL1 primer olarak iskelet kaslarında değil karaciğerdeeksprese edilmektedir. ACL'nin ETC-1002-CoA tarafından inhibe edilmesi, karaciğerdekolesterol sentezinin düşüşüne yol açmakta ve düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörlerininyukarı yönlü regülasyonu yoluyla kandaki LDL-C'nin azaltılmasıyla sonuçlanmaktadır. Ekolarak, ETC 1002-CoA tarafından ACL'nin inhibe edilmesi hepatik yağ asidi biyosentezinineşzamanlı olarak baskılanmasıyla sonuçlanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Bempedoik asidin tek başına veya diğer lipid değiştirici tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde uygulanması, hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi olan hastalarda LDL-C, yüksekyoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (non-HDL-C), apolipoprotein B (apo B) ve toplamkolesterolü (TC) düşürmektedir.

Diyabet hastalarının aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski yüksek olduğu için, bempedoik asitle yapılan klinik çalışmalara diabetes mellitus hastaları da dahil edilmiştir.Diyabet hastalarının alt gröbued^,veplateeb©ylazkiarşıiaştrr6ldığında düşük HbA1c düzeyleri

gözlemlenmiştir (ortalama %0,2). Diyabet olmayan hastalarda, bempedoik asit ve plasebo arasında HbA1c açısından fark gözlemlenmemiştir ve hipoglisemi oranlarında fark yoktur.

Kardiyak elektrofızyoloji

240 mg dozunda (onaylanan önerilen dozun 1,3 katı), bempedoik asit QT aralığını klinik açıdan anlamlı bir ölçekte uzatmamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

NİLEMDO'nun kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi henüz belirlenmemiştir.

NİLEMDO'nun etkililiği, hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi hastası 3.623 yetişkinde yapılan dört çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir ve2.425 hasta bempedoik aside randomize edilmiştir. Tüm hastalar günde bir kez oral olarak180 mg bempedoik asit veya plasebo almıştır. İki çalışmada, hastalar diğer lipid değiştiricitedavilerin varlığında veya yokluğunda maksimum tolere edilen statin dozundan oluşan arkaplan lipid değiştirici tedavileri görmektedir. Belgelenmiş statin intoleransı olan hastalarda ikiçalışma gerçekleştirilmiştir. Tüm Faz 3 çalışmalarındaki primer etkililik bitiş noktası,plaseboyla karşılaştırıldığında 12 haftada LDL-C'de başlangıca göre ortalama düşüşyüzdesidir.

Statinlerle kombinasyon tedavisi

1002-047 çalışması, hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi hastalarında gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 52 haftalık bir çalışmadır. 12. HaftadaNİLEMDO'nun etkililiği değerlendirilmiştir. Çalışmaya maksimum tolere edilen lipiddüşürücü bir tedaviye ek olarak 2:1 oranında bempedoik asit (n=522) veya plasebo (n=257)tedavisine randomize edilen 779 hasta dahil edilmiştir. Maksimum tolere edilen lipiddüşürücü tedavi, tek başına veya başka lipid düşürücü tedavilerle kombinasyon halindemaksimum tolere edilen statin dozu (günlük doz dışındaki statin rejimleri ve doz olmaması iladüşük doz dahil) olarak tanımlanmıştır. 40 mg/gün veya daha fazla simvastatin alan hastalarçalışmaya dahil edilmemiştir.

Genel olarak, başlangıçtaki ortalama yaş 64'tür (aralık: 28 ila 91), hastaların %51'i 65 yaş ve üzerindedir, %36'sı kadındır, %94'ü Beyaz, %5'i Siyahi ve %1'i Asyalıdır. Ortalama başlangıçLDL-C 120,4 mg/dL'dir (3,1 mmol/L). Randomizasyon tarihinde, hastaların %91'i statintedavisi görmektedir ve %53'ü yüksek yoğunluklu statin tedavisi görmektedir. Bempedoik asitplaseboyla karşılaştırıldığında LDL-C'yi başlangıçtan12. Haftaya kadar belirgin biçimdedüşürmüştür (p<0,001). Bempedoik asit ayrıca non-HDL-C, apo B ve TC'yi belirgin biçimdedüşürmüştür.

Çalışma 1002-040, hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi hastalarında bempedoik asidin güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmek için gerçekleştirilen çok merkezli, randomize, çiftkör, plasebo kontrollü, 52 haftalık bir çalışmadır. 12. Haftada NİLEMDO'nun etkililiğideğerlendirilmiştir. Çalışmaya maksimum tolere edilen lipid düşürücü bir tedaviye ek olarak2:1 oranında bempedoik asit (n=1.488) veya plasebo (n=42) tedavisine randomize edilen2.230 hasta dahil edilmiştir. Maksimum tolere edilen lipid düşürücü tedavi, tek başına veyabaşka lipid düşürücü tedavilerle kombinasyon halinde maksimum tolere edilen statin dozu(günlük doz dışındaki statin rejimleri ve doz olmaması ila düşük doz dahil) olarak

tanımlanmıştır. 40 mg/gün veya daha fazla simvastatin alan ya da PCSK9 inhibitörleri kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Genel olarak, başlangıçtaki ortalama yaş 66'dır (aralık: 24 ila 88), hastaların %61'i 65 yaş ve üzerindedir, %27'si kadındır, %96'sı Beyaz, %3'ü Siyahi ve %1'i Asyalıdır. Ortalamabaşlangıç LDL-C 103,2 mg/dL'dir (2,7 mmol/L). Randomizasyon tarihinde, tüm hastalarstatin tedavisi görmektedir ve %50'si yüksek yoğunluklu statin tedavisi görmektedir.Bempedoik asit plaseboyla karşılaştırıldığında LDL-C'yi başlangıçtan 12. Haftaya kadarbelirgin biçimde düşürmüştür (p<0,001). Plaseboyla karşılaştırıldığında bempedoik asitgrubundaki hastaların belirgin biçimde daha yüksek bir oranı LDL-C değerinde <70 mg/dL'ye(<1,81 mmol/L) ulaşmıştır (%32'ye %9; p<0,001); bempedoik asit ayrıca non-HDL-C, apo Bve TC'yi belirgin biçimde düşürmüştür (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Primer hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi hastalarında

plaseboyla karşılaştırıldığında NİLEMDO'nun tedavi etkileri -başlangıçtan 12. Haftaya kadar ortalama değişim yüzdesi

Çalışma 1002-047 (N=779) Çalışma 1002-040 (N=2.230) NİLEMDO n=522 Plasebo n=257 NİLEMDO n=1.488 Plasebo n=742 LDL-Ca, n 498 253 1.488 742 LS Ortalama -15,1 2,4 -16,5 1,6 non-HDL-Ca, n 498 253 1.488 742 LS Ortalama -10,8 2,3 -11,9 1,5 apo Ba, n 479 245 1.485 736 LS Ortalama -9,3 3,7 -8,6 3,3 TCa, n 499 253 1.488 742 LS Ortalama -9,9 1,3 -10,3 0,8

apo B=apolipoprotein B; HDL-C=yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol, LDL C=düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LS=en küçük kareler; TC=toplam kolesterol. Arka plan statin (1002-047): atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, fluvastatin, pitavastatin ve lovastatin. Arka plan statin (1002-040): atorvastatin, simvastatin, pravastatin. a. Başlangıca göre değişim yüzdesi, kovaryans analizi (ANCOVA), faktörler olarak tedavi ve randomizasyon tabakaları ve eşdeğişken olarak başlangıç lipid parametreleri kullanılarak analiz edilmiştir.

Statin intoleransı olan hastalar

Çalışma 1002-048, yüksek LDL-C olan, statin intoleransı öyküsü olan ve bir statinin en düşük onaylanmış başlangıç dozundan yüksek bir dozu tolere edemeyen hastalarda ezetimibeeklendiğinde NİLEMDO ile plasebonun LDL-C'yi düşürmedeki etkililiğinin karşılaştırmalıolarak incelendiği, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 12 haftalık birçalışmadır. Çalışmaya, 12 hafta boyunca ek tedavi olarak ezetimib 10 mg/güne 2:1 oranındarandomize edilen bempedoik asit (n=181) veya plaseboya (n=88) randomize edilen 269 hastadahil edilmiştir.

Genel olarak, başlangıçtaki ortalama yaş 64'tür (aralık: 30 ila 86), %55'i 65 yaş ve üzeridir, %61'i kadındır, %89'u Beyazdır, %8'i Siyahidir, %2'si Asyalıdır ve %1'i diğer ırklardandır.Ortalama başlangıç LDL-C 127,6 mg/dL'dir (3,3 mmol/L). Randomizasyon tarihinde,bempedoik asit alan hastaların %33'ü ve plasebo alan hastaların %28'i onaylanmış en düşükdozlardan düşük veya eşit düzeyde statin tedavisi almaktadır. Bempedoik asit plaseboyla

karşılaştırıldığında LDL-C'yi başlangıçtan 12. Haftaya kadar belirgin biçimde azaltmıştır (p<0,001). Bempedoik asit de non-HDL-C, apo B ve TC'yi belirgin biçimde azaltmıştır (bkz.Tablo 3).

Çalışma 1002-046, yüksek LDL-C değeri olan ve statini tolere edemeyen veya biri en düşük dozda iki veya daha fazla statini tolere edemeyen hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığındaNİLEMDO'nun etkililiğinin incelendiği çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü24 haftalık bir çalışmadır. Statinin onaylanmış başlangıç doz0undan daha düşük bir dozutolere edebilen hastaların çalışma sırasında bu dozda kalmasına izin verilmiştir. Bempedoikasidin etkililiği 12. Haftada değerlendirilmiştir. Çalışmaya, 24 hafta boyunca bempedoik asit(n=234) veya plasebo (n=111) tedavisine 2:1 oranında randomize edilen 345 hasta dahiledilmiştir. Randomizasyon tarihinde, bempedoik asit alan hastaların %8'i ve plasebo alanhastaların %10'u onaylanan en düşük dozdan düşük dozlarda statin tedavisi görmektedir vebempedoik asit alan hastaların %36'sı, plasebo alan hastaların %30'u başka statin olmayanlipid değiştirici tedaviler almaktadır.

Genel olarak, başlangıçtaki ortalama yaş 65'tir (aralık: 26 ila 88), %58'i 65 yaş ve üzeridir, %56'sı kadındır, %89'u Beyazdır, %8'i Siyahidir, %2'si Asyalıdır ve %1'i diğer ırklardandır.Ortalama başlangıç LDL-C 157,6 mg/dL'dir (4,1 mmol/L).

Bempedoik asit plaseboyla karşılaştırıldığında LDL-C'yi başlangıçtan 12. Haftaya kadar belirgin biçimde azaltmıştır (p<0,001). Bempedoik asit de non-HDL-C, apo B ve TC'yibelirgin biçimde azaltmıştır (bkz. Tablo 3).

Lipid değiştirici tedavilerin yokluğunda tedavi

Çalışma 1002-046'da, bempedoik asit grubunda 133 hasta, plasebo grubundaki 67 hasta arka plan lipid değiştirici tedavi görmektedir. Bempedoik asit bu alt grupta plaseboylakarşılaştırıldığında LDL-C'yi başlangıçtan 12. Haftaya kadar belirgin biçimde azaltmıştır.Bempedoik asit ve plasebo arasında başlangıçtan 12. Haftaya kadar LDL-C'de görülenortalama değişim yüzdesi -%22,1'dir (GA: %26,8; %17,4; p < 0,001).

Tablo 3: Statin intoleransı olan hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında

NİLEMDO'nun tedavi etkileri - başlangıçtan 12. Haftaya kadar ortalama değişim yüzdesi

Çalışma 1002-048 (N=269) Çalışma 1002-046 (N=345) NİLEMDO n=181 Plasebo n=88 NİLEMDO n=234 Plasebo n=m LDL-Ca, n 175 82 224 107 LS Ortalama -23,5 5 -22,6 -1,2 non-HDL-Ca, n 175 82 224 107 LS Ortalama -18,4 5,2 -18,1 -0,1 apo Ba, n 174 81 218 104 LS Ortalama -14,6 4,7 -14,7 0,3 TCa, n 176 82 224 107 LS Ortalama -15,1 2,9 -15,4 -0,6

apo B=apolipoprotein B; HDL-C=yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL C=düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LS=en küçüfe k||eg(TC=tRfilamkoie§tSfolızalanmıştır. Belge DoAtkflifilBncfita;tinH002ffâ4#)5zat^astatia,xstmKastati«, rosuvastatina®pa¥castatin,slQvastatinzye.gov.tr/sagiik-titck-ebys

Arka plan statin (1002-046): atorvastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin a. Başlangıca göre değişim yüzdesi, kovaryans analizi (ANCOVA), faktörler olarak tedavi ve randomizasyontabakaları ve eşdeğişken olarak başlangıç lipid parametreleri kullanılarak analiz edilmiştir.

Dört çalışmanın tümünde, maksimum LDL-C düşürücü etkiler 4. Hafta kadar erken dönemlerde maksimum LDL-C azaltıcı etkiler gözlemlenmiştir ve çalışma boyuncakorunmuştur. Bu sonuçlar ayrıca, yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, bölge, diyabet öyküsü,başlangıç LDL-C, vücut kitle indeksi (BMI) HeFH durumu ve arka plan tedavileri dahilolmak üzere, çalışmaların tümünde incelenen alt grupların hepsinde tutarlıdır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı yüksek kolesterol tedavisinde 4 ila 18 yaşındaki pediyatrik popülasyonda bempedoik asitle yapılan çalışmanın sonuçlarını sunma zorunluluğundan vazgeçmiştir.Pediyatrik kullanımla ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.2.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Farmakokinetik veriler, bempedoik asidin NİLEMDO 180 mg tablet olarak uygulandığında

3,5 saat olan maksimum konsantrasyona ulaşana kadar geçen medyan süreyle absorbeedildiğine işaret etmektedir. Aksi belirtilmedikçe, bempedoik asidin farmakokinetikparametreleri ortalama [standart sapma (SD)] olarak sunulmaktadır. Bempedoik asit,ACSVL1 tarafından hücre içinde ETC-1002-CoA'ya aktive edilen bir ön ilaç olarakdeğerlendirilmektedir. Hiperkolesterolemi hastalarında çoklu doz uygulamasından sonrakararlı durum Cmaks ve EAA değerleri, sırasıyla 24,8 (6,9) mikrogram/mL ve 348 (120)mikrogram.saat/mL'dir. Bempedoik asidin kararlı durumdaki farmakokinetiği genellikle 120mg ila 220 mg aralığında doğrusaldır. Önerilen dozda yinelenen uygulamadan sonrabempedoik asidin farmakokinetiğinde zamana bağlı değişim olmamıştır ve bempedoik asitkararlı duruma 7 gün sonra ulaşmıştır. Bempedoik asidin ortalama birikim oranı yaklaşık 2,3kattır.

Eş zamanlı gıda uygulamasının, NİLEMDO 180 mg tablet olarak uygulanan bempedoik asidin biyoyararlanımı üzerinde etkisi olmamıştır. Gıda bempedoik asidin emilim hızınıyavaşlatmaktadır; gıda ile emilim hızı sabiti 0,32/saattir.

Dağılım:

Bempedoik asidin görülen dağılım hacmi (V/F) 18 litredir. Bempedoik asit, glukuronidi ve aktif metaboliti ESP15228'nin plazma proteinlerine bağlanma oranı sırasıyla %99,3; %98,8 ve%99,2'dir. Bempedoik asit alyuvarlara ayrılmamaktadır.

Biyotransformasyon:

İn vitro

metabolik etkileşim çalışmaları hem bempedoik asit hem de aktif metaboliti ve glukuronid formlarının sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize veya inhibeedilmediğine veya indüklenmediğine işaret etmektedir.

Bempedoik asidin primer eliminasyon yolu, asil glukuronide metabolizmadan geçmesidir. Bempedoik asit ayrıca

in vitroinvitro

ortamda UGT2B7 tarafından inaktif glukuronid konjugatlarına dönüştürülmektedir.Bempedoik asit, ESP15228 ve bunların konjugat formları plazmada belirlenmiştir vebempedoik asit EAA0-48h değerinin büyük bölümünü (%46) oluştururken kendisinden sonra enyaygın olan glukuronid formudur (%30). ESP15228 ve glukuronidi plazma EAA0-48h'ninsırasıyla %10'u ve %11'ini temsil etmektedir.

Hiperkolesterolemi hastalarında bempedoik asidin eşdeğer aktif metabolitinin (ESP 15228) kararlı durum Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla 3 (1,4) mikrogram/mL ve 54,1 (26,4)mikrogram.saat/mL'dir. ESP15228, sistemik maruziyeti ve farmakokinetik özelliklerine göre,büyük olasılıkla bempedoik asidin genel klinik aktivitesine minör bir katkıda bulunmuştur.

Eliminasyon:

Bempedoik asidin hiperkolesterolemi hastalarında bir popülasyon FK analiziyle belirlenen kararlı durum klirensi (CL/F), günde bir kez doz uygulamasından sonra 12,1 mL/dk.'dır;değişmemiş bempedoik asidin renal klirensi toplam klirensin %2'inden azını temsiletmektedir. İnsanlarda bempedoik asidin ortalama (SD) yarı ömrü kararlı durumda 19 (10)saattir.

Oral yoldan tek doz 240 mg bempedoik asit uygulamasından sonra (onaylanan önerilen dozun

1,3 katı), toplam dozun %62,1'i (bempedoik asit ve metabolitleri) idrarda, primer olarakbempedoik asidin asil glukuronid konjugatı olarak geri kazanılmıştır ve %25,4'ü feçeste gerikazanılmıştır. Uygulanan dozun %5'inden azı dışkı ve idrarda birlikte değişmemiş bempedoikasit olarak atılmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin herhangi bir çalışma yürütülmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Bempedoik asidin farmakokinetiği, böbrek fonksiyonunun bempedoik asidin kararlı durum EAA değeri üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla tüm klinik çalışmalarda (n=2.261)havuzlanmış veriler üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon FK analizinde ve böbrekfonksiyonu çeşitli düzeylerde olan gönüllülerde yapılan tek dozlu bir farmakokinetikçalışmasında incelenmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında,ortalama bempedoik asit maruziyetleri hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardasırasıyla 1,4 kat (%90 PI: 1,3; 1,4) ve 1,9 kat (%90 PI: 1,7; 2) daha yüksektir (bkz. Bölüm4.4).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili sınırlı veri bulunmaktadır; tek dozlu bir çalışmada, bempedoik asidin EAA değeri normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarlakarşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR < 30 mL/dk./1,73 m²;n=5) 2,4 kat artmıştır. NİLEMDO ile gerçekleştirilen klinik çalışmalara diyaliz gören ESRDhastaları dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4,4).

Karaciğer yetmezliği:

Bempedoik asit ve metabolitinin farmakokinetiği (ESP15228) normal karaciğer fonksiyonu olan ve hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda tekdoz uygulamasından sonra (n=8/grup) incelenmiştir. Normal karaciğer yetmezliği olanhastalarla karşılaştırıldığında, bempedoik asidin ortalama Cmaks ve EAA değerleri hafifkaraciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %11 ve %22 oranında, orta dereceli karaciğeryetmezliği olan hastalarda sırasıyla %14 ve %16 oranında düşmüştür. Bunun düşük etkililiktesonuçlanması beklenmemektedir. Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalardadoz ayarlaması gerekmemektedir.

Bempedoik asit şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda incelenmemiştir.

Diğer özel popülasyonlar:

Bempedoik asidin farmakokinetiği yaş, cinsiyet ve ırktan etkilenmemiştir. Vücut ağırlığı istatistiksel açıdan anlamlı bir eşdeğişkendir. En düşük vücut ağırlığının (73 kg ve altı)çeyreği yaklaşık %30 daha büyük maruziyetle ilişkilendirilmiştir. Maruziyet artışı klinikaçıdan anlamlı değildir ve ağırlığa göre hiçbir doz ayarlaması önerilmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Standart genotoksisite çalışmaları dizisinde, bempedoik asidin herhangi bir mutajenik veya klastojenik potansiyeli belirlenmemiştir. Kemirgenlerde yapılan yaşam boyu karsinojenisiteçalışmalarında, bempedoik asit erkek sıçanlardaki hepatoselüler ve tiroid bezi folikülertümörlerinin ve erkek farelerdeki hepatoselüler tümörlerin insidansını arttırmıştır. Bunlarkemirgenlerde yapılan yaşam boyu biyotayinlerde yaygın olarak gözlemlenen tümörlerolduğu ve tümörijenez mekanizması kemirgen spesifik bir PPAR alfa aktivasyonuna sekonderolduğu için, bu tümörlerin insanlarda bir risk teşkil ettiği düşünülmemektedir.

Yalnızca sıçanlarda karaciğer ağırlığında artış ve hepatoselüler hipertrofi gözlemlenmiştir ve 30 mg/kg/gün ve üzeri dozda veya insanlarda 180 mg'daki maruziyetin dört katında 1 aylıkiyileşme döneminden sonra kısmen geri dönüşümlüdür. Her iki türde tolere edilen dozlardalaboratuvar parametrelerinde bu hepatik etkilere işaret eden, geri dönüşümlü ve adversolmayan değişiklikler, alyuvar ve koagülasyon parametrelerinde düşüşler ve üre azotu vekreatininde artışlar gözlemlenmiştir. Kronik çalışmalarda advers yanıt için NOAEL, sıçanlarve maymunlarda 180 mg dozunda insanlardaki maruziyetin sırasıyla altındaki veya 15 katıolan maruziyetlerle ilişkilendirilen 10 mg/kg/gün ve 60 mg/kg/gündür.

Bempedoik asit, gebe tavşanlarda 80 mg/kg/güne kadar dozlarda veya insanlarda 180 mg dozundaki sistemik maruziyetin 12 katında embriyolar ve fetüsler için teratojenik veya toksikdeğildir. Organojenez sırasında 10, 30 ve 60 mg/kg/gün bempedoik asit verilen gebesıçanlarda, 30 mg/kg/gün ve üzerinde veya 180 mg dozunda insanlardaki maruziyetin 4katında, canlı fetüs sayısı ve fetüslerin vücut ağırlığı azalmıştır. Tüm dozlarda, 180 mgdozunda insanlarda görülen sistemik maruziyetin altındaki maruziyetlerde, fetal iskeletbulgularının (eğri kürekkemiği ve kaburgalar) insidansında artış gözlemlenmiştir. Bir prenatalve postnatal gelişim çalışmasında, gebelik ve laktasyon boyunca 5, 10, 20 veya 30 mg/kg/günbempedoik asit uygulanan gebe sıçanlarda, 180 mg dozunda insanlardaki maruziyetten düşükolan 10 mg/kg/gün maternal maruziyet düzeylerinde, 20 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda adversmaternal etkiler, 10 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda canlı yavru sayısı ve yavru sağkalımı, yavrubüyümesi ve öğrenme ve belleğinde düşüşler gözlemlenmiştir.

NİLEMDO'nun insan fertilitesi üzerindeki etkisiyle ilgili veri bulunmamaktadır. Erkek ve dişi sıçanlara çiftleşmeden önce ve dişilerde gebeliğin 7. gününe kadar bempedoik asituygulandığında, 30 mg/kg/gün ve üzeri doz östrus döngüselliğinde değişiklikler, korpora luteave implant sayısında düşüşle sonuçlanmıştır ve 60 mg/kg/gün dozunda erkek ve dişi fertiliteve sperm parametrelerinde etki gözlemlenmemiştir (180 mg dozunda insanlardaki sistemikmaruziyetin sırasıyla 4 ve 9 katı).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz monohidrat (Sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Hidroksipropil selüloz (E463)

Magnezyum stearat (E470b)

Silika, kolloidal susuz (E551)

Film kaplama

Kısmen hidrolize poli(vinil alkol) (E1203)

Talk (E553b)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol/PEG (E1521)

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışması olmadığı için, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Polivinil klorür (PVC)/alüminyum blister.

10, 28 (14 tablet x 2 blister), 30 (10 tablet x 3 blister), 84 (14 tablet x 6 blister), veya 90 (10 tablet x 9 blister) tablet içeren ambalaj boyutları.

Tüm ambalaj boyutları piyasada olmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Daiichi Sankyo İlaç Tic. Ltd. Şti.

Ünalan Mah. Libadiye Cad.

Emaar Square Sit. F Blok Apt.

No:82 F/57 34700 Ü sküdar/İstanbulTel: 0 216 577 65 05Faks: 0 216 577 65 07

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2023/67

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.03.2023 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ