Cloperol 75 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CLOPEROL 75 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

75 mg klopidogrele eşdeer 97.875 mg Klopidogrel bisülfat içerir.

Yardımcı Maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır):

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Tablet

CLOPEROL 75 mg film kaplı tablet, pembe renkli, yuvarlak, bikonveks, her iki yüzü çentiksiz film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sekonder aterotrombotik olayların önlenmesi:

• Erişkin hastalarda: Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya PeriferikArter Hastalı

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard infarktüsü, periferik arter hastalı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokardinfarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

• Erişkin hastalarda: Akut Koroner Sendrom

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzereakut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokardinfarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovaskülerölüm, miyokard infarktüsü veya inme kombine sonlanım oranının yanı sıra kardiyovaskülerölüm, miyokard infarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranınınazaltılması.

• Atriyal fibrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi

Klopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti (VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fibrilasyonlu erişkin hastalarda,inme de dahil olmak üzere aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesinde, ASAile kombine olarak endikedir.

Belge Do4.2,^PöZölÖjİ Ve ^UygUiama*^şekli ^YnUySSkO Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysPozoloji/ uygulama sıklı ve süresi

• Geçirilmiş Miyokard İnfarktüsü, Geçirilmiş İnme veya Periferik Arter HastalıKlopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir.

• Akut Koroner Sendrom

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard infarktüsü) olan hastalarda, klopidogrel tedavisine 300 mg'lık tek bir yükleme dozuylabaşlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir(günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte). Yüksek doz ASAkanama riski artışı ile ilişkili olduundan ASA dozunun 100 mg'dan fazla olmaması önerilir.Optimal tedavi süresi resmi olarak saptanmamıştır. Klinik çalışma verileri 12 aya dekkullanımını desteklemektedir ve maksimum yarar 3 ayda görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1).

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda klopidogrel tedavisine, trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak 300 mg'lık tek bir yüklemedozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg'lık doz ile devam edilmelidir. Kombine tedaviye,semptomlar başladıktan sonra olabildiince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyledevam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle kullanımınınyararı araştırılmamıştır (bkz. 5.1 Farmakodinamik Özellikler).

Atriyal fibrilasyonlu hastalara, klopidogrel 75 mg'lık tek doz halinde verilmelidir. ASA (75100 mg/gün) uygulamasına klopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli

Oral yoldan kullanılır.

Klopidogrel oral yoldan yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

• Böbrek yetmezlii/Karacier yetmezlii

Böbrek yetmezlii olan hastalarda klopidogrel ile elde edilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Kanamadiyalezi olabilecek orta şiddette karacier hastalı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır.Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4). Ciddikaracier yetmezlii olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm *4.3).

• Pediatrik popülasyonda

Çocuklarda ve adolesanlarda güvenlilii ve etkililii tespit edilmemiş olduundan klopidogrel kullanılmamalıdır.

• Geriyatrik popülasyon

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan 75 yaşın üzerindeki hastalarda klopidogrel tedavisine, yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır.

• Farmakogenetik

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir (bkz.Bölüm 5.2)

- Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar:

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya dier gereklitestler yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 ). Dier antiagregan ajanlarla olduu gibi, klopidogrelde travma, cerrahi ya da dier patolojik durumlara balı olarak kanama riski artmışolabilecek olan hastalarda ve ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri, Cox-2inhibitörleri dahil non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar (NSAID) veya selektif serotoningerialım inhibitörleriyle veya CYP2C19 güçlü indükleyicileriyle veya pentoksifilin gibikanama riski ile ilişkilendirilebilecek dier ilaçları birlikte alan hastalarda dikkatlekullanılmalıdır. Hastalar, kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzereözellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyatsonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceinden, klopidogrelin oralantikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5)

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanaca ve antiagregan etki istenmedii takdirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak ya da inme geçirmiş hastalarda, ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdıgösterilmiştir. Bu yüzden, yararının kanıtlandı klinik durumlar dışında, böyle birkombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel kanama süresini uzattından, kanamaya eilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına ya da ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabilecei ve herhangibir olaan dışı kanamayı (yeri ya da süresi) hekimlerine bildirmeleri gerektii söylenmelidir.Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadanönce hekimine ve diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduunu bildirmesi gerekir.

CLOPEROL ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır. Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya daminimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir. Lansoprazolve pantoprozolün omeprazol ya da esomeprazole göre CLOPEROL'ın antitrombositaktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP):

Trombotik trombositopenik purpura (TTP); TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (< 2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren,potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitikanemi (periferik yaymada fragmante şistositler (fragmente eritrositler) görülebilir), nörolojikbulgular, böbrek disfonksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme:

Veri eksiklii nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı tavsiye edilemez.

Edinilmiş hemofili:

Klopidogrel kullanımım takiben, edinilmiş hemofili bildirilmiştir. Kanamalı veya kanamasız, dorulanmış izole aktivite Parsiyal Tromboplastin Süresi (aPTT) uzaması vakalarında,edinilmiş hemofili deerlendirilmelidir. Edinilmiş hemofili teşhisi teyit edilmiş hastalaruzmanların denetiminde tedavi edilmelidir ve klopidogrel kesilmelidir.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19):

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki

klopidogrel, klopidogrel aktif metabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu üzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılı ile olduundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin deildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır.

CYP2C19 aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktif metabolitinin ilaç seviyelerinde artışa neden olması beklenir ve kanama riskini artırabilir.Önlem olarak, güçlü CYP2C19 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.5).

CYP2C8 substratları

Klopidogrel ve CYP2C8 substratlarını içeren ilaçları birlikte kullanan hastalara dikkat edilmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaksiyon:

Tiyenopiridinler arasında çapraz reaktivite bildirildiinden, hastanın başka bir tiyenopiridine (örnein tiklopidin, prasugrel) karşı aşırı duyarlılık öyküsü olup olmadıdeerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8). Tiyenopiridinler hafiften şiddetliye kadar deişebilenalerjik reaksiyonlara (döküntü, anjiyoödem veya trombositopeni ve nötropeni gibihematolojik reaksiyonlar) neden olabilirler. Daha önce bir tiyenopiridine karşı alerjikreaksiyon ve/veya hematolojik reaksiyon gelişen hastalarda, bir başka tiyenopiridine karşıayrı veya farklı bir reaksiyonun gelişme riski daha yüksektir. Çapraz reaktivite açısındantakip önerilir. Tiyenopiridine karşı bilinen bir alerjisi olan hastalarda hipersensitivitebulgularının izlenmesi önerilir.

Böbrek yetmezlii:

Böbrek yetmezlii olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.2).

Karacier yetmezlii

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karacier hastalı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler

CLOPEROL, laktoz içerir^uMadiT'kai^ffl-sâlc gâlaktszıintole.ransı, Lapp laktoz yetmezligi ya Belge Dogıdianglikoz-gl^aKtözmalabsopsiyoMnproblemi olanhastalaAftıbuıi^acııkuf^toMamalarfıgerekir.

CLOPEROL, mide rahatsızlı ve diyareye neden olabilen hidrojene hint ya içerir.

4.5. Dier tıbbi ürünlerle etkileşimler ve dier etkileşim şekilleri

Kanama riski ile ilişkilendirilebilecek ilaçlar:

Potansiyel katkı etkisi nedeni ile kanama riskinde artış bulunmaktadır. Dolayısıyla klopidogrelin, kanama riski ile ilişkilendirilebilecek ürünler ile birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Oral antikoagülanlar

Kanama şiddetini artırabileceinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz bölüm 4.4). 75 mg/ gün klopidogrel uygulanması, S-varfarin farmakokinetiini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalardaEnternasyonel Normalize Oran (INR)ını deiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ileeşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bamsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu deiştirmemiştir. Fakat klopidogrel asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombositagregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreylegünde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımınınneden olduu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ileasetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşimolabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatliolunmalıdır (bkz bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASA, bir yıl süreyle birlikteuygulanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Heparin:

Salıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel heparin dozunun deiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisinideiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombositagregasyonunun inhibisyonu üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparinarasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır.Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard infarktüsü geçiren hastalarda deerlendirilmiştir. Klinik olarakanlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımındagözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımısırasında dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Salıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizliB,gas|f,ointestiftalnikanakaybmıma®tırmıştır. Bununla birlikte, dierBelgeİle5yapılatf:çâl^a^affn%ö^ömaması SedeS^^e^dgastfofntestiHakkgntkaybfriski»in

bütün NSAİİ'ler ile artıp artmayaca bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ'ler (Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Selektif Serotonin Gerisalım İnhibitörleri (SSRI):

SSRI'ler trombosit aktivasyonunu etkileyerek kanama riskini artırdıklarından, SSRI'lerin klopidogrelle birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Dier eşzamanlı tedaviler:

CYP2C19 indükleyicileri

Klopidogrel kısmen CYP2C19 tarafından aktif metabolitine metabolize edildiinden, bu enzimin aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin kullanımının, klopidogrelin aktifmetabolitinin artan ilaç seviyelerine neden olması beklenir.

Rifampisin, CYP2C19'u güçlü bir şekilde indükler ve hem klopidogrel aktif metabolitinin hem de trombosit inhibisyonuna neden olur ve bu da özellikle kanama riskini artırabilir.Önlem olarak, güçlü CYP2C19 indükleyicilerin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır(bkz. Bölüm 4.4).

CYP2C19 inhibitörleri

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılı ile olduundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kandüzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin deildir.Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birliktekullanımından kaçınılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19'u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin ve efavirenz dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI):

CLOPEROL ile eş zamanlı omeprazol ya da esomeprazol kullanımından kaçınılmalıdır. Klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda CYP2C19 inhibitör etkisi olmayan ya daminimal düzeyde olan başka bir asit düşürücü ilaç kullanılması düşünülmelidir. Lansoprazolve pantoprazolün omeprazol ya da esomeprazole göre CLOPEROL'ın antitrombositaktivitesi üzerindeki etkisi daha azdır.

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu)azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 39 (yükleme dozu) ve %21(idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşimgöstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/farmakodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir.Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan dier ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediine dair kanıtyoktur.

Desteklenmiş anti-retroviral tedavi (ART): Desteklenmiş anti-retroviral tedaviler (ART) ile tedavi edilen HIV hastalarının vasküler olay riski yüksektir.

Ritonavir veya kobisistat destekli ART ile tedavi edilen HIV hastalarında önemli ölçüde azalmış trombosit inhibisyonu gösterilmiştir. Bu bulguların klinik önemi belirsiz olmaklabirlikte, tıkanmanın açılması sonrası tekrar tıkanma olayları yaşayan veya klopidogrelyükleme tedavisi programı altında trombotik olaylarla karşılaşan ritonavir ile desteklenmişART ile tedavi edilen HIV ile enfekte hastaların spontan raporları vardır. Ortalama trombositinhibisyonu, klopidogrel ve ritonavirin birlikte kullanılmasıyla azaltılabilir. Bu nedenle,klopidogrelin ^RT ile desteknemiş tedavilerle birlikte kullanılması önerilmemelidir.

Dier ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ile dier eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrelatenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandında, klinikolarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca,klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital veya östrojenin eş zamanlıuygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofilinin farmakokinetii, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda deişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin emilim miktarını deiştirmemiştir.

CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin, klopidogrel ile güvenli bir şekilde eş zamanlı uygulanabileceinigöstermektedir.

CYP2C8 substratları:

Klopidogrelin, salıklı gönüllülerde repaglinid maruziyetini arttırdı gösterilmiştir.

In vitro

çalışmalar, repaglinid maruziyetindeki artışın, klopidogrelin glukronit metaboliti tarafındanCYP2C8'in inhibisyonu nedeniyle olduunu göstermiştir. Plazma konsantrasyonlarındakiartış riski ile ilişkili olarak, klopidogrel ile CYP2C8 metabolizması ile öncelikli temizlenenilaçların (Örn. repaglinid, paklitaksel) birlikte kullanımlarına dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm4.4).

Yukarıda açıklanan spesifik tıbbi ürün etkileşim bilgileri dışında, aterotrombotik hastalı olan hastalarda klopidogrel ve yaygın olarak uygulanan bazı tıbbi ürünlerle etkileşimçalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, klopidogrel klinik çalışmalarına katılanhastalar, klinik olarak anlamlı advers etkileşim kanıtı bulunmayan diüretikler, beta blokerler,ACEI (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü), kalsiyum antagonistleri, kolesteroldüşürücü ajanlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar (insülin dahil), antiepileptikajanlar ve GPIIb/IIIa antagonistleri dahil olmak üzere çeşitli tıbbi ürünleri eşzamanlı olarakalmıştır.

Dier oral P2Y12 inhibitörlerinde olduu gibi, opioid agonistlerinin birlikte uygulanması muhtemelen gastrik boşalmanın yavaşlaması nedeniyle klopidogrel emilimini geciktirme ve

^azaltma p^otansiy^{eline sa}^pt^., g^Kiⁱn^ktİlgjsİnİİiiffimefflekt^edir. ^M°rfiⁿ v^ey^{a dier} °p^ioid Belge Dogıag©nistleninin6;bir^^kt©sverilme8inkıgeBektiren akufigkoronefresemdr-om^uhastalardaiipairöntefalbir antitrombosit ajan kullanılması düşünülmelidir.

Rosuvastatin:

300 mg klopidogrel dozunun uygulanmasından sonra hastalarda rosuvastatin maruziyetini 2 kat (EAA) ve 1,3 kat (Cmaks) arttırdı ve 75 mg klopidogrel dozunun tekrarlayanuygulamasının rosuvastatin maruziyetini 1,4 kat (EAA) arttırdı Cmaks üzerinde etkisiolmadı gösterilmiştir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

Özel popüslasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon:Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlar /Doum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk dourma potansiyeli bulunan kadınlarda, tedavi süresince tıbben etkili doum kontrol yöntemlerinin kullanılması uygun olacaktır.

Gebelik dönemi

Klopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Bir önlem olarak, elde edilecek yararın risklere baskın olduu durumlar haricinde, CLOPEROL'ın gebelik sırasındakullanımından kaçınılması önerilir.

Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut deildir.

Hayvanlar üzerine yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doum ya da doum sonrası gelişim ile ilgili olarak dorudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduunugöstermemektedir.

CLOPEROL gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldınıgöstermektedir (bkz. 5.3). Bir önlem olarak, CLOPEROL ile tedavi sırasındaemzirilmemelidir.

Üreme yetenei/fertilite

Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele balı olarak fertilitede bozulma ve fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilikverileri).

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrelin araç ve makine kullanma yetenei üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir. Klopidogrel uygulaması sonrasında araç kullanma yeteneinde veya psikometrikperformansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasında hastalar

Belge Do

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik deneyim

Klopidogrel, güvenlilik açısından, 12 000'i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 44 000'den fazla sayıda hastada deerlendirilmiştir. CAPRIE çalışmasında, 75mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bamsız olarak 325 mg/gün ASA'yabenzer bulunmuştur. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmalarındagözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşada tartışılmaktadır. Klinik çalışmalara ekolarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan etkidir, çounlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRIE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASAgrubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1.4, ASA %1.6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır .Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranıklopidogrel + ASA grubunda % 9.6, plasebo + ASA grubunda ise % 6.3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzerbulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparintedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

COMMIT çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (%6,7), plasebo+ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her ikigrupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel+ASA grubunda %5,3;plasebo+ASA grubunda %3,5) ve çounlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır(%3,5'e kıyasla %1,8). Klopidogrel+ASA tedavi grubunda, plasebo+ASA grubuna kıyaslaintrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4'e karşılık %0,8). Gruplararasında, fatal kanama (klopidogrel+ ASA grubunda % 1,1; plasebo + ASA grubunda %0.7)ve hemorajik inme oranları (sırasıyla %0.8 ve %0.6) açısından istatiksel olarak anlamlı farksaptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklına göre aşada belirtilmektedir. Görülme sıklı şu şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın: (>%1/10), yaygın (>%1/100-<%1/10), yaygın olmayan (>%1/1000-<%1/100), seyrek (>%1/10.000-<%1/1000), çok seyrek (<%1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor):

K^an V^{e lenfatik sistemi} elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge DoUMy4^Tp Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bkz bölüm 4.4), aplastik anemi, pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositopeni, anemi, edinilmişhemofili A.

Başıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalı

Bilinmiyor:Tienopiridinler (örnein tiklopidin, prasugrel) arasında çapraz reaktif ilaç aşırı duyarlılı (bkz bölüm 4.4), özellikle HLA DRA4 alt tipi bulunan hastalarda (Japonpopülasyonunda daha sıklıkla) olmak üzere şiddetli hipoglisemiye neden olabilen insülinotoimmün sendromu.

Psikiyatrik hastalıkları

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş arısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma, agüzi (tat alamama)

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Klopidogrele hassasiyat reaksiyonu balamında oluşan Kounis sendromu (Vasospastik alerjik anjina / alerjik miyokardiyal infarktüs)

Vasküler bozuklukları

Yaygın: Hematom (kanama)

Çok seyrek: Ciddi hemoraj (kanama), ameliyat yarasında hemoraj (kanama), vaskülit, hipotansiyon

Solunum, göüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yolunda kanama (hemoptizi, akcierlerde kanama), bronkospazm interstitiyel pnömoni, eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, dispepsi, karın arısı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser Seyrek: Retroperitoneal kanama

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji, pankreatit, kolit (ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Hepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek: Hepatit, akut karacier yetmezlii, anormal karacier fonksiyon testi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ciltte ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Eritematöz veya eksfoliyatif kızarıklık, ürtiker, anjiyoödem, büllöz dermatit (eriythema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis(AGEP), toksik epidermal nekroliz), ilaca balı aşırı duyarlılık sendromu, eozinofili vesistemik semptomların eşlik ettii ilaç kaynaklı döküntü (DRESS), egzema, liken planus

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Jinekomasti

Kas-iskelet bozukluklar, ba doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ameliyat alanında kanama Çok seyrek: Ateş

Araştırmalar

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofil sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak salar. Salık meslei mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir.

Kanama gözlendiinde gerekli tedavinin uygulanması düşünülmelidir.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfüzyonutersine çevirebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup bu beigeKa»nivekka& yipıcimofigânlar, antitrombotik ajanlar, heparin

Belge Do.hiar'¥çntrfembositnagr§g:asyo«uânftibitör^rf Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Klopidogrel, metabolitlerinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak içinCYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti selektifolarak adenozin difosfatın (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne balanmasını inhibe ederekve takiben glikoprotein OPIIb/IIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu trombositagregasyonunu inhibe eder.

Irreversibl balanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7-10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombositsiklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenentrombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonununamplifikasyonun bloke edilmesi ile de inhibisyona urar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfik olan veya dier ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterli trombositinhibisyonu oluşturmayacaktır.

Farmakodinamik Etkiler:

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon salamıştır. Bu inhibisyonprogresif olarak artarak 3. ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde,günde 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombositagregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisindekademeli olarak başlangıç deerlerine geri dönmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klopidogrelin güvenlilii ve etkililii,100.000'den fazla hastanın dahil edildii 7 çift-kör çalışmayla deerlendirilmiştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldı CAPRIE çalışması,klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldı CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINTve ACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve dier standart tedavilerlebirlikte uygulanmıştır).

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (MI), yeni geçirilmiş iskemik inme veya yerleşmiş periferik arter hastalı:

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ile 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalı(PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/günklopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ile 3 yıl arasındaizlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt grupta yer alan hastaların çou akutmiyokard enfarktüsünü takip eden ilk birkaç günde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıldında yeni iskemik olayların (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölümden oluşan birleşik sonlanım noktası) insidansını anlamlıolarak azaltmıştır. Tedavi amaçlı analizde, 2 yıl süreyle tedavi edilen her 1.000 hasta içinyeni bir iskemik olay yaşaması engellenmiş ek 10 [GA: 0 - 20] hastaya karşılık gelecekşekilde klopidogrel grubunda 939 olay ve ASA grubunda 1020 olay gözlemlenmiştir (balrisk azalması (RRR) %8,7; [%95 GA: 0,2 - 16,4]; p=0,045). İkincil sonlanım noktası olaraktoplam mortalite analizi, klopidogrel (%5,8) ve ASA (%6) arasında anlamlı bir farkgöstermemiştir.

Kalifiye koşullar (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) ile yapılan bir alt grup analizinde, en yüksek yarar PAH nedeniyle çalışmaya alınan hastalarda (özellikle de

Belge Dofflko^k§E^diienfar^kiüsÖ3öy^ki^süsl1^anl^adafego^ru^lu^rkeI lâ=⁰Ss³;tŞsis^a^i.s^tikSe^e^o^aR^lam^lı^lı^k-eej^de

edilmiştir) (RRR = %23,7; GA: 8,9 - 36,2), inme hastalarında daha zayıf yarar (ASA'dan

anlamlı olarak farklı deildir) (RRR = %7,3; GA: -5,7 - 18,7 [p=0,258) görülmüştür. Sadece yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü temel alan çalışmaya kaydedilen hastalarda,klopidogrel sayısal olarak daha düşüktü, ancak ASA'dan istatistiksel olarak farklı deildi(RRR = -%4; CI: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). Ek olarak, yaşa göre bir alt grup analizi,klopidogrelinin 75 yaş ve altındaki hastalarda gözlemlenene göre 75 yaşın üzerindekihastalarda daha az yararının olduunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, alt grupların ayrı ayrı etkililiini deerlendirmek için güçlendirilmediinden, kalifiye koşullara göre bal risk azalmasındaki farklılıkların gerçekmi yoksa tesadüfen ortaya çıkan bir sonuç mu olduu net deildir.

Akut koroner sendrom:

CURE çalışmasına ST segment elevasyonu olmayan akut koroner sendromlu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göüs arısı ya da iskemiyleuyumlu semptom atanın başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hastakatılmıştır. Hastalarda yeni iskemi olayı ile uyumlu EKG deişiklikleri veya kardiyakenzimlerin veya troponin I veya T'nin normal üst sınırının en az iki katı olması gerekiyordu.Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (günde tek doz 75-325 mg) ve dierstandart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından 75mg/gün dozda, N=6.259) ya da plasebo (N=6.303) grubuna randomize edilmiştir. Hastalarbir yıla kadar tedavi edilmiştir. CURE çalışmasında 823 (%6,6) hasta eşzamanlı GPIIb/IIIareseptör antagonisti tedavisi almıştır. Hastaların %90'ından fazlasına heparin uygulanmış veeşzamanlı heparin tedavisinden klopidogrel ile plasebo arasındaki bal kanama oranıanlamlı olarak etkilenmemiştir.

Primer sonlanım noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (% 9,3) , plasebo iletedavi edilen grupta ise 719 (%11,4) olarak bulunmuştur; bu da, klopidogrel ile tedavi edilengrupta %20 oranında rölatif risk azalması olduunu göstermektedir (%95 Güven Aralı %10-28; p=0,00009). (Rölatif risk azalması hastalar konservatif olarak tedavi edildiinde%17, stentli veya stentsiz perkütan

translüminal

koroner girişimi ile % 29 ve koroner bypassgraft cerrahisi (CABG) durumunda ise % 10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovaskülerolaylar (birincil sonlanım noktası), 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 ve 9-12 ay çalışma aralıklarındasırasıyla %22 (GA: 8,6; 33,4), %32 (GA: 12,8; 46,4), %4 (GA: -26,9; 26,7), %6 (GA: -33,5;34,3) ve %14 (GA: -31,6; 44,2)) bal risk azalmalarıyla önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavisonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile gözlemlenen yarar artmamış, ama kanama riskidevam etmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4)

CURE çalışmasında, trombolitik tedaviye (RRR = %43,3; GA: %24,3; %57,5) ve GPIIb/IIIa inhibitörlerine (RRR = %18,2; GA: %6,5; %28,3) ihtiyacın azalması klopidogrelkullanımıyla ilişkilendirilmiştir.

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1.035 (%16,5), plasebo tedavisi alan grupta ise 1.187(%18,8) oranında bulunmuştur, bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14'lük rölatifrisk azalması olduunu göstermektedir (%95 Güven aralı %6 - %21, p=0,0005). Bu yarar,çounlukla Mİ insidansındaki istatistiksel olarak anlamlı azalmadan kaynaklanmıştır[klopidogrel ile tedavi edilen grupta 287 (%4,6) ve plasebo ile tedavi edilen grupta 363(%5,8)]. Stabil olmayan anjina nedeniyle yeniden hastaneye yatış oranında bir etkigözlemlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örn. unstabil angina veya Q-dalgasız MI, düşük-yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb.) sahip popülasyonlarda elde edilensonuçlar, primer analiz sonüteia'rıyla”tutari^^l”0ztel^fe^^"sfeht yerleştirilen (Stent-CURE)

Belge Dorulama Kodu: rZW56aklURG83S3k0M0FySHY3YnUyS3k0 Belge Takıp Adresi:nttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

2.172 hastada (toplam CURE popülasyonunun %17'si) yapılan bir post-hoc analizde veriler, klopidogrelin plaseboya kıyasla, klopidogrel ile eş-birincil sonlanım noktası (KV ölüm, Mİ,inme) için %26,2'lik anlamlı bir rRr ve ayrıca ikinci eş-birincil sonlanım noktası (KVölüm, Mİ, inme veya refrakter iskemi) için %23,9'luk anlamlı bir RRR göstermiştir. Ayrıca,bu hasta alt grubunda klopidogrelin güvenlilik profili özel bir endişe yaratmamıştır. Bunedenle, bu alt kümeden elde edilen sonuçlar, araştırmanın genel sonuçlarıyla uyumludur.

Klopidogrel ile gözlemlenen yararlar, dier akut ve uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/LMWH, GPÜb/IIIa antagonistleri, lipid düşürücü tıbbi ürünler, beta blokerler veACE inhibitörleri gibi) bamsızdır. Klopidogrelin etkililii, ASA dozundan (75-325 mggünde tek doz) bamsız olarak gözlenmiştir.

Akut ST-segment elevasyonlu MI geçiren hastalarda, klopidogrelin etkililii ve güvenlilii, 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör çalışmayla [CLARITY ve COMMIT Çalışmaları]deerlendirilmiştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavi planlanan 3.491 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, ASA (150325 mg'lık yükleme dozunu takiben 75-162 mg/gün dozunda), bir fibrinolitik ajan vegerektiinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg'lık yükleme dozunun ardından75 mg/gün dozunda, n=1.752) veya plasebo (n=1.739) uygulanmıştır. Hastalar 30 günsüreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilenanjiyogramda enfarktüse balı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografiöncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografi geçirmeyenhastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. Gün'e kadar tekrarlayan Ml veyahastaneden taburcu olmadır. Hasta popülasyonu %19,7'si kadın ve %29,2'si 65 yaş ve üzerihastaları içermektedir. Hastaların toplam %99,7'si fibrinolitik (fibrin spesifik: %68,7'si,fibrin spesifik olmayan: %31,1'i), %89,5'i heparin, %78,7'si beta bloker, %54,7'si ACEinhibitörleri ve %63'ü statin kullanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların yüzde onbeşi (%15) ve plasebo grubundaki hastaların %21,7'si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, temel olarak tıkalıenfarktüsle ilişkili arterlerdeki azalma ile ilgili olan klopidogrel lehine %6,7 oranında birmutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 24, %47;p < 0,001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, enfarktüsün yeri ve kullanılan fibrinolitikveya heparin türü dahil olmak üzere önceden belirlenmiş tüm alt gruplarda tutarlıbulunmuştur.

2x2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal blou) eşlik ettii şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben24 saat içinde başvuran 45.852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veyahastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA (162 mg/gün) ile kombineolarak, klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22.961) veya plasebo (n=22.891) uygulanmıştır.Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yenidenenfarktüs oluşumu, inme veya ölümdür. Popülasyonun %27,8'i kadın, %58,4'ü 60 yaş veüzeri (%26'sı 70 yaş ve üzeri) ve %54,5'i fibrinolitik kullanmış hastadan oluşuyordu.

Klopidogrel herhangi bir nedene balı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p=0,029) oranında azaltmıştır ve yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonununrölatif riskini ise %9 oranında (p=0,002) azaltmıştır; bu da sırasıyla %0,5 ve %0,9 deerindemutlak azalmayı temsil etmektedir. Bu yarar, yaş, cinsiyet ve fibrinolitik kullanan veyakullanmayanlar arasında tutarlıydı ve 24 saat gibi kısa bir sürede gözlemlenmiştir.

Akut Koroner Sendromda (AKS) P2Y12 İnhibitör Ajanlarının De-Eskalasyonu:

AKS'nin akut fazından sonra aspirin ile ilişkili olarak daha potent bir P2Yi2 reseptör inhibitöründen klopidogrele geçiş, klinik sonuç verileri ile birlikte araştırmacı destekli (ISS)iki randomize çalışmada - TOPIC ve TROPICAL-ACS - deerlendirilmiştir. Daha potentP2Yi2 inhibitörleri olan tikagrelor ve prasugrel ile kendi pivot çalışmalarından elde edilenklinik yarar, rekürren iskemik olaylarda (akut ve subakut stent trombozu (ST), miyokardenfarktüsü (MI) ve acil revaskülarizasyon) anlamlı bir azalma ile ilişkilendirilmektedir.İskemik yarar ilk yıl süresince tutarlı olsa da tedaviye başladıktan sonra ilk günlerdeAKS'den sonra iskemik rekürrenste daha büyük bir azalma gözlenmiştir. Bunun aksine

post-hoc

analizler, daha potent P2Y12 inhibitörleri ile kanama riskinde, arlıklı olarak AKSsonrası ilk aydan sonra idame faz sırasında olmak üzere istatistiksel açıdan anlamlı artışlarortaya koymuştur. TOPIC ve TROPICAL-ACS çalışmaları etkililik sürerken kanamaolaylarının nasıl azaltılabileceini araştırmak için tasarlanmıştır.

TOPIC

(Akut Koroner Sendr^^dan Sonra Trombosit İnhibisyonunun Zamanlaması)

Bu randomize, açık etiketli çalışmaya PCI gerektiren AKS hastaları alınmıştır. Aspirin ve daha potent bir P2Y12 inhibitörü alan ve bir ayda advers etki izlenmeyen hastalar sabit dozaspirin artı klopidogrel (de-eskalasyon yapılmış ikili antitrombosit tedavisi (DAPT))tedavisine geçiş yapmak veya kendi ilaç rejimlerine devam etmek üzere (deiştirilmemişDAPT) atanmıştır.

Toplamda STEMI veya NSTEMI veya unstabil anginalı 646 hastanın 645'i analiz edilmiştir (de-eskalasyon yapılmış DAPT (n=322); deiştirilmemiş DAPT (n=323)). De-eskalasyonyapılmış DAPT grubunda 316 hasta (%98,1) ve deiştirilmemiş DAPT grubunda 318 hasta(%98,5) için birinci yılda takip deerlendirmesi yapılmıştır. Her iki grup için medyan takipsüresi 359 gün olmuştur. Çalışılan kohortların özellikleri iki grupta da benzerlik göstermiştir.

AKS sonrasında 1. Yılda kardiyovasküler ölüm, inme, acil revaskülarizasyon ve BARC (Kanama Akademik Araştırma Konsorsiyumu) kanama derecesi en az 2 olma durumununbileşimi olan primer sonuç, de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 43 hastada (%13,4) vedeiştirilmemiş DAPT grubunda 85 hastada (%26,3) izlenmiştir (p<0,01). Bu istatistikselolarak anlamlı farkın temel nedeni, de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda iskemiksonlanım noktalarında bir fark bildirilmeksizin (p=0,36) daha az kanama olayınıngözlenmesi ve BARC > 2 olan kanama olaylarının daha az sıklıkla meydana gelmesi olup(%4) bu oran deiştirilmemiş DAPT grubunda %14,9 olarak kaydedilmiştir (p<0,0l).Kanama olayları de-eskalasyon yapılmış DAPT grubunda 30 hastada (%9,3) vedeiştirilmemiş DAPT grubunda 76 hastada (%23,5) meydana gelen tüm BARC olaraktanımlanmıştır (p<0,01).

TROPICAL-ACS

(Akut Koroner Sendromlarına Yönelik Kronik Antitrombosit Tedavisi Sırasında Trombosit İnhibisyonuna Yanıt Verme Durumunun Test Edilmesi)

Bu randomize açık etiketli çalışmaya başarılı PCI sonrasında biyobelirteçleri pozitif olan 2610 AKS'li hasta alınmıştır. Hastalar prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-14. Günler) (n=1306)veya ASA (<100 mg/gün) ile kombinasyon halinde prasugrel 5 veya 10 mg/gün (0-7.Günler) ve sonrasında klopidogrel 75 mg/güne de-eskalasyon yapılan tedavi (8-14. Günler)(n=1304) almak üzere rastgele atanmıştır. On dördüncü günde trombosit fonksiyon testi(PFT) yapılmıştır. Yalnızca prasugrel alan hastalar 11,5 ay boyunca prasugrel almaya devametmiştir.

De-eskalasyon yapılan hastalar yüksek trombosit reaktivitesi (HPR) testine tabi tutulmuştur. HPR > 46 birim olması halinde hastaların dozu 11,5 ay boyunca prasugrel 5 veya 10 mg/gündoza eskalasyon yapılmıştır. HPR < 46 birim olması halinde ise hastalar 11,5 ay boyuncaklopidogrel 75 mg/gün almaya devam etmiştir. Dolayısıyla yönlendirilmiş de-eskalasyonkolunda prasugrel (%40) veya klopidogrel (%60) alan hastalar yer almaktadır. Tüm hastalaraspirin almaya devam etmiş ve bir yıl boyunca takip edilmiştir.

ralama Kodu: lZW56aklURG83S3k0M0

Primer sonlanım noktası (12 ayda bileşik KV ölüm, MI, inme ve BARC kanama derecesi >2 insidansı) benzer etkililik göstererek karşılanmıştır. Yönlendirilmiş de-eskalasyongrubundaki 95 hastada (%7) ve kontrol grubunda 118 hastada (%9) bir olay meydanagelmiştir (benzer etkililik için p=0,0004). Yönlendirilmiş de-eskalasyon, iskemik olaylarınbileşik riskinde (de-eskalasyon grubunda %2,5 ve kontrol grubunda %3,2; benzer etkililikiçin p=0,0115) veya BARC kanama derecesi >2 olan ana sekonder sonlanım noktasında (de-eskalasyon grubunda %5 ve kontrol grubunda %6 (p=0,23)) bir artışa neden olmamıştır.Tüm kanama olaylarının kümülatif insidansı (B^RC sınıf 1 ila 5) yönlendirilmiş de-eskalasyon grubunda %9 (114 olay) ve kontrol grubunda %11 (137 olay) olmuştur (p=0,14).

Akut Minör IS veya Orta ila Yüksek Riskli TIA'da İkili Antiplatelet Tedavisi (DAPT)

CHANCE ve POINT adlı randomize araştırmacı destekli çalışmalarda (ISS) akut minör IS veya orta ila yüksek riskli TIA'dan sonra inmeyi önlemek için bir tedavi olarak klopidogrelve ASA kombinasyonlu DAPT, klinik güvenlilik ve etkililik sonucu verileriyledeerlendirilmiştir.

CHANCE

(Engelleyici Olmayan Akut Serebrovasküler Olay Görülen Yüksek Riskli Hastalarda Klopidogrel)

Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmaya, akut TIA (ABCD2 skoru >4) veya akut minör inme (NIHSS <3) geçiren 5.170 Çinli hasta dahil edilmiştir. Heriki gruptaki hastalara 1. gün açık etiketli ASA verilmiştir (tedaviyi uygulayan doktoruntakdirine balı olarak ASA dozu 75 ila 300 mg arasında deişiklik göstermektedir).Randomizasyon ile klopidogrel-ASA grubuna dahil olan hastalar 1. gün 300 mg klopidogrelyükleme dozu, ardından 2. günden 90. güne kadar günde 75 mg klopidogrel ve 2. günden 21.güne kadar 75 mg ASA dozu almıştır. Randomizasyon ile ASA grubuna dahil olan hastalarise, 1. günden 90. güne kadar klopidogrelin bir plasebo versiyonunu ve 2. günden 90. günekadar günde 75 mg ASA dozu almıştır.

Primer etkililik sonucu, akut minör IS veya yüksek riskli TIA'dan sonraki ilk 90 gün içinde herhangi yeni bir inme olayı (iskemik ve hemorajik) olmuştur. Bu ASA grubundaki 303hastaya (%11,7) kıyasla klopidogrel-ASA grubundaki 212 hastada (%8,2) meydana gelmiştir(risk oranı [hR], 0,68; %95 güven aralı [GA], 0,57 ila 0,81; P < 0,001). Klopidogrel-ASAgrubunda 204 hastada (% 7,9) IS görülürken AsA grubunda 295 (%11,4) hastadagörülmüştür (HR, 0,67; %95 GA, 0,56-0,81; P <0,001). İki çalışma grubunun her birinde 8hastada (her grubun % 0,3'ü) hemorajik inme meydana gelmiştir. Klopidogrel-ASAgrubundaki 7 hastada (%0,3) ve ASA grubundaki 8 hastada (%0,3) orta veya şiddetli kanamagözlenmiştir (P = 0,73). Herhangi bir kanama olayı oranı, AsA grubunda %1,6 ikenklopidogrel-ASA grubunda %2,3 olmuştur (HR, 1,41;% 95 GA, 0,95 - 2,1; P = 0,09).

POINT

(Yeni TIA ve Minör İskemik İnmede Platelet Odaklı İnhibisyon)

Bu randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü klinik çalışmaya, akut TIA (ABCD2 skoru >4) veya minör inme (NIHSS <3) görülen 4881 uluslararası hasta dahil edilmiştir. Heriki gruptaki tüm hastalar 1. günden 90. güne kadar açık etiketli ASA (tedaviyi uygulayandoktorun takdirine balı olarak 50-325 mg dozda) almıştır. Randomizasyon ile klopidogrelgrubuna dahil olan hastalar, 1. gün 600 mg klopidogrel yükleme dozu, ardından 2. günden90. güne kadar günde 75 mg klopidogrel almıştır. Plasebo grubuna dahil olan hastalar ise 1 -90. günlerde klopidogrel plasebo almıştır.

Primer etkililik sonucu, 90. günde majör iskemik olayların (IS, MI veya iskemik vasküler olaya balı ölüm) bir bileşimi olmuştur. Bu tek başına ASA alan 160 hastada (%6,5) veklopidogrel-ASA alan 121hagta®a"(%5i°möydaha"ielffl>fştir (HR, 0,75; %95 GA, 0,59 ila

Belge Dorulama Kodu: lZW56aklURG83S3k0M0FySHY3YnUyS3k(/ Belge Takip Aaresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titdk-ebys

tek başına ASA alan 155 hastada (%6,3) ortaya çıkmıştır (HR, 0,72; %95 GA, 0,56-0,92; P = 0,01). Primer güvenlilik sonucu majör kanama, klopidogrel-ASA alan 2432 hastanın23'ünde (%0,9) ve tek başına ASA alan 2449 hastanın 10'unda (%0,4) meydana gelmiştir(HR, 2,32; %95 GA, 1,1 ila 4,87; P = 0,02 ). Klopidogrel-ASA alan 40 hastada (% 1,6) vetek başına ASA alan 13 hastada (%0,5) minör kanama gözlenmiştir (HR, 3,12; %95 GA,1,67 ila 5,83; P < 0,001).

CHANCE ve POINT Zamana Balı Analizi

DAPT'a 21 günden fazla devam etmenin etkililik üzerinde bir faydası saptanmamıştır. DAPT'ın kısa dönemli zamana balı etkisini analiz etmek için atanılan tedaviye göre majöriskemik olayların ve majör kanamaların zamana balı dalımı yapılmıştır.

Tablo 1- CHANCE ve POINT'te atanılan tedaviye göre majör iskemik olayların ve majör kanamaların zamana balı dalımı (CLP: Klopidogrel)

Olay sayısı
CHANCE ve POINT'teki sonuçlar	Atanılan tedavi	Toplam	1.hafta	2.hafta	3.hafta
Majör iskemik	ASA (n=5035)	458	330	36	21
olaylar
	CLP+ASA(n=5016)	328	217	30	14
	Fark	130	113	6	7
Majör hemoraji	ASA (n=5035)	18	4	2	1
	CLP+ASA(n=5016)	30	10	4	2
	Fark	-12	-6	-2	-1

Atriyal fibrilasyon:

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon hastaları dahiledilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin Kantagonisti (VKA) tedavisi (örnein warfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, için vKA tedavisinin mümkün olmadı veya bu tedaviyi almakistemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrel+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo+ASA (N=3782) karşılaştırılmıştır. Önerilen ASA dozu 75-100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyletedavi edilmiştir.

ACTIVE programına randomize edilen hastalar belgelenmiş atriyal fibrilasyonu bulunan hastalardır (ya sürekli atriyal fibrilasyonu olan ya da son 6 ayda aralıklı olarak en az 2 AFata geçirmiş olan ve aşadaki risk faktörlerinden en az birine sahip hastalar: D75 yaş yada ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus veya belgelenmiş MI ya da belgelenmiş koronerarter hastalı olan 55 - 74 yaş arasında olmak; sistemik hipertansiyon tedavisi görüyorolmak; inme, geçici iskemik atak (TIA) ya da MSS dışı sistemik emboli öyküsü; solventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olacak şekilde sol ventrikül disfonksiyonu; belgelenmişperiferik vasküler hastalık. Ortalama CHADS2 puanı 2 bulunmuştur (0-6).

Majör çalışmadan dışlanma kriterleri önceki 6 ay içinde belgelenmiş peptik ülser hastalı; Belge Dogintraserebral sıkanama s:öyküsüHYİet^g^o trombositepeni A(tromıbösit''vsayisi- gc<tr5QiiixitcF09/l);

klopidogrel ya da oral antikoagülan (OAC) gereksinimi; ya da her iki bileşenden birine karşı intoleranstır.

ACTIVE-A çalışmasına katılan hastaların %73'ü hekim deerlendirmesi, INR (uluslararası normalleştirilen oran) izlemine uyum salayamama, düşme veya kafa travmasına yatkınlıveya spesifik kananma riski nedeniyle VKA kullanamamıştır; hastaların %26'sı için hekimkararı hastanın VKA kullanma konusundaki isteksizliine balı verilmiştir.

Hasta popülasyonunun %41,8'ini kadınlar oluşturmuştur. Ortalama yaş 71 olup hastaların %41.6'sı 75 yaş ve üzeri oluşturmuştur. Hastaların toplam %23'ü anti-aritmik, %52,1'i betabloker, %54,6'sı ACE inhibitörü ve %25,4'ü statin kullanmıştır.

Birincil sonlanım noktasına ulaşan hasta sayısı (ilk inme, MI, CNS dışı sistemik emboli veya vasküler ölüm gerçekleşene kadar geçen süre), öncelikli olarak inme insidansındaki büyükazalma nedeniyle klopidogrel + ASA ile tedavi edilen grupta 832 (%22,1) ve plasebo + ASAile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) (bal risk azalması %11,1; %95 GA %2,4 - %19,1;p=0,013) olmuştur. inme, klopidogrel + ASA alan 296 hastada (%7,8) ve plasebo + aSaalan 408 hastada (%10,8) meydana gelmiştir (bal risk azalması, %28,4; %95 GA, %16,8 -%38,3; p=0,0001).

Pediyatrik popülasyon:

86 yeni doan veya tromboz riski altındaki 24 aylıa kadar olan bebekler arasında yapılan doz arttırmalı bir çalışmada (PICOLO), klopidogrel ardarda 0,01, 0,1 ve 0,2 mg/kg dozlarıyenidoan ve bebeklerde, 0,15 mg/kg dozu sadece yeni doanlarda olmak üzeredeerlendirilmiştir. Klopidogrel 75 mg/gün alan yetişkinlerinki ile karşılaştırılabilir olan 0,2mg/kg'lık doz, %49,3'lük ortalama yüzde inhibisyonu (5 pM ADP-indüklenmiş trombositagregasyonu) salamıştır.Randomize, çift kör, paralel bir grup çalışmasında (CLARINET),sistemikden pulmoner arteriyel şant ile palyasyona urayan siyanotik konjenital kalphastalı olan 906 pediyatrik hastalara randomize olarak 0,2 mg/kg (n=467) veya plasebo(n=439) klopidogrel, ikinci basamak cerrahi işleme kadar arkaplan tedavisi olarakverilmiştir. Şantün palyasyonu ve çalışılan ilacın hastaya ilk verildii gün arasında ortalama20 gün vardır. Yaklaşık olarak hastaların %88'i beraberinde asetilsalisilik asit kullanmıştır(1-23 mg/kg/gün doz aralıklarında). Trombotik kaynaklı bir olayı takiben 120 günlük yaştanönce birincil kompozit sonlanım noktası, şant trombozu veya kardiyak müdahale ile ilgiligruplar arasında anlamlı fark bulunmadı (klopidogrel grubu için 89 [%19,1] ve plasebogrubu için 90 [%20,5]) (Bkz. Bölüm 4.2)

Klopidogrel ve plasebo grupları arasında en çok bildirilen yan etki kanamadır. Fakat gruplar arasında kanama oranları arasına çok ciddi bir fark yoktur. Bu çalışmanın uzun dönemgüvenlik takibinde, bir yaşına gelmiş ve hala şantı bulunan 26 hastaya 18 aylık olana kadarklopidogrel verilmiştir. Bu çalışmanın uzun dönem takibinde yeni güvenlik endişelerikaydedilmemiştir.

CLARINET ve PICCOLO testleri kullanırken hazırlanan çözeltilerle yürütülmüştür. Yetişkinlerde yapılan karşılaştırmalı biyoyararlanım çalışmasında, konstitüye klopidogrelsolüsyonlarının ruhsatlı tablete kıyasla; benzer derecede ve sirküle olan ana (inaktif)metabolitin nispeten yüksek oranda absorpsiyona uradı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanaffli oflaJoıdûzkrdanasflflrar. klopidogrel hızla absorbe olur. Belge DogDeişmemrş 5kiopfd®gfeEiAoı@rtglâmaypiK plazmS^seviyelterp .>(7®. %gnekiyofal- tdoZdanksonra

yaklaşık 2.2-2.5 ng/ml'dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındında absorpsiyonu en az % 50'dir.

Dalım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktif),

in vitroin vitro

geniş bir konsantrasyon aralında (100 mg/l konsantrasyona kadar) doyurulabilir deildir.

Biyotransformasyon:

Klopidogrel büyük oranda karacierde metabolize olur.

In vitroin vivo,In vitro

ortamda izole edilenaktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine balanarak,trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin Cmaks deeri, 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır. Dozun verilmesinden sonra Cmaks'a 3060 dakikada ulaşılır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, 14C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saat içinde yaklaşık %50 oranında idrarla ve yaklaşık %46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra,klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarıömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Dorusallık/Dorusal olmayan durum:

Aktif metabolitin Cmaks deeri, tek doz 300 mg klopidogrel yükleme dozunu takiben 4 günlük 75 mg idame dozundan sonra, olanın 2 katıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Farmakogenetik

CYP2C19 hem ara metabolit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri,

ex vivo

trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılıkgösterir.

CYP2C19*1 gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel deildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklarındaki azalmışfonksiyonlu gen çiflerinin çounluunu oluşturmaktadır.

Zayıf metabolize edici bir hastada yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. ^Zay^{ıf CYP2C19 metab}o^ güe^ciiektgefioiip^lerⁱzaiifi^tır.y^ay^{ınlanan sıklıklar} y^aklaş^ık

KafkasyalIlarda %2, Siyahlarda %4 ve Çinlilerde %14'tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10'ar gönüllünün olduu 40 salıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gündozun uygulandı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandı 600 mg, her biri için toplam 5günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplardeerlendirilmiştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metabolitmaruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük farkgözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metabolit maruziyeti kapsamlı metabolizeedicilere kıyasla %63-71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf metabolizeedicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki % 39 TAI (24saat), %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TAI (24 saat) , %60 TAI(5. gün) ile karşılaştırıldında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün)olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metabolitmaruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve%61 (5.gün) deerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek,300 mg/75 mg rejimi alan dier CYP2C19 metabolize edicilerinkine benzer bulunmuştur.

Yukarıdaki sonuçlara uygun olarak, kararlı durumda 335 klopidogrel ile tedavi edilen deneklerin 6 çalışmasını içeren bir meta analizde, aktif metabolit maruziyetinin arametabolizörler için % 28 ve trombosit agregasyonu inhibisyonu (5 pM ADP) sırasında zayıfmetabolizörler için % 72 azaldı gösterilmiştir, yaygın metabolizörlere kıyasla IPA'dasırasıyla % 5,9 ve% 21,4'lük farklılıklar ile azalmıştır.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla deerlendirilmemiştir. Bununla birlikte,klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyi deerlendirmekiçin yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohort çalışmalrının yanı sıra, CURE(n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38(n=1477) ve ACTIVE A (n=601) ve bir dizi yayınlanmış kohort çalışması.

TRITON -TIMI 38'de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlımetabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokardenfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüştür.

CHARISMA'da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas alındında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte deildir.

Özel popülasyonlar:

Karacier yetmezlii

Ciddi karacier yetmezlii olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunun

inhibisyonu salıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanama süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezlii

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 ml arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombositagregasyonunun inhibisyonu salıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmaklabirlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan salıklı gönüllülerdegözlenenle aynıdır.

Klopidogrel aktif metabolitinin aşadaki özel popülasyonların farmakokinetii bilinmemektedir.

Cinsiyet: Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresi uzamasındafark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olan hastalardaklopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, dier advers klinikolaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kadınlarda benzerbulunmuştur.

Yaşlılar: Genç salıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerekyoktur.

Etnik: Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü). CYPgenotiplemesinin klinik etkilerini deerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna aitsınırlı veri mevcuttur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en sık rastlanan etkiler karacierde ortaya çıkan deişikliklerdir. Bu deişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75mg/gün 'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karacierdekimetabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrelalan insanlarda, karacierdeki metabolize edici enzimler üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiinde, midede tolere edilemedii de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyon ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik dozolan 75 mg/gün 'ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel, bir dizi

in vivoin vitro

çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin dişi ve erkek farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan ya da tavşanlarda teratojenik etki bgpstermemiftirk iKlQıpidagEel,tıl.aktasyon dönemindeki sıçanlaraverildiinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye sebep olmuştur. Radyoaktif maddeişaretli klopidogrelle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin ya dametabolitlerinin süte geçtiini göstermiştir. Sonuç olarak, direkt etki (hafif toksik etki) ya dadolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılı dışlanamaz.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLERİ

6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklıdır)

Hidroksipropil selüloz Kolloidal silikon dioksitHidrojene hint yaDimetikon

Instacoat Universal Pink A05G30176 *

*Hidroksi propil metil selüloz, polietilen glikol 400, titanyum dioksit ve kırmızı demir oksit içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli deil.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklında saklayınız.

6.5. Ambalajın nitelii ve içerii

Alu-Alu ve Alüminyum folyo, blister içinde 28 ve 90 film tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve dier özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bacılar-İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

252/92

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2013 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ