Brontio 18 Mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BRONTİO 18 mcg inhalasyon için toz içeren kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her inhalasyon tozu kapsülü, 0,018 miligram tiotropium'a eşdeğer, 0,022 miligram tiotropium bromür içerir.

Yardımcı madde:

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı).........9,893 mg

Laktoz monohidrat (Lactohale 300) (inek sütü kaynaklı)......0,085 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Beyaz veya beyazımsı homojen toz karışım içeren, açık yeşil renkli, opak, No. 3 HPMC kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

BRONTİO, orta ve ağır KOAH (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) olgularında düzenli kullanıldığında atak sıklığını azaltmakta, semptomları ve yaşam kalitesini düzeltebilmekte,ancak uzun dönemdeki FEVı düşüşünü değiştirmemektedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilaç sadece inhalasyon yolu ile kullanılmalıdır.

Erişkinler

Pozoloji ve uygulama sıklığı:

BRONTİO'nun önerilen dozu, günde bir kez bir kapsül içeriğinin inhale edilmesidir.

Önerilen dozdan daha fazla ilaç kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

İnhalasyon her gün, günün aynı saatinde, inhalasyon cihazı kullanılarak yapılmalıdır. Kapsüller ağızdan alınmaz.

BRONTİO kapsül yutulmamalıdır.

Bu ilacın doğru şekilde kullanımı sağlamak için hasta, doktor veya diğer sağlık çalışanlarınca, bu inhaleri nasıl kullanması gerektiği konusunda eğitilmelidir.

Cihazın Temizlenmesi

Toz kalıntılarını temizlemek için ağız parçasını ve kapsül haznesini KURU ve temiz bir bezle silin. Temiz yumuşak bir fırça da bu amaçla kullanılabilir.

Kapsüller aşırı sıcaklıklara maruz bırakılmamalıdır.

BRONTİO kapsülleri az miktarda toz içermektedir, bu nedenle kapsüller yalnızca kısmen doludur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrekleri bozuk olan hastalar BRONTİO'yu önerilen dozlarda kullanabilirler. Orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50ml/dak) BRONTİO kullanımıyakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğerleri bozuk olan hastalar BRONTİO'yu önerilen dozlarda kullanabilirler (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük hasta grubunda KOAH durumunda BRONTİO'nun kullanım alanı yoktur.

BRONTİO'nın kistik fibrozda, çocuklar ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar BRONTİO'yu önerilen dozlarda kullanabilirler.

4.3 Kontrendikasyonlar

BRONTİO atropin veya türevlerine, örn. ipratropium ya da oksitropium veya bu ilacın bileşenlerinden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir(bkz. Bölüm 2 ve Bölüm 6.1; Yardımcı maddeler).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BRONTİO, günde bir kez kullanılan bir idame tedavisi bronkodilatörü olarak, akut bronkospazm episodlarının başlangıç tedavisinde, yani kurtarma tedavisi şeklindekullanılmamalıdır.

BRONTİO uygulamasından sonra ani aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir.

Diğer antikolinerjik ilaçlarla olduğu gibi, BRONTİO dar-açılı glokomu kötüleştirebileceğinden, prostat hiperplazisi ya da mesane boynu obstrüksiyonu bulunanhastalarda idrar güçlüğü oluşturabileceğinden bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz.bölüm 4.8).

İnhalasyon yoluyla alınan ilaçlar, inhalasyonun indüklediği bronkospazma neden olabilirler.

Yeni

(<61

yıl içinde tedavisinde değişiklik yapılmış kardiyak aritmidurumlarında; son 1 yıl içinde kalp yetmezliği nedeniyle (NYHA Sınıf III veya IV) hastaneyeyatırılan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştirve bu koşullar antikolinerjik etki mekanizmasından etkilenebilir.

Renal fonksiyonlardaki azalmaya bağlı olarak plazma konsantrasyonu arttığı için, orta ile şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 mL/dk) BRONTİO, sadecebeklenen yararlar potensiyel risklere göre daha üstünse kullanılmalıdır. Şiddetli böbrekyetmezliği olan hastalarda uzun süreli deneyim yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Hastalara, BRONTİO'nun doğru bir şekilde nasıl kullanılacağı öğretilmelidir. Hastalara tozun göze kaçmaması için dikkatli olmaları öğütlenmelidir. Bu ilacın göze kaçması durumunda, daraçılı glokomun ortaya çıkabileceği veya kötüye gidebileceği, konjonktivada konjesyon veyakorneada ödem sonucunda gelişen göz kızarmasıyla birlikte gözde ağrı veya rahatsızlık hissi,geçici bulanık görme, haleler veya renkli görüntüler görme, akut dar açılı glokom belirtileriolabileceği konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Bu semptomların herhangi bir kombinasyonugelişirse, hasta ilacı kesmeli ve hemen bir uzman hekime başvurmalıdır. Miyotik gözdamlalarının, etkili bir tedavi sağlamadıkları kabul edilmektedir.

Antikolinerjik ilaçlarla gözlenen ağız kuruluğu, uzun dönemde diş çürüklerine yol açabilir. BRONTİO günde bir defadan daha sık kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.9).

BRONTİO kapsülleri yalnızca monodoz inhaler cihazı ile kullanılmalıdır.

BRONTİO kapsül başına 9,978 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Düzenli ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemiş olmakla birlikte, tiotropium bromür inhalasyon tozu, KOAH tedavisinde yaygın olarak kullanılan diğer ilaçlar ile beraber, ilaçetkileşimine yönelik klinik bulgular görülmeksizin kullanılmıştır. Sempatomimetikbronkodilatatörler, metilksantinler, oral ve inhale steroidler, bu ilaçlar arasındadır.

Uzun etkili beta agonistlerin veya inhale kortikosteroidlerin tiotropium maruziyetini değiştirmediği bulunmuştur.

Tiotropium'un diğer antikolinerjik içeren ilaçlarla birlikte uygulanması henüz çalışılmamıştır ve bu nedenle önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalara dayanan veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, klinik olarak ilgili dozlarda üreme toksisitesi açısından direktveya indirekt zararlı etkilere işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyelriski bilinmemektedir. BRONTİO, olası yararlar fetüs üzerindeki olası riske üstün olmadıkça,gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel riski bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi:

Tiotropium bromürün insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Laktasyondaki kemirgenlerde yapılan çalışmalarda, az miktarda tiotropiumun süte geçtiği belirlenmiştir.

Bununla birlikte, BRONTİO emziren annelerde önerilmez. Tiotroptium bromür uzun etkili bir maddedir. Emzirmenin kesilip kesilmeyeceği veya BRONTİO tedavisine devam edilipedilmeyeceği kararı, emmenin bebeğe olan yararları ve BRONTİO tedavisinin anneye yararlarıbirlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Tiotropium için fertilite ile ilgili klinik veri yoktur. Tiotropium ile yürütülen bir klinik dışı çalışmada, fertilite açısından, herhangi bir advers reaksiyon görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).Tavşanlar ve sıçanlardaki üreme çalışmalarında gebelik, embriyo/fetal gelişim, doğum vedoğum sonrası gelişime yönelik zararlı etkiler, yalnızca anne için toksik olan doz düzeylerindegösterilebilmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Baş dönmesi, bulanık görme veya baş ağrısı olaylarının ortaya çıkması, araç ve makinekullanma becerilerini etkileyebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Listelenmiş olan istenmeyen etkilerin çoğu, tiotropiumun antikolinerjik özelliklerine bağlanabilir.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları için belirlenen sıklıklar, dört hafta ile dört yıl arasında değişen tedavi dönemlerini kapsayan 28 plasebo kontrollü klinik araştırmaya aithavuzun tiotropium grubunda (9,647 hasta) gözlenen advers reaksiyonların ham (crude)insidans oranlarına (yani, tiotropiuma atfedilen olaylar) dayanmaktadır.

Aşağıdaki listede belirtilen istenmeyen etkilerin sıklık oranları şöyle tanımlanır:

>

1/10

>

1/1001/10

>

11,0001/100

>

110,00011,000110000

,

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Dehidratasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı, tat alma bozuklukları

Seyrek: Uykusuzluk

Bulanık görme

Glokom, göz içi basıncında artış

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon

Seyrek: Supraventriküler taşikardi, taşikardi, palpitasyonlar

Solunum, göğüs ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Farenjit, disfoni, öksürük

Seyrek: Bronkospazm, burun kanaması, larenjit, sinüzit

Gastro-intestinal hastalıklar

Ağız kuruluğu

Gastroözofajiyal reflü hastalığı, konstipasyon, orofarenjiyal kandidiyazis İntestinal obstrüksiyon (paralitik ileus dahil), gingivit, glossit, disfaji,stomatit, bulantıDiş çürümesi

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü

Seyrek: Ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem

Bilinmiyor: Deri infeksiyonu ve deri ülseri, deride kuruluk

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ani reaksiyonlar dahil)

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Eklemlerde şişme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu, idrar yapmada güçlük

Seyrek: İdrar yolu enfeksiyonu

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Kontrollü klinik çalışmalarda yaygın olarak görülen istenmeyen etkiler, hastaların yaklaşık %4'ünde ortaya çıkan ağız kuruluğu gibi antikolinerjik etkilerdir. 28 klinik çalışmadatiotropium ile tedavi edilen 9,647 hastanın 18'i (%0,2) ağız kuruluğu nedeniyle çalışmayıbırakmıştır.

Antikolinerjik etkilere tutarlı ciddi istenmeyen etkiler arasında, glokom, konstipasyon, paralitik ileus dahil intestinal obstrüksiyon ve idrar retansiyonu bulunur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

İlerleyen yaşla birlikte antikolinerjik etkilerde artış görülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Yüksek dozlarda tiotropium, antikolinerjik bulgu ve semptomlara yol açabilir.

Ancak, sağlıklı gönüllülerde 340 mikrogram tiotropium dozuna kadar inhale edilen tek doz sonrasında, hiçbir sistemik antikolinerjik istenmeyen etki görülmemiştir. Ek olarak, sağlıklıgönüllülerde 170 mikrogram doza kadar tiotropium bromürün 7 gün uygulanmasını takibenağız kuruluğu dışında ilgili bir advers etki gözlenmemiştir. KOAH hastalarında yapılan çokludoz bir çalışmada, 4 hafta boyunca günlük maksimum 43 mikrogram tiotropium bromüruygulanması ile önemli bir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, günde bir kez 141 mg dozunda tekrarlı inhalasyonları izleyerek, ağız kuruluğu ile birlikte bilateral konjonktivit görülmüş ve bu durum tedavi halen sürmekte ikenortadan kaybolmuştur. KOAH'ı olan kişilerde dört hafta süreyle, günlük maksimum 36mikrogram tiotropium dozları ile uygulanan çok-dozlu bir çalışmada gözlenen tiotropiumabağlanabilecek tek istenmeyen olay, ağız kuruluğu olmuştur.

Tiotropium kapsüllerinin oral yoldan alınması ile akut intoksikasyon pek olası değildir, çünkü oral yoldan biyoyararlanımı düşüktür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstruktif akciğer hastalıkları için diğer ilaçlar, inhalerler,

Antikolinerjikler, tiotropium ATC kodu:R03BB04

Etki mekanizması:

Tiotropium, klinik tıpta genellikle antikolinerjik olarak adlandırılan, uzun etkili spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Tiotropium bromür, bronşiyal düz kaslarda bulunanmuskarinik reseptörlere bağlanarak, parasempatik sinir uçlarından salıverilen asetilkolininkolinerjik (bronkokonstrüktif) etkilerini inhibe eder. M

153in vitroin vivo3

reseptörlerinden son derecede yavaş ayrışmasına bağlıdır; ipratropium ilegözlenenden anlamlı derecede daha uzun bir ayrışma yarı ömrüne sahiptir. N-kuaterner birantikolinerjik olarak tiotropium, inhalasyon yoluyla uygulandığında, topikal olarak (bronko-)selektiftir; sistemik antikolinerjik etkilere yol açmadan önce kabul edilebilir bir terapötik aralıkgösterir.

Farmakodinamik etkiler

Tiotropium inhalasyonunu izleyen bronkodilatasyon, esas olarak bölgeye özgü (havayolları üzerinde) bir etki olup, sistemik bir etki değildir.

M2 reseptörlerinden ayrışma, M3 reseptörlerindekinden daha hızlıdır. Fonksiyonel

in vitro

çalışmalarda (kinetik olarak kontrol edilmiş), M3 reseptörleri için reseptör alt tipselektivitesinin M2 reseptörlerinden fazla olduğu gösterilmiştir. Yüksek düzeydeki potens vereseptörden yavaş ayrışmanın klinikteki karşılığı, KOAH'lı kişilerdeki belirgin ve uzun etkilibronkodilatasyondur.

Kardiyak elektrofizyoloji

Elektrofizyoloji: QT için özel olarak tasarlanmış ve 53 sağlıklı gönüllüyü kapsayan bir çalışmada, 12 gün boyunca 18 mcg ve 54 mcg (yani, terapötik dozun 3 katı) tiotropium bromüruygulanması, EKG'de QT intervalini anlamlı şekilde uzatmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik geliştirme programında 2663 KOAH hastası üzerinde yürütülen (1308'ine tiotropium verilmişti) dördü

1

yıl süreli, ikisi ise altı ay süreli randomize, çift-kör çalışma bulunmaktaydı.Bir yıllık program, iki plasebo kontrollü ve iki ipratropium kontrollü araştırmadan oluşmuştur.Altı ay süreli araştırmalar, hem salmeterol hem de plasebo kontrollüydü. Bu çalışmalar, akciğerfonksiyonlarının, dispne, KOAH'ya alevlenme şeklindeki sağlıkla ilgili sonuçlanımölçümlerinin ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinin hastaların kendileri tarafındandeğerlendirilmesini içeriyordu.

Akciğer fonksiyonu

Sözü edilen bu çalışmalarda, günde bir kez uygulanan tiotropium, akciğer fonksiyonlarında (bir saniyelik zorlu ekspirasyon hacmi, FEV

11

yıl boyunca devam etmiştir.

105 KOAH hastasıyla yürütülen randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmada, plasebo ile karşılaştırıldığında, sabah veya akşam uygulanmasından bağımsız olarak, 24 saat süreylebronkodilatasyon etkisinin devam ettiği gösterilmiştir.

Uzun dönem klinik çalışmalar(6ay ve 1 yıl)

Dispne, Egzersiz toleransı

Tiotropium bromür dispnede anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Geçiş Dispne Endeksi (Transition Dysponea Index) kullanılarak değerlendirilmiştir). Bu iyileşme, tedavi dönemi boyunca devametmiştir.

Dispnedeki iyileşmenin egzersiz toleransı üzerindeki etkisi, 433 orta-şiddetli KOAH hastasında yürütülen, 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda,

6

hafta süreli tiotropium tedavisi, bisiklet ergometrisinin semptomlarla sınırlanan dayanıklılıksüresini anlamlı oranda (plasebo ile karşılaştırıldığında, %75 maksimum çalışma kapasitesinde%19,7 (Çalışma A) ve %28,3 (Çalışma B) oranında) iyileştirmiştir.

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi

492 hastada yürütülen, 9 ay süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, triotropium, St. George Solunum Anketi (St. George's Respiratory Questionnaire=SGRQ) totalskoru ile değerlendirilen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini iyileştirmiştir. Tiotropium ile tedaviedilen hastalardan SGRQ total skorunda anlamlı iyileşmeler (yani >4 birim) gösteren hastalarınoranı, plasebo ile karşılaştırıldığında, %10,9 daha yüksek bulunmuştur (tiotropium gruplarında%59,1'e karşı plasebo grubunda %48,2, p=0,029). Gruplar arasındaki ortalama farklılık 4,19birimdir (p=0,001; güven aralığı 1,69-6,68). SGRQ skoru alt alanlarındaki iyileşmeler,“semptomlar” için: 8,19 birim, “aktivite” için: 3,91 birim ve “günlük yaşam üzerindeki etkileri”için 3,61 birimdir. Bu alt alanların tümündeki iyileşmeler istatistiksel olarak anlamlıdır.

KOAH alevlenmeleri

1,829 orta-şiddetli KOAH hastasını içeren bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, tiotropium bromür KOAH alevlenmesi yaşayan hastaların oranında istatistiksel olarak anlamlıbir azalma (%32,2'den %27,8'e) sağlamış ve alevlenme sayısında da istatistiksel olarak anlamlışekilde %19 oranında azaltmıştır (1,05 olay/maruziyet hasta yılından 0,85 olay/maruziyet hastayılına). Ayrıca, KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yatan hastaların oranı, tiotropiumbromür grubunda %7 ve plasebo grubunda %9,5 olmuştur (p=0,056). KOAH nedeniylehastaneye yatanların sayısı %30 oranında azalmıştır (0,25 olay/maruziyet hasta yılından 0,18olay/maruziyet hasta yılına).

Önceki yıl içinde alevlenme öyküsü olan 7,376 KOAH hastasında 1 yıl süreli randomize, çift kör, çift sağır maskeleme (double dummy), paralel grupla çalışmada, günde bir kez 18mikrogram tiotropium tedavisi ile, günde iki kez 50 mikrogram salmeterol HFA pMDItedavisinin, orta ve şiddetli alevlenmelerin insidansı üzerindeki etkisi karşılaştırılmıştır.

Tablo 1: Alevlenme sonlanım noktalarının özeti

Sonlanım noktası Tiotropium 18 mikrogramN = 3,707 Salmeterol 50 mikrogram N = 3,669 Oran (%95 GA) P değeri İlk alevlenmeye kadar geçen zaman (gün)^ 187 145 0,83 (0,77-0,9) < 0,001 İlk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadargeçen süre§ 0,72 (0,61-0,85) < 0,001 >1 alevlenmegeçiren hasta, n (%)* 1,277 (34,4) 1,414 (38,5) 0,9 (0,85-0,96) < 0,001 >1 şiddetli (hastaneye yatma) alevlenme geçiren hasta, n(%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66-0,89) < 0,001 t Zaman (gün) hastaların ilk çeyreğini refere ec er. Zamana karşı olay analizleri, Cox orantılı

tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran, tehlike oranını refere eder.

§ Zamana karşı olay analizleri, Cox ortantılı tehlike regresyon modeli kullanılarak merkez (havuzlanmış) ve kovaryant olarak tedavi ile yapılmıştır; oran, tehlike oranını refere eder.Hastaların ilk çeyreği için zaman (gün) hesaplanamaz, çünkü şiddetli alevlenme yaşayanhastaların oranı düşüktür.

* Olay yaşanan hastaların sayısı, havuzlanmış merkezle tabakalandırılmış Cochran-Mantel-Haenszel testi kullanılarak analiz edilmiştir; oran, risk oranını işaret eder.

Salmeterol ile karşılaştırıldığında, tiotropium ilk alevlenmeye kadar geçen zamanı uzatmış (187 güne karşı 145 gün), riskte %17 oranında düşme sağlamıştır (tehlike oranı 0.83; %95 güvenaralığı (GA) 0,77-0,9; p<0,001).

Tiotropium aynı zamanda ilk şiddetli alevlenmeye (hastaneye yatma) kadar geçen zamanı da uzatır (tehlike oranı 0,72; %95 GA 0,61-0,85; p<0,001).

Uzun dönemli klinik çalışmalar (1 yıldan uzun, 4 yıla kadar)

5,993 randomize hastada yürütülen (3,006 hasta plasebo ve 2,987 hasta tiotropium almıştır) 4 yıl süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, tiotropium ile elde edilenFEV

115.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Tiotropium bromür, kiralite göstermeyen bir kuaterner amonyum bileşiğidir ve suda kısmen çözünür. Tiotropium bromür, kuru toz inhalasyonu şeklinde uygulanır. İnhalasyon yolu ileuygulamada genel olarak, verilen dozun büyük çoğunluğu gastrointestinal kanalda, daha az birkısmı ise, amaçlanan organ olan akciğerde tutulur. Aşağıda açıklanan farmakokinetik verilerinçoğu, tedavi için önerilenden daha yüksek dozlar ile elde edilmiştir.

Emilim:

Sağlıklı genç gönüllüler tarafından kuru toz inhalasyonundan sonra elde edilen %19,5 düzeyindeki mutlak biyoyararlanım değeri, akciğere ulaşan bölümün yüksek ölçüdebiyoyararlanılabilir olduğunu düşündürmektedir. Bileşiğin kimyasal yapısından (kuaterneramonyum bileşiği), tiotropiumun gastro-intestinal kanaldan iyi absorbe edilmemesi beklenir.Aynı nedenle besinlerin tiotropium absorpsiyonu üzerinde etkili olması beklenmemektedir.Oral tiotropium solüsyonları, %2-3 düzeyinde bir mutlak biyoyararlanıma sahiptirler.Maksimum plazma tiotropium konsantrasyonları, inhalasyondan beş dakika sonra gözlenmiştir.

Kararlı durumda doruk tiotropium düzeyleri KOAH hastalarında 12,9 pg/ml'dir ve çok kompartmanlı modele uygun olarak, hızla azalır. Kararlı durum çukur plazma konsantrasyonları1,71 pg/ml'dir.

Dağılım:

İlaç plazma proteinlerine %72 oranında bağlanır ve 32 L/kg'lık bir dağılım hacmi gösterir. Akciğerdeki lokal konsantrasyonlar bilinmemektedir, ancak uygulama şekli, akciğerlerdeönemli oranda daha yüksek konsantrasyonların varlığını düşündürmektedir. Sıçanlarda yapılançalışmalarda, tiotropiumun kan beyin bariyerini önemli bir düzeyde geçmediği gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyona uğrama derecesi küçüktür. Bu durum, sağlıklı genç gönüllülerde bir doz intravenöz uygulamadan sonra %74 oranında değişmemiş maddenin idrarla atılmasıylabelirlenmiştir. Ester yapısındaki tiotropium, enzimatik olmayan bir yol ile parçalanarak, biralkol olan N-metilskopin ve ditiyenilglikolik aside parçalanır; bu maddelerin her ikisi demuskarinik reseptörlere bağlanmazlar.

İnsan karaciğer mikrozomları ve insan hepatositleriyle yapılan

in vitro

deneyler bir miktar ilacın (intravenöz uygulama sonrasında dozun %20'sinden azı), sitokrom P450'ye bağımlıoksidasyon ve daha sonrasında glutatyon konjügasyonu yoluyla, çeşitli Faz II metabolitlerinemetabolize olduğunu düşündürmektedir. Bu enzimatik yol CYP450 2D6 (ve 3A4) inhibitörleriolan kinidin, ketokonazol ve gestoden ile inhibe edilebilir. Böylelikle CYP450 2D6 ve 3A4,dozun küçük bir bölümünün eliminasyonundan sorumlu metabolik yolda yer almaktadırlar.Tiotropiumbromür,supra- terapötik konsantrasyonlarda bile, insan karaciğer

mikrozomlarındaki sitokrom P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ya da 3A'yı inhibe etmez.

Eliminasyon:

Tiotropiumun efektik yarılanma ömrü, KOAH hastalarında, 27-45 gündür. Sağlıklı genç gönüllülerde intravenöz uygulanan dozdan sonra total klerens 880 mL/dk, bireyler arasıdeğişkenlik ise %22 oranındaydı. İntravenöz uygulanan tiotropium, idrar yoluyla esas olarakdeğişmemiş halde atılır (%74). KOAH hastalarında kuru toz inhalasyonundan sonra kararlıduruma kadar üriner ekskresyon, 24 saat içinde, değişmemiş ilacın dozun %7'sidir (1,3mcg)geri kalanı büyük oranda barsaklarda emilmemiş ilaç halinde bulunur ve feçes ile elimine edilir.Tiotropiumun renal klerensi, kreatinin klerensini geçer; bu durum idrara sekrete olduğunu işaretetmektedir. KOAH'lı kişiler tarafından, günde bir kez kronik inhalasyondan sonra,farmakokinetik kararlı duruma 7'nci günde ulaşılır ve daha sonrasında herhangi bir birikimgörülmez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tiotropium, gerek intravenöz uygulama, gerekse kuru toz inhalasyonu sonrasında terapötik aralıkta, formülasyondan bağımsız olarak, doğrusal farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediyatrikpopülasyon:

Bkz. Bölüm 4.2.

Geriyatrikpopülasyon:

Esas olarak böbrekler yoluyla atılan bütün ilaçlardan beklendiği gibi, ileri yaş tiotropiumun renal klerensinde bir azalma ile ilişkili bulundu (<65 yaş KOAHhastalarında 365 mL/dk iken, >65 yaşındaki KOAH hastalarında 271 mL/dk). Bu durum EAAo-6,ss veya Cmaks,ss değerlerinde ilişkili bir artışla sonuçlanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

KOAH hastalarında tiotropiumun inhalasyonla kararlı duruma kadar günde bir kez uygulamalarını takiben, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla (CL

CRCR

50-80 ml/dk), hafifçe daha yüksek EAAo-6,ssdeğerleri ile (%1,8-30 daha yüksek) sonuçlanmış, Cmax,ss değerleri ise benzer bulunmuştur.

Böbrek fonksiyonları normal KOAH hastalarıyla kıyaslandığında, orta şiddetli böbrek bozukluğu (CLCR <50ml/dk) olan KOAH hastalarında intravenöz tiotropium uygulaması,plazma konsantrasyonlarının iki katına çıkmasıyla sonuçlanmış (EAAo

-4saat değerinde %82 artışve Cmaks değerinde %52 artış) ve bu durum kuru toz inhalasyonundan sonraki plazmakonsantrasyonları ile doğrulanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetersizliğinin tiotropium farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisinin olması beklenmemektedir. Tiotropium büyük çoğunlukla renal eliminasyon yoluyla (sağlıklı gençgönüllülerde %74) ve enzimatik olmayan basit ester parçalanmasıyla muskarinik reseptörlerebağlanmayan ürünlere ayrılarak vücuttan temizlenmektedir.

Japon KOAH hastaları

Çalışmalar-arası karşılaştırmada, tiotropium inhalasyonunu takiben, kararlı durumda

dozlamadan 10 dakika sonra, Japon hastalardaki ortalama doruk tiotropium konsantrasyonları, beyaz ırktan KOAH hastalarına göre, %20-70 daha yüksek bulunmuştur. Bununla birlikte,Japon hastalarda beyaz ırktan olanlara göre daha yüksek mortalite ve kardiyak risk sinyalisaptanmamıştır. Diğer etnik orijinden ve ırktan kişilerle ilgili farmakokinetik veriler yetersizdir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve üreme toksisitesi için yürütülen konvansiyonel çalışmalarda gözlenen birçok etki, tiotropium bromürün antikolinerjiközellikleriyle açıklanabilir. Tipik olarak, hayvanlarda, gıda tüketiminde azalma, vücut ağırlığıartışının inhibisyonu, ağız ve burunda kuruluk, lakrimasyonda ve tükürük salgısında azalma,midriyaz ve kalp atım hızında artma gözlenmiştir. Tekrarlı doz toksisite çalışmalarındakaydedilen diğer ilgili etkiler, sıçan ve farelerde rinit ve nazal boşluk ve larinkste epitelyaldeğişikliklerle ortaya çıkan hafif solunum yolu irritasyonu ile sıçanlarda proteinli depozitlerlebirlikte prostatit ve idrar torbasında taş oluşumudur.

Gebelik, embriyonal/fötal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerindeki zararlı etkiler, sadece anneye toksik olan doz düzeylerinde gösterilmiştir. Tiotropium bromür, sıçanlar vetavşanlarda teratojenik değildir. Sıçanlarda yürütülen genel bir üreme ve fertilite çalışmasında,ilaç uygulanan ebeveynlerin veya yavrularının fertilite veya çiftleşme performansı üzerinde,hiçbir dozda, hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Solunum (irritasyon) ve ürogenital (prostatit) değişiklikler ve üreme toksisitesi, terapötik maruziyetin 5 katından daha yüksek lokal veya sistemik maruziyet düzeylerinde gözlenmiştir.Genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmaları, insanlar için özel bir tehlikegöstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)

Laktoz monohidrat (Lactohale 300) (inek sütü kaynaklı)

No:3 HPMC kapsül

Hipromelloz

Brilliant blue FCF-FD&C Blue 1 Titanyum dioksitSarı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

BRONTİO'nun bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altında oda sıcaklığında saklanmalıdır. Kapsüller dondurulmamalıdır.

Saşe bir kez açıldıktan sonra 29 gün içinde kullanılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

BRONTİO 18 mcg İnhalasyon İçin Toz İçeren Kapsül adlı ürünümüz Şeffaf PVC / PVDC-Aluminyum folyo blister ile ambalajlanıp 30, 60 veya 90 kapsül içeren blister aluminyum saşe ile saşelenip karton kutu içerisinde monodoz kuru toz inhaler cihazı ve kullanma talimatı ilebirlikte sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah.Basın Ekspres Cad.

No: 1 34303 Küçükçekmece - İstanbul Tel: 0 212 692 92 92Faks: 0 212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

2017/604

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.08.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ