Co-irda 300 Mg /12,5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CO-IRDA 300 mg/ 12,5 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Her bir film tablet 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

Cellactose 80 (inek sütü kaynaklı)_120 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet

Pembe renkli, oval, bombeli, bir yüzü çentikli film kaplı tabletler.

Çentiğin amacı yutmak için tabletin kırılmasını kolaylaştırmaktır, tabletin eşit dozlara bölünmesi için değildir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyonun tedavisi.

Bu kombinasyon, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid uygulamasıyla kan basıncının yeterli oranda kontrol altına alınamaması durumunda kullanılır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve5.1).

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yetişkinlerde

CO-İRDA, tek başına irbesartan veya hidroklorotiyazid ile kan basıncının yeterli oranda kontrol altına alınamadığı hastalarda günde bir kez, yemeklerle ve yemeklerden bağımsız olarakkullanılabilir.

Etkin bileşenlerle (irbesartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu yapılması önerilebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğu durumlarda, monoterapiden kombinasyon tedavisine geçiş

düşünülebilir:

• Tek başına hidroklorotiyazid veya 150 mg irbesartan ile kan basıncı kontrol altındatutulamayan hastalarda CO-IRDA 150 mg/12,5 mg Tablet tedavisine başlanabilir.

• 300 mg irbesartan tedavisi veya CO-IRDA 150 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli orandakontrol altında tutulamayan hastalarda, CO-IRDA 300 mg/12,5 mg Tablet kullanılabilir.

• CO-IRDA 300 mg/12,5 mg ile kan basıncı yeterli oranda kontrol altında tutulamayanhastalara, CO-IRDA 300 mg/25 mg uygulanabilir.

300 mg irbesartan/ 25 mg hidroklorotiyazid'den daha yüksek günlük doz önerilmemektedir. Gerekirse tedaviye bir başka antihipertansif ajan ilave edilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve5.1).

Uygulama şekli:

CO-IRDA tabletler oral kullanım içindir. Günde bir kez yemekler ile veya yemeklerden bağımsız olarak kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

:

Hidroklorotiyazid içerdiğinden, CO-İRDA'nın ciddi böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) kullanılması önerilmemektedir. Bu tür hastalardaloop diüretikleri, tiyazidlere tercih edilir. Renal kreatinin klerensi >30 ml/dak olan böbrekhastalarında doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

:

CO-IRDA ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmaz. Tiyazidler, karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hafif ya da orta derecede karaciğeryetmezliği olan hastalarda CO-IRDA dozunun ayarlanması gerekmez. (bkz. Bölüm 4.3)

İntravasküler volüm eksikliği

:

CO-IRDA tedavisine başlamadan önce sıvı ve/veya sodyum kaybı düzeltilmelidir.

Pediyatrik popülasyon ve ergenlerde:

CO-IRDA'nın çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkinliği belirlenmediğinden kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3 Kontrendikasyonlar

-Gebelik (bkz. Bölüm 4.6)

-Laktasyon (bkz. Bölüm 4.6)

-Etkin maddeye, bileşimindeki diğer maddelerden herhangi birine, diğer A-II reseptör antagonistlerine veya diğer sulfonamid türevi maddelere (hidroklorotiyazid bir sulfonamidtürevidir) karşı aşırı duyarlılık.

- CO-IRDA ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrekyetmezliği (GFR <60 ml/dak/1,73 m^) olan hastalarda kontrendikedir (bkz Bölüm 4.5 ve 5.1)

Hidroklorotiyazid ile ilgili kontrendikasyonlar:

- Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml / dak.)

- Refrakter hipokalemi, hiperkalsemi

- Ciddi karaciğer yetmezliği, biliyer siroz ve kolestaz

- Anüri

- Diyabeti olan veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyonhızı (GFR) <60 ml/dak/1,73 m^) aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı (bkz Bölüm 4.4ve 4.5).

4. 4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipotansiyon-Volüm eksikliği olan hastalar: CO-IRDA, hipertansiyonlu hastalarda hipotansiyon için diğer risk faktörleri olmadan, nadiren semptomatik hipotansiyona nedenolabilir. Semptomatik hipotansiyon, yoğun diüretik tedavisi, diyette tuz kısıtlaması, diyare veyakusma sonucu sıvı ve /veya sodyum kaybı olan hastalarda, beklenebilir. Bu gibi durumlar, CO-İRDA tedavisine başlamadan önce düzeltilmelidir.

Renal arter stenozu - Renovasküler hipertansiyon: Bilateral böbrek arterlerinde daralma olan veya çalışan tek böbrek arterinde daralma bulunan hastalarda ADE inhibitörleri veyaanjiotensin II reseptör antagonistlerinin kullanılması, ciddi hipotansiyon ve böbrek yetersizliğiriskini artırır. Irbesartan/hidroklorotiyazid kullanan hastalarda böyle bir etkinin görüldüğübildirilmemekle birlikte, benzer bir etki beklenebilir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu: CO-IRDA'nın böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda kullanılması durumunda, serum ürik asid, potasyum ve kreatinin düzeylerininperiyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. CO-IRDA'nın yakın dönemde böbrektransplantasyonu yapılan hastalarda kullanımına ilişkin deneyim bulunmamaktadır. CO-IRDA,ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak.) kullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tiyazid diüretiklerine bağlı olarakazotemi gelişebilir. Kreatinin klerensi >30 ml/dak. olan böbrek hastalarında doz ayarlamasınagerek yoktur.

Yine de hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi >30 ml/dak. fakat <60 ml/dak.) bu kombinasyon dikkatli kullanılmalıdır. SLE (Sistemik lupus eritematöz)aktivasyonuna neden olabilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı: ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop,hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil)dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri,anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm

4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse, sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer fonksiyon bozukluğu ya da ilerleyici karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır, çünkü sıvı ve elektrolit dengesindeki küçükdeğişiklikler bile karaciğer komasına neden olabilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalardairbesartan/hidroklorotiyazid ile ilgili klinik bir deneyim bulunmamaktadır.

Aort ve mitral kapak daralması, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: Diğer vazodilatör ilaçlarda olduğu gibi, CO-IRDA kullanılırken de aort veya mitral kapak daralması ya daobstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda özel bir dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm: Primer aldosteronizmi olan hastalarda, renin- anjiotensin sistemini baskılayarak etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak cevap alınmaz. Bu nedenle, butip hastalarda CO-IRDA kullanımı önerilmemektedir.

Metabolik ve endokrin etkiler: Tiyazid kullanımı glukoz toleransını bozabilir. Şeker hastalarında insülin ya da oral hipoglisemik ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Latentdiabetes mellitus, tiyazid kullanımı sırasında belirgin hale gelebilir.

Tiyazid diüretikleriyle tedavi sırasında kolesterol ve trigliserid düzeyleri yükselebilir; ancak CO-IRDA'nın içeriğinde bulunan 12,5 mg hidroklorotiyazidle bu etki ya hiç görülmez ya daminimum seviyede gözlenmiştir. Tiyazid tedavisi sırasında bazı hastalarda hiperürisemioluşabilir ya da sessiz bir biçimde seyreden gut hastalığı belirgin hale gelebilir.

Elektrolit dengesizliği: Serum elektrolit düzeyleri, diüretik tedavisi alan bütün hastalarda olduğu gibi, CO-IRDA tedavisi sırasında da uygun aralıklarla periyodik olarak kontroledilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilir. Sıvı ve elektrolit dengesizliğibelirtileri, ağız kuruluğu, susama, güçsüzlük, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kas ağrısı veyakrampları, kas güçsüzlüğü, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibigastrointestinal rahatsızlıklardır.

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında hipokalemi gelişme ihtimali olmasına rağmen, irbesartanla kombine kullanımı diüretiklere bağlı hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riski,karaciğer sirozu olan hastalar, geçmişinde diürez riski olan hastalar, aktif olarak diürezuygulanan hastalar, elektrolitlerin oral alımının yetersiz olduğu hastalar ve kortikosteroidlerveya ACTH ile kombine tedavi alan hastalarda daha yüksektir. Bunun aksine, özellikle böbrekbozukluğu ve/veya kalp yetmezliği ve diabetes mellitus varlığında, CO-lRDA'nın bileşimindebulunan irbesartana bağlı hiperkalemi görülebilir. Riskli hastalarda serum potasyumunun uygunşekilde izlenmesi önerilir.

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviye edici ajanlar ve potasyum içeren yapay tuz preparatlarının CO-IRDA ile birlikte kullanılması sırasında dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm4.5.).

Irbesartanın diüretiğe bağlı hiponatremiyi önlediği veya azalttığına dair herhangi bir kanıt yoktur. Klorür kaybı genellikle hafiftir ve tedavi gerektirmez.

Tiyazidler idrar yoluyla kalsiyum atılımını azaltarak, bilinen bir kalsiyum metabolizması bozukluğu olmadan da, bazen serum kalsiyum düzeyinde hafif yükselmelere yol açabilirler.Belirgin hiperkalsemi, sessiz bir hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir. Tiyazid tedavisiparatiroid fonksiyon testlerinden önce kesilmelidir.

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdığı gösterilmiştir, bu da hipomagnezemi ile sonuçlanabilir.

Furosemid ve diğer loop diüretikleri ile birlikte kullanım hidroklorotiyazidin etkisini artırabilir.

Lityum: Lityum ve CO-IRDA'nın kombine kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5)

Anti-doping testi: CO-IRDA'nın bileşiminde bulunan hidroklorotiyazid, anti-doping testlerinde pozitif sonuçlara yol açabilir.

Genel: Damar tonüsü ve böbrek fonksiyonları esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği ya da böbreklerin birindeveya her ikisinde renal arter stenozu dahil altta yatan böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemietkileyen ADE inhibitörleri veya anjiotensin-II reseptör antagonistlerinin kullanılmasıdurumunda, akut hipotansiyon, oligüri, azotemi, veya nadiren akut böbrek yetmezliği ilekarşılaşılabilir. Herhangi bir antihipertansif ajanda olduğu gibi, iskemik kardiyopati ya daiskemik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı derecede düşmesimiyokard enfarktüsü ya da inme ile sonuçlanabilir.
Alerji ya da bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda (ancak daha büyük olasılıkla böyle hikayesi olanlarda) hidroklorotiyazidlere karşı aşırı duyarlık reaksiyonu oluşabilir.Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sistemik lupus eritematosus hastalığını aktive edebilir ya daşiddetlendirebilir.

Tiyazid diüretikleri ile fotosensitivite reaksiyonları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi süresince fotosensitivite reaksiyonları meydana gelirse, tedavinin sonlandırılması tavsiye edilir.Eğer diüretiğin yeniden uygulanması gerekiyorsa, güneş ışığına veya suni UVA'ya maruz kalanalanların korunması önerilir.

Gebelik: Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin devamı gerekli ise, planlanan gebeliklerde önceden,gebelikte kullanım için güvenlik profili kanıtlanmış, uygun alternatif bir antihipertansiftedaviye geçilmelidir. Gebelik tanısı konulur ise, anjiyotensin II reseptör antagonistleri iletedavi hemen durdurulmalı ve uygunsa, alternatif tedaviye başlanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.6)

Akut miyopi ve sekonder akut dar açılı glokom: Sulfonamid veya sulfonamid türevi ilaçlar, geçici miyopiye ve akut dar açılı glokoma yol açan bir idiyosenkratik reaksiyona sebepolabilirler. Hidroklorotiyazid bir sulfonamid olmakla beraber, hidroklorotiyazid ile birlikteşimdiye kadar sadece akut dar açılı glokomlu izole vakalar bildirilmiştir. Semptomlar, azalangörme keskinliğinin akut başlangıcını veya oküler ağrıyı içermektedir ve tipik olarak ilacabaşlanmasını takip eden saatler veya haftalar içerisinde meydana gelmektedir. Tedaviedilmeyen dar açılı glokom kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi mümkün olan enhızlı şekilde ilaç alımını kesmektir. İntraoküler basınç kontrol edilemez ise, acil tıbbi veyacerrahi tedaviler düşünülebilir. Dar açılı glokom gelişimine yönelik risk faktörleri, sulfonamidveya penisilin alerjisini bulunduran bir tıbbi geçmişi içerebilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom veskuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitiviteyapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli veyeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhalbildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneşışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli korumauygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri dedahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalardahidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir.(ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Laktoz: İçeriğinde laktoz vardır. Bu nedenle galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer antihipertansif ajanlar: CO-İRDA'mn antihipertansif etkisi, diğer antihipertansif ilaçlarla kombine kullanılması halinde artabilir. İrbesartan ve hidroklorotiyazid (300 mg irbesartan/25mg hidroklorotiyazid dozuna kadar), beta-adrenerjik blokerler veya kalsiyum kanal blokerleriniiçeren gibi diğer antihipertansif ilaçlarla birlikte güvenle kullanılmaktadır. Daha önce yüksekdozda diüretik tedavi sonucu oluşan sıvı kaybı düzeltilmeden tiyazid diüretikleriyle birlikteveya tek başına irbesartan tedavisine başlamak, sıvı kaybı ve hipotansiyona sebep olabilir (bkz.Bölüm 4.4).

Aliskiren-içeren ilaçlar veya ADE-inhibitörleri: CO-İRDA'nın diabetes mellitusu veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı <60 ml/dak/1,73 m^)aliskiren-içeren ilaçlar ile birlikte kullanımı kontrendikedir ve diğer hastalarda daönerilmemektedir.

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekliRAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkiliolduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Lityum: Lityumla birlikte anjiotensin-dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanılması durumunda, serum lityum konsantrasyonunun geri dönüşümlü bir biçimde arttığı ve toksisitegeliştiği bildirilmiştir. Bu gibi etkiler irbesartan kullanımına bağlı olarak bu zamana kadarnadiren bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun böbrek yolundan atılımını da azalttığından,CO-İRDA lityum toksisitesi riskini yükseltebilir. Bu yüzden, lityum ve CO-İRDA'nın birliktekullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Eğer kombinasyon gerekliyse, serumlityum düzeylerinin dikkatli takibi önerilmektedir.

Potasyumu etkileyen ilaçlar: Hidroklorotiyazidin potasyum kaybettirici etkisi, genel olarak irbesartanın potasyum tutucu etkisiyle azaltılabilir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin serumpotasyumu üzerine olan bu etkisinin, potasyum kaybı ve hipokalemiye sebep olan diğer ilaçlartarafından (kaliüretik diüretikler, laksatifler, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum,salisilik asit türevleri) artırabileceği beklenmektedir. Bunun tersine renin-anjiyotensin sisteminietkileyen diğer ilaçlarla yapılan çalışmalardan elde edilen veriler, potasyum tutucu diüretikler,potasyum takviye edici ajanlar, potasyum içeren yapay tuz preparatları ya da serum potasyumdüzeyini yükselten diğer ilaçların (örn. Heparin sodyum) birlikte kullanılması durumunda,serum potasyumunu artırabileceğini göstermektedir. Risk altındaki hastalarda, serum potasyumdüzeyinin gerektiği şekilde izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar: Serum potasyum düzeyinin

dalgalanmalarından etkilenen ilaçlarla (örn. dijital glikozidleri, antiaritmik ilaçlar) birlikte CO-İRDA kullanıldığında, serum potasyum düzeyinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir.

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar: Anjiyotensin II antagonistleri, nonsteroid

antienflamatuvar ilaçlarla (selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (>3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ gibi) aynı anda kullanıldıklarmda, antihipertansif etkileri azalabilir.

Anjiyotensin II antagonistleri ile NSAİ ilaçların birlikte kullanılması, ADE inhibitörleriyle de olduğu gibi, olası bir akut böbrek yetmezliği ve özellikle daha önce renal fonksiyonu bozukolan hastalarda, serum potasyumunun yükselmesi de dahil olmak üzere, böbrekfonksiyonlarında kötüleşme riskinin artmasına neden olabilir. Kombinasyon, özellikle yaşlıhastalarda dikkatli uygulanmalıdır. Hastalar yeterli miktarda su içmeli ve kombine kullanımabaşlanmasını takiben ve daha sonra da periyodik olarak, böbrek fonksiyonlarının izlenmesinedikkat edilmelidir.

İrbesartanın etkileşimlerine dair ek bilgi: Klinik çalışmalarda, irbesartanın farmakokinetiği hidroklorotiyazidden etkilenmemiştir. İrbesartan, esas olarak CYP2C9 tarafından ve daha azolarak da glukuronidasyonla metabolize olur. İrbesartan CYP2C9 tarafından metabolize edilenbir ilaç olan varfarin ile birlikte kullanıldığında, anlamlı bir farmakokinetik ya dafarmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Rifampisin gibi CYP2C9 indükleyicilerinirbesartanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. İrbesartanın digoksin ilebirlikte kullanımı, digoksinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir

Hidroklorotiyazid etkileşimlerine dair ek bilgi: Aşağıdaki ilaçlar, birlikte kullanıldıklarında tiyazid diüretikleriyle etkileşime girebilirler:

Alkol: Ortostatik hipotansiyonu şiddetlendirebilir.

Antidiyabetik ilaçlar (oral antidiyabetikler ve insülinler): Antidiyabetik ilaç dozunun ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolestiramin ve Kolestipol reçineleri: Anyon değiştirici reçinelerin bulunduğu ortamlarda hidroklorotiyazidin emilimi bozulur.

Kortikosteroidler, ACTH: Elektrolit kaybı, özellikle de hipokalemi şiddetlenebilir.

Dijital glikozidler: Tiyazidlerle oluşan hipokalemi veya hipomagnezemi dijitaller tarafından oluşturulan kardiak aritmilerin başlamasına yardımcı olur (bkz. Bölüm 4.4).

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar: Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, bazı hastalarda tiyazid diüretiklerinin, diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Presör aminler (örn. noradrenalin): Presör aminlerin etkisi azalabilir; ancak bu azalma kullanımını engelleyecek düzeylerde olmaz.

Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticileri (örn. tubokürarin): Depolarize edici olmayan iskelet kası gevşeticilerinin etkisi hidroklorotiyazidle güçlenebilir.

Antigut ilaçlar: Hidroklorotiyazid serum ürik asid düzeyini artırabileceğinden, antigut ilaçların dozunun ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazon dozunun artırılmasıgerekebilir. Tiyazid diüretikleriyle birlikte kullanılması, allopurinole karşı hipersensitivitereaksiyon insidansını artırabilir.

Kalsiyum tuzları: Tiyazid diüretikleri, atılımın azalmasına bağlı olarak serum kalsiyum düzeyini yükseltebilir. Kalsiyum takviye edici ajanların veya kalsiyum tutucu ilaçların (örn. Dvitamini tedavisi) kullanılması gerekirse, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli, kalsiyum dozubuna göre ayarlanmalıdır.

Karbamazepin: Karbamazepin ve hidroklorotiyazidin birlikte kullanılması semptomatik hiponatremi riski ile ilişkili bulunmuştur. Birlikte kullanım süresince elektrolit seviyeleriizlenmelidir. Mümkün ise, farklı sınıf bir diüretik kullanılmalıdır.

Diğer etkileşmeler: Beta blokerlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisi tiyazidler tarafından yükseltilebilir. Antikolinerjik ajanlar (atropin, biperiden), gastrointestinal motilite ve mideboşalma hızını düşürerek tiyazid tipi diüretiklerin biyoyararlanımını artırabilir. Tiyazidler,amantadinin neden olduğu yan etki riskini artırabilir. Tiyazidler sitotoksik ilaçların(siklofosfamid, metotreksat) renal atılımını azaltabilir ve miyelosupresif etkilerini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik planlanan hastalarda önceden uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir. Uzun dönemli CO-IRDA tedavisi sırasında gebelik tanısı konulur ise, tedavi en kısa sürede kesilmeli, eğertedavi (yanlışlıkla) uzun süre devam ettirilirse kafatası ve böbrek fonksiyonları ekografi ilekontrol edilmelidir.

Gebelik dönemi

:

Tiyazidler plasenta bariyerini aşarak kordon kanına geçerler. Plasenta perfüzyonunda azalmaya, fetusta elektrolit dengesizliğine ve erişkinlerde görülen diğer reaksiyonlara yolaçabilirler. Maternal Tiyazid tedavisinde neonatal trombositopeni ya da fötal veya neonatalsarılık olguları bildirilmiştir. Planlanan gebeliklerde önceden uygun alternatif bir tedaviyegeçilmelidir.

CO-İRDA gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde renin-anjiyotensin sistemine direk etki eden maddeler fötal ve neonatal böbrek yetmezliğine, fötal kafatası hipoplazisine ve hatta fötal ölümlere sebep olabilir. Uzun dönemli CO-IRDA tedavisisırasında gebelik tanısı konulur ise, tedavi en kısa sürede kesilmeli, eğer tedavi (yanlışlıkla)uzun süre devam ettirilirse kafatası ve böbrek fonksiyonları ekografi ile kontrol edilmelidir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisi almış olan annelerin bebekleri hipotansiyon riski açısından yakından gözlenmelidir.

Laktasyon dönemi

:

CO-IRDA, laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Irbesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda süte geçer. Tiyazidler anne sütünegeçerek laktasyonu baskılayabilir. Yoğun diüreze sebep olan yüksek dozlarda tiyazidler sütüretimini inhibe edebilirler.

Üreme yeteneği/ Fertilite

İrbesartan, tedavi edilen sıçanların ve yavrularının doğurganlığı, parenteral toksisitenin ilk belirtileri dahil olmak üzere doz seviyelerine kadar hiçbir etkisi yoktur. (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanma üzerindeki etkiler:

Farmakodinamik özellikleri göz önüne alındığında CO-İRDA'mn araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi olası değildir. Taşıt ya da makine kullanımı söz konusu olduğunda,hipertansiyon tedavisi sırasında bazen görülebilen baş dönmesi ya da yorgunluk göz önündebulundurulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Aşağıda listesi bulunan advers etkilerin sıklığı, şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan şiddet sırası ile sunulmuştur.

İrbesartan / hidroklorotiyazid kombinasyonu:

Hipertansiyonlu hastalarda yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda, toplam advers olay insidansı açısından, irbesartan/hidroklorotiyazid ve plasebo grupları arasında fark gözlenmemiştir.Tedavinin bırakılmasını gerektiren klinik ya da laboratuvarda ortaya çıkan yan etkilerin sıklığı,irbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hasta grubunda plasebo ile tedavi edilen hastagrubuna göre daha azdır. Advers olay insidansı, önerilen doz sınırları içinde, doza, ırka, yaşave cinsiyete göre değişiklik göstermemiştir.

Plasebo-kontrollü çalışmalarda irbesartan/hidroklorotiyazid ile değişik dozlarda

(37,5mg/6,25mg - 300mg/25mg irbesartan/hidroklorotiyazid) tedavi edilen 898 hipertansif hastada-aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyoödem, kızartı, ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperkalemi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Senkop, hipotansiyon, taşikardi, ödem

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Yüzde kızarma

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi

Yaygın olmayan: Ortostatik baş dönmesi Bilinmiyor: Baş ağrısı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı/kusma, epigastrik ağrı Yaygın olmayan: İshalBilinmiyor: Dispepsi, disguzi

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Sarılık

Bilinmiyor: Hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Ekstremitelerde şişme Bilinmiyor: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Anormal işeme
Bilinmiyor: İzole vakaları da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları

Risk altındaki hastalarda görülen böbrek yetmezliğinin izole vakalarını da içeren böbrek fonksiyon bozuklukları (bkz. Bölüm 4.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Cinsel fonksiyon bozukluğu, libido değişiklikleri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Laboratuvar bulguları

İrbesartan/hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalarda, nadiren klinik olarak anlam taşıyan, laboratuvar test parametreleri değişiklikleri gözlenmiştir:

Yaygın: BUN, kreatinin ve kreatin kinaz seviyelerinde artış Yaygın olmayan: Serum potasyum ve sodyum seviyelerinde düşme

Etkin bileşenlere ait ek bilgi:

Yukarıdaki listede kombine ürün için sayılan yan etkilere ek olarak, etkin bileşenlerden herhangi birisiyle daha önce bildirilmiş olan diğer yan etkiler, CO-İRDA'ya ait potansiyel yanetkiler olabilir.

İrbesartan:

Sadece irbesartan kullanımı ile ilgili advers reaksiyonlar şunlardır:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı

Hidroklorotiyazid:

Tek başına hidroklorotiyazid kullanımı sırasında ortaya çıkan yan etkiler (ilaçla ilişkisi göz önüne alınmaksızın) şunlardır:

İyi huylu neoplazmlar, malign ve belirtilmemiş (kist ve polip dahil)

Bilinmiyor: Melanom dışı cilt kanseri (Bazal hücreli karsinom ve Skuamöz hücreli karsinom)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aplastik anemi, kemik iliği depresyonu, nötropeni/agranülositoz, hemolitik anemi, lökopeni, trombositopeni.

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Depresyon, uyku bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Vertigo, parestezi, sersemlik, huzursuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Geçici görme bulanıklığı, ksantopsi, akut miyopi, sekonder akut dar açılı glokom

Kardiyak hastalıklar:

Bilinmiyor: Kardiyak aritmi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Postural hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum zorluğu (pnömoni ve akciğer ödemi dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Bilinmiyor: Pankreatit, anoreksi, ishal, kabızlık, midede yanma, tükrük bezi iltihabı, iştah kaybı

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: anaflaktik reaksiyonlar, toksik epidermal nekroliz, nekrotizan damar reaksiyonları (vaskülit, kütanöz vaskülit), kütanöz lupus eritematosus benzeri reaksiyonlar, kütanöz lupuseritematosusun reaktivasyonu, fotosensitivite reaksiyonları, kızarıklık, ürtiker

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Bilinmiyor: Güçsüzlük, kas spazmı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor: Ateş

Seçilen yan etkilerin tanımı

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişkigözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor: Elektrolit dengesizliği (hiponatremi ve hipokalemi dahil; bkz. Bölüm 4.4), hiperürisemi, glukozüri, hiperglisemi, kolesterol ve trigliseritte yükselmeHidroklorotiyazidin doza bağlı yan etkileri (özellikle elektrolit dengesizliği) hidroklorotiyazidile titrasyon yapılırken artabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

CO-IRDA'nın aşırı dozda alınmasının tedavisine ilişkin bir bilgi bulunmamaktadır. Hasta yakından izlenerek, semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır. Tedavi ilacın alındığızamana ve semptomların şiddetine bağlıdır. Hastanın kusturulması ve/veya mide lavajı önerilir.Doz aşımının tedavisinde aktif kömür de yararlı olabilir. Serum elektolitleri ve kreatininseviyeleri sıklıkla takip edilmelidir. Eğer hipotansiyon görülürse, hasta supin pozisyonagetirilmeli ve derhal tuz ve sıvı replasmanı yapılmalıdır.

Irbesartan doz aşımının en olası belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olduğu düşünülmektedir; bradikardi de oluşabilir. Hidroklorotiyazid doz aşımı kendisini elektrolitkaybı (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşırı diüreze bağlı dehidratasyon ile gösterir.Doz aşımının en çok görülen belirtileri ve semptomları bulantı ve uyku halidir. Hipokalemi,belirli antiaritmik ilaçların veya dijital glikozidlerin kombine kullanımı ile ortaya çıkan belirginkardiyak aritmiyi belirginleştirebilir ve/veya kas spazmıyla sonuçlanabilir.

Irbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne oranda atıldığı tam olarak bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiotensin-II antagonisti kombinasyon:

ATC kodu: C09DA04

Etki mekanizması

CO-IRDA, bir anjiotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan ile bir tiyazid diüretiği olan hidroklorotiyazidin kombinasyonudur. Bu kombinasyonun, kan basıncını tek başına irbesartanveya tek başına tiyazid'in düşürdüğünden daha fazla düşürerek aditif antihipertansif etkigöstermektedir.

İrbesartan, güçlü, oral olarak aktifbir selektif anjiotensin-II reseptör (AT1 alt tipi) antagonistidir.

İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak ATı reseptörlerinin aracılık ettiği anjiotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir.

Anjiyotensin-II (ATı) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin ve anjiyotensin-II düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonununazalmasına neden olur. Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, elektrolit dengesizliği riskiolmayan hastalarda serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez (bkz. Bölüm

4.4 ve 4.5). İrbesartan, anjiyotensin-II'yi oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerineparçalayan bir enzim olan ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) (kininaz II) enziminibaskılamaz. İrbesartan aktivitesi için metabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.

Hidroklorotiyazid, bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolitlerin renal tübüllerdeki geriemilim mekanizmasını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşdeğer miktarlardadoğrudan artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma reninetkinliğini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır; sonuçta üriner potasyum ve bikarbonatkaybını artırır, serum potasyumunu azaltırlar. Tahmini olarak, irbesartanın hidroklorotiyazid ilebirlikte uygulanması, bu diüretiklere bağlı olarak gelişen potasyum kaybını renin-anjiotensin-aldosteron sistemini bloke etme yoluyla geri çevirmeyi amaçlar. Hidroklorotiyazidin diüretiketkisi 2 saat içinde başlar, doruk etkisi yaklaşık 4 saat içinde elde edilir ve bu etki yaklaşık 612 saat sürer.

Hidroklorotiyazid ve irbesartan kombinasyonu, terapötik doz aralıklarından kan basıncını doza-bağlı aditif etki ile düşürür. Kan basıncı tek başına 300 mg irbesartanla yeteri kadar kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye günde tek doz 12,5 mg hidroklorotiyazid ilavesi ile,(plasebo-düzeltimli çalışmalarda) vadi diyastolik kan basıncını 6,1 mmHg'a düşürdüğü(dozlamdan 24 saat sonra) görülmüştür. Genel bir plasebo-çıkarımlı çalışmada, 300 mgirbesartan ve 12,5 mg. hidroklorotiyazid kombinasyonu sistolik/diastolik kan basınçlarında13,6/11,5 mmHg'a kadar düşüş sağlamıştır.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkililik

Sınırlı sayıdaki klinik veri (22 hastanın 7'si) 300 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu ile kontrol altına alınamayan hastaların 300/25 mg titrasyonuna cevapverebildiğini göstermiştir. Bu hastalarda hem sistolik hem de diastolik kan basıncını düşürücüetki gözlenmiştir (sırasıyla 13,3 ve 8,3 mmHg).

Plasebo-ayarlı çalışmalarda, hafif ve orta hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid, vadi sistolik ve diastolik kan basınçlarında ortalamaolarak 12,9/6,9 mmHg'a kadar düşüş (dozlamdan 24 saat sonra) sağlamıştır. Doruk etkiler 3-6saatte elde edilmiştir. Ambulatuvar kan basıncı izlemlerine göre değerlendirildiğinde, gündetek doz 150 mg irbesartan ve 12,5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu, plasebo-çıkarımlı birçalışmada, kan basıncında 24 saatin üzerinde sürekli bir azalma sağlamış ve 24 saatte sistolikve diastolik kan basınçlarında 15,8/10,0 mm Hg'a kadar düşüş gözlenmiştir. Ambulatuvar kanbasıncı izlemleri değerlendirildiğinde irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg'ın tepe-vadi etkisi %100 olarak elde edilmiştir. Klinik olarak yapılan tepe-vadi etkisi değerlendirmesi,irbesartan/hidroklorotiyazid 150/12,5 mg ve irbesartan/hidroklorotiyazid 300/12,5 mg içinsırasıyla %68 ve %76 idi. Bu 24 saatlik etkiler gözlendiğinde, tepe noktasında kan basıncınınaşırı derecede düşmediği ve tek dozluk aralıklarda güvenli ve etkin kan basıncı düşürücüetkisinin sürdüğü görüldü.

Plasebo-çıkanmlı bir çalışmada, kan basıncı tek başına 25 mg hidroklorotiyazidle uygun bir biçimde kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye eklenen irbesartan ile 11,1/7,2mmHg'lık sistolik/diastolik kan basıncı ortalaması sağlandı.

Hidroklorotiyazidle kombine edilen irbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi ilk dozdan sora görünür hale gelir ve 1-2 hafta içinde belirgin etki gösterir; maksimum etkisine 6-8 haftadaulaşır. Uzun-süreli izlem çalışmalarında irbesartan/hidroklorotiyazid etkisinin bir yıldan fazlasürdüğü görülmüştür. İrbesartan/hidroklorotiyazid ile özel olarak bir çalışma yapılmamışolmakla beraber, irbesartan ya da hidroklorotiyazid tedavisinde “rebound” hipertansiyongözlenmemiştir.

İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortalite üzerine etkisi incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavininkardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

Yaş, ya da cinsiyet irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonuna verilen cevabı etkilemez. Diğer renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi, siyah ırkta hipertansifhastalar irbesartan monoterapisine daha az cevap verirler. İrbesartan düşük dozhidroklorotiyazid (12,5 mg günlük) ile birlikte kullanıldığında, siyah ırktan hastalardakiantihipertansif etkisi siyah olmayan hastalara yakındır.

İrbesartan/hidroklorotiyazidin ciddi hipertansiyonun (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı > 110 mmHg) başlangıç tedavisindeki etkililik ve güvenliliği çok-merkezli, randomize,çift-kör, aktif-kontrollü, paralel-kollu 8 hafta süreli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam697 hasta, irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12,5 mg alacak veya 150 mg irbesartan alacakşekilde 2:1 oranında randomize edilmiştir. Bir hafta sonra sistematik biçimde zorunlu titrasyonyapılarak (düşük doza verilen yanıt değerlendirilmeden önce) hastalarınirbesartan/hidroklorotiyazid 300 mg/25 mg veya 300 mg irbesartan alması sağlanmıştır.

Çalışmaya alınan hastaların %58'i erkektir. Hastaların ortalama yaşı 52,5'tur. %13'ü 65 yaş ve üstünde, sadece %2'si 75 yaş ve üstündedir. Hastaların %12'si diyabetli, %34'ühiperlipidemilidir. En sık görülen kardiyovasküler bozukluk stabil anjina pektoris olup,hastaların %3,5'inde bulunmaktadır.

Bu çalışmanın birincil amacı tedavinin 5. haftasında oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı kontrol altına alınan (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı <90 mmHg) hasta oranınıkıyaslamaktır. Kombinasyon tedavisi alan hastaların yüzde kırk yedisinde (%47,2) otururdurumdaki Diyastolik Kan Basıncı <90 mm Hg seviyesinde kontrol altına alınmışken,irbesartan alan hastalarda bu oran %33,2 olmuştur (p = 0,0005). Tedavi gruplarındabaşlangıçtaki ortalama kan basıncı yaklaşık 172/113 mmHg seviyesinde iken, tedavinin beşincihaftasında irbesartan/hidroklorotiyazid alan gruptaki oturur konumdaki sistolik KB /DiyastolikKB düşüşleri 30,8/24,0 mmHg iken, irbesartan grubundaki düşüş 21,1/19,3 mmHg seviyesindebulunmuştur (p <0,0001).

Kombinasyonla tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkilerin tipleri ve sıklıkları, monoterapi alan hastalarla benzerlik göstermiştir. 8 haftalık tedavi dönemi boyunca hiçbirtedavi grubunda senkop (baygınlık) olgusu bildirilmemiştir. Kombinasyonla tedavi edilen vemonoterapi alan gruplarda rapor edilen advers etkiler sırasıyla %0,6 ve %0 oranındahipotansiyon, %2,8 ve %3,1 oranında baş dönmesidir.

İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans AffairsNephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyötensin Il-reseptör blokeriylekombine kullanımım incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarındayürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetiknefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonuçlar sonlanımlar veya mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarıve/veya hipotansiyon riskinde artış gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri göz önünealındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için deanlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri, diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunantip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE- inhibitörü ya da bir anjiyotensin IIreseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışmaolmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır.Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının herikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar(hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göredaha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı birilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyonkontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücrelikarsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazidkullanımı (>50.000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI):1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmişmaruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücrelikarsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisigözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkiliolabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisikullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış birolasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksekdüzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için(~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 - 10,5) yükselmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Hidroklorotiyazid ve irbesartan etkilemezler.

Emilim:

İrbesartan/hidroklorotiyazidin oral uygulamayı takiben mutlak oral biyoyararlanımı, irbesartan için %60-80, hidroklorotiyazid için ise %50-80'dir. İrbesartan ve hidroklorotiyazidkombinasyonunun biyoyararlanımı yemeklerden etkilenmez. Oral yoldan uygulamayı takibenpik plazma konsantrasyonuna irbesartanda 1,5-2 saat içinde, hidroklorotiyazidde ise 1-2,5saatte ulaşılır.

Dağılım:

İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır; kanın selüler bileşenlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeylerdedir. Dağılım hacmi 53-93 litredir. Hidroklorotiyazid,plazma proteinlerine %68 oranında bağlanır ve görünen dağılım hacmi 0,83-1,14 lt/kg'dır.

Biyotransformasyon:

İrbesartan ve hidroklorotiyazid oral olarak etki gösteren ilaçlar olup, etkinlikleri için biyotransformasyon gerektirmezler. İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu veoksidasyon yoluyla metabolize edilir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartan glukuronittir(yaklaşık %6). Sitokrom P450 izoenzimleri ile yapılan

in vitro

oksidasyon çalışmalarında,irbesartanın esas olarak CYP2C9 tarafından okside edildiği; CYP3A4 ile metabolizasyonununönemsiz olduğu kaydedilmiştir. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral ya da intravenöz uygulanmasınıtakiben plazmada dolaşan radyoaktif maddenin %80-85'i değişmemiş irbesartandır.

Eliminasyon:

Toplam vücut klerensi 157-176 ml/dak, böbrek klerensi ise 3,0-3,5 ml/dak.'dır. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı-ömrü 11-15 saattir. Günde tek doz rejimine başlandıktan sonraki 3gün içerisinde kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılır. İrbesartan günde tek doz alındığındaplazmada sınırlı bir biçimde birikir (<%20). Bir çalışmada, hipertansif kadın hastalarda birşekilde daha yüksek irbesartan plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Bununla beraber,irbesartanın yarı-ömrü ve birikme miktarında fark saptanmamıştır. Kadın hastalarda dozayarlamasına gerek yoktur. Klinik olarak normal renal ve hepatik fonksiyonları olan yaşlıkişilerde (>65 yaş) irbesartanın EAA ve Cmaks değerleri gençlerinkinden (18-40 yaş) bir şekildedaha yüksektir. Ancak, terminal eliminasyon yarı ömrü önemli oranda değişmemiştir. Yaşlıhastalarda doz ayarlaması gerekmez. Bildirilen çalışma raporlarına göre, hidroklorotiyazidinistatistiksel ortalama plazma yarı-ömrü 5-15 saat arasında değişir.

İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla atılır. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral veya IV uygulanmasını takiben, radyoaktif maddenin yaklaşık %20'si idrarla, geri kalanı dafeçesle atılır. Dozun %2'sinden azı değişmemiş irbesartan olarak idrarla atılır.Hidroklorotiyazid metabolize olmadan hızla böbrek yolundan atılır. Oral dozun en az %61'ideğişime uğramadan 24 saat içinde atılır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer, kan-beyinbariyerinden geçmez, anne sütünde bulunur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

İrbesartan, 10-600 mg doz sınırlarında kalan çizgisel ve doza oranlı bir farmakokinetiğe sahiptir. 600 mg'ın üzerine çıkıldığında, oral yoldan emilimin orantısal emilimden daha azolduğu gözlenmiştir; bunun mekanizması bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetiği, böbrek bozukluğu olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmemiştir. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Kreatininklerensi 20 ml/dak'nın altında olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon yarı-ömrünün21 saate çıktığı bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetiği hafif ya da orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda anlamlı derecede değişmez. Ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Cinsiyet:

Kadın hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrbesartan/hidrokl orotiyazi d:

Oral uygulamadan sonra irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi sıçanlarda ve makaklarda 6 aydan fazla süren çalışmalarda değerlendirilmiştir. İnsanlardakiterapötik kullanım açısından anlamlı herhangi bir toksikolojik veriye rastlanmamıştır. Günde10/10 ve 90/90 mg/kg dozlarda irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu alan sıçan vemakaklarda gözlenmiş olan ve aşağıda belirtilen değişiklikler iki ilaçtan birisiyle tek başına dagözlenmiştir ve/veya bunlar kan basıncındaki düşmeye ikincil olarak ortaya çıkmıştır (anlamlıtoksik etkileşim gözlenmemiştir):

• Serum üre ve kreatininde hafif yükselme ve irbesartanın renin-anjiotensin sistemiyle direketkileşiminin sonucu olan juxtaglomeruler aparatus'ta hipertrofi/hiperplazi ile karakterliböbrek değişiklikleri

• Eritrosit parametrelerinde hafif azalma (eritrosit, hemoglobin, hematokrit)

• Günde 10/10 mg/kg irbesartan/hidroklorotiyazid, 90mg/kg hidroklorotiyazid ve 90 mg/kgirbesartan kullanılan 6 aylık toksisite çalışmasında bazı sıçanlarda gastrik mukozada fokalnekrozlar, ülserler ve mide renginde bozulma gözlenmiştir. Bu lezyonlar makaklardagözlenmemiştir.

• Hidroklorotiyazide bağlı olarak, serum potasyum düzeyinde azalma olmuştur ve bu durum,hidroklorotiyazid irbesartanla kombine olarak verildiğinde kısmen önlenmiştir.

Yukarıda açıklanan etkilerin birçoğu irbesartanın farmakolojik etkisinden dolayı görülmektedir (anjiotensin-II tarafından uyarılan renin salınımı inhibisyonunun, renin üreten hücrelerinuyarılması ile blokajı) ve aynı zamanda anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile de ortayaçıkmaktadır. Bu bulguların insanlarda irbesartan/hidroklorotiyazid'in terapötik dozlarınınkullanımıyla ilgili olduğu gösterilmemiştir.

Maternal toksisiteye yol açan dozlarda sıçanlara uygulanan irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun teratojenik etkisi yoktur. Tek başlarına verildiklerinde ne irbesartan ne dehidroklorotiyazid ile insan ya da hayvanların doğurganlığı üzerine bir yan etki olduğuna dairherhangi bir kanıt olmadığı için irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fertilite üzerineetkileri hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir. Diğer taraftan, hayvan çalışmalarında,diğer bir anjiotensin II antagonisti tek başına verildiğinde doğurganlık parametrelerinietkilemiştir. Bu bulgular, diğer anjiotensin II antagonistinin düşük dozları, hidroklorotiyazid ilekombine olarak verildiğinde de gözlenmiştir.

İrbesartan / hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajenik ya da klastojenik etkilere yol açtığına dair veri bulunmamaktadır. İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonununkarsinojenik potansiyeli hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir.

İrbesartan:

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda >250 mg/kg/gün ve makaklarda >100 mg/kg/gün) kırmızı kan hücresiparametrelerini (eritrosit, hemoglobin, hematokrit) düşürdüğü gözlenmiştir. İrbesartan,sıçanlarda ve makaklarda çok yüksek dozlarda (>500 mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratifdeğişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon, bazofilik tübüller, plazma üre ve kreatininkonsantrasyonlarında artış gibi) sebep olur; bu etkilerin renal perfüzyonunun azalmasına yolaçan hipotansif etkilere bağlı olduğu düşünülmektedir.

İrbesartan, ayrıca, jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofi başlatmıştır (sıçanlarda >90 mg/kg/gün, resus maymunlarında makaklarda >10 mg/kg/gün). Bütün bu değişikliklerinirbesartanın farmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

Renal jukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötik dozlardaki irbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir.

Mutajenik, klastojenik ya da karsinojenik etki gösteren herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, ölüm dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olan dozlardadüşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

Hidroklorotiyazid:

Bazı deneysel modellerde genotoksik ya da karsinojenik etki kanıtları bulunmakla birlikte, hidroklorotiyazidle edinilen yoğun insan deneyimleri neoplazmaların artışına dair herhangi birkanıt göstermemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet Çekirdeği:

Cellactose 80 (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin Selüloz PH 102 Kroskarmelloz sodyumKolloidal silikondioksitMagnezyum stearat

Film Kaplama (Opadry Pink OY-34948):6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25^oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalaj niteliği ve içeriği

28 ve 90 film tablet içeren beyaz opak PVC/PE/PVDC- Alüminyum folyo blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET AŞ.

Saray Mah. Dr. Adnan Büyükdeniz Cad. No:14 Ümraniye 34768 İstanbulTel: (216) 633 60 00Fax: (216) 633 60 01

8. RUHSAT NUMARASI

209 / 45

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.11.2006 Ruhsat yenileme tarihi: 10.12.2013

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: