Depalex Xr 300 Mg Uzun Etkili Film Kaplıtablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Şüpheli advers reaksiyonlarınraporlanması.

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DEPALEX XR 300 mg uzun etkili film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Bir bölünebilir tablette:

300 mg sodyum valproat aktivitesine eşdeğer:

Sodyum valproat 199,8 mg

Valproik asit 87 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzun etkili film kaplı tablet.

Beyaz, çentikli oblong film kaplı tablettir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Jeneralize veya parsiyel epilepsiler:

- Primer jeneralize nöbetler: Petit mal, grand mal, miyoklonik epilepsiler,

- Parsiyel nöbetler: Basit veya kompleks nöbetler,

- Sekonder jeneralize nöbetler,

- Mikst nöbet şekilleri.

Bipolar bozukluk manik epizotların tedavisinde endikedir. Manik epizod sonrası tedaviye cevap veren hastalarda sürdürüm tedavisi olarak kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Kız çocukları ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar:

Valproat tedavisi epilepsi ya da bipolar bozukluk tedavisinde deneyimli bir uzman doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Valproat, diğer tedaviler etkisiz değilse ve tolere edilebiliyorsa, kız çocukları ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır. Böyle bir durumda valproat, ValproatGebelik Önleme Programı doğrultusunda reçete edilerek kullanılır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

DEPALEX XR, uzatılmış salımlı formülasyondur ve doruk plazma konsantrasyonlarını düşürerek 24 saatlik periyotta plazma konsantrasyonunun daha düzenli olmasını sağlar.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük doz hastanın yaşı ve vücut ağırlığı dikkate alınarak düzenlenmelidir ve kişiden kişiye değişen cevap göz önünde bulundurulmalıdır.

Günlük doz, serum konsantrasyonu ve terapötik etki arasında net bir ilişki kurulamadığından, optimum doz klinik cevaba göre saptanmalıdır. Eğer nöbetlerin kontrolü yeterli düzeydedeğilse veya advers etkilerden şüphe ediliyorsa, klinik takibe ek olarak valproik asidin plazmadüzeyinin saptanması düşünülebilir. Bildirilen etkili plazma düzeyi genelde 40-100 mg/litre(300-700 gmol/litre)'dir.

DEPALEX XR tedavisine başlama (oral uygulama):

• Başka bir antiepileptik uygulanmayan hastalarda doz 2-3 gün aralarla artırılarak birhafta içinde optimum doza ulaşılır.

• Bir başka antiepileptik ile tedaviden sodyum valproat tedavisine geçerken iki haftaiçinde yavaş yavaş DEPA^EX XR dozunu artırarak optimum doz ayarlanmalı ve diğerpreparatlarla tedavi azaltılarak kesilmelidir.

• Eğer gerekiyorsa başka bir antiepileptik ilavesi yavaş yavaş doz artırılarakyapılmalıdır

(bkz. bölüm 4.5).

Pozoloji:

Epilepsi:

Başlangıç dozu genellikle günde 10-15 mg/kg olup, daha sonra optimum dozaja kadar çıkılır (bkz " DEPALEX XR tedavisine başlama"). Ortalama günlük doz 20-30 mg/kg'dır.

- Erişkinlerde dozaj 20-30 mg/kg/gün civarındadır.

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisinde:

Tavsiye edilen başlangıç dozu günde 20 mg/kg sodyum valproattır. İstenilen klinik etkinliği sağlayacak minimum terapötik doza ulaşmak için doz mümkün olduğunca çabukartırılmalıdır.

Bipolar bozuklukların idame tedavisi için tavsiye edilen doz günde 1000 mg ila 2000 mg arasındadır. İstisnai durumlarda, doz günde 3000 mg'dan fazla olmayacak şekilde artırılabilir.Dozlar bireysel klinik cevaba göre ayarlanmalıdır.

Profilaktik tedavi en düşük etkin doz ile kişiye özel olarak uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

Ağızdan uygulanır.

Uzun etkili formun (DEPALEX XR 300 mg) kullanılması ilacın günde bir kez verilmesine imkan tanır; günde tek doz uygulaması tam olarak nöbet kontrolünün sağlandığı epilepsivakalarında mümkündür.

DEPALEX XR 300 mg, erişkinlerin ve 17 kg'ın üzerindeki çocukların kullanımı içindir; 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanıma uygun değildir.

DEPALEX XR'ın bölünebilir olması ince bir doz ayarlamasına olanak sağlar. Tabletler ezilmemelidir, çiğnenmeden yutulmalıdır ve tercihen yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Günlük dozlardan birinin yanlışlıkla atlanması halinde, bir sonraki doz, doktorun tavsiye ettiği şekilde, normal olarak alınmalıdır. Atlanan dozu telafi etmek için, dozun iki katıalınmamalıdır.

Birden fazla dozun atlanması halinde ise, hemen doktora başvurulmalıdır.

Tedavi düzenli olarak sürdürülmeli, doktora danışılmadan herhangi bir değişiklik yapılmamalı veya kesilmem elidir. Tedavinin kademeli olarak kesilmesi gerekir. Tedavinin birdenbirebırakılması (veya dozun büyük oranda azaltılması), nöbetlerin yeniden ortaya çıkmasınaneden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Aynı metabolik yolu kullandıkları için DEPALEX XR ve salisilatlar aynı anda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Valproik asidin de tedavilerine dahil olduğu hastalarda, ölümle sonuçlanabilen karaciğer yetmezliği dahil, karaciğer fonksiyon bozukluğu ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm4.4).

Salisilatlar 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Aspirin/salisilat ürün bilgisi - Reye Sendromu). Bunun yanı sıra, 3 yaşın altındaki çocuklarda DEPALEX XR ile birliktekullanım, karaciğer toksisitesi riskini artırabilir.

Böbrek yetmezliği:

Dozajın azaltılması gerekebilir. Plazma konsantrasyonlarının takibi yanıltıcı olabileceğinden, dozaj klinik takibe göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 5.2)

Pediyatrik popülasyon:

Epilepsi:

DEPALEX XR 300 mg formu 6 yaşın altındaki çocuklar için uygun değildir.

• 6-11 yaş arası çocuklarda dozaj 30 mg/kg/gün civarındadır.

• Ergenlik çağındaki çocuklarda 20-30 mg/kg

• Kompleks parsiyel nöbetlerde 10 yaş ve yukarısı için kullanılmalıdır.

Bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisi:

• Valproatın bipolar bozukluklara bağlı maninin önlenmesi ve tedavisindeki güvenliliğive etkililiği 18 yaşın altındaki hastalarda değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

• Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır vedozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• DEPALEX XR'ın aşağıdaki durumlarda kullanımı kontrendikedir:

• Uygun bir alternatif tedavinin mevcut olması durumunda hamilelikte (Bkz. Bölüm 4.4ve 4.6)

• Gebelik Önleme Programı koşulları yerine getirilmediği takdirde çocuk doğurmapotansiyeli olan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

• Valproat, divalproat, valpromid veya ilaç içindeki yardımcı maddelere karşı aşırıduyarlılık öyküsü olanlarda

• Akut hepatit

• Kronik hepatit

• Kişide veya ailede özellikle ilaca bağlı ağır hepatit hikayesi (Child Pugh C)

• Hepatik porfiri

• Üre döngüsündeki enzim eksikliği olanlarda (Bkz. Bölüm 4.4)

• Mitokondrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gendemutasyonun neden olduğu mitokondrial hastalığı (örneğin, Alpers-HuttenlocherSendromu) olan hastalarda ve POLG ile ilişkili bozukluk şüphesi olan 2 yaşındanküçük çocuklarda (Bkz. Bölüm 4.4)

• St. John's Wort (Sarı kantaron) ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriÖzel uyarılarGebelik Önleme Programı

Valproat, yüksek teratojenik potansiyele sahiptir ve uterusta valproata maruz kalan çocuklarda konjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riski yüksektir (Bkz. bölüm 4.6).Valproat, kız çocuklarında ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yalnızca diğertedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır. Başka bir tedaviimkanı yoksa, aşağıdaki Gebelik Önleme Programı'na uyulmalıdır.

DEPALEX XR, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Uygun bir alternatif tedavinin mevcut olması durumunda gebelikte (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6)

- Gebelik Önleme Programı koşulları yerine getirilmediği sürece çocuk doğurma potansiyelibulunan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6)

Gebelik Önleme Programının Koşulları

Bu ilacı reçete edenler aşağıdakileri sağlamalıdır:

- Her olguda hastayı da tartışmaya dahil ederek hastanın katılımını garanti etmek, tedaviseçeneklerini ele almak ve hastanın riskleri ve bu riskleri azaltmak için gereken önlemlerianlamasını sağlamak için bireysel koşullar değerlendirilmelidir.

- Tüm kadın hastalar için gebelik potansiyeli değerlendirilmelidir.

- Hasta, konjenital malformasyon ve nörogelişimsel bozukluk riskini ve bu risklerin uterustavalproata maruz kalan çocuklardaki etkisini anlamalı ve kabul etmelidir.

- Hasta, gerektiği şekilde tedaviden önce ve tedavi sırasında gebelik testi yaptırmasıgerektiğini bilmelidir.

- Hastaya doğum kontrolü hakkında tavsiyede bulunulmalı ve hasta valproat ile yapılan tümtedavi süresince kesintisiz olarak etkili bir doğum kontrolü yöntemi (daha fazla ayrıntı için bu

uyarı kutusunun doğum kontrolüne ilişkin alt bölümüne bakınız) kullanma zorunluluğuna

hekimler, östrojen içeren tıbbi ürünleri başlatırken veya durdururken, klinik yanıtı takip etmelidir (epilepsi kontrolü).

Bu durumun tersine, valproat hormonal kontraseptiflerin etkililiğini azaltmaz.

Uzman tarafından yapılacak yıllık tedavi incelemesi

Uzman, en az yılda bir kez valproatın hasta için en uygun tedavi olup olmadığını değerlendirmelidir. Ayrıca her yıllık incelemenin başında ve yıllık inceleme sırasında yıllıkrisk onaylama formunu ele almalı ve hastanın bu formun içeriğini anladığından eminolmalıdır. Risk onaylama formu, reçete eden ve hasta (ya da yasal temsilcisi) tarafındandoldurulmalı ve imzalanmalıdır.

Gebelik ^ planlama

Bir kadın gebe kalmayı planladığında epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman valproat tedavisi tekrar değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Gebekalmadan ve doğum kontrolü bırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerine geçilebilmesiiçin her türlü çaba sarf edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6). Böyle bir geçiş mümkün değilse, gebekalmayı planlayan kadına aile planlaması hakkında bilinçli karar vermesine destek olmak içinvalproatın doğmamış çocuk için risklerine ilişkin ek tavsiyelerde bulunulmalıdır.

Gebelik durumunda

Valproat kullanan bir kadın gebe kalmayı planladığında, valproat ile tedavinin tekrar değerlendirilmesi ve alternatif seçeneklerin ele alınması için vakit kaybetmeden bir uzmanabaşvurmalıdır. Gebeliği sırasında valproata maruz kalan hastalar ve partnerleri, maruziyetgörülen gebelik hakkında değerlendirme ve tavsiye için teratoloji alanında deneyimli biruzmana başvurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Hekimler aşağıdakileri saşlamalıdır:

-

Her valproat verildiğinde beraberinde bir hasta kartı da verilmeli ve hastanın bu kartıniçeriğini anladığından emin olunmalıdır.

- Hastalara, planlı ya da şüpheli gebelik durumunda valproat almayı durdurmaları ve vakitkaybetmeden bir uzmana başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Eğitim materyalleri

Sağlık mesleği mensuplarına ve hastalara gebelik sırasında valproata maruziyetten kaçınmada yardımcı olmak amacıyla Ruhsat Sahibi, valproatın teratojenisitesi (konjenitalmalformasyonlar) ve fetotoksisitesi (nörogelişimsel bozukluklar) hakkındaki uyarılarıpekiştirmek, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda valproat kullanımına ilişkin kılavuzsağlamak ve Gebelik Önleme Programının detaylarını sunmak için eğitim materyallerisağlamıştır. Valproat kullanan çocuk doğurma potansiyeli olan tüm kadınlara bir hastakılavuzu ve hasta kartı sağlanmalıdır.

Yıllık risk onaylama formunun, tedavi başlangıcında ve valproat tedavisinin her yıllık gözden geçirmesi sırasında uzman ve hasta (ya da yasal temsilcisi) tarafından usulüne uygun olarak

doldurulup imzalanması gerekir.

_

Nöbetlerin alevlenmesi

Diğer antiepileptiklerle olduğu gibi, valproat uygulaması, iyileşme yerine nöbetlerin sıklığı ve şiddetinde (status epileptikus dahil) geri dönüşlü alevlenmelere veya yeni tipte bir nöbetinbaşlamasına yol açabilir. Hastalara eğer nöbet alevlenmeleri meydana gelirse derhalhekimlerine danışmaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu nöbetler farmakokinetik bir etkileşmeden (Bkz. Bölüm 4.5), bir toksisite durumundan (karaciğer hastalığı veya ensefalopati: Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) ya da doz aşımından ilerigelebilen nöbetlerden ayrıştırılmalıdır.

Bu tıbbi ürün vücutta valproik aside dönüştürüldüğünden, olası bir valproik asit doz aşımını önlemek için, aynı şekilde dönüşüme uğrayan diğer tıbbi ürünlerle (örneğin divalproat,valpromid) birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer Yetmezliği (Hepatopati)

Oluşma şartları:

Bazen fatalite ile de sonuçlanabilen, ciddi karaciğer bozukluğu vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir.

Şiddetli epilepsisi olan bebekler ve 3 yaşın altındaki çocuklar, özellikle beyin hasarı, zeka geriliği ve/veya konjenital bir genetik metabolik veya dejeneratif hastalık ilişkili epilepsisiolanlar en fazla risk altında olan hastalardır. 3 yaşından sonra görülme sıklığı anlamlı olarakazalmakta ve risk yaş ilerledikçe giderek düşmektedir.

Vakaların büyük bölümünde karaciğer hasarı tedavinin ilk 6 ayında, daha çok 2. ve 12. haftalar arasında ve genellikle antiepileptiklerle çoklu tedavi sırasında görülmektedir.

Belirtiler:

Erken teşhis için klinik bulgular önemlidir. Sarılık öncesi görülebilecek aşağıdaki iki grup belirtiler, özellikle risk altındaki hastalarda (bkz. "Oluşma şartları") dikkate alınmalıdır.

• İlk olarak, spesifik olmayan ve genellikle ani ortaya çıkan ve bazen sürekli kusma vekarın ağrısının eşlik ettiği asteni, anoreksi, yorgunluk hali ve baş dönmesi

• İkinci olarak, uygun tedaviye rağmen epilepsi nöbetlerinin tekrarlaması

Bu tip klinik belirtilerin görülmesi halinde hastanın derhal doktora başvurması gerektiği bilinmelidir. Hasta çocuksa aynı uyarı ailesine yapılmalıdır. Klinik muayene ve karaciğerfonksiyonunun biyolojik değerlendirilmesini içeren incelemeler derhal gerçekleştirilmelidir.

Takip:

Tedaviden önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve daha sonra tedavinin ilk 6 ayında karaciğer fonksiyonu periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Bilinen incelemeler içinde protein sentezini, özellikle PT (protrombin zamanı) gösteren testler önemlidir. Eğer anormal derecede düşük PT değerleri saptanırsa ve özellikle diğerlaboratuvar bulguları da mevcutsa (fibrinojen ve pıhtılaşma faktörlerinde önemli azalma,bilirubin düzeyinde yükselme ve transaminazlarda yükselme - Bkz. Bölüm 4.4), DEPALEXXR tedavisi durdurulmalıdır ve bir tedbir olarak aynı metabolik yolu kullandıkları için,DEPALEX XR ile birlikte veriliyorsa salisilat türevlerinin kullanımı da kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyon testleri özellikle riskli hastalarda (bkz. bölüm 4.4) tedaviden önce (bkz. bölüm 4.3) ve tedavinin ilk 6 ayında periyodik olarak yapılmalıdır.

Pek çok antiepileptikle olduğu gibi, özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer transaminazlarının klinik belirti olmadan, geçici hafif bir yükselişi görülebilir.

Bu hastalarda daha geniş laboratuvar araştırması (protrombin düzeyi dahil) önerilir, gerekiyorsa doz ayarlanmalı ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olarak testlertekrarlanmalıdır.

Pankreatit

Bazen fatal sonuçlanan ağır pankreatit vakaları çok nadir olarak bildirilmiştir. Bu komplikasyon tüm yaş gruplarında tüm tedavi süresince görülebilir. Özellikle küçükçocuklarda bu risk daha da artmaktadır.

İstenmeyen sonuçlu pankreatit genelde küçük çocuklarda veya ciddi epilepsi nöbetleri veya beyin hasarı olan veya çoklu antikonvülsan tedavi kullanan hastalarda gözlenir.

Pankreatite eşlik eden karaciğer yetmezliği fatalite riskini arttırır.

Akut karın ağrısı olan veya bulantı, kusma ve anoreksi gibi gastrointestinal şikayetleri olan hastalarda pankreatit düşünülmelidir ve eğer pankreatik enzim düzeyleri artmışsa tedavikesilmeli ve uygun olan alternatif tedavi verilmelidir.

İntihar riski

Çeşitli endikasyonlarda antiepileptiklerle tedavi edilen hastalarda intihar düşünceleri ve intihar davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile randomize, plasebo kontrollü klinikçalışmaların meta-analiz verisi de intihar düşünceleri ve intihar davranışı riskinde hafif birartış göstermiştir. Bu riskin nedeni bilinmemektedir ve eldeki verilerle valproat ile artmışriski göz ardı etmek mümkün değildir.

Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi değerlendirilmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hastayakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Bilinen ya da şüpheli mitokondrial hastalığı olan hastalar

Valproat mitokondrial DNA ve mitokondrial enzim polimeraz y (POLG) enzimini kodlayan nükleer gende mutasyonların neden olduğu altta yatan mitokondrial hastalıkların klinikbelirtilerini tetikleyebilir ya da kötüleştirebilir.

Özellikle, POLG geninde mutasyonların neden olduğu herediter nörometabolik sendromları (örn. Alpers-Huttenlocher Sendromu) olan hastalarda valproat ile tetiklenen akut karaciğeryetmezliği ve karaciğer ile ilişkili ölümler daha yüksek bir oranda raporlanmıştır.

POLG ile ilişkili bozukluklar aile öyküsü olan ya da POLG ile ilişkili bozukluğu düşündürecek semptomları (açıklanamayan ensefalopati, dirençli epilepsi (fokal, miyoklonik),başlangıçta status epileptikus, gelişme geriliği, psikomotor gerilik, aksonal sensorimotornöropati, miyopati serebellar ataksi, oftalmopleji ya da oksipital auralı komplike migren) olanhastalarda düşünülmelidir. Bu bozuklukların tanısal değerlendirmesine yönelik güncel klinikuygulamalar doğrultusunda POLG mutasyon testi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

Lamotrojin ve penemlerle kombine kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar

Kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar, serebral atrofinin görüntüleme bulguları ile ilişkili olabilir. Bu nedenle ilaca bağlı ortaya çıkan klinik tablo, demans veya Parkinson hastalığı ilekarıştırılabilir. Ancak bu tür ilaca bağlı kognitif veya ekstrapiramidal bozukluklar tedavikesildiğinde ortadan kalkar (bkz. Bölüm 4.8).

Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri gerçekleştirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3) ve daha sonra, özellikle riskli hastalarda ilk 6 ay için periyodik olarak tekrarlanmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4).

Özellikle tedavinin başlangıcında olmak üzere, birçok antiepileptikte olduğu gibi herhangi bir klinik belirti olmaksızın, transaminaz seviyelerinde izole ve geçici olarak orta seviyede birartış gözlenebileceği vurgulanmalıdır. Böyle bir durum söz konusu olduğunda, daha kapsamlıbir laboratuvar çalışması yapılması (özellikle protrombin zamanı), gerektiği takdirdedozlamanın yeniden değerlendirilmesi, ve parametrelerdeki değişikliklere bağlı olaraktestlerin tekrar edilmesi önerilmektedir.

Hematolojik

Tedaviye başlamadan önce, 15 gün sonra ve tedavi sonunda, ve aynı zamanda cerrahi girişim öncesi, spontan kanama veya hematom (Bkz. Bölüm 4.8) durumunda kan kontrolleri(trombosit sayımı dahil kan sayımı, kanama zamanı ve koagülasyon testleri) yapılmalıdır.

Çocuklar

3 yaşın altındaki çocuklarda DEPALEX XR uygulanacaksa monoterapi önerilir, ancak tedaviye başlamadan önce sodyum valproatın potansiyel yararına karşılık karaciğer harabiyetiveya pankreatit riski bu gruptaki hastalarda iyi değerlendirilmelidir (Bkz. bölüm 4.4).Çocuklarda aynı zamanda salisilat kullanımı, karaciğer toksisitesi (Bkz. bölüm 4.4) vekanama riski nedeniyle önerilmemelidir.

Hiperamoniyemi

Üre siklusunda enzim defekti bulunan hastalarda, sodyum valproat kullanımı kontrendikedir. Bazı hastalarda stupor veya koma ile birlikte birkaç hiperamoniyemi vakası görülmüştür(Bkz. Bölüm 4.3).

Sebebi açıklanamayan hepatogastrointestinal semptomlar (anoreksi, kusma, akut sitoliz krizi), letarji epizotları veya koma, mental gerilik öyküsü olan ya da ailesinde yenidoğan ya daçocuk ölümleri görülen çocuklarda, her türlü sodyum valproat tedavisinden önce, metaboliktetkikler ve özellikle aç karnına ve yemekten sonra kandaki amonyak düzeylerinebakılmalıdır.

Sistemik lupus eritematozus

Her ne kadar sodyum valproat kullanımı sırasında immün bozukluklar çok ender görülmüşse de, sistemik lupus eritematozuslu hastalarda kullanımı için potansiyel yararı ile riski iyideğerlendirilmelidir.

Kilo artışı

Hastalar tedaviye başlarken kilo artışı riski konusunda uyarılmalı ve bu riski azaltmak için, çoğunlukla diyetle ilgili olmak üzere, gerekli düzenlemeler yapılmalıdır.

Rabdomiyoliz

Karnitin palmitoiltransferaz (CPT) tip II eksikliği olan hastalar valproat kullanırken rabdomiyoliz riskinin daha yüksek olduğu konusunda uyarılmalıdır.

Alkol kullanımı

Sodyum valproatla tedavi sırasında alkol kullanımı önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda, valproik asidin serbest serum konsantrasyonlarının artabileceği göz önünde bulundurulmalı ve doz uygun şekilde azaltılmalıdır.

Diyabetik hastalar

Kısmen keton cisimcikleri şeklinde, başlıca böbrekler yoluyla elimine edildiğinden, diyabet şüphesi olanlarda idrar testinde yanlış pozitif sonuç verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKontrendike olan kombinasyonlar:

-

St. John's Wort (Sarı Kantaron):

Azalmış plazma konsantrasyonu riski ve antikonvülsan etkililikte azalma.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

-

Lamotrijin:

Ciddi deri reaksiyonları (toksik epidermal nekroliz) riskinde artış.

Ayrıca, lamotrijin plazma konsantrasyonlarında artış meydana gelebilir (sodyum valproat ile azalmış hepatik metabolizma)

Eğer birlikte uygulanması gerekli görülürse, yakından klinik takip gereklidir.

-

Penemler:

Valproik asit plazma konsantrasyonlarında belirlenemeyebilen hızlı bir düşüşe bağlı nöbet riski.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

-

Asetazolamid:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Aztreonam:

Valproik asit plazma konsantrasyonunda düşmeye bağlı nöbet riski.

Bu antibiyotikle tedavi sırasında ve sonrasında klinik takip, plazma miktar tayini ve olası antikonvülsan doz ayarlaması.

-

Karbamazepin:

Aşırı doz belirtileri ile karbamazepinin aktif metabolitinin artmış plazma konsantrasyonları. İlaveten, karbamazepin ile artmış hepatik metabolizmaya bağlı olarak azalmış valproik asitplazma konsantrasyonu.

Klinik takip, plazma miktar tayini ve her iki antikonvülsanın dozunun ayarlanması.

-

Felbamat:

Doz aşımı riski ile birlikte serum valproik asit konsantrasyonlarında yükselme.

Felbamat ile kombine tedavi sırasında ve kombine tedavi kesildikten sonra, klinik takip, laboratuvar parametrelerinin takibi ve valproik asit dozunun ayarlanması gerekebilir.

-

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren ilaçlar:

Östrojenler, valproat glukoronidasyonuna dahil olan UDP- glukuronozil transferaz (UGT) izoformlarının indükleyicileridirler ve valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproatserum konsantrasyonlarında bir düşüşe neden oldukları ve potansiyel olarak valproatetkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Valproat serum seviyelerinin takipedilmesi dikkate alınmalıdır.

Bunun tersine, valproat enzim indükleyici etkiye sahip değildir; bunun sonucu olarak valproat, hormanal kontraseptif alan kadınlarda östro-progestatif ajanların etkililiğiniazaltmaz.

-

Nimodipin (oral kullanım ve parenteral yol ekstrapolasyonu):

Plazma nimodipin konsantrasyonlarında %50 artış riski. Bu yüzden, hipotansif hastalarda nimodipin dozunun azaltılması gerekebilir.

-

Fenobarbital ve primidon ekstrapolasyonu:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Fenitoin ve fosfenitoin ekstrapolasyonu:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Rifampisin:

Valproik asidin karaciğerde metabolize olma oranının rifampisin tarafından arttırılmasına bağlı olarak nöbet riski.

Klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi ve rifampisin ile tedavi sırasında ve sonrasında olası antikonvülsan doz ayarlamaları.

-

Rufmamid:

Özellikle 30 kg altı çocuklarda, rufinamid konsantrasyonunda olası yükselme.

30 kg'dan hafif çocuklarda: doz titrasyonundan sonra, toplam günlük doz olarak 600 mg aşılmamalıdır.

-

Topiramat:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

-

Propofol:

Kanda propofol seviyelerini artırması muhtemeldir. Valproat ile birlikte uygulandığında, propofol dozunda azaltma düşünülmelidir.

-

Zidovudin:

Metabolize olma oranının valproik asit tarafından azaltılmasına bağlı olarak, başlıca hematolojik etkiler olmak üzere, zidovudinin istenmeyen etki riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır. Kombinasyonun ilk iki ayı sırasında anemi durumunu test etmek için kan sayımıgerçekleştirilmelidir.

-

Zonisamid:

Artan ensefalopati riski ile birlikte, hiperamoniyemi riskinde artış.

Düzenli olarak klinik takip ve laboratuvar parametrelerinin takibi yapılmalıdır.

Diğer etkileşmeler:

-

Lityum:

DEPALEX XR'ın serum lityum düzeyleri üzerine etkisi yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Valproat, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4):

- Epilepsiyi tedavi edecek uygun bir alternatifin mevcut olduğu sürece gebelik sırasında

- Gebelik Önleme Programının koşulları yerine getirilmediği sürece çocuk doğurma

potansiyeli olan kadınlardaGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

DEPALEX XR, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda yalnızca diğer tedaviler etkisiz olduğunda ya da tolere edilemediğinde kullanılmalıdır. DEPALEX XR tedavisine,özellikle aşağıdakilere olmak üzere, yalnızca Gebelik Önleme Programına uyulduğu takdirdebaşlanabilir (bkz. bölüm 4.4):

- Gebelik yoksa (tedavinin başında ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla en az 25 mIU/mlhassasiyetli plazma gebelik testinde negatif sonuç)

- En az bir etkili doğum kontrol yöntemi kullanılıyorsa

- Gebelik sırasında valproat kullanımı riskleri hakkında bilgilendirme yapıldıysa

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, fayda-risk dengesi tedavi sırasında düzenli aralıklarla (en az yılda bir kez) dikkatlice tekrar tekrar değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Uygun bir alternatif tedavi bulunduğu sürece, gebelikte epilepsi tedavisi olarak valproat kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Valproat kullanan bir kadın gebe kaldığında, alternatif tedavi seçeneklerinin değerlendirilmesi için vakit kaybetmeden bir uzmana başvurmalıdır.

Gebelik sırasında, maternal tonik klonik nöbetler ve hipoksiyle birlikte status epileptikus anne ve doğmamış çocuk için özel bir ölüm riski taşıyabilir.

Gebelikte valproatın bilinen risklerine rağmen ve alternatif tedavinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra, istisnai durumlarda gebe bir kadının epilepsi için valproatalması gerekir:

- En düşük etkili doz kullanılmalıdır

- Günlük valproat dozu, gün boyunca alınacak birkaç küçük doza bölünmelidir. Yüksek pikplazma konsantrasyonlarından kaçınmak için diğer tedavi formülasyonlarından ziyade uzunsalınımlı formülasyon kullanımı tercih edilebilir (bkz. bölüm 4.2).

Gebeliğinde valproata maruz kalmış tüm hastalar ve partnerleri, maruziyet görülen gebelik hakkında değerlendirme ve tavsiye için teratoloji alanında deneyimli bir uzmanabaşvurmalıdır.

- Nöral tüp defektlerinin veya diğer malformasyonların olası oluşumunu tespit etmek için özelprenatal izlem yapılmalıdır.

Teratojenisite ve nörogelişimsel etkiler

Valproatın hem monoterapisi hem de politerapisi anormal gebelik sonlanımları ile ilişkili olabilir. Mevcut veriler valproatı içeren antiepileptik politerapisinin konjenital malformasyon

riskinin valproat monoterapisine göre daha fazla olduğunu ileri sürmektedir. Valproatın hem hayvan türlerinde hem de insanlarda plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (Bkz. Bölüm5.2).

Konjenital malformasyonlar

Bir meta analizden (kayıt çalışmaları ve kohort çalışmaları) elde edilen veriler gebelik sırasında valproat monoterapisi uygulanmış epileptik kadınlar tarafından dünyaya getirilençocukların %10.73'ünde konjenital malformasyonlar ortaya çıktığını (%95 GA: 8.16 - 13.29)ve majör malformasyon riskinin bu popülasyonda arttığını (genel popülasyona oranla yaklaşık%2-3) göstermektedir. Risk doza bağlı olup altındaki dozlarda riskin olmadığı bir eşik dozbelirlenememektedir.

Mevcut veriler minör ve majör malformasyon insidansının arttığını göstermektedir. En yaygın malformasyon tipleri nöral tüp defektleri (yaklaşık %2 ila %3), fasiyel dismorfizm, yarıkdudak ve damak, kraniostenoz, kardiyak, renal ve ürogenital defektler (özellikle hipospadias),ekstremite defektleri (bilateral radius aplazisi dahil) ve vücudun çeşitli sistemlerini tutançoklu anomalileri içermektedir.

Uterus içi valproata maruz kalmak ayrıca kulak ve / veya burun malformasyonları (ikincil etki) nedeniyle işitme bozukluğu / kaybına ve / veya işitme fonksiyonu üzerinde doğrudantoksisiteye neden olabilir. Vakalar hem tek taraflı hem de iki taraflı sağırlığı veya işitmebozukluğunu tanımlar. Tüm vakalar için sonuçlar bildirilmemiştir. Sonuçlar rapor edildiğinde,vakaların çoğu çözülmemiştir.

Nörogelişimsel bozukluklar

Veriler uterusta valproata maruziyetin çocukların mental ve fiziksel gelişimi üzerinde advers etkileri olabileceğini göstermiştir. Risk doza bağımlı görülmekle birlikte, mevcut verilerleriskin olmadığı eşik altındaki doz tespit edilememektedir. Bu etkiler için gebeliğin hangidöneminin riskli olduğu tam olarak belli değildir ve tüm gebelik boyunca bir risk olasılığıdışlanamamaktadır.

Uterusta valproata maruz kalmış okul öncesi çocuklarda yapılan çalışmalar bu çocukların %30-40'a varan bir bölümünde daha geç konuşma ve geç yürüme, zihinsel becerilerin düşükdüzeyde kalması, dil becerisinde yetersizlik (konuşma ve anlama) ve bellek sorunları gibierken dönme gelişiminde gecikmeler ortaya çıktığını göstermektedir.

Uterusta valproata maruz kalmış okul çağındaki çocuklarda (6 yaş) ölçülen zeka katsayısının (IQ) diğer antiepileptiklere maruz kalmış çocuklarınkinden ortalama 7-10 puan düşükbulunmuştur. Karıştırıcı faktörlerin rolü dışlanamamakla birlikte, valproata maruz kalançocuklarda zihinsel bozukluk riskinin maternal IQ'dan bağımsız olabileceğine ilişkin kanıtmevcuttur.

Uzun dönemdeki sonuçlara ilişkin veriler sınırlıdır.

Mevcut veriler, genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda otistik spektrum bozukluğu (yaklaşık 3 kat) ve çocukluk çağı otizmi(yaklaşık 5 kat) riskinde artış olduğunu göstermektedir.

Bugüne kadar elde edilen sınırlı veriler uterusta valproata maruz kalmış çocuklarda dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (DEHB) semptomları gelişme olasılığının daha yüksekolduğunu düşündürmektedir.

Östrojen içeren ilaçlar

Östrojen içeren hormonal kontraseptifler dahil östrojen içeren tıbbi ürünler valproatın klerensini arttırabilirler, dolayısıyla valproat serum konsantrasyonlarında bir düşüşe nedenoldukları ve potansiyel olarak valproat etkililiğini azalttıkları düşünülmektedir (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.5).

Bir kadın gebelik planladığında:

Bir kadın gebe kalmayı planladığında, epilepsi yönetiminde deneyimli bir uzman valproat tedavisini tekrar değerlendirmeli ve alternatif tedavi seçeneklerini düşünmelidir. Gebekalmadan ve doğum kontrolü bırakılmadan önce alternatif tedavi seçeneklerine geçilebilmesiiçin her türlü çaba sarf edilmelidir (bkz. bölüm 4.4). Böyle bir geçiş mümkün değilse, gebekalmayı planlayan kadına aile planlaması hakkında bilinçli karar vermesine destek olmak içinvalproatın doğmamış çocuk için risklerine ilişkin ek tavsiyelerde bulunulmalıdır.

Gebelik öncesi ve gebelik sırasında folik asit takviyesi, tüm gebeliklerde meydana gelebilecek nöral tüp defekti riskini azaltabilir.

Doğum öncesi:

Doğumdan önce anneye özellikle trombosit sayımı, fibrinojen seviyeleri ve koagülasyon zamanı (aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı: aPTT) dahil olmak üzere koagülasyontestleri yapılmalıdır.

Yeni doğandaki riskler:

• Gebelik sırasında valproat kullanmış annelerden doğan yenidoğanlarda çok seyrekolarak hemorajik sendrom bildirilmiştir. Bu hemorajik sendrom trombositopeni,hipofibrinojenemi ve/veya diğer koagülasyon faktörlerinin azalması ile ilişkilidir.Afibrinojenemi de bildirilmiştir ve ölümcül olabilir. Bununla birlikte, bu sendromfenobarbital ve enzim indüksiyonu yapan diğer ajanlarla tetiklenen vitamin Kfaktörlerinin azalmasından ayırt edilmelidir. Annedeki normal hemostaz test sonuçları,yenidoğan bebekte hemostaz anormalliklerinin göz ardı edilmesini olası kılmaz. Bunedenle yenidoğanda trombosit sayımı, fibrinojen plazma düzeyi, koagülasyon testlerive koagülasyon faktörleri araştırılmalıdır.

• Anneleri gebeliğin üçüncü trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlardahipoglisemi olguları bildirilmiştir.

• Anneleri gebelik sırasında valproat kullanmış olan yenidoğanlarda hipotiroidizmolguları bildirilmiştir.

• Anneleri gebeliğin son trimestrinde valproat kullanmış olan yenidoğanlarda geriçekilme sendromu (özellikle ajitasyon, irritabilite, hipereksitabilite, gerginlik,hiperkinezi, tonus bozuklukları, tremor, konvulziyonlar ve beslenme sorunları gibi)ortaya çıkabilir.

Post-natal izleme/çocukların izlenmesi:

Gebelik sırasında valproata maruz kalan çocuklarda nörogelişimsel davranış yakından izlenmeli ve gerektiğinde mümkün olduğunca erken şekilde uygun tedaviye başlanmalıdır.

Laktasyon dönemi

Valproat anne sütünde maternal serum düzeyinin % 1 ile % 10'u arasında salgılanmaktadır. Tedavi edilen annelerin emzirdiği yenidoğan ve bebeklerde hematolojik bozukluklargösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da DEPALEX XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası veDEPALEX XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Valproat kullanan kadınlarda amenore, polikistik over ve testosteron düzeyinde artış bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Valproat uygulaması erkeklerde fertiliteyi bozabilir (özelliklesperm motilitesinde azalma) (Bkz. Bölüm 4.8). Olgu bildirimleri fertilite disfonksiyonununtedavi kesildikten sonra geri dönüşlü olduğunu göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanan hastalar, özellikle antikonvülsan politerapisi alıyorsa veya sersemlik halini arttırabilecek diğer ilaçlar ile birlikte bu ilacı kullanıyorsa, sersemlik hali yapabileceğiriskine karşı uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda sıralanan advers etkilerin sıklığına ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar:

Seyrek: Miyelodisplastik sendrom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın: Anemi, trombositopeni

Genelde sistematik olarak fark edilen ve klinik belirti vermeyen, doza bağlı trombositopeni vakaları bildirilmiştir.

Trombositopeninin asemptomatik olması durumunda, eğer trombosit miktarı uygun ve epileptik hastalığın kontrolü mümkünse, yalnızca sodyum valproat pozolojisininazaltılmasıyla, genellikle bu trombositopeninin düzelmesi sağlanabilir.

Yaygın olmayan: Pansitopeni, lökopeni

Seyrek: Kemik iliği aplazisi veya saf kırmızı kan hücresi aplazisi, agranülositoz, makrositik anemi, makrositoz.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Hiponatremi

Seyrek: Hiperamoniyemi* (Bkz. Bölüm 4.4), obezite

* Sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde değişikliğe neden olmayan özellikle birden fazla ilaç ile tedavi esnasında izole ve orta derecede hiperamoniyemi ortaya çıkabilmektedir. Bu durumtedavinin kesilmesini gerektirmez. Nörolojik semptomların eşlik ettiği hiperamoniyemi(komaya kadar giden) de bildirilmiştir. Bu vakalarda daha ileri tetkiklere başvurulmalıdır(Bkz. Bölüm 4.4).

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Konfüzyonel durum, halüsinasyonlar, agresyon*, ajitasyon*, dikkat bozukluğu* Seyrek: Anormal davranış*, psikomotor hiperaktivite*, öğrenme bozukluğu*

*Bu yan etkiler daha çok pediyatrik popülasyonda gözlenir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Tremor

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk**, stupor*, sedasyon, konvülsiyon*, bellek bozukluğu, baş ağrısı, nistagmus, bulantı veya baş dönmesi.

Yaygın olmayan: Koma*, ensefalopati*, letarji*, geri dönüşümlü parkinsonizm**, ataksi, parestezi.

Seyrek: Diplopi, tedavinin kesilmesini takiben birkaç hafta ya da birkaç ay içinde geriye dönebilen sinsi ve yavaş başlangıçlı kognitif bozukluklar** (demansın tüm klinik özelliklerinigösterebilen) bildirilmiştir.

*Tedavi sırasında bazen geçici komaya/ensefalopatiye kadar gidebilen stupor ve letarji, tek başına veya konvülsiyonlarda paradoksal artışla birlikte görülmüştür ve tedavidurdurulduğunda veya doz azaltıldığında, azalmıştır. Bu etkiler genellikle birden fazla ilaçlatedavi sırasında (özellikle fenobarbital veya topiramat) ve valproat dozu birden artırıldığındaortaya çıkar.

**Bu semptomlar serebral atrofinin görüntüleme bulguları ile ilişkili olabilir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Sağırlık

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Hemoraji (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Yaygın olmayan: Kutanöz vaskülit, özellikle lökositoklastik vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı

Yaygın: Bazı hastalarda tedavinin ilk günlerinde sıklıkla sindirim sistemine ait yan etkiler (kusma, esas olarak ginjival hiperplazi olmak üzere ginjival bozukluklar, stomatit, üst karınağrısı, diyare) görülebilir, bunlar çoğunlukla tedaviyi durdurmaya gerek kalmadan bir kaç güniçinde kendiliğinden ortadan kalkar.

Yaygın olmayan: Bazen fatal olabilen, tedavinin erken kesilmesine ihtiyaç duyulabilecek pankreatit (Bkz. bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer hastalığı (Bkz. bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Geçici ve/veya doza bağlı olarak alopesi, tırnak ve tırnak yatağı bozuklukları Yaygın olmayan: Anjiyoödem, deri reaksiyonları, saç bozuklukları (saç yapısı anormallikleri,saç rengi değişiklikleri, saç uzama anormallikleri gibi)

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu ve eritema multiforme, DRESS Sendromu (eozinofili ve sistemik semptomların görüldüğü ilaç reaksiyonu) veya ilaçaşırı duyarlılık reaksiyonu.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Valproatla uzun süre tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kırıklar. Valproatın kemik metabolizmasını etkilememekanizması henüz belirlenememiştir.

Seyrek: Akut sistemik lupus eritematosus (Bkz. Bölüm 4.4), rabdomiyoliz (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Üriner inkontinans Yaygın olmayan: Renal yetmezlikSeyrek: Enürezis, üriner inkontinans,sendromu

Üreme sistemi hastalıkları ve meme hastalıkları:

Yaygın: Menstrüel düzensizlikler Yaygın olmayan: Amenore
Seyrek: Spermatogenez üzerine etki (özellikle sperm motilitesinde azalma) (Bkz. Bölüm 4.6),
polikistik over

Çok seyrek: Jinekomasti

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar:

Konjenital malformasyonlar ve nörogelişimsel bozukluklar (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipotermi, şiddetli olmayan periferik ödem

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo artışı*

Seyrek: Koagülasyon faktörlerinde azalma (en az birinde), koagülasyon testlerinde anormallik (protrombin zamanında uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama, trombinzamanında uzama, INR'de uzama gibi) (Bkz. Bölüm. 4.4 ve 4.6), vitamin B8 (biotin)eksikliği/biotinidaz eksikliği.

*Kilo artışı polikistik over sendromu için bir faktör olduğundan dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.trposta:[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut, ağır doz aşımının belirtileri; bir dereceye kadar derin olabilen hafif koma hali dahil, müsküler hipotoni, hiporefleksi, miyozis, metabolik asidoz, solunum fonksiyonlarınınbozulması, hipotansiyon ve dolaşım kollapsı/kardiyovasküler şoktur.

Az sayıda serebral ödeme bağlı intrakraniyal hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Doz aşımının hastanedeki tedavisi: Alımından 10-12 saat sonrasına kadar yararlı olabilecek gastrik lavaj; etkili diürezin idamesi; kalp ve solunum fonksiyonlarının takibi.

Çok ciddi vakalarda eğer gerekirse renal diyaliz yapılabilir.

Bu tip zehirlenmede prognoz genelde olumludur. Ancak, birkaç ölüm raporlanmıştır. Valproat formülasyonundaki sodyum doz aşımında hipernatremiye yol açabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, Yağ asidi türevleri ATC kodu: N03AG01

Etki mekanizması:

Valproat etkisini esas olarak merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturur.

İnsanda birçok değişik nöbet tiplerinde ve hayvanlarda birçok farklı konvülsiyon tiplerinde antikonvülsan etki göstermektedir.

Valproatın en olası etki mekanizması beyinde gama amino bütirik asit (GABA) sentezi veya metabolizması üzerine etkiyerek GABA'nın inhibitör etkisinin güçlendirilmesidir.

Valproatın etki mekanizmasının, GABA metabolizmasına presinaptik etkiyle ve/veya nöron zarındaki iyon kanallarına doğrudan postsinaptik etkiyle, GABA'nın aracılık ettiğiinhibisyonun güçlendirilmesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Valproat üzerinde yapılan deneysel ve klinik çalışmalar iki tip antikonvülsan etkinin olduğunu öne sürmektedir.

Klinik etkililik:

Birincisi, valproatın plazma ve beyindeki konsantrasyonlarına bağlı direkt farmakolojik etkidir.

İkincisi ise, muhtemelen beyinde bulunan valproatın metabolitlerine, nörotransmiterlerin değişimlerine veya doğrudan membran etkilerine bağlı olduğu gözüken dolaylı etkidir. Buhipotez genellikle valproat kullanımından sonra artan konsantrasyonlardaki gama -aminobütirik asit (GABA) nedeniyle ortaya atılmıştır.

Yavaş dalga uykusunun artması sonucunda uyku ara fazının sürekliliği valproat ile azalır. Sodyum valproatın bazı

in vitro5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Sodyum valproatın oral uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı %100'e yakındır. Oral uygulama sonrasında hızla absorbe olur ve sabit plazma yoğunluğuna 3-4 günde ulaşılır.Doruk serum konsantrasyonuna ulaşması için geçen süre farmasötik formuna bağlıdır. Biradet Valproat uzun etkili film kaplı tablet alındıktan sonra doruk serum konsantrasyonuna 6.3± 0.95 saat içinde ulaşılır. Total ve serbest doruk plazma konsantrasyonları (Cmaks) enterikkaplı tablet formuna göre daha düşüktür (verilişten sonraki 4. ile 14. saatler arasında Cmaks%25 azalır, ancak görece olarak stabil bir plato izler). Bu düzleşmiş piklerin bir sonucu olarakvalproik asit konsantrasyonları daha düzenlidir ve gece gündüz boyunca daha homojen birdağılım gösterir. Dozun günde 2 defa verilmesini takiben plazma düzeyindeki değişmeleryarıya düşer. Dozlar ile (total ve serbest) plazma konsantrasyonları arasında daha lineer birilişki vardır.

Dağılım:

Dağılım hacmi esas olarak kanla ve hızlı geçişli hücre dışı sıvılarla sınırlıdır. Valproat BOS'a ve beyine geçer.

Valproat başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır; Bu bağlanma doza bağlı ve doyurulabilir özelliktedir. Yüksek dozlarda proteinlere bağlanmaazalır. Yaşlı hastalarda ve böbrek veya karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda plazmaproteinlerine bağlanması daha düşüktür.

Terapötik etki için gerekli olan minimum serum konsantrasyonu 40-50 mg/l olup aralık 40 mg/l - 100 mg/l arasındadır. Eğer daha yüksek plazma seviyelerinin gerekli olduğu tespitedilirse, beklenen faydalara karşı, özellikle doza bağımlı etkiler olmak üzere yan etki oluşmariski değerlendirilmedir. Bununla beraber, 150 mg/l'nin üstünde seyreden düzeylerde dozazaltılması gereklidir.

Plasenta transferi (Bkz. Bölüm 4.6):

Valproat, hayvan türlerinde ve insanlarda plasenta bariyerini geçer: o hayvan türlerinde valproat plasentayı insanlarda olduğu gibi aşıyor,o insanlarda, çeşitli yayınlar doğumda yenidoğanların göbek kordonundaki valproatkonsantrasyonunu değerlendirmiştir. Göbek kordonundaki valproat serum konsantrasyonu,fetüslerde annelerinkine benzer veya biraz daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Valproat sitokrom P450 enzimlerini indüklemez, diğer antiepileptiklerin aksine, kendisinin ve diğer ilaçların (örneğin östroprogestojen ve oral antikoagülan)metabolizmasını artırmaz.

Sodyum valproat, glukuronidasyon ve beta, omega ve omega-1 oksidasyonu yoluyla metabolize olduktan sonra esas olarak idrarla (% 3'ü değişmeden) atılır.

Eliminasyon:

Yarılanma ömrü yaklaşık 15-17 saattir.

Valproat molekülü diyaliz edilebilir fakat hemodiyaliz sadece valproatın kandaki serbest formunu etkiler (yaklaşık %10).

Diğer tıbbi ürünlerle (örn. primidon, fenitoin, fenobarbital ve karbamazepin gibi) birlikte kullanımda, enzim indüksiyonuna bağlı olarak yarılanma ömrü 4-9 saate düşebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Yeni doğanlarda ve 18 aydan küçük bebeklerde plazma yarılanma ömrü 10-67 saat arasında değişir. En uzun yarılanma ömrü değerleri doğumdan hemen sonra kaydedilmiştir. 2 aylıktanbüyük bebeklerde sonuçlar giderek erişkinlere yaklaşır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda sodyum valproatın farmakokinetiği değişiyorsa da klinik önemi sınırlıdır ve dozaj nöbetlerin kontrolüne göre düzenlenmelidir.

Gebelik:

Gebeliğin üçüncü trimestrinde dağılım hacminin artmasıyla, hepatik ve renal klerens artar ve sabit doz uygulanmasına rağmen serum konsantrasyonlarında düşüş görülebilir.

Gebelik döneminde plazma proteinlerine bağlanmada değişiklik olabileceği ve serbest (terapötik olarak aktif) valproat düzeylerinin artabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar. Doz aşımı halinde, 30 saatin üzerine çıkan yarılanma ömrü değerleri gözlenmiştir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda yarılanma ömrü uzar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Valproatla farklı hayvan türlerinde gerçekleştirilen akut toksisite testlerinde saptanan LD50 değerleri, oral uygulama sonrasında 1.200-1.600 mg/kg, intravenöz uygulama sonrasında750-950 mg/kg olarak bulunmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Oral uygulamada toksik olmayan doz, sıçanlarda 150-200 mg/kg/gün (diyetle) ve köpeklerde 90 mg/kg/gün'dür. Bu yüksek dozlarda sıçanlarda ve köpeklerde, testis dejenerasyonu, lenfoidfoliküllerde atrofi ve nörolojik bozukluklar (sedasyon, ataksi, tremor) gözlenmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

In vitrovivo

mutajenisite testlerinin bazıları negatif bulunmuştur.

Sıçanlarda ve farelerde yapılan karsinojenisite çalışmaları, tolere edilen maksimum doza yakın dozlarda uygulanan valproatın karsinojenik potansiyelinin olmadığını göstermiştir.Sprague Dawley sıçanlarına ve ICR (HA/ICR) farelerine 2 yıl boyunca oral yoldan 80-170mg/kg/gün dozunda valproik asit uygulanmıştır. Her iki türde de farklı neoplazmlargözlenmiştir. Başlıca bulgular, yüksek dozda valproik asit alan erkek sıçanlarda, subkutanfibrosarkomaların insidansında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış ve valproik asit alan erkekfarelerde, selim akciğer adenomları için istatistiksel açıdan anlamlı bir doza-bağlı eğilimdi.Bu bulguların insanlar için önemi bilinmemektedir.

Hayvan çalışmaları, uterus içine valproat maruziyetinin, sıçan ve farelerin işitsel sistemlerinde fiziksel ve fonksiyonel anormalliklerle sonuçlandığını göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil Metil Selüloz (4000 mPas)

Hidroksipropil Metil Selüloz (15000 mPas)

Asesülfam potasyum Kolloidal Silika HidratSodyum Lauril SülfatDibütil Sebakat

Bazik Butillenmiş Metakrilat Kopolimeri Magnezyum StearatTitanyum Dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda Al/Al blister ambalajda 30 film kaplı tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No.4 34467

Maslak / Sarıyer / İSTANBUL Tel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

243/17

9. ILK RUHSAT TARIHI / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.06.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ