Tarceva 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TARCEVA 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet 25 mg erlotinibe eşdeğer miktarda 27,32 mg erlotinib hidroklorür içerir.

27,43 mg (inek sütünden elde edilmektedir)

8.00 mg

1.00 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir yüzüne ''T 25'' oyulmuş, sarımsı beyaz renkte, yuvarlak, bikonveks tabletler halindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK):

TARCEVA, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) gen exon 19 delesyonu ve/veya exon 21(L858R) mutasyonu akredite bir laboratuvarda gösterilen, metastatiknon-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının birinci basamaktedavisinde ve yukarıda tanımlanan mutasyon ve delesyonu olan non-skuamöz küçükhücreli dışı akciğer kanseri hastalarında bir basamak kemoterapi sonu progresyonundaikinci basamak tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

TARCEVA tedavisi, antikanser terapilerin kullanımında deneyimli olan bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;

Standart doz:

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri:

İleri veya metastatik evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan birinci basamak kemoterapi almamış hastalarda TARCEVA tedavisine başlamadan önceEGFR mutasyon testi yapılmalıdır.

Önerilen günlük TARCEVA dozu yemeklerden en az bir saat önce veya en az iki saat sonra alınmak üzere 150 mg'dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg'lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 substratları ve düzenleyicileri ile eş zamanlı kullanımında doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Karaciğer yetmezliği:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Hafif derece karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 7-9) olan hastalarkaraciğer fonksiyonu yeterli olan hastalar ile karşılaştırıldığında, erlotinib atılımı benzerolmasına rağmen, karaciğer yetmezliği olan hastalarda TARCEVA uygulanırkendikkatli olunmalıdır. Eğer ciddi advers olaylar gelişirse, doz azaltımı veyaTARCEVA'ya ara verilmesi düşünülmelidir. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olanhastalarda (AST/SGOT ve ALT/SGPT değerleri > 5 x normal üst sınır) erlotinibingüvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Total bilirubini normalüst limitten 3 kat yüksek olan hastalarda TARCEVA kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği:

TARCEVA'nın güvenlilik ve etkililiği böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (serum kreatinin konsantrasyonu > 1,5 x normal üst sınır) araştırılmamıştır. Farmakokinetikçalışmalara göre hafif veya orta derece böbrek yetmezliği hastalarında doz ayarlamasıgerekmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2). İleri derece böbrek yetmezliği hastalarındaTARCEVA kullanımı önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

TARCEVA'nın güvenlilik ve etkililiği 18 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. Pediyatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

TARCEVA'nın güvenlilik ve etkililiği yaşlı hastalarda araştırılmamıştır.

Sigara içenler:

Sigara içmenin erlotinib maruziyetini %50-60 azalttığı gösterilmiştir. Halihazırda sigara içen küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında tolere edilebilenmaksimum TARCEVA dozu 300 mg'dır.

Sigara içmeye devam eden hastalarda, başarısız kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg doz kullanımı etkililikteartış göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozları arasındakarşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü,interstisyel akciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur.Halihazırda sigara içen hastalara sigarayı bırakmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.4,4.5, 5.1 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

TARCEVA, erlotinib veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EGFR mutasyon durumunun saptanması

TARCEVA'nın lokal ileri ya da metastatik KHDAK'de birinci basamak tedavide kullanımı değerlendirilirken, hastanın EGFR mutasyon durumunun belirlenmesiönemlidir.

Doku örneğinden elde edilen tümör DNA'sını veya kan (plazma) örneğinden elde edilen dolaşımdaki serbest DNA'yı (cfDNA) kullanan, önceden belirlenmiş pozitifliklimitleri olan ve EGFR mutasyon durumunun belirlenmesi konusunda faydasıkanıtlanmış, valide, sağlam, güvenilir ve duyarlı bir test uygulanmalıdır.

Eğer plazma bazlı cfDNA kullanılmış ve sonuç aktive edici mutasyonlar yönünden negatif bulunmuşsa, plazma bazlı testle yalancı negatif sonuçlar çıkması muhtemelolduğundan mümkünse doku testi de yapılmalıdır.

Sigara içenler

Sigara içmeyenlere kıyasla sigara içenlerde erlotinib plazma konsantrasyonlarının düşük olması sebebiyle, halihazırda sigara içenlere sigarayı bırakmaları önerilmelidir.Konsantrasyondaki düşüş derecesinin klinik olarak anlamlı olması beklenmektedir (bkz.Bölüm 4.2, 4.5, 5.1 ve 5.2).

İnterstisyel Akciğer Hastalığı

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi için TARCEVA almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı(İAH) benzeri olgular bildirilmiştir. KHDAK'deki BR.21 isimli faz III çalışmada ciddiinterstisyel akciğer hastalığı benzeri olguların görülme sıklığı plasebo ve TARCEVAgruplarında %0,8 olmuştur.

KHDAK için randomize kontrollü klinik çalışmaların (kontrol grubu olmaması nedeniyle faz I ve tek kollu faz II çalışmaları hariç) meta analizinde, İAH benzeriolguların insidansı TARCEVA grubunda %0,9 ve kontrol grubundaki hastalarda %0,4olmuştur.

İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılara bazı örnekler, pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılıkpnömonisi, interstisyel pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit,pulmoner fibrozis, akut solunum sıkıntısı sendromu (ASSS), akciğer infiltrasyonu,alveolittir. Bu semptomlar, TARCEVA tedavisine başladıktan birkaç gün sonra ilebirkaç ay arasında ortaya çıkmıştır. Eş zamanlı veya öncesindeki kemoterapi, öncesinderadyoterapi, daha önceden mevcut olan parankimal akciğer hastalığı, metastatik akciğerhastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibi, karıştırıcı faktörler sık görülmüştür.Japonya'da yapılan çalışmalarda daha yüksek interstisyel akciğer hastalığı insidansı(%1,5 mortalite oranı ile yaklaşık olarak %5) görülmüştür.

Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçlı yeni ve/veya ilerleyici açıklanamayan pulmoner semptomlar gelişen hastalarda, TARCEVA tedavisi tanısal değerlendirmelertamamlanana dek kesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa,TARCEVA tedavisi kesilmelive gereken uygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm

4.8) .

Diyare, dehidratasyon, elekrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği

TARCEVA kullanmakta olan hastaların yaklaşık %50'sinde diyare (bazı nadir vakalarda ölümle sonuçlanabilen) gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamidile tedavi edilmesi gerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Klinikçalışmalarda 50 mg'lik adımlar şeklinde doz düşürülmesi yapılmıştır. 25 mg'lık adımlarşeklinde doz azaltma üzerine çalışılmamıştır. Şiddetli veya inatçı diyare, bulantı,iştahsızlık ve dehidratasyon ile birlikte kusma görülmesi halinde TARCEVA tedavisikesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek için gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm

4.8) . Hipokalemi ve akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) seyrekolarak bildirilmiştir. Bazı renal yetmezlikler eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içegirerken, bazıları da diyareye, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı dehidratasyona sekonderolmuştur. Daha şiddetli veya inatçı diyare vakalarında veya dehidratasyona yol açanvakalarda, özellikle kötüleştiren risk faktörü (özellikle beraber kullanılan kemoterapi vediğer ilaçlar, semptomlar veya hastalıklar veya ileri yaş dahil diğer yatkınlık durumları)bulunan hasta gruplarında, TARCEVA tedavisi kesilmelidir ve hastayı intravenözolarak yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Ek olarak,dehidratasyon riski bulunan hastalarda, böbrek fonksiyonları ve potasyum dahil serumelektrolitleri periyodik olarak izlenmelidir.

Hepatit, hepatik yetmezlik

TARCEVA tedavisi sırasında, ölümcül de olabilen seyrek hepatik bozukluk vakaları bildirilmiştir. Karıştırıcı faktörler önceden var olan karaciğer hastalığı veya eşlik edenhepatotoksik medikasyonları içermektedir. Bu yüzden, bu hastalarda periyodikkaraciğer fonksiyon testleri düşünülmelidir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişikliklerciddi olduğunda TARCEVA dozlamasına ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).TARCEVA'nın ciddi hepatik disfonksiyonu olan hastalarda kullanılmasıönerilmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon

TARCEVA kullanan hastalarda yaygın olmayan (bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen) şekilde görülen gastrointestinal perforasyonun gelişme riski yüksektir. Antianjiyogenikilaçlar, kortikosteroid, NSAİİ ve/veya taksan bazlı kemoterapi ile eşzamanlı tedavi alanveya daha önceden peptik ülserasyon veya divertiküler hastalık geçmişi olan hastalardarisk yüksektir. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda, TARCEVA tedavisikalıcı olarak kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Büllöz veya eksfoliyatif deri hastalıkları

Steven Johnson sendromu/toksik epidermal nekrolizi işaret eden çok seyrek vakaları içeren, bazıları ölümcül olabilen büllöz, kabartılı ve eksfolyatif deri rahatsızlıklarıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar ciddi büllöz, kabartılı ve eksfoliyatif derirahatsızlıkları geliştirirse, TARCEVA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir.Büllöz ve eksfolyatif deri rahatsızlıkları bulunan hastalar deri enfeksiyonuna karşı testedilmeli ve lokal tedavi kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Oküler hastalıklar

Hastalarda göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomlarıngörülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır. Eğer ülseratif keratit teşhisedilmişse TARCEVA tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir. Eğer keratit teşhisedilmişse tedaviye devam edilmesinin risk-yarar değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır.TARCEVA keratit, ülseratif keratit ve şiddetli göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatlekullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür. TARCEVAkullanımı sırasında çok seyrek korneal perforasyon veya ülserasyon vakalarıbildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim

CYP3A4'ün potent indükleyicileri TARCEVA'nın etkililiğini azaltabilirken CYP3A4'ün potent inhibitörleri toksisitede artışa yol açabilir. Bu tip tedavi ajanlarınınbirlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşim şekilleri

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Proton pompası inhibitörleri, H₂ antagonistleri ve antasidler gibi üst gastro-intestinal sisteminpH'sını değiştiren tıbbi ürünler, erlotinibin çözünürlüğünü dolayısıyla biyoyararlanımınıdeğiştirebilir. Bu ürünlerle birlikte kullanıldığında TARCEVA dozunun artırılması,maruziyet düşüşünü telafi etmeyecektir. Erlotinibin proton pompası inhibitörleriylebirlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Erlotinibin, H2 antagonistleri ve antasidlerlebirlikte kullanımındaki etki bilinmemektedir, ancak düşük biyoyararlanımbeklenmektedir. Dolayısıyla, bu kombinasyonların birlikte kullanılmasındankaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). TARCEVA tedavisi sırasında antasid kullanımıgerekliyse, günlük TARCEVA dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonraalınmalıdır.

Diğer

TARCEVA, daha önce herhangi bir EGFR yolağı inhibitörü kullanmış hastalarda kullanılmaz.

Yardımcı maddeler

Her bir TARCEVA tablet, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Her bir TARCEVA 25 mg film kaplı tablet, 0,30 mg - 0,42 mg arası miktarda sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önündebulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir.

Erlotinib ve diğer CYP substratları

Erlotinib CYP1A1'in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8'in orta derecede inhibitörü ve

in vitro

UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür.CYP1A1'in güçlü inhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYP1A1'in insan dokularındakiçok sınırlı ekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir.

Erlotinib, CYP1A2'nin orta düzey inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruziyet [EAA] %39 oranda anlamlı düzeyde artmış, öteyandan maksimum konsantrasyon (Cmaks) seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlıherhangi bir değişim bulunmamıştır. Benzer şekilde, aktif metabolite maruziyet sırasıylaEAA ve C_maks seviyeleri için yaklaşık %60 ve %48 oranında artmıştır. Söz konusuartışların klinik anlamlılığı saptanmamıştır. Siprofloksasin veya güçlü CYP1A2inhibitörleri (örn. fluvoksamin) erlotinib ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır.Erlotinib kaynaklı advers reaksiyonların gözlenmesi halinde, erlotinibin dozuazaltılabilir.

TARCEVA'nın ön tedavisi veya eş zamanlı uygulaması, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir, ancak midazolamın oralbiyoyararlanımını %24'e kadar azalttığı görülmüştür. Başka bir klinik çalışmada,erlotinibin eş zamanlı uygulanan CYP3A4/2C8 substratı paklitakselin farmakokinetiğinietkilemediği gösterilmiştir. Bu nedenle diğer CYP3A4 substratlarının klerensi ileanlamlı etkileşimlerin olması pek mümkün değildir.

Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGTlAl'in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan tıbbi ürünlerle etkileşimlere neden olabilir. Düşük UGT1A1 ekspresyon seviyeleribulunan veya genetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn. Gilbert hastalığı) sahipolan hastalar, artmış bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalardikkatle tedavi edilmelidir.

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Bağırsakta CYP3A4 ile akciğerdeCYP1A1 ile ve tümör dokusunda CYP1B1 tarafından gerçekleştirilen ekstrahepatikmetabolizma da erlotinibin metabolik klerensine ayrıca katkıda bulunmaktadır. Buenzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisiolan ilaçlarla potansiyel etkileşimler ortaya çıkabilir.

CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. C^3A4 metabolizmasının ketokonazol ileinhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruzkalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA - eğri altı alan]) ve yalnızcaerlotinibe kıyasla C_maks değerinde %69'luk bir artışa yol açmıştır. Bu nedenle, erlotinibazol antifungalleri (başka deyişle ketakonazol, itrakonazol, vorikonazol) proteazinhibitörleri, eritromisin veya klaritromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombineedildiğinde dikkatli olunmalıdır. Gerekli ise, özellikle toksisite görülüyorsa, erlotinibdozu azaltılmalıdır.

CYP3A4 aktivitesinin güçlü indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürürler. Bir klinik çalışmadaerlotinib ve güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (7 gün süreyle, ağızdangünde 1 kez 600 mg) eş zamanlı kullanımı medyan erlotinib EAA seviyelerinde%69'luk düşüş ile sonuçlanmıştır. Rifampisinin 450 mg tek TARCEVA dozu ileeşzamanlı uygulaması, erlotinibe ortalama maruziyeti (EAA) rifampisin tedavisiolmaksızın uygulanan tek doz 150 mg TARCEVA dozu ile gözlenen seviyenin %57,5'iile sonuçlanmıştır. Bu nedenle, TARCEVA'nın CYP3A4 indükleyicileriyle eş zamanlıuygulamasından kaçınılmalıdır. TARCEVA'nın rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4indükleyicisi ile eşzamanlı uygulanması gerektiği hastalarda güvenlilik (böbrek vekaraciğer fonksiyonları ve serum elektrolitleri dahil) yakından izlenerek dozda 300mg'a kadar artış yapılması değerlendirilmelidir ve 2 haftadan uzun süreyle iyi tolereedilmesi halinde, yakın güvenlilik izlemesi ile 450 mg'a kadar bir artış daha yapılmasıdikkate alınabilir. Örneğin fenitoin, karbamazepin, barbitüratlar veya St. John's Wort

(hypericum perforratum)

gibi diğer indükleyicilerle de maruziyet düzeyinde azalmaoluşabilir. Söz konusu etkin maddeler erlotinib ile kombine edildiğinde dikkatedilmelidir. Mümkün olduğu zamanlarda güçlü CYP3A4 indükleyici aktivitesibulunmayan alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir.

Erlotinib ve kumarin türevi antikoagülanlar

TARCEVA alan hastalarda yükselmiş Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR -International Normalized Ratio) ve bazı durumlarda öldürücü bulunmuş kanama olgularına sebep olan varfarin dahil kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimlerbildirilmiştir. Kumarin türevi antikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombinzamanı veya INR değişiklikleri açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Erlotinib ve statinler

TARCEVA ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir.

Erlotinib ve sigara içenler

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasının sonuçları sigara kullananlarda TARCEVA uygulaması sonrasında EAAinf, Cmaks ve plazma konsantrasyonunda sigarakullanmayanlara kıyasla 24 saatte sırasıyla anlamlı 2,8-, 1,5- ve 9 katı azalma olduğunugöstermiştir. Bu nedenle halihazırda sigara içmekte olan hastalar TARCEVA ile tedavibaşlatılmadan önce mümkün olan en kısa sürede sigarayı bırakmaları için teşvikedilmelidir, çünkü aksi takdirde plazma erlotinib konsantrasyonları azalmaktadır.

CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mg doz ile karşılaştırıldığında 300 mg'lık yüksek erlotinib dozunun fayda gösterdiğine dairherhangi bir kanıt göstermemiştir. Güvenlilik verileri 300 mg ve 150 mg dozlarıarasında karşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalarda döküntü,interstisyel akciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur (bkz.Bölüm 4.2, 4.4, 5.1 ve 5.2).

Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri

Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (ör: siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve /veyaeliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, ör. MSS toksisitesi açısındanneler olduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır.

Erlotinib ve pH değiştiren tıbbi ürünler

Erlotinib 5'ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Üst sindirim kanalının pH'sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünü ve buna bağlıolarak biyoyararlanımını değiştirebilir. Erlotinibin bir proton pompası inhibitörü olanomeprazol ile birlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimumkonsantrasyonunu [C_mak_s] sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. T_maks ve yarı ömründeherhangi bir değişiklik olmamıştır. TARCEVA ve bir H2-reseptör antagonisti olanranitidinin 300 mg'ı ile beraber kullanılması, erlotinibe maruziyeti [EAA] ve C

_maks

'ısırasıyla %33 ve %54 oranında azaltmıştır. Bu tip ajanlarla eşzamanlı uygulandığındaTarceva'nın dozunun arttırılmasının maruziyetteki bu kaybı telafi etmesi pek mümkündeğildir. Bununla birlikte, TARCEVA 150 mg günde iki kere, ranitidinden 2 saat önceveya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinib maruziyeti [EAA]ve C_mak_s sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azalmıştır. Antasitlerin erlotinib emilimiüzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak emilim bozularak plazma seviyelerinde düşüşeyol açabilir. Özet olarak, erlotinibin proton pompası inhibitörleri ile kombinasyonundankaçınılmalıdır. TARCEVA ile tedavi sırasında antasitlerin kullanımı düşünülüyorsa, builaçların TARCEVA'nın günlük dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonra alınmasıgerekir. Ranitidin kullanımı düşünülüyorsa, ayrı saatlere bölünerek kullanılmalı, başkadeyişle TARCEVA ranitidin dozu alınmadan en az 2 saat önce veya alındıktan 10 saatsonra alınmalıdır.

Erlotinib ve Gemsitabin

Bir Faz Ib çalışmada, gemsitabinin erlotinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi biretkisine rastlanmamıştır.

Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel

Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAA_0-48 değerinde %10,6'lıkbir artışa yol açmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinikaçıdan önemli olduğu düşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetiniartıran, böbrek yetmezliği gibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinib farmakokinetiğiüzerine karboplatin veya paklitakselin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve Kapesitabin

Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile birlikteuygulanan erlotinib çalışmasında, erlotinib EAA'sı istatistiksel olarak anlamlı derecedeartmaktadır ve Cmaks düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabinfarmakokinetiği üzerinde erlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır.

Erlotinib ve proteazom inhibitörleri

Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim,proteazomdan EGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinikçalışmalarla desteklenmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

TARCEVA'nın 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların TARCEVA kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinintamamlanmasından sonraki en az iki hafta boyunca, yeterli doğum kontrol yöntemlerikullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda TARCEVA kullanımı ile ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar teratojenisite veya abnormal parturisyon ile ilgilibir sonuç göstermemiştir. Buna karşın, gebelik üzerinde olası bir advers olay, tavşan vesıçanlarda artan embriyo/fetal letalite görüldüğünden gözardı edilememektedir (bkz.Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. TARCEVA kesinlikle gerekliolmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda tedavi, ancak anneiçin beklenen faydaların, fetüs için doğabilecek risklerden daha üstün olması halindesürdürülmelidir.

Laktasyon dönemi

Erlotinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. TARCEVA'nın süt üretimindeki etkisini veya anne sütünde bulunmasını değerlendiren herhangi bir çalışmayapılmamıştır. Bebek için potansiyel zarar bilinmediğinden, anneler TARCEVAkullanırken ve son dozu aldıktan en az 2 hafta sonraya kadar emzirmemeleri konusundauyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda fertilite bozukluğu görülmemiştir. Ancak, hayvanlardaki çalışmalar, üreme parametreleri üzerinde etkileri olduğu gösterildiğindenfertilite üzerine advers etkiler göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar içinpotansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir.

4.8 İstenmeyen etkiler

TARCEVA'nın güvenlilik değerlendirmesi, en az bir doz 150 mg TARCEVA monoterapi alan 1500 hastadan ve gemsitabinle kombinasyon halinde 100 mg veya 150mg TARCEVA alan 300 hastanın verilerine dayanmaktadır.

TARCEVA ile monoterapi veya kombinasyon halinde kemoterapi alan hastalarda ortaya çıkan advers reaksiyonların insidansı Ulusal Kanser Enstitüsü - Ortak ToksisiteKriterleri (NCI-CTC) Derecesine göre Tablo 1'de özetlenmektedir. Listelenenistenmeyen etkiler TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna göre dahasık (>%3) ve TARCEVA grubunda hastaların en az %10'unda ortaya çıkan adversreaksiyonlardır. Diğer klinik çalışmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 2'deözetlenmektedir.

Klinik araştırmalarda ortaya çıkan istenmeyen etkiler Tablo 1'de MedDRA organ sistemine göre sıralanmıştır. İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şuterimler kullanılmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan(>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK)

(TARCEVA, monoterapi olarak kullanılır.)

EGFR Mutasyonlu Hastaların Birinci Basamak Tedavisi

154 hastada gerçekleştirilen açık etiketli, randomize, Faz III ML20650 çalışmasında EGFR aktive edici mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisindeTARCEVA'nın güvenliliği 75 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalarda yeni güvenliliksinyalleri gözlenmemiştir.

ML20650 çalışmasında TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen yan etkiler döküntü ve diyare olmuştur (sırasıyla %80 ve %57), çoğu Derece 1/2'dir vegirişim olmadan yönetilebilmiştir. Derece 3 döküntü ve diyare, hastaların sırasıyla %9'uve %4'ünde görülmüştür. Derece 4 döküntü veya diyare görülmemiştir. Hem döküntühem de diyare, hastaların %1'inde TARCEVA'nın bırakılmasına neden olmuştur.Döküntü ve diyare için doz modifikasyonları (kesilmeler veya azaltmalar), sırasıylahastaların %11'i ve %7'sinde gerekli olmuştur.

İdame Tedavi

Diğer iki çift kör, randomize, plasebo kontrollü Faz III çalışmalarında BO18192 (SATURN) ve BO25460 (IUNO); TARCEVA, birinci basamak kemoterapiden sonraidame olarak uygulanmıştır. Bu çalışmalar, birinci basamak standart platin bazlıkemoterapiyi takiben ileri evre, tekrarlayan veya metastatik KHDAK'li toplam 1532hastada yürütülmüş ve yeni güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır.

BO18192 ve BO25460 çalışmalarında TARCEVA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar döküntü (BO18192: tüm dereceler %49,2, derece 3: %6,0;BO25460: tüm dereceler %39,4, derece 3: %5,0) ve diyaredir (BO18192: tümüdereceler %20,3, derece 3: %1,8 BO25460: tüm dereceler %24,2, derece 3: %2,5).Her iki çalışmada da Derece 4 döküntü veya diyare gözlenmemiştir. BO18192çalışmasında hastaların sırasıyla %1'inde ve <%1'inde döküntü ve diyare TARCEVAtedavisinin kesilmesine neden olurken, BO25460 çalışmasında hiçbir hasta döküntüveya diyare nedeniyle TARCEVA tedavisini bırakmamıştır. BO18192 çalışmasındahastaların sırasıyla %8,3 ve %3'ünde ve BO25460 çalışmasında hastaların sırasıyla%5,6 ve %2,8'inde döküntü ve diyare için doz modifikasyonları (kesilmeler veyaazaltmalar) gerekli olmuştur.

İkinci ve heri Basamak Tedavi

Randomize, çift-kör bir çalışmada (BR.21; TARCEVA ikinci seçenek tedavi olarak uygulanmıştır), döküntü (%75) ve diyare (%54) en yaygın rapor edilen adversreaksiyonlar olmuştur. Çoğu şiddet açısından Derece 1 veya Derece 2 düzeyinde olmuşve müdahaleye gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Derece 3/4 döküntü ve diyareTARCEVA ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %9'unda ve %6'sında ortaya çıkmıştırve her biri hastaların %1'inin çalışmadan ayrılması ile sonuçlanmıştır. Döküntü vediyare için hastaların sırasıyla %6 ve %1'inde doz düşüşüne ihtiyaç olmuştur. BR.21çalışmasında, döküntünün başlamasına kadar geçen medyan süre 8 gün ve diyareninbaşlamasına kadar geçen medyan süre 12 gün olarak bulunmuştur.

Genel olarak, döküntü gün ışığı alan bölgelerde ortaya çıkabilen veya kötüleşebilen hafif veya orta şiddette eritematöz ve papulopustüler döküntü olarak kendini bellietmektedir. Gün ışığına maruz kalan hastalarda, koruyucu giysiler ve/veya güneşkoruyucu preparat (örn. mineral içeren) kullanımı önerilebilir.

Tablo 1: BR.21 (TARCEVA ile tedavi) ve PA.3 (TARCEVA+gemsitabin ile tedavi) çalışmalarında hastaların %>10'unda görülen ve plasebogrubuna göre daha sık (> 3%) görülen yan etkiler

	Tarceva (BR.21)			Tarceva (PA.3)			Sıklık
		N = 485			N = 259		kategorisi ve
							en yüksek
	Tüm			Tüm			insidans
	Derecel			Derecel
NCI-CTC Derecesi	er	3	4	er	3	4
MedDRA Tercih edilen terimi	%	%	%	%	%	%
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Enfeksiyon*	24	4	0	31	3	<1	çok yaygın
Metabolizma ve beslenme hastalıkları							çok yaygın
Anoreksiya	52	8	1	-	-	-	çok yaygın
Kilo azalması	-	-	-	39	2	0
Göz hastalıkları
Kuru göz sendromu				-	-	-	çok yaygın
(keratokonjonktivit sikka)	12	0	0	-	-	-	çok yaygın
Konjonktivit	12	<1	0
Psikiyatrik hastalıklar							çok yaygın
Depresyon	-	-	-	19	2	0
Sinir sistemi hastalıkları
Nöropati	-	-	-	13	1	<1	çok yaygın
Baş ağrısı	-	-	-	15	<1	0	çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinalhastalıklar
Dispne	41	17	11	16	0	0	çok yaygın
Öksürük	33	4	0				çok yaygın
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare**	54	6	<1	48	5	<1	çok yaygın
Bulantı	33	3	0	-	-	-	çok yaygın
Kusma	23	2	<1	-	-	-	çok yaygın
Stomatit	17	<1	0	22	<1	0	çok yaygın
Karın ağrısı	11	2	<1	-	-	-	çok yaygın
Dispepsi	-	-	-	17	<1	0	çok yaygın
Flatulans	-	-	-	13	0	0	çok yaygın

	Tarceva (BR.21) N = 485			Tarceva (PA.3) N = 259			Sıklık kategorisi ve
NCI-CTC Derecesi	Tüm Derecel er	3	4	Tüm Derecel er	3	4	en yüksek insidans
MedDRA Tercih edilen terimi	%	%	%	%	%	%
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Döküntü***	75	8	<1	69	5	0	çok yaygın
Kaşıntı	13	<1	0	-	-	-	çok yaygın
Kuru cilt	12	0	0	-	-	-	çok yaygın
Alopesi	-	-	-	14	0	0	çok yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar
Yorgunluk	52	14	4	73	14	2	çok yaygın
Pireksi	-	-	-	36	3	0	çok yaygın
Titreme	-	-	-	12	0	0	çok yaygın

* Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içermektedir.

** Dehidrasyon, hipokalemi ve renal yetmezliğe yol açabilir.

*** Dermatit akneiform dahil döküntü - Eşik altında kalan yüzdeye denk gelir.

Tablo2:Sıklığa Göre Advers Etkilerin Özeti

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın (>1/10)	Yaygın (>1/100 ila<1/10)	Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100)	Seyrek (>1/10.000ila <1/1.000)	Çok seyrek (<1/10.000)
Göz hastalıkları		- Keratit - Konjonktivit1	- Kirpik değişiklikleri2		- Kornealperforasyonlar - Kornealülserasyon - Üveit
Solunum, göğüs bozuklukla rı ve mediastinal hastalıkları		- Epistaksis	- İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH)3
Gastrointes tinal hastalıkları	Diyare7	-Gastrointestinal kanama47	- Gastrointestinal perforasyonlar7
Hepato-	- Karaciğer			- Karaciğer

² Kirpiklerin uzaması, anormal uzaması ve kalınlaşmasını içerir.

³ KHDAK veya diğer gelişmiş solid tümörlerin tedavisinde TARCEVA kullananhastaların fatalitesini içerir. Japonya'daki hastalarda daha yüksek insidans görülmüştür(bkz. Bölüm 4.4).

⁴ Klinik çalışmalarda, bazı olaylar aynı zamanda varfarin kullanımıyla, bazılarıysa aynızamanda NSAİİ kullanımıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

⁵ Alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST] ve bilirubinyükselmesi dahildir. Bu olaylar, PA.3 klinik çalışmasında çok yaygındır ve BR.21 klinikçalışmasında yaygındır. Görülen olaylar genellikle hafif ila orta ciddiliktedir, geçicidirveya karaciğer metastazıyla ilişkilidir.

⁶ Fataliteler dahildir. Altta yatan faktörler, önceden var olan karaciğer hastalığı veyaaynı zamanda hepatotoksik ilaç kullanımını içermektedir. (bkz. Bölüm 4.4).

⁷ Fataliteler dahildir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adversreaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(

[email protected],4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Sağlıklı kişilerde 1.000 mg'a varan ve kanser hastalarında 1.600 mg'a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, dozuygulamasının henüz birkaç gün sonrasından itibaren kötü tolere edilmiştir. Buçalışmaların verilerine dayanarak, önerilen dozun üzerinde diyare, döküntü ve olasıkaraciğer transaminazları yükselmesi gibi şiddetli advers olaylar ortaya çıkabilir.

Yönetim:

Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, TARCEVA kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaç, protein kinaz inhibitörü, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) tirozin kinaz inhibitörleriATC kodu: L01EB02

Etki mekanizması:

Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HER1 olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR'ninintrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 reseptörünormal hücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışımodellerde, EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ilesonlanmaktadır.

EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFRaracılı sinyalleri engelleyen güçlü etkisi, EGFR'nin mutant kinaz bölgesindeki ATPbağlayan bölgesine erlotinibin sıkıca bağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalinengellenmesi nedeniyle, hücre çoğalması durmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücreölümü başlamaktadır. EGFR'yi aktive eden bu mutasyonların ekspresyonununtetiklendiği fare modellerinde tümör regresyonu gözlenmiştir.

Klinik etkililik

EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak TARCEVA uygulaması)

EGFR aktive eden mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde TARCEVA ilacının etkinliği faz III, randomize, açık etiketli çalışmada gösterilmiştir(ML20650, EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ileri evre (evre IIIB veIV) KHDAK olan, daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapi veya sistemikantitümör tedavisi almamış, EGFR tirozin kinaz bölgesinde mutasyonları (ekson 19delesyonu veya ekson 21 mutasyonu) bulunan beyaz ırktan hastalardagerçekleştirilmiştir. Hastalar günlük TARCEVA 150 mg veya dört döngü platin bazlıikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir.

Birincil sonlanım noktası, araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olan çalışmaya ait etkililik sonuçları Tablo 3'te verilmektedir.

Şekil 1: ML20650 (EURTAC) çalışmasında araştırmacı tarafından

değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrisi (Nisan 2012 kesimli)

HR: Risk oranı, GA: Güven aralığı, PFS: Progresyonsuz sağkalım

Tablo 3: ML20650 (EURTAC) çalışmasında TARCEVA'nın kemoterapi ile karşılaştırmalı etkililik sonuçları

		TARCEVA	Kemoterapi	Risk Oranı (95% GA)	p-değeri
Önceden planlanmışara analiz(%35 OSmatürite)(n=153) Kesim tarihi: Ağu2010		n=77	n=76
	Birincil sonlanım noktası: Progresyonsuz Sağkalım(PFS, ay olarak medyan)*Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen ** Bağımsız inceleme **	9.4 10.4	5,2 5,4	0,42 [0,27-0,64] 0,47 [0,27-0,78]	p<0,0001 p=0,003
	En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR)	%54,5	%10,5		p<0,0001
	Genel Sağkalım (OS) (ay)	22,9	18,8	0,80 [0,47-1,37]	p=0,4170
Araştırma amaçlı analiz (%40 OS matürite) (n=173) Kesim tarihi: Oca2011		n=86	n=87
	PFS (ay olarak medyan), Araştırmacı tarafındandeğerlendirilen	9,7	5,2	0,37 [0,27-0,54]	p<0,0001
	En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR)	%58,1	%14,9		p<0,0001
	OS (ay)	19,3	19,5	1,04 [0,65-1,68]	p=0,8702
Güncellenm iş analiz(%62 OS		n=86	n=87
	PFS (ay olarak medyan)	10,4	5,1	0,34 [0,23-0,49]	p<0,0001

matürite) (n=173)
Kesim tarihi: Nisan2012	OS*** (ay)	22,9	20,8	0,93 [0,64-1,36]	p=0,7149
CR=komp	e yanıt; PR=kısmi yanıt

* Hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskinde %58'lik bir düşüş gözlemlenmiştir ** Araştırmacı ve IRC arasındaki genel uyum oranı %70'tir.

*** Kemoterapi kolundaki hastaların daha sonra bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi alan %82'si ve bu hastaların 2'si dışında tümünün daha sonra TARCEVAkullanması ile yüksek bir çapraz geçiş oranı gözlemlenmiştir.

Birinci basamak kemoterapi sonrası KHDAK'nin idame tedavisi (monoterapi olarak TARCEVA uygulaması)

KHDAK için birinci basamak kemoterapiden sonra idame olarak TARCEVA'nın etkililiği ve güvenliliği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadaaraştırılmıştır (BO18192, SATURN). Bu çalışma, 4 kür platin bazlı ikili kemoterapidensonra progresyon göstermemiş, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK'li 889hastada gerçekleştirilmiştir. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar günde bir kere oralolarak TARCEVA 150 mg veya plasebo almak üzere 1:1 oranında randomizeedilmişlerdir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası, tüm hastalarda progresyonsuzsağkalımdır (PFS). Temel demografik ve hastalık özellikleri, iki tedavi kolu arasında iyidengelenmiştir. ECOG PS>1 olan, önemli hepatik veya renal komorbiditesi olanhastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Bu çalışmada, genel popülasyonda, birincil PFS sonlanım noktası (HR= 0,71 p< 0,0001) ve ikincil OS sonlanım noktası (HR= 0,81 p=0,0088) için fayda görülmüştür.Ancak en büyük fayda, önemli bir PFS faydası (HR=0,10, %95 GA, 0,04 - 0,25;p<0,0001) ve 0,83'lük bir genel sağkalım HR'si (%95 GA, 0,34 -2,02) gösteren,EGFR aktive edici mutasyonları olan hastalarda (n= 49) önceden tanımlanmış bir keşifanalizinde gözlenmiştir. EGFR mutasyonu pozitif alt gruptaki plasebo hastalarının%67'si, EGFR-TKİ'lerle ikinci veya daha ileri basamak tedavisi almıştır.

BO25460 (IUNO) çalışması, tümörleri EGFR aktive edici bir mutasyon (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 L858R mutasyonu) bulundurmayan ve dört kür platin bazlıkemoterapiden sonra hastalık progresyonu göstermemiş ileri evre KHDAK'li 643hastada gerçekleştirilmiştir.

Çalışmanın amacı, erlotinib uygulanan birinci basamak idame tedavisinin genel sağkalımını, hastalığın ilerlemesi sırasında uygulanan erlotinib ile karşılaştırmaktır.Çalışma birincil sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tümörü EGFR aktive edici birmutasyon bulundurmayan hastalarda birinci basamak idame tedavisinde TARCEVA'nıngenel sağkalımı, ikinci basamak tedavi olarak uygulanan TARCEVA'dan üstün değildir(HR= 1,02, %95 GA, 0,85 - 1,22, p=0,82). PFS'nin ikincil sonlanım noktası, idametedavisinde TARCEVA ve plasebo arasında fark göstermemiştir (HR=0,94, %95 GA,0,80 - 1,11; p=0,48).

BO25460 (lUNO) çalışmasından elde edilen verilere göre, EGFR aktive edici mutasyonu olmayan hastalarda birinci basamak idame tedavisi için TARCEVAkullanımı önerilmemektedir.

En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHDAK tedavisi (monoterapi olarak TARCEVA uygulaması)

İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak TARCEVA ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (BR.21) gösterilmiştir. Bu çalışmadayer alan 731 hastada en az bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veyametastatik KHDAK vardır. Hastalar günde bir kere oral olarak TARCEVA 150 mgveya plasebo almak üzere 2:1 oranında randomize edilmişlerdir. Çalışma sonlanımnoktaları: genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım (PFS), yanıt oranı, yanıt süresi,akciğer kanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispne ve ağrı) kötüleşmesine dek geçensüre ve güvenliliktir. Birincil sonlanım noktası sağkalımdır.

Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG)performans durumu (PS) 2 olup, %9'unda başlangıç ECOG PS 3'tür. TARCEVA veplasebo grubundaki hastaların sırasıyla %93 ve %92 kadarı daha önce platin içerenrejim ve sırasıyla %36 ve %37 kadarı taksan tedavisi almıştır.

TARCEVA grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0,73 (%95 GA, 0,60 - 0,87) (p =0,001) olarak saptanmıştır. 12. ayda yaşayan hastalarınoranı TARCEVA ve plasebo grupları için sırasıyla %31,2 ve %21,5 olaraksaptanmıştır. Medyan genel sağkalım TARCEVA grubunda 6,7 ay iken (%95 GA, 5,5- 7,8 ay) plasebo grubunda 4,7 aydır (%95 GA, 4,1 - 6,3 ay).

Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım üzerine TARCEVA etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu(ECOG) 2-3 (HR = 0,77, %95 GA, 0,6-1,0) veya 0-1 (HR = 0,73, %95 GA, 0,6-0,9),erkek (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-0,9) veya kadın (HR = 0,80, %95 GA, 0,6-1,1), < 65yaş (HR = 0,75, %95 GA, 0,6-0,9) veya daha yaşlı hastalar (HR = 0,79, %95 GA, 0,61,0), daha önce bir rejim alan hastalar (HR = 0,76, %95 GA, 0,6-1,0) veya daha öncebirden fazla rejim alan (HR = 0,75, %95 GA, 0,6-1,0), beyazlar (HR = 0,79, %95 GA,0,6-1,0) veya Asyalı hastalar (HR = 0,61, %95 GA, 0,4-1,0), adenokarsinomu olanlar(HR = 0,71, %95 GA, 0,6-0,9) veya skuamöz hücreli karsinomu olanlar (HR = 0,67,%95 GA, 0,5-0,9). Şu hastalarda ise benzer değildir: diğer histolojileri olanlar (HR1,04, %95 GA, 0,7-1,5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar (HR = 0,92, %95 GA,0,7-1,2) veya tanıda hastalığı evre < IV olanlar (HR = 0,65, %95 GA, 0,5-0,8). Dahaönce hiç sigara içmemiş olan hastalar, şu anda veya eskiden sigara içenlere nazaran(HR = 0,87, %95 GA, 0,71-1,05) erlotinibden daha fazla fayda sağlamıştır (sağkalımHR = 0,42, %95 GA, 0,28-0,64).

EGFR ekspresyon durumu bilinen hastaların %45 kadarında, EGFR pozitif tümörleri olanların tehlike oranı 0,68 (% 95 GA, 0,49-0,94) ve EGFR-negatif tümörü olanlarıntehlike oranı 0,93 (% 95 GA, 0,63-1,36) olarak saptanmıştır (EGFR pharmDx kitkullanılan IHC ile tanımlanmıştır ve yüzde ondan az boyalı tümör hücresi EGFR negatifolarak tanımlanmıştır. Kalan %55 hastanın EGFR ekspresyon durumu bilinmemektedirve HR 0,77 (%95 GA, 0,61-0,98) olarak saptanmıştır.

TARCEVA grubunda ortalama PFS 9,7 haftadır (%95 GA, 8,4 - 12,4 hafta) ve plasebo grubunda 8,0 haftadır (%95 GA, 7,9 - 8,1 hafta).

Objektif yanıt oranı, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri'ne (RECIST) göre TARCEVA grubunda %8,9 olarak saptanmıştır (%95 GA, 6,4 - 12,0). İlk 330hasta merkezi olarak değerlendirilmiştir (yanıt oranı %6,2); 401 hasta araştırmacıtarafından değerlendirilmiştir (yanıt oranı %11,2).

Medyan yanıt süresi 34,3 hafta olup, 9,7 ila 57,6+ hafta arasındadır. Tam yanıt, kısmi yanıt veya stabil hastalık yaşayan hasta oranı sırasıyla TARCEVA ve plasebogruplarında %44,0 ve 27,5 olarak saptanmıştır (p = 0,004).

TARCEVA için sağkalım faydası, (RECIST'e göre) nesnel tümör yanıtı elde etmeyen hastalarda da gözlenmiştir. Bunun kanıtı, en iyi yanıtı stabil hastalık veya progresifhastalık olan hastalar arasında ölüm için HR'nin 0,82 (%95 GA, 0,68 - 0,99) olmasıylaortaya konmuştur.

TARCEVA, plaseboya nazaran semptomlar üzerinde de fayda göstermiş olup öksürük, dispne ve ağrının kötüleşmesi için geçen süre anlamlı derecede uzamıştır.

Lokal ileri veya metastatik, sigara içen (yılda ortalama 38 paket) KHDAK hastalarında kemoterapi sonrası ikinci basamak tedavide iki TARCEVA dozunun karşılaştırıldığı(300 mg'a karşılık 150 mg) çift-kör, randomize Faz III çalışmada (MO22162,CURRENTS), 300 mg doz progresyonsuz sağkalım faydası göstermemiştir (sırasıyla 7hafta ve 6.86 hafta).

Sekonder sonlanım noktalarının tümü primer sonlanım noktalarıyla tutarlıdır ve günde 300 mg ve 150 mg erlotinib ile tedavi edilen hastalar arasında sağkalım farkıgörülmemiştir (HR 1,03, %95 GA 0,80 - 1,32). Güvenlilik verileri, 300 mg ve 150 mgdozları arasında karşılaştırılabilirdir ancak, daha yüksek erlotinib dozu alan hastalardadöküntü, interstisyel akciğer hastalığı ve diyare insidansında sayısal bir artış olmuştur.CURRENTS çalışmasından elde edilen veriler, sigara içen hastalarda önerilen 150 mgdoz ile karşılaştırıldığında 300 mg dozla herhangi bir yarar görülmediği göstermiştir.

CURRENT çalışmasındaki hastalar EGFR mutasyon durumuna göre seçilmemiştir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim

:

Oral uygulama sonrasında erlotinib ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşır. Normal sağlıklı gönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık%59'luk bir biyoyararlanım elde edilmiştir. Bir oral doz sonrasındaki biyoyararlanım,yiyeceklerle birlikte arttırılabilir.

Dağılım

:

Erlotinib, 232 L'lik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral TARCEVA dozu almakta olan 4 hastada (3'ü küçükhücreli dışı akciğer kanserli, biri de larinks kanserli) yapılan bir çalışmada, tedavinin 9.günündeki cerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri, tümördeki erlotinibkonsantrasyonlarının ortalama 1.185 ng/g doku olduğunu ortaya koymuştur. Bu dakararlı durumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genel ortalamasının%63'üne karşılık gelmektedir (%5-161 aralığı). Primer aktif metabolitler ortalama 160ng/g doku konsantrasyonlarında tespit edilmiş olup bu değer de kararlı durumdagözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının %113'lük genel ortalamasına denkgelmektedir (%88-130). Plazma protein bağlanması yaklaşık olarak %95'tir. Erlotinibserum albumine ve alfa-1 asit glikoproteine (AAG) bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokrom enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir. CYP4A4'ünbağırsaktaki, CYP1A1'in akciğerdeki, CYP1B1'in tümör dokusundaki ekstrahepatikmetabolizması erlotinibin metabolik klerensine potansiyel olarak yardım eder.

Tespit edilen 3 ana metabolik yol mevcuttur: 1) yan zincirlerden biri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon; 2) asetilen kısmınınoksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3) fenil-asetilen kısmınınaromatik hidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan OSI 420ve OSI 413 primer metabolitleri preklinik

in vitroin vivo

tümörmodellerindeki erlotinib ile karşılaştırılabilir etkiye sahiptir. Bunlar plazmada erlotinibin<%10'u oranında mevcut bulunup, erlotinib ile benzer farmakokinetik gösterirler.

Eliminasyon

:

Erlotinib büyük oranda metabolitleri halinde birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına (yaklaşık %9) karşılıkgelir. Tek ajan olarak TARCEVA verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetikanalizi, 36,2 saatlik ortalama yarı-ömürle, 4,47 L/saatlik ortalama görünen klerensortaya koymuştur. Bu nedenle, kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarınaulaşılmasının yaklaşık 7-8 gün içinde gerçekleşmesi beklenmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Yeterli veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Beklenen görünür klerens ile hasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Erlotinib farmakokinetiğini değiştiren hastayaait faktörler, serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonlarıve sigara kullanımının devam etmesidir. Artmış total bilirubin serum konsantrasyonlarıve albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları daha yavaş hızda erlotinibklerensi ile birliktelik göstermiştir. Bu farklılıkların klinik relevansı belli değildir.Bununla birlikte, sigara içenlerde daha hızlı bir erlotinib klerensi gözlenmiştir. Budurum, tek bir oral doz olarak 150 mg erlotinib alan, sigara içmeyen ve halihazırdasigara içen sağlıklı bireylerde yapılan farmakokinetik çalışmada doğrulanmıştır. C

_maks

'mgeometrik ortalaması sigara içmeyenlerde 1.056 ng/mL iken sigara içenlerde 689ng/mL olmuştur ve sigara içenler için sigara içmeyenlere göre ortalama oran %65,2'dir(95% GA: 44,3 ila 95,9, p = 0,031). EAA_0-inf için geometrik ortalama sigaraiçmeyenlerde 18726 ngxh/mL ve sigara içenlerde 6.718 ngxh/mL olmuştur ve ortalamaoran %35,9'dur (95% GA: 23,7 ila 54,3, p < 0,0001). C₂4h için geometrik ortalamasigara içmeyenlerde 288 ng/mL ve sigara içenlerde 34,8 ng/mL olmuştur ve ortalamaoran %12,1'dir (95% GA: 4,82 ila 30,2, p = 0,0001).

Pivotal faz III KHDAK çalışmasında, halihazırda sigara içenlerde erlotinib için kararlı durum plazma konsantrasyonu 0,65 mcg/mL olmuştur ve bu değer sigarayıbırakanlarda veya hiç sigara içmemiş bireylerde görülen konstrasyonun iki katındandaha azdır (1,28 mcg/mL, n=108). Bu etki ile birlikte görülen erlotinib plazmaklerensinde %24'lük bir artış gözlenmiştir. Daha önce sigara içmiş olan KHDAKhastaları üzerinde yapılan faz I doz eskalasyon çalışmasında, kararlı durumdakifarmakokinetik analizleri TARCEVA dozu 150 mg'den maksimum tolere edilebilir dozolan 300 mg'ye artırıldığında erlotinib maruziyetinde doz orantılı artış göstermiştir. Buçalışmadaki halihazırda sigara içenlerde uygulanan 300 mg dozda kararlı durum plazmakonsantrasyonu 1,22 mcg/mL olmuştur (n=17) (bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Farmakokinetik çalışmaların sonuçlarına göre, plazma konsantrasyonlarını düşürebileceği için, halihazırda sigara içen hastalara TARCEVA tedavisi alırkensigarayı bırakmaları önerilmelidir.

Populasyon farmakokinetik analizinden elde edilen sonuçlara göre bir opioid varlığının maruziyeti %11 oranında artırdığı görülmüştür.

Pediyatrik populasyon:

Pediyatrik hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Geriyatrik populasyon:

Yaşlı hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir. Solid tümörleri olan ve orta derecede hepatik fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda (Child-Pugh skoru 7-9)erlotinib EAA0-t ve Cmaks geometrik ortalaması sırası ile 27000 ngxh/mL ve 805 ng/mLolmuştur ve bu değerler primer karaciğer kanseri veya hepatik metastazları olanlar dadahil olmak üzere hepatik fonksiyonları yeterli olan hastalarda sırası ile 29300 ngxh/mLve 1. 090 ng/mL şeklindedir. Cmaks değerinin orta derecede hepatik fonksiyonbozukluğu olan hastalarda istatiksel olarak anlamlı derecede daha düşük olmasınakarşın bu farkın klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Şiddetli hepatikdisfonksiyonun erlotinib farmakokinetiği üzerindeki etkisi ile ilgili veribulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizinde, total bilirubinin artmış serumkonsantrasyonlarının daha düşük erlotinib klerensi hızı ile ilişkili olduğu görülmüştür.

Böbrek yetmezliği:

Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9'dan azı idrar ile atılmaktadır. Populasyon farmakokinetik analizinde,erlotinib klerensi ve kreatinin klerensi arasında klinik olarak anlamlı bir ilişkigörülmemiştir ancak kreatinin klerensi 15 mL/dk'den az olan hastalar ile ilgili bir veribulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

En az bir hayvan türü veya çalışmada gözlenmiş olan kronik doz verilmesine bağlı etkiler kornea (atrofi, ülserasyon), deri (foliküler dejenerasyon ve enflamasyon,kızarıklık ve alopesi), overler (atrofi), karaciğer (karaciğer nekrozu), böbrekler (renalpapiller nekroz ve tübüler dilatasyon) ve gastrointestinal sistem (mide boşalmasındagecikme ve diyare) üzerine etkileri içermiştir. Kırmızı kan hücresi parametreleri düşmüşve beyaz kan hücreleri öncelikle de nötrofiller, artmıştır. Alanin aminotransferaz(ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve bilirubinde tedavi ile ilişkili artışlar meydanagelmiştir. Bu bulgular, klinik olarak anlamlı maruziyetlerin altındaki maruziyetlerdegörülmüştür.

Etki mekanizmasına dayanarak, erlotinibin teratojenik olma potansiyeli bulunmaktadır. Sıçanlarda ve farelerde maksimum tolere edilebilir doz ve/veya maternal olarak toksikdozlarda yapılan reproduktif toksikoloji testlerinden elde edilen veriler reproduktif(sıçanlarda embriyotoksisite, tavşanlarda ise embriyo resorpsiyon ve fetotoksisite) vegelişimsel (yavru büyümesinde düşüş ve sıçanlarda sağkalım) toksisite göstermiştirancak bu teratojenik değildir ve fertiliteyi olumsuz bozmamıştır. Bu bulgular klinikolarak anlamlı tüm maruziyetlerde görülmüştür.

Konvansiyonel genotoksisite çalışmalarında erlotinib negatif sonuç göstermiştir. Sıçanlarda ve farelerde erlotinib ile yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmaları insanterapötik maruziyetini aşan maruziyetlere kadar negatif olmuştur (Cmaks ve/veyaEAA'ya dayanarak, sırası ile 2 kata ve 10 kata kadar daha fazla).

Sıçanlarda UV irradyasyonu sonrası hafif derecede fototoksik deri reaksiyonu görülmüştür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmektedir)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Sodyum nişasta glikolat Tip A Sodyum laurilsülfatMagnezyum stearat (E470 b)

Film kaplama karışımı:

Hipromelloz (E464)

Hidroksipropil selüloz (E463)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol

6.2 Geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü

48 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tabletlik PVC blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış/Son kullanma tarihi geçmiş ürünlerin imhası

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplamasistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyallar “Tıbbi Atıkların Kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101Maslak 34396, Sarıyer - İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

125/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 13.11.2008 Ruhsat yenileme tarihi: 18.04.2017

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ