Safra asidi sekestranlarıyla eş zamanlı uygulama

NUSTENDİ dozu, safra asidi sekestranının uygulanmasından en az 2 saat önce veya en az 4 saat sonra uygulanmalıdır.

Simvastatin tedavisiyle eş zamanlı

NUSTENDİ simvastatinle birlikte uygulandığında, simvastatin dozu günde 20 mg'la (veya şiddetli hiperkolesterolemi ve yüksek kardiyovasküler risk olan, tedavi hedeflerine dahadüşük dozlarda ulaşamamış olan hastalarda ve yararların potansiyel risklerden ağır bastığıdurumlarda günde 40 mg) sınırlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Uygulama şekli:

Her bir film kaplı tablet oral yoldan, gıda varlığında veya yokluğunda alınmalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (tahmini glomerüler filtrasyon hızı [eGFR] < 30 mL/dk./1,73 m²olarak tanımlanmıştır) olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır ve bempedoik asit son aşamaböbrek hastalığı (ESRD) olan hastalarda incelenmemiştir. NUSTENDİ uygulanacağı zamanbu hastalarda advers reaksiyonlar açısından ek izlem gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Orta dereceli (Child-Pugh B) veya şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olanhastalarda, ezetimibe maruziyet artışının bilinmeyen etkileri nedeniyle, NUSTENDİ tedavisiönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

NUSTENDİ'nin 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1'de yer alan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Gebelik (bkz. Bölüm 4.6).

Emzirme (bkz. Bölüm 4.6).

Günde 40 mg'den daha fazla simvastatinle eş zamanlı kullanım (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.5).

Bir statinle eş zamanlı NUSTENDİ uygulaması, aktif karaciğer hastalığı ve serum transaminazlarında açıklanamayan persistan artışlar olan hastalarda kontrendikedir.NUSTENDİ bir statinle eş zamanlı uygulandığında, lütfen o statin tedavisinin kısa ürünbilgisine (KÜB) başvurunuz.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Statinlerle birlikte kullanımda potansiyel miyopati riski

Bempedoik asit statinlerin plazma konsantrasyonlarını arttırmaktadır (bkz. Bölüm 4.5). Statinler bazen miyopatiye yol açabilmektedir. Seyrek görülen olgularda, miyopati,miyoglobinüriye sekonder akut böbrek yetmezliği varlığında veya yokluğunda rabdomiyolizbiçimini alabilmekte ve ölüme yol açabilmektedir. Ezetimible elde edilen pazarlama sonrasıdeneyimde, çok seyrek miyopati ve rabdomiyoliz olguları bildirilmiştir. Rabdomiyolizgeliştiren hastaların çoğu ezetimible eş zamanlı bir statin almaktadır.

Bir statine ek tedavi olarak NUSTENDİ alan hastalar, yüksek statin dozlarının kullanımıyla ilişkilendirilen advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir. Bir statine ek olarak NUSTENDİalan tüm hastalar miyopati riskindeki artış potansiyeli açısından uyarılmalı ve hastalaraaçıklanamayan tüm adale ağrısı, hassasiyet ve zayıflık durumlarını derhal bildirmesisöylenmelidir. Bir hasta NUSTENDİ ve bir statinle eş zamanlı tedavi görürken bu türsemptomlar gerçekleşirse, lipid düzeyleri ve advers reaksiyonlar yakından izlenerek, aynıstatinin maksimum dozunun düşürülmesi veya alternatif bir statin kullanılması ya daNUSTENDİ'nin durdurularak alternatif bir lipid düşürücü tedavi başlatılması düşünülmelidir.Eğer kreatinin fosfokinaz (CPK) düzeyinin normalin üst limitinin (ULN) 10 katından fazlaolmasıyla miyopati teyit edilirse, NUSTENDİ ve hastanın birlikte aldığı tüm statinler derhaldurdurulmalıdır.

Bempedoik asit ve arka planda simvastatin 40 mg tedavisiyle, ULN'nin 10 katından fazla CPK düzeyiyle miyopati seyrek olarak bildirilmiştir. 40 mg'dan fazla simvastatin dozlarıNUSTENDİ'yle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3).

Serum ürik asit artışı

Bempedoik asit, renal tübüler OAT2'nin inhibisyonu nedeniyle serum ürik asit düzeyini arttırabilir ve hiperürisemiye neden olabilir veya şiddetlendirebilir ve gut öyküsü olan ve gutyatkınlığı olan hastalarda gutu hızlandırabilir (bkz. Bölüm 4.8). Hiperürisemiyle birlikte gutsemptomları ortaya çıkarsa, NUSTENDİ tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer enzimlerinde artış

Klinik çalışmalarda, bempedoik asit kullanımında karaciğer enzimleri alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferazda (AST) ULN'nin 3 katından fazla artışlar bildirilmiştir.Bu artışlar asemptomatik olmuştur ve bilirubinde ULN'nin 2 katı ve daha fazla artışla veyakolestazisle ilişkilendirilmemiştir ve tedavi devam ettikçe veya tedavi durdurulduğundabaşlangıca geri dönmüştür. Bir statinle birlikte ezetimib alan hastalarda yapılan kontrollübirlikte uygulama çalışmalarında, ardışık transaminaz artışları (>3x ULN) gözlemlenmiştir.Tedavi başlatılırken karaciğer fonksiyonu testleri yapılmalıdır. Transaminaz artışı >3xdüzeyinde devam ederse NUSTENDİ tedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

Böbrek yetmezliği

Bempedoik asidin şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR < 30 mL/dk./1,73 m² olarak tanımlanmıştır) olan hastalarda kullanımıyla ilgili sınırlı deneyim bulunmaktadır ve son

Belge Do

5.2). NUSTENDİ uygulandığı zaman bu hastalarda advers reaksiyonlar için ek izlem gerekebilir.

Karaciğer yetmezliği

Orta dereceli ila şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda ezetimib maruziyetinin artışının bilinmeyen etkileri nedeniyle, bu hastalarda NUSTENDİönerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Fibratlar

Fibratlarla birlikte uygulanan ezetimibin güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. NUSTENDİ ve fenofibrat alan hastalarda kolelitiyazis kuşkusu varsa, safra kesesininincelenmesi endikedir ve bu tedavi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Siklosporin

NUSTENDİ siklosporin ortamında başlatılacağı zaman dikkat edilmelidir. NUSTENDİ ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Antikoagülanlar

NUSTENDİ varfarine, diğer kumarin antikoagülanlarına veya fluindiona eklendiğinde, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) uygun şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır. Hastalara gebe kalmayı planlıyorlarsa kontraseptif önlemleri durdurmadan önce NUSTENDİalmayı bırakmaları tavsiye edilmelidir.

NUSTENDİ, laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NUSTENDİ ile hiçbir spesifik farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Bempedoik asit veya ezetimible yapılan çalışmalarda belirlenen ilaç etkileşimleri NUSTENDİile gerçekleşebilecek etkileşimleri belirlemektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin NUSTENDİ'nin tekil bileşenleri üzerindeki etkileri

Fibratlar

Eşzamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulaması toplam ezetimib konsantrasyonlarını orta düzeyde arttırmıştır (sırasıyla yaklaşık 1,5 ve 1,7 kat). Fenofibrat safraya kolesterol atılımınıarttırabilir ve kolelitiyazise yol açabilir... Köpeklerde .yapılan bir klinik öncesi çalışmada,

¦'Bu oeTge, gıivemı eleKtroniKİmza İle ımzalahmiştır.''

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

ezetimib safra kesesi safrasındaki kolesterolü arttırmıştır (bkz. Bölüm 5.3). NUSTENDİ'nin terapötik kullanımıyla ilişkili bir litojenik risk göz ardı edilemez.

NUSTENDİ ve fenofibrat alan bir hastada kolelitiyazis kuşkusu varsa, safra kesesi çalışmaları endikedir ve alternatif lipid düşürücü tedavi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin

Böbrek nakli sonrası stabil siklosporin dozunda kreatinin klirensi 50 mL/dk.'dan fazla olan sekiz hastada yapılan bir çalışmada, başka bir çalışmada tek başına ezetimib alan sağlıklı birkontrol popülasyonuyla karşılaştırıldığında (n=17), tek 10 mg ezetimib dozu toplamezetimibin ortalama eğri altındaki alanında (EAA) 3,4 kat (aralık 2,3 ila 7,9 kat) artışa yolaçmıştır. Başka bir çalışmada, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve böbrek nakli yapılmış,siklosporin ve birden fazla başka tıbbi ürün alan bir hasta, tek başına ezetimib alan eşzamanlıkontrollerle karşılaştırıldığında toplam ezetimibe 12 kat daha fazla maruziyet göstermiştir. Oniki sağlıklı gönüllüde görülen iki dönemli ve çapraz geçişli bir çalışmada, 8 gün boyuncagünlük 20 mg ezetimib ve 7. günde tek 100 mg siklosporin dozu uygulaması, tek başına 100mg siklosporin dozuyla karşılaştırıldığında siklosporin EAA değerinde ortalama %15 artışla(aralık %10 düşüş ila %51 artış) sonuçlanmıştır. Böbrek nakli yapılan hastalarda eş zamanlıuygulanan ezetimibin siklosporin maruziyeti üzerindeki etkisinin incelendiği kontrollü birçalışma yapılmamıştır. NUSTENDİ siklosporin ortamında başlatılacağı zaman dikkatedilmelidir. NUSTENDİ ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonlarıizlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kolestiramin

Eşzamanlı kolestiramin uygulaması toplam ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronid) ortalama EAA değerini yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. Kolestiramine NUSTENDİeklenmesi nedeniyle ortaya çıkan artımsal düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C)düşüşü bu etkileşimle azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Taşıyıcı aracılı ilaç etkileşimleri

İn vitro

Probenesid

Glukuronid konjugasyonunun bir inhibitörü olan probenesid, bu inhibitörlerin bempedoik asidin farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkilerini değerlendirmek için incelenmiştir.Kararlı durum probenesidle birlikte bempedoik asit 180 mg uygulaması, bempedoik asit EAAdeğerinde 1,7 kat artışa, bempedoik asidin aktif metabolitinin (ESP15228) EAA değerinde 1,9kat artışa neden olmuştur. Bu artışlar klinik açıdan anlamlı değildir ve doz önerilerinietkilememektedir.

NUSTENDİ'nin tekil bileşenlerinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileriStatinler

Bempedoik asit 180 mg ve simvastatin 40 mg, atorvastatin 80 mg, pravastatin 80 mg ve rosuvastatin 40 mg arasındaki farmakokinetik etkileşimler klinik çalışmalardadeğerlendirilmiştir. Tek doz simvastatin 40 mg ile kararlı durum bempedoik asit 180 mguygulaması, simvastatin asidi maruziyetinde 2 kat artışla sonuçlanmıştır. Bempedoik asit 180mg ile birlikte uygulandığında atorvastatin, pravastatin ve rosuvastatinin EAA (tek doz olarakuygulanan) ve/veya bunların majör metabolitlerinin değerlerinde 1,4 ila 1,5 artışgözlemlenmiştir. Bu statinler supraterapötik 240 mg bempedoik asit dozuyla eş zamanlıuygulandığında daha yüksekarti|laflöziemtÖHffifştif“Fbkz.®ölüm 4.4).

Belge Do

Ezetimib atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatinle eş zamanlı uygulandığında hiçbir klinik açıdan anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Taşıyıcı aracılı ilaç etkileşimleri

Bempedoik asit ve glukuronidi, OATP1B1 ve OATP1B3'ü klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda zayıf düzeyde inhibe etmektedir. NUSTENDİ'nin OATP1B1 veyaOATP1B3'ün substratları olan tıbbi ürünlerle (yani bosentan, fimasartan, asunaprevir,glekaprevir, grazoprevir, voksilaprevir ve ayrıca atorvastatin, pravastatin, fluvastatin,pitavastatin, rosuvastatin ve simvastatin gibi statinler [bkz. Bölüm 4.4]) eş zamanlıuygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.

Bempedoik asit

in vitro

Antikoagülanlar

On iki sağlıklı yetişkin erkekte yapılan bir çalışmada, eş zamanlı ezetimib (günde bir kez 10 mg) uygulamasının varfarin ve protrombinin biyoyararlanım zamanının üzerinde önemli biretkisi olmamıştır. Ancak, varfarin veya fluindiona ezetimib eklenen hastalarda INR artışıgörülen pazarlama sonrası raporlar bildirilmiştir.

NUSTENDİ varfarine, diğer kumarin antikoagülanlarına veya fluindiona ekleniyorsa, INR uygun şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

İncelenen diğer etkileşimler

Bempedoik asidin oral kontraseptif noretindron/etinilöstradiolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmamıştır. Klinik etkileşim çalışmalarında, ezetimibin oral kontraseptifleretinilöstradiol ve levonorgestrelin farmakokinetiği üzerinde etkisi olmamıştır. Bempedoikasidin metforminin farmakokinetiği veya farmakodinamiği üzerinde etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik çalışmalarında, eş zamanlı uygulama sırasında ezetimibin dapson, dekstrometorfan, digoksin, glipizide, tolbutamid veya midazolamın farmakokinetiği üzerindeetkisi olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysGebelik dönemi

NUSTENDİ gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Gebe kadınlarda NUSTENDİ kullanımıyla ilgili veri yoktur veya sınırlı veri vardır. Bempedoik asitle hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm5.3).

Bempedoik asit normal fetal gelişim için gereken kolesterol sentezini ve olasılıkla diğer kolesterol türevlerinin sentezini azalttığı için, NUSTENDİ gebe kadınlara uygulandığındafetüse zarar verebilir. NUSTENDİ gebe kalmadan önce veya gebelik fark edildiği andanitibaren durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Bempedoik asit/metabolitleri veya ezetimib/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, NUSTENDİ alan kadınlarbebeklerini emzirmemelidir. NUSTENDİ emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

NUSTENDİ'nin insan fertilitesi üzerindeki etkisiyle ilgili veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarına göre, NUSTENDİ ile üreme veya fertilite üzerinde etki beklenmemektedir (bkz.Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NUSTENDİ'nin araç ve makine kullanma becerisiyle üzerinde minör bir etkisi bulunmaktadır. Araç veya makine kullanırken, bempedoik asit ve ezetimible baş dönmesi bildirilmiş olduğudikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar hiperürisemi (%4,7) ve kabızlıktır (%4,7).

Bempedoik asitle yapılan havuzlanmış plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, plaseboyla karşılaştırıldığında bempedoik asit alan daha fazla sayıda hasta kas spazmı (%0,7'ye %0,3),diyare (%0,5'e <%0,1), uzuvlarda ağrı (%0,4'e 0) ve bulantı (%0,3'e %0,2) nedeniyle tedaviyibırakmıştır ama bempedoik asit ve plasebo arasında farklar anlamlı değildir.

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

NUSTENDİ ile bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de sistem organ sınıfı ve sıklığa göre gösterilmektedir. Bempedoik asit veya ezetimible bildirilen tüm diğer advers reaksiyonlar daNUSTENDİ için daha kapsamlı bir advers reaksiyon profili ortaya koymak amacıylasunulmuştur.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Advers reaksiyonlar

Serum ürik asit artışı

NUSTENDİ olasılıkla bempedoik asidin renal tübüler OATP2'yi inhibe etmesi nedeniyle serum ürik asidi arttırmaktadır (bkz. Bölüm 4.5). NUSTENDİ ile 12. Haftada başlangıca göreortalama 0,6 mg/dL (35,7 mikromol/L) artış gözlemlenmiştir. Serum ürik asit artışlarıgenellikle tedavinin ilk 4 haftası içinde gerçekleşmiştir ve tedavinin durdurulmasından sonrabaşlangıca geri dönmüştür. NUSTENDİ ile hiçbir gut olgusu bildirilmemiştir. Bempedoikasitle yapılan havuzlanmış plasebo kontrollü çalışmalarda, bempedoik asitle tedavi edilenhastaların %1,4'ünde ve plaseboyla tedavi edilen hastaların %0,4'ünde gut bildirilmiştir. Heriki tedavi grubunda, gut bildirilen hastaların tıbbi öyküsünde gut olması ve/veya başlangıçürik asit düzeylerinin ULN'nin üzerinde olması olasılığı daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum kreatinin ve kan üre azotu üzerindeki etkiler

iğralama Kodu: lZW56Q3NRZW56YnUvaklUZmxXZW56aklU Belge Takip Adresi:https://www.turkive.gov.tr/saglik-titck-ebvs

BUN'da ortalama 2,7 mg/dL /1,0 mmol/L) artış gözlemlenmiştir. Serum kreatinin ve BUN'da görülen artışlar tedavinin ilk 4 haftasında gerçekleşmiş, stabil devam etmiş ve tedavinindurdurulmasından sonra başlangıca geri dönmüştür.

Serum kreatininde gözlemlenen artışlar, OAT2 bağımlı renal tübüler kreatinin salımıyla ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.5) ve ilaca endojen bir substrat etkileşimini temsil ediyorolabilir ama böbrek fonksiyonunda kötüleşmeye işaret etmemiştir. NUSTENDİ tedavisi görenhastalarda, özellikle de tahmini kreatinin klirensinin izlenmesi gereken hastalıkları olan veyatıbbi ürünler alan hastalarda, tahmini kreatinin klirensindeki değişiklikler yorumlanırken buetki göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer enzimlerinde artış

NUSTENDİ tedavisi gören hastaların %2,4'ünde, plasebo almayanlar ile karşılaştırıldığında ULN'nin 3 katı ve üzerinde karaciğer transaminaz (AST ve/veya ALT) artışı bildirilmiştir.Bempedoik asitle yapılan dört kontrollü klinik çalışmada, karaciğer transaminaz düzeylerinde(AST ve/veya ALT) görülen artışların (ULN'nin 3 katı ve üzeri) insidansı bempedoik asitletedavi edilen hastalarda %0,7, plaseboda %0,3'tür. Bir statinle eş zamanlı başlatılan ezetimibkontrollü klinik kombinasyon çalışmalarında, karaciğer transaminaz düzeylerindeki ardışıkartışların (ULN'nin 3 katı ve üzeri) insidansı statinlerle birlikte uygulanan ezetimib ile tedaviedilen hastalarda %1,3, tek başına statinlerle tedavi edilen hastalar için %0,4'tür. Bempedoikasit veya ezetimible transaminazlarda görülen artışlar diğer karaciğer disfonksiyonukanıtlarıyla ilişkilendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hemoglobinde düşüş

Bempedoik asitle yapılan havuzlanmış plasebo kontrollü çalışmalarda, bempedoik asit alan hastaların %4,6'sında, plasebo alan hastaların ise %1,9'unda hemoglobinde başlangıca göre>20 g/L ve normalin alt limiti (LLN)'den küçük bir düşüş gözlemlenmiştir. Bempedoik asitve plasebo gruplarında hemoglobinde 50 g/L'den büyük ve LLN'den küçük düşüşlerbildirilmiştir (sırasıyla %0,2'ye %0,2). Hemoglobin düşüşleri genellikle tedavinin ilk 4haftasında gerçekleşmiştir ve tedavinin ilk 4 haftasında gerçekleşmiştir ve tedavinindurdurulmasından sonra başlangıca geri dönmüştür. Başlangıçtaki hemoglobin değerlerinormal alan hastalarda, bempedoik asit grubundaki hastaların %1,4'ünde ve plasebogrubundaki hastaların %0,4'ünde tedavi sırasında LLN'nin altında hemoglobin değerlerigörülmüştür. Bempedoik asitle tedavi edilen hastaların %2,5'inde, plaseboyla tedavi edilenhastaların %1,6'sında anemi bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 3l4 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici önlemler alınmalıdır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Bempedoik asit

Klinik çalışmalarda 240 mg/güne kadar (onaylanmış önerilen dozun 1,3 katı) dozlar uygulanmıştır ve dozu kısıtlayıcı toksisite kanıtı görülmemiştir. Günde bir kez 180 mgbempedoik asitle tedavi edilen hastalardakilere göre 14 kat daha yüksek maruziyetlerdeyapılan hayvan çalışmalarında hiçbir advers olay gözlemlenmemiştir.

Ezetimib

Klinik çalışmalarda, 15 sağlıklı gönüllüye 14 güne kadar sürelerde 50 mg/gün ezetimib veya primer hiperkolesterolemi olan 18 hastaya 56 güne kadar sürelerde 40 mg/gün ezetimibuygulandığında, advers olay oranlarında artış görülmemiştir. Hayvanlarda, sıçanlara vefarelere 5000 mg/kg ve köpeklere 3000 mg/kg tek oral doz uygulamasından sonra toksisitegözlemlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer ilaçlarla kombinasyon halinde lipid değiştirici ajanlar, ATC kodu: C10BA10

Etki mekanizması

NUSTENDİ, birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip iki LDL-C düşürücü bileşik olan bempedoik asit ve ezetimib içermektedir. NUSTENDİ, karaciğerdeki kolesterol sentezinive bağırsaktaki kolesterol absorpsiyonunu ikili inhibisyona uğratarak LDL-C artışınıdüşürmektedir.

Bempedoik asit

Bempedoik asit, karaciğerdeki kolesterol sentezini inhibe ederek LDL-C'yi düşüren bir adenozin trifosfat sitrat liyaz (ACL) inhibitörüdür. ACL, kolesterol biyosentez yolağında 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaza göre akışın yukarısında olan birenzimdir. Bempedoik asit, çok uzun zincir asil-COA sentetaz 1 (ACSVL1) tarafındankoenzim A'nın (CoA) ETC 1002-CoA'ya aktivasyonunu gerektirmektedir. ACSVL1 primerolarak iskelet kaslarında değil karaciğerde eksprese edilmektedir. ACL'nin ETC-1002-CoAtarafından inhibe edilmesi, karaciğerde kolesterol sentezinin düşüşüne yol açmakta ve düşükyoğunluklu lipoprotein reseptörlerinin yukarı yönlü regülasyonu yoluyla kandaki LDL-C'ninazaltılmasıyla sonuçlanmaktadır. Ek olarak, ETC 1002-CoA tarafından ACL'nin inhibeedilmesi hepatik yağ asidi biyosentezinin eşzamanlı olarak baskılanmasıyla sonuçlanmaktadır.

Ezetimib

Ezetimib, ince bağırsak tarafından kolesterolün abzorpsiyonunun inhibe edilmesi yoluyla kandaki kolesterolü azaltmaktadır. Ezetimibin moleküler hedefinin, kolesterol vefitosterollerin bağırsaktan alımında rol oynayan sterol taşıyıcısı Niemann-Pick C1-benzeri 1(NPC1L1) olduğu kanıtlanmıştır. Ezetimib ince bağırsağın fırça kenarında lokalize olmaktave kolesterolün abzorpsiyonunu inhibe ederek, intestinal kolesterolün karaciğere iletilmesindedüşüşe yol açmaktadır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Farmakodinamik etkiler

Bempedoik asit ve ezetimibin tek başına veya diğer lipid değiştirici tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde uygulanması, hiperkolesterolemi veya karışık dislipidemi olanhastalarda LDL-C, yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterol (non-HDL-C),apolipoprotein B (apo B) ve toplam kolesterolü (TC) düşürmektedir.

Diyabet hastalarının aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riski yüksek olduğu için, bempedoik asitle yapılan klinik çalışmalara diabetes mellitus hastaları da dahil edilmiştir.Diyabet hastalarının alt grubunda, plaseboyla karşılaştırıldığında düşük HbA1c düzeylerigözlemlenmiştir (ortalama %0,2). Diyabeti olmayan hastalarda, bempedoik asit ve plaseboarasında HbA1c açısından fark gözlemlenmemiştir ve hipoglisemi oranlarında fark yoktur.

Kardiyak elektrofizyoloji

Bempedoik asit için bir QT çalışması yapılmıştır. 240 mg dozunda (onaylanan önerilen dozun

1,3 katı), bempedoik asit QT aralığını klinik açıdan anlamlı bir ölçekte uzatmamaktadır.

Ezetimib veya kombinasyon rejimi NUSTENDİ'nin QT aralığı üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ezetimib 10 mg'ın kardiyovasküler olayların sıklığını düşürdüğü kanıtlanmıştır. Bempedoik asidin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

NUSTENDİ'nin etkililiği, Çalışma 1002-053'te tedavi gören 301 hastadaki güvenlilik analizinde değerlendirilmiştir. 3 tesisteki dört tedavinin tümündeki hastaların (81 hasta)tedaviye sistematik uyumsuzluğu nedeniyle bu tesislerdeki veriler bu analize dahiledilmemiştir. Çalışma, yüksek kardiyovasküler risk ve hiperlipidemi hastalarında 4 kollu, çokmerkezli, randomize, çift kör, paralel gruplu, 12 haftalık bir çalışmadır. Hastalar 2:2:2:1oranında, maksimum tolere edilen statin tedavisine ek olarak oral yoldan 180 mg/10 mgNUSTENDİ (n=86), bempedoik asit 180 mg/gün (n=88), ezetimib 10 mg/gün (n=86) veyagünde bir kez plaseboya (n=41) atanmıştır. Maksimum tolere edilen statin tedavisine, günlükdoz dışında statin rejimleri dahil olabilir veya statin olmayabilir. Hastalar kardiyovaskülerriske veya başlangıç statin yoğunluğuna göre tabakalaştırılmıştır. Günde 40 mg veya dahayüksek simvastatin alan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Demografik ve başlangıç hastalık karakteristikleri tedavi kolları arasında dengelidir. Genel olarak, başlangıçtaki ortalama yaş 64'tür (aralık: 30 ila 87), hastaların %50'si 65 yaş veüzeridir, %50'si kadındır, %81'i Beyazdır, %17'si Siyahtır, %1'i Asyalıdır ve %1'i diğerırklardandır. Randomizasyon sırasında, statin tedavisi gören hastaların %61'i NUSTENDİ,%69'u bempedoik asit, %63'ü ezetimib ve %66'sı plasebo almaktadır; NUSTENDİ alanhastaların %36'sı, bempedoik asit alan hataların %35'i, ezetimib alan hastaların %29'u,plasebo alan hataların %41'i yüksek yoğunluklu statin tedavisi görmektedir. Ortalamabaşlangıç LDL-C 149,7 mg/dL'dir (3,9 mmol/L). Hastaların çoğu (%94) çalışmayıtamamlamıştır.

NUSTENDİ plaseboyla karşılaştırıldığında başlangıçtan 12. Haftaya kadar LDL-C'yi belirgin biçimde azaltmıştır (-%38; %95 GA: -%46,5; -%29,6; p<0,001). 4. Hafta kadar erkendönemlerde maksimum LDLgCgü\âaaitııaıoniBtkileE ingoziemlenmiştir ve çalışma boyunca

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

korunmuştur. NUSTENDİ ayrıca non-HDL-C, apo B ve TC'yi de belirgin biçimde azaltmıştır (bkz. Bölüm 2).

Tablo2:NUSTENDİ'nin arka plan statin rejimleriyle tedavi gören yüksek kardiyovasküler risk ve hiperlipidemi olan hastalarda lipid parametreleri üzerindekitedavi etkileri (başlangıçtan 12. Haftaya kadar ortalama % değişim)

Arka plan ezetimib tedavisinde bempedoik asit uygulaması

Çalışma 1002-048, yüksek LDL-C olan, statin intoleransı öyküsü olan ve bir statinin en düşük onaylanmış başlangıç dozundan yüksek bir dozu tolere edemeyen hastalarda ezetimibeeklendiğinde bempedoik asitle plasebonun LDL-C'yi düşürmedeki etkililiğinin karşılaştırmalıolarak incelendiği, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 12 haftalık birçalışmadır. Çalışmaya, 12 hafta boyunca ek tedavi olarak ezetimib 10 mg/güne 2:1 oranındarandomize edilen bempedoik asit (n=181) veya plaseboya (n=88) randomize edilen 269 hastadahil edilmiştir.

Genel olarak, başlangıçtaki ortalama yaş 64'tür (aralık: 30 ila 86), %55'i 65 yaş ve üzeridir, %61'i kadındır, %89'u Beyazdır, %8'i Siyahtır, %2'si Asyalıdır ve %1'i diğer ırklardandır.Ortalama başlangıç LDL-C 127,6 mg/dL'dir (3,3 mmol/L). Randomizasyon tarihinde,bempedoik asit alan hastaların %33'ü ve plasebo alan hastaların %28'i onaylanmış en düşükdozlardan düşük veya eşit düzeyde statin tedavisi almaktadır. Plasebo ve ezetimiblekarşılaştırıldığında arka plan ezetimib tedavisi alan hastalara bempedoik asit uygulanmasıLDL-C'yi başlangıçtan 12. Haftaya kadar belirgin biçimde azaltmıştır (p<0,001). Arka planezetimib tedavisiyle bempedoik asit uygulaması da non-HDL-C, apo B ve TC'yi belirginbiçimde azaltmıştır (bk. Tablo 3).

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tablo 3: Arka plan ezetimib tedavisi alan ve statin intoleransı olan hastalarda plaseboyla karşılaştırıldığında bempedoik asidin tedavi etkileri (başlangıçtan 12.Haftaya kadar ortalama değişim yüzdesi)

apo B=apolipoprotein B; HDL-C=yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LDL C=düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; LS=en küçük kare; TC=toplam kolesterol.

Arka plan statin: atorvastatin, simvastatin, rosuvastatin, pravastatin, lovastatin a. Başlangıca göre değişim yüzdesi, kovaryans analizi (ANCOVA), faktörler olarak tedavive randomizasyon tabakaları ve eşdeğişken olarak başlangıç lipid parametrelerikullanılarak analiz edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı yüksek kolesterol tedavisinde pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında NUSTENDİ'yle yapılan çalışmanın sonuçlarını sunma zorunluluğundan feragat etmiştir(pediyatrik kullanımla ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

NUSTENDİ

NUSTENDİ tabletlerinin biyoyararlanımı, eş zamanlı uygulanan tekil tabletierinkine benzerdir. Bempedoik asit ve aktif metabolitinin (ESP15228) Cmaks değerleri formülasyonlararasında benzerdir ama ezetimib ve ezetimib glukuronid Cmaks değerleri NUSTENDİ içinbirlikte uygulanan tekil tabletlere göre sırasıyla %13 ve %22 daha düşüktür. Ezetimib veezetimib glukuronid maruziyetinin toplam büyüklüğünün (EAA ile ölçülür) benzer olduğugöz önünde bulundurulduğunda, %22 daha düşük Cmaks değerinin klinik açıdan anlamlı olmaolasılığı düşüktür.

Ezetimib bempedoik asitle eş zamanlı uygulandığında hiçbir klinik açıdan anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Tek doz ezetimib kararlı halde bempedoik asit lebirlikte alındığında, toplam ezetimib (ezetimib ve glukuronid formu) ve ezetimib glukuronidEAA ve Cmaks sırasıyla yaklaşık 1,6 ve 1,8 kat artmıştır. Bu artışın neden büyük olasılıklaOATP1B1'in bempedoik asit btara^idanieilfeifeeıidilmiâinMetıbunun sonucunda hepatik alımda

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

düşüş ve bunun ardından ezetimib glukuronid eliminasyonunda düşüş olmasıdır. Ezetimibin EAA ve Cmaks değerlerindeki artışlar %20'den düşüktür.

Bempedoik asit

Farmakokinetik veriler, bempedoik asidin NUSTENDİ 180 mg tablet olarak uygulandığında 3,5 saat olan maksimum konsantrasyona ulaşana kadar geçen medyan süreyle absorbeedildiğine işaret etmektedir. Aksi belirtilmedikçe, bempedoik asidin farmakokinetikparametreleri ortalama [standart sapma (SD)] olarak sunulmaktadır. Bempedoik asit,ACSVL1 tarafından hücre içinde ETC-1002-CoA'ya aktive edilen bir ön ilaç olarakdeğerlendirilmektedir. Hiperkolesterolemi hastalarında çoklu doz uygulamasından sonrakararlı hal Cmaks ve EAA değerleri, sırasıyla 24,8 (6,9) mikrogram/mL ve 348 (120)mikrogram.saat/mL'dir. Bempedoik asidin kararlı haldeki farmakokinetiği genellikle 120 mgila 220 mg aralığında doğrusaldır. Önerilen dozda yinelenen uygulamadan sonra bempedoikasidin farmakokinetiğinde zamana bağlı değişim olmamıştır ve bempedoik asit kararlı hale 7gün sonra ulaşmıştır. Bempedoik asidin ortalama birikim oranı yaklaşık 2,3 kattır.

Ezetimib

Oral uygulamadan sonra, ezetimib hızla absorbe edilmekte ve geniş ölçekli olarak farmakolojik aktif fenolik glukuronide (ezetimib-glukuronid) konjuge edilmektedir. OrtalamaCmaks ezetimib-glukuronid için 1 ila 2 saatte, ezetimib için 4 ila 12 saat içindegerçekleşmektedir. Ezetimib enjeksiyon için uygun olan su ortamında neredeyse çözünmezolduğu için, bileşiğin mutlak biyoyararlanımı belirlenememektedir. Ezetimib kapsamlı birenterohepatik döngüye girmektedir ve ezetimib için birden fazla pik gözlemlenebilmektedir.

Gıda etkisi

Sağlıklı gönüllülerde yüksek yağlı, yüksek kalorili bir kahvaltıyla birlikte NUSTENDİ uygulamasından sonra, bempedoik asit ve ezetimib için EAA değeri açlık durumuylabenzerdir. Açlık durumuyla karşılaştırıldığında, tokluk durumu bempedoik asit ve ezetimibinCmaks değerlerinde sırasıyla %30 ve %12 düşüşle sonuçlanmıştır. Açlık durumuylakarşılaştırıldığında, tokluk durumu azasitidin glukuronid EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla%12 ve %42 düşüşle sonuçlanmıştır. Bu gıda etkisinin klinik açıdan anlamlı olduğudüşünülmemektedir.

Dağılım:

Bempedoik asit

Bempedoik asidin görülen dağılım hacmi (V/F) 18 litredir. Bempedoik asit, glukuronidi ve aktif metaboliti ESP15228'nin plazma proteinlerine bağlanma oranı sırasıyla %99,3, %98,8 ve%99,2'dir. Bempedoik asit alyuvarlara ayrılmamaktadır.

Ezetimib

Ezetimib ve ezetimib-glukuronid sırasıyla %99,7 ve %88 ila %92 oranlarında insan plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Bempedoik asit

İn vitro

Bempedoik asidin primer eliminasyon yolu, asil glukuronide metabolizmadan geçmesidir. Bempedoik asit ayrıca

in vitro

Belge Do

aktivitesine dayanarak geri dönüşümlü olarak aktif bir metabolite (ESP15228) dönüştürülmektedir. ESP15228 için yinelenen doz uygulamasından sonra ortalama plazmaEAA metabolit/parent ilaç oranı %18'dir ve zaman içinde sabit devam etmiştir. Bempedoikasit ve ESP15228

in vitro

Hiperkolesterolemi hastalarında bempedoik asidin eşdeğer aktif metabolitinin (ESP 15228) kararlı durum Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla 3,0 (1,4) mikrogram/mL ve 54,1 (26,4)mikrogram.saat/mL'dir. ESP15228, sistemik maruziyeti ve farmakokinetik özelliklerine göre,büyük olasılıkla bempedoik asidin genel klinik aktivitesine minör bir katkıda bulunmuştur.

Ezetimib

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolize edici enzimleri indüklemediği kanıtlanmıştır. Ezetimib ve sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veyaN-asetiltransferaz tarafından metabolize edildiği bilinen ilaçlar arasında klinik açıdan anlamlıhiçbir farmakokinetik etkileşim gözlemlenmemiştir. Ezetimib primer olarak ince bağırsaktave karaciğerde glukuronid konjugasyonu (bir Faz 2 reaksiyonu) yoluyla metabolizeedilmektedir ve ardından biliyer atılım olmaktadır. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatifmetabolizma (bir Faz 1 reaksiyonu) gözlemlenmiştir. Ezetimib ve ezetimib glukuronidplazmada belirlenen majör ilaç kaynaklı bileşiklerdir ve plazmadaki toplam ilacın sırasıyla%10 ila %20'si ve %80 ila %90'ını oluşturmaktadır. Hem ezetimib hem de ezetimib-glukuronid plazmadan yavaş yavaş atılmaktadır ve belirgin enterohepatik geri çevirimkanıtları göstermektedir.

Eliminasyon:

Bempedoik asit

Bempedoik asidin hiperkolesterolemi hastalarında bir popülasyon FK analiziyle belirlenen kararlı durum klirensi (CL/F), günde bir kez doz uygulamasından sonra 12,1 mL/dk.'dır;değişmemiş bempedoik asidin renal klirensi toplam klirensin %2'inden azını temsiletmektedir. İnsanlarda bempedoik asidin ortalama (SD) yarı ömrü kararlı durumda 19 (10)saattir.

Oral yoldan tek doz 240 mg bempedoik asit uygulamasından sonra (onaylanan önerilen dozun

1,3 katı), toplam dozun %62,1'i (bempedoik asit ve metabolitleri) idrarda, primer olarakbempedoik asidin asil glukuronid konjugatı olarak geri kazanılmıştır ve %25,4'ü feçeste gerikazanılmıştır. Uygulanan dozun %5'inden azı dışkı ve idrarda birlikte değişmemiş bempedoikasit olarak atılmıştır.

Ezetimib

İnsan gönüllülere oral yoldan ¹⁴C-ezetimib (20 mg) uygulamasından sonra, toplam ezetimib (ezetimib ve ezetimib glukuronid) plazmadaki toplam radyoaktivitenin yaklaşık %93'ünüoluşturmuştur. Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %78'i ve %11'i sırasıyla feçes ve idrarda10 günlük bir toplama döneminde geri kazanılmıştır. 48 saat sonra, plazmada belirlenebilirradyoaktivite düzeyi olmamıştır. Ezetimib ve ezetimib-glukuronidin yarı ömrü yaklaşık 22saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan duruma ilişkin herhangi bir çalışma yürütülmemiştir.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Böbrek yetmezliği:

Bempedoik asit

Bempedoik asidin farmakokinetiği, böbrek fonksiyonunun bempedoik asidin kararlı durum EAA değeri üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla tüm klinik çalışmalarda (n=2.261)havuzlanmış veriler üzerinde gerçekleştirilen bir popülasyon FK analizinde ve böbrekfonksiyonu çeşitli düzeylerde olan gönüllülerde yapılan tek dozlu bir farmakokinetikçalışmasında incelenmiştir. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda karşılaştırıldığında,ortalama bempedoik asit maruziyetleri hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardasırasıyla 1,4 kat (%90 PI: 1,3, 1,4) ve 1,9 kat (%90 PI: 1,7, 2,0) daha yüksektir (bkz. Bölüm4.4).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili sınırlı veri bulunmaktadır; tek dozlu bir çalışmada, bempedoik asidin EAA değeri normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarlakarşılaştırıldığında şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (eGFR < 30 mL/dk./1,73 m2;n=5) 2,4 kat artmıştır. NUSTENDİ ile gerçekleştirilen klinik çalışmalara diyaliz gören ESRDhastaları dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Ezetimib

Şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda (n=8; ortalama CrCl < 30 mL/dk./1,73 m²), tek doz 10 mg ezetimib uygulamasından sonra toplam ezetimibin ortalama EAA değeri sağlıklıgönüllülerle karşılaştırıldığında (n=9) yaklaşık 1,5 kat artmıştır. Bu sonuç klinik açıdananlamlı olarak değerlendirilmemektedir. Bu çalışmadaki ek bir hasta (böbrek nakli sonrası vesiklosporin dahil birden fazla tıbbi ürünler almaktadır) toplam ezetimibe 12 kat daha yüksekmaruziyet göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Orta dereceli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ezetimibe maruziyet artışının bilinmeyen etkileri nedeniyle, NUSTENDİ tedavisi önerilmemektedir.

Bempedoik asit

Bempedoik asit ve metabolitinin farmakokinetiği (ESP15228) normal karaciğer fonksiyonu olan ve hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A veya B) olan hastalarda tekdoz uygulamasından sonra (n=8/grup) incelenmiştir. Normal karaciğer fonksiyonu olanhastalarla karşılaştırıldığında, bempedoik asidin ortalama Cmaks ve EAA değerleri hafifkaraciğer bozukluğu olan hastalarda sırasıyla %11 ve %22 oranında, orta dereceli karaciğeryetmezliği olan hastalarda sırasıyla %14 ve %16 oranında düşmüştür. Bunun etkililiktedüşüşle sonuçlanması beklenmemektedir. Bempedoik asit şiddetli karaciğer yetmezliği olanhastalarda (Child-Pugh C) incelenmemiştir.

Ezetimib

Tek doz 10 mg ezetimib uygulamasından sonra, toplam ezetimib için ortalama EAA, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalardayaklaşık 1,7 kat yükselmiştir. Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olanhastalarda yapılan 14 günlük, çok dozlu bir çalışmada (10 mg/gün), toplam ezetimib içinortalama

EAA

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Diğer özel popülasyonlar:

Bempedoik asit

Plasebo kontrollü çalışmalarda bempedoik asitle tedavi edilen 3.621 hastanın 2.098'i (%58) 65 yaş ve üzeridir. Bu hastalar ve daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısındangenel bir fark görülmemiştir.

Bempedoik asidin farmakokinetiği yaş, cinsiyet ve ırktan etkilenmemiştir. Vücut ağırlığı istatistiksel açıdan anlamlı bir eşdeğişkendir. En düşük vücut ağırlığının çeyreği (73 kg'ınaltında) yaklaşık %30 daha büyük maruziyetle ilişkilendirilmiştir. Maruziyet artışı istatistikselaçıdan anlamlı değildir ve ağırlığa göre hiçbir doz ayarlaması önerilmemektedir.

Ezetimib

Geriyatrik

10 gün boyunca verilen 10 mg/gün ezetimible yapılan çoklu dozlu bir çalışmada, toplam ezetimib için plazma konsantrasyonları daha yaşlı (65 yaş ve üzeri) sağlıklı gönüllülerde gençgönüllülerle karşılaştırıldığında yaklaşık 2 kat daha yüksektir. LDL-C düşüşü ve güvenlilikprofili, ezetimible tedavi edilen yaşlı ve genç gönüllüler arasında benzerdir.

Cinsiyet

Toplam ezetimib için plazma konsantrasyonları kadınlarda erkeklere göre hafifçe daha yüksektir (yaklaşık %20). LDL-C düşüşü ve güvenlilik profili, ezetimible tedavi edilen erkekve kadın gönüllüler arasında benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

NUSTENDİ

Bempedoik asidin sıçanlarda sistemik toplam maruziyetin 50 katından daha fazla düzeylerde ezetimible eş zamanlı uygulanması, bempedoik asit veya ezetimibin toksikolojik profilinideğiştirmemiştir. Ezetimible kombinasyon halinde bempedoik asit, bempedoik asit veyaezetimibin embriyofetal gelişim profili üzerindeki etkilerini değiştirmemiştir.

Bempedoik asit

Standart genotoksisite çalışmalarında bempedoik asidin herhangi bir mutajenik veya klastojenik potansiyeli belirlenmemiştir. Kemirgenlerde yapılan yaşam boyu karsinojenisiteçalışmalarında, bempedoik asit erkek sıçanlardaki hepatoselüler ve tiroid bezi folikülertümörlerinin ve erkek farelerdeki hepatoselüler tümörlerin insidansını arttırmıştır. Bunlarkemirgenlerde yapılan yaşam boyu biyotayinlerde yaygın olarak gözlemlenen tümörlerolduğu ve tümörijenez mekanizması kemirgen spesifik bir PPAR alfa aktivasyonuna sekonderolduğu için, bu tümörlerin insanlarda bir risk teşkil ettiği düşünülmemektedir.

Yalnızca sıçanlarda karaciğer ağırlığında artış ve hepatoselüler hipertrofi gözlemlenmiştir ve 30 mg/kg/gün ve üzeri dozda veya insanlarda 180 mg'daki maruziyetin dört katında 1 aylıkiyileşme döneminden sonra kısmen geri dönüşümlüdür. Her iki türde tolere edilen dozlarda bulaboratuvar parametrelerinde hepatik etkilere işaret eden, geri dönüşümlü ve advers olmayandeğişiklikler, alyuvar ve koagülasyon parametrelerinde düşüşler ve üre azotu ve kreatinindeartışlar gözlemlenmiştir. Kronik çalışmalarda advers yanıt için NOA^L, sıçanlar vemaymunlarda 180 mg dozunda gtn|anlardâkiıimâruziyetinus^ssıyla altındaki veya 15 katı olan

Bempedoik asit, gebe tavşanlarda 80 mg/kg/güne kadar dozlarda veya insanlarda 180 mg dozundaki sistemik maruziyetin 12 katında embriyolar ve fetüsler için teratojenik veya toksikdeğildir. Organojenez sırasında 10, 30 ve 60 mg/kg/gün bempedoik asit verilen gebesıçanlarda, 30 mg/kg/gün ve üzerinde veya 180 mg dozunda insanlardaki maruziyetin 4katında, canlı fetüs sayısı ve fetüslerin vücut ağırlığı azalmıştır. Tüm dozlarda, 180 mgdozunda insanlarda görülen sistemik maruziyetin altındaki maruziyetlerde, fetal iskeletbulgularının (eğri kürekkemiği ve kaburgalar) insidansında artış gözlemlenmiştir. Bir prenatalve postnatal gelişim çalışmasında, gebelik ve laktasyon boyunca 5, 10, 20 veya 30 mg/kg/günbempedoik asit uygulanan gebe sıçanlarda, 180 mg dozunda insanlardaki maruziyetten düşükolan 10 mg/kg/gün maternal maruziyet düzeylerinde, 20 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda adversmaternal etkiler, 10 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda canlı yavru sayısı ve yavru sağkalımı, yavrubüyümesi ve öğrenme ve belleğinde düşüşler gözlemlenmiştir.

Erkek ve dişi sıçanlara çiftleşmeden önce ve dişilerde gebeliğin 7. gününe kadar bempedoik asit uygulandığında, 30 mg/kg/gün ve üzeri dozu östrus döngüselliğinde değişiklikler, korporalutea ve implant sayısında düşüşle sonuçlanmıştır ve 60 mg/kg/gün dozunda erkek ve dişidoğurganlığı ve sperm parametrelerinde etki gözlemlenmemiştir (180 mg dozundainsanlardaki sistemik maruziyetin sırasıyla 4 ve 9 katı).

Ezetimib

Ezetimibin kronik toksisitesiyle ilgili olarak yapılan hayvan çalışmalarında toksik etkiler için hiçbir hedef organ belirlenmemiştir. Dört hafta boyunca ezetimible (0,03 mg/kg/gün ve üzeri)tedavi edilen köpeklerde, kistik safradaki kolesterol konsantrasyonu 2,5 ila 3,5 faktörüdüzeyinde artmıştır. Ancak, 300 mg/kg/güne kadar dozlar verilen köpeklerde yapılan 1 yıllıkbir çalışmada, kolelitiyazis veya diğer hepatobiliyer etkilerin insidansında artışgözlemlenmemiştir. Ezetimibin terapötik kullanımıyla ilişkilendirilen litojenik bir riskolasılığı dışlanamaz.

Ezetimib ve statinlerle yapılan eş zamanlı uygulama çalışmalarında, gözlemlenen toksik etkiler temelde tipik olarak statinlerle ilişkilendirilenlerdir. Bazı toksik etkiler tek başınastatinlerle yapılan tedavi sırasında gözlemlenenlerden daha belirgindir. Bu durum, birlikteuygulama tedavisinin farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimleriyle açıklanmaktadır.Sıçanlarda, yalnızca insanlardaki terapötik dozun birkaç katı daha yüksek olan dozlaramaruziyetten sonra miyopatiler gerçekleşmiştir (statinler için EAA düzeyinin yaklaşık 20 katı,aktif metabolitler için EAA düzeyinin 500 ila 2.000 katı).

Bir

in vitroin vivo

Ezetimibin erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerinde etkisi yoktur, sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik olduğu görülmemiştir ve prenatal veya postnatal gelişimietkilememiştir. Ezetimib, çoklu 1,000 mg/kg/gün doz verilen gebe sıçanlar ve tavşanlardaplasenta bariyerini geçmiştir. Ezetimib ve statinlerin birlikte uygulanması sıçanlardateratojenik etki göstermemiştir. Gebe sıçanlarda, az sayıda iskelet deformiteleri (torasik vekaudal omurlarda kaynaşma, kaudal omur sayısında düşüş) gözlemlenmiştir. Ezetimibinlovastatinle birlikte uygulanması embriyoletal etkilerle sonuçlanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz monohidrat (Sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Sodyum nişasta glikolat (Tip A)

Hidroksipropil selüloz (E463)

Magnezyum stearat (E470b)

Silika, kolloidal susuz (E551)

Sodyum laurilsülfat (E487)

Povidon (K30) (E1201)

Film kaplama

Kısmen hidrolize poli(vinil alkol) (E1203)

Talk (E553b)

Titanyum dioksit (E171)

İndigo Karmin Alüminyum Lake (E132)

Gliserol monokaprilokaprat Sodyum laurilsülfat (E487)

Parlak Mavi FCF Alüminyum Lake (E133)

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışması olmadığı için, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Polivinil klorür (PVC)/PCTFE/alüminyum blister.

10, 28 (14 tablet x 2 blister), 30 (10 tablet x 3 blister), 84 (14 tablet x 6 blister), veya 90 (10 tablet x 9 blister) tablet içeren ambalaj boyutları

Tüm ambalaj boyutları piyasada olmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürün ya bda, attkiimatgryaUsrüeüTııbfeiııAtıklann Kontrolü” ve "Ambalaj

Belge

7. RUHSAT SAHIBI

Daiichi Sankyo İlaç Tic. Ltd. Şti.

Ünalan Mah. Libadiye Cad.

Emaar Square Sit. F Blok Apt.

No:82 F/57 34700 Ü sküdar/İstanbulTel: 0 216 577 65 05Faks: 0 216 577 65 07

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

2023/72

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.03.2023 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ