Flukol 100mg/50ml Iv İnfüzyonluk Çözelti İçeren Flakon (50 Ml) Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUKOL® 100 mg/50 ml I.V. infüzyonluk çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: mg/mL

Flukonazol 2 mg

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür (parenteral kalite)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk çözelti içeren flakon Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FLUKOL aşağıdaki mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1).

FLUKOL yetişkinlerde, aşağıdakilerin tedavisinde endikedir:

• Kriptokoksik menenjit (Bkz. Bölüm 4.4)

• Koksidioidomikoz (Bkz. Bölüm 4.4)

• İnvazif kandidiyazis

• Orofarengeal, özofageal kandidiyazis, kandidüri ve kronik mukokutan kandidiyazis dahilolmak üzere mukozal kandidiyaz

• Diş hijyeni veya topikal tedavi yetersizse kronik oral atrofik kandidiyaz (takma diş kaynaklıağız yarası)

FLUKOL yetişkinlerde aşağıdakilerin profilaksisinde endikedir.

• Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokok menenjitin tekrarlanması

• Relaps riski yüksek olan, HIV ile enfekte olan hastalarda orofarenjeal, özofajealkandidiyazisin nüksü

• Uzamış nötropenisi olan hastalarda kandidal enfeksiyonların profilaksisi (Örn. kemoterapialan ve hematolojik maligniteleri olan hastalar veya hematopoetik kök hücre transplantasyonualan hastalar gibi) (Bkz. Bölüm 5.1)

FLUKOL yaşları 0-17 arasında değişen yenidoğan bebekler, bebekler, küçük çocuklar, çocuklar ve adolesanlarda endikedir:

FLUKOL immün sistemi baskılanmış olan hastalarda mukozal kandidiyazis (orofarenjeal, özofajeal), invazif kandidiyazis, kriptokoksik menenjit ve kandidial enfeksiyonların profilaksitedavisinde kullanılır. FLUKOL, tekrarlama riski yüksek olan çocuklarda kriptokok menenjitinnüksünü önlemek için idame tedavi olarak kullanılabilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kültür ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedaviye başlanabilir ancak sonuçlar belli olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

Antifungallerin uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlara dikkat edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji

Doz ayarlaması, mantar enfeksiyonunun niteliğine ve şiddetine göre yapılmalıdır. Çoklu doz gerektiren enfeksiyonların tedavisi, klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktif mantarenfeksiyonunun azaldığını gösterene kadar sürdürülmelidir. Yetersiz tedavi süresi, aktifenfeksiyonun nüksetmesine neden olabilir.

Yetikinlerde kullanımı

Aşağıdaki pozolojiye uygun diğer flukonazol preparatları gerekebilir.

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde:

Endikasyonlar		Pozoloji	Tedavinin süresi
Kriptokokoz	Kriptokokal menenjit tedavisinde	Yükleme dozu: 1. günde 400 mgSonraki doz: gündebir kez 200 mg -400 mg	Genellikle en az 6-8 hafta. Hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda günlük doz 800 mg'a çıkarılabilir.
	Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokok menenjitinin tekrarlamasını önlemek için devam tedavisi.	Günde bir kez 200 mg	Belirsiz süre olmak üzere günlük 200 mg
Koksidiyoidomikoz		Günde bir kez 200 mg - 400 mg	11 ila 24 ay veya hastaya bağlı olarak daha uzun süre. Bazı enfeksiyonlariçin ve özellikle meninjiyal hastalıkiçin günde 800 mg düşünülebilir.

İnvazif kandidiyazis		Yükleme dozu: 1. günde 800 mgSonraki doz: gündebir kez 400 mg	Genellikle, kandidemi için önerilen tedavi süresi ilk negatif kan kültürüsonucundan 2 hafta sonrasına vekandidemiye yönelik belirti vesemptomların ortadan kalkmasınakadar.
Mukozal kandidiyazis	Orofarengeal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200 mg - 400 mg Sonraki doz: gündebir kez 100 mg -200 mg	7 - 21 gün (orofarengeal kandidiyazis remisyona girenekadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi risk altında olanhastalarda daha uzun sürekullanılabilir.
	Özofajiyal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200 mg -400 mg Sonraki doz: günde bir kez 100 mg -200 mg	14 - 30 gün (özofagus kandidiyazis remisyona girene kadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi risk altında olanhastalarda daha uzun sürekullanılabilir.
	Kandidüri	Günde bir kez 200 mg - 400 mg	7 - 21 gün. Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddi risk altında olanhastalarda daha uzun sürekullanılabilir.
	Kronik atrofik kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg	14 gün
	Kronik mukokutanöz kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg - 100 mg	28 güne kadar. Enfeksiyonun şiddetine, altta yatan immün komplikasyona veenfeksiyona bağlı olarak daha uzunsüre kullanılabilir.
HIV enfeksiyonu olan, relaps riski yüksek olanlarda mukozal kandidiyazis nüksünün önlenmesinde	Orofarengeal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg -200 mgya da haftada 3 defa 200 mg	İmmün sistemi kronik olarak baskılanmış hastalar için belirsiz birsüre
	Özofafiyal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg -200 mg ya dahaftada 3 defa 200mg	İmmün sistemi kronik olarak baskılanmış hastalar için belirsiz birsüre
Uzamış nötropeni hastalarında kandidiyazis enfeksiyonların profilaksisinde		Günde bir kez 200 mg - 400 mg	Tedavi, nötropeninin beklenen başlangıcından birkaç gün öncebaşlamalı ve nötrofil sayısının mm3başına 1000 hücrenin üzerineçıkmasından ve nötropeniiyileşmesinden 7 gün sonrasınakadar devam etmelidir.

Uygulama şekli:

Flukonazol oral yolla (kapsül, şurup) ya da intravenöz yolla (intravenöz infüzyon) uygulanabilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oral yola geçerken veya bununaksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.

Hekim yaş, kilo ve gerekli doza göre en uygun farmasötik formu reçete etmelidir. Kapsül formülasyonu, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmak üzere uyarlanmamıştır. Bupopülasyonda daha uygun olan flukonazolün oral sıvı formülasyonları mevcuttur.

İntravenöz infüzyon dakikada 10 mL'yi aşmayacak hızda uygulanmalıdır. FLUKOL enjektabl formu % 0,9 sodyum klorür çözeltisi içinde formüle edilmiştir ve bu tıbbi ürün her 50 mL'de 177mg sodyum ihtiva eder. FLUKOL dilüe bir tuz çözeltisi içerdiğinden, sodyum veya su kısıtlamasıgereken hastalarda, sıvı uygulama hızına dikkat gösterilmelidir.

FLUKOL intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer çözeltisi

c) Hartmann çözeltisi

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4.2 Sodyum bikarbonat

f) Fizyolojik tuzlu su

FLUKOL mevcut bir IV setinden yukardaki mayilerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce herhangi diğer bir ilaçile karıştırılması tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilikin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda değişmeden idrarla atılır. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmaküzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, endikasyon için önerilen günlük doza bağlı olarak 50mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz(endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klirensi (mL/dak)	Önerilen Doz Yüzdesi
> 50	% 100
< 50 (hemodiyalize girmeyen)	% 50
Hemodiyalize giren hastalar	Her hemodiyaliz seansı sonrası % 100

Hemodiyalize giren hastalar her hemodiyalizin ardından önerilen dozun % 100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klirenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Bu yüzden flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Flukonazol günde tek bir doz olarak verilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan pediyatrik hastalarda kullanım için “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız. Flukonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan pediyatrik popülasyondaçalışılmamıştır (çoğunlukla renal olgunlaşmayı sergilememiş “Yenidoğan bebek dönemi”ndekileriçin aşağıdaki tabloyu inceleyiniz).

Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklarda (28 gün ile 11 yaş arası):

Endikasyon	Pozoloji	Öneriler
-Mukozal kandidiyazis	Başlangıç dozu: 6 mg/kg Devam dozu: günde bir kez 3mg/kg	Başlangıç dozu, stabil seviyeyi daha hızlı elde etmekiçin ilk günde kullanılabilir.
-Invazif kandidiyazis -Kriptokoksik menenjit	Doz: günde bir kez 6-12 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
-Nüks riski yüksek çocuklarda, kriptokoksikmenenjitin nüksünü önlemekiçin bakım tedavisi	Doz: günde biz kez 6 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
-İmmün sistemi baskılanması olan hastalarda Candida profilaksisinde	Doz: günde bir kez 3-12 mg/kg	İndüklenmiş nötropeninin derecesine ve süresine bağlıolarak (Bkz. Yetişkinpozolojisi)

Adölesanlarda (12-17yaş arası):

Kiloya ve pubertal gelişime bağlı olarak doktor hangi pozolojinin (yetişkin veya çocuk) daha uygun olacağına karar vermelidir. Klinik verilere göre çocuklardaki flukonazol klirensi yetişkinlerdegörünenden daha yüksektir.

Erişkinlerde 100, 200 ve 400 mg'lık bir doz, benzer bir sistemik maruziyet elde etmek için çocuklarda 3, 6 ve 12 mg/kg'lık bir doza karşılık gelir.

Yenidoğanlarda (0-27 gün):

Yenidoğanlarda flukonazol atılımı yavaştır.

Yenidoğan bebeklerde bu pozolojiyi desteklemek için birkaç farmakokinetik veri vardır (Bkz. Bölüm 5.2).

Yaş aralığı	Pozoloji	Öneri
Yenidoğan bebek (0 -14 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynı mg /kg dozher 72 saatte bir verilmelidir.	Her 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg doz aşılmamalıdır
Yenidoğan bebek (15-27 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynı mg /kg dozher 48 saatte bir verilmelidir.	Her 48 saatte bir maksimum 12 mg/kg doz aşılmamalıdır

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi< 50 mL/dak) dozaj “Böbrek yetmezliği” bölümündetarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Flukonazol, ilacın kendisine, bileşenlerinden herhangi birisine (Bkz. Bölüm 6.1) veya benzerazol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

• Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlardamultipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadinkontrendikedir.

• QT aralığını uzattığı bilinen ve CYP3 A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen sisaprid,astemizol, pimozid, kinidin, eritromisin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması, flukonazolalan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tinea kapitis

Çocuklarda, tinea kapitis tedavisinde flukonazol çalışılmıştır. Flukonazol griseofulvine üstün değildir ve geniş kapsamlı başarı oranı % 20' nin altındadır. Bu yüzden, tinea kapitis tedavisindekullanılmamalıdır.

Kriptokokkozis

Flukonazolün pulmoner kriptokokkozis ve kütanoz kriptokokkozis gibi diğer bölgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar sınırlıdır. Bu durum dozlama tavsiyelerineengel olur.

Derin endemik mikozlar

Flukonazolün

paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosishistoplasmosis

gibi diğer endemik mikozların tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durumdozlama tavsiyelerine engel olur.

Renal sistem

FLUKOL, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Adrenal yetmezlik

Ketokonazolün adrenal yetmezliğe sebep olduğu bilinmektedir ve bu aynı zamanda seyrek de olsa flukonazol için de geçerlidir. Prednizon ile beraber tedavi alınmasıyla bağlantılı olan adrenalyetmezlik için Bkz. Bölüm 4.5.

Hepatobiliyer sistem

FLUKOL, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda FLUKOL kullanımı nadiren ölüm dahil ciddi hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında;hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişkigözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlüolmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir.

Ciddi hepatik etkilere karşı (ciddi asteni, anoreksi, sürekli bulantı, kusma, sarılık) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya dasemptomlar gelişirse flukonazol hemen kesilmeli ve bir doktora danışılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanalının akımını (Ikr) önleme yoluyla QT aralığınınuzamasına sebep olur. Diğer tıbbi ürünlerin (amiodaron gibi) neden olduğu QT aralığının uzaması,sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün inhibisyonu yoluyla arttırılabilir. Pazarlama sonrası gözlemsırasında, FLUKOL alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması ve

torsades de pointestorsades de pointes

geçirme konusunda yüksek risk altındadır.

FLUKOL, proaritmik durumu olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

Halofantrin

Halofantrinin tavsiye edilen terapötik dozlarda QT aralığını uzattığı gösterilmiştir ve halofantrin CYP3A4 substratıdır. Bu yüzden flukonazol ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm4.5).

Dermatolojik reaksiyonlar

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu vesistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmiştir. AİDS'li hastalarda pek çok ilaca karşışiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedaviedilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu ajanlatedavi kesilmelidir. İnvazif/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa,bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursaflukonazol kesilmelidir.

Hipersensitivite

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.3)

Sitokrom P450

Flukonazol, orta dereceli CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca güçlü bir CYP2C19 inhibitörüdür.

Flukonazolle ve CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 aracılığıyla metabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4. 5) .

Terfenadin

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Kandidiyazis

Çalışmalar, C. albicans haricindeki Kandida enfeksiyonlarının görülme sıklığının arttığını göstermiştir. Bunlar genellikle doğal olarak dirençlidir (örneğin C. krusei ve C. auris) ya daflukonazole karşı azalmış duyarlılık gösterirler (C. glabrata). Bu tür enfeksiyonlar, tedavibaşarısızlığına bağlı olarak alternatif antifungal tedavi gerektirebilir. Bu nedenle reçete edenkişilere çeşitli Kandida türlerinde flukonazol direncinin görülme sıklığını dikkate almaları tavsiyeedilir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her 50 mL'de 177 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda

torsade de pointes

de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazol ve gündedört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde artışa ve QTaralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir Flukonazol alan hastalarda, sisaprid ile birliktetedavi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşme çalışmalarıyapılmıştır. Günde 200 mg flukonazol kullanılan bir çalışmada QTc aralığında uzamagözlenmemiştir. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük 400mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyeleriniönemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazolkullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraberterfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eşzamanlı uygulaması, astemizol klirensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren

torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz.Bölüm 4.3).

Pimozid:

İn vitroin vivotorsades de pointes

oluşumuna neden olabilir. Flukonazolünpimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Kinidin:

İn vitroin vivotorsades de pointes

vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazolün kinidin ile birlikteuygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eşzamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı

torsades de pointes)

ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Flukonazolüneritromisin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrinin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Flukonazol ile halofantrinin eş zamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

torsades de pointes)

ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bukombinasyondan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı dikkatle uygulanmalıdır:

Amiodaron:

Flukonazolün amiodaron ile beraber verilmesi QT aralığı uzamasını artırabilir. Flukonazol ile amiodaronun beraber verilmesi gerekli ise, özellikle yüksek doz flukonazolde (800 mg), dikkatleuygulanmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolün eğri altı alanında (EAA) % 25 ve yarı-ömründe % 20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozunun artırılması düşünülmelidir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinik olarakanlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Hidroklorotiyazid:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında flukonazol alan sağlıklı gönüllülere çoklu dozda hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi flukonazolün plazma konsantrasyonunu % 40 artırmıştır. Buşekilde bir büyüklük, eşzamanlı olarak diüretik alan hastalardaki flukonazol doz rejiminde birdeğişimi gerekli kılmaz.

Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi:

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörüdür. Flukonazol aynı zamanda CYP2C19 izoenziminin güçlü bir inhibitörüdür.Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazolle birlikte uygulananve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerin plazmakonsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırken dikkatliolunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolünuzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (Bkz.Bölüm 4.3).

Abrositinib:

Flukonazol (CYP2C19, 2C9, 3A4 inhibitörü) abrositinib aktif kısmının maruziyetini %155 arttırmıştır. Flukonazol ile birlikte uygulanıyorsa, abrositinib dozunu reçetede önerildiği şekildeayarlayınız.

Alfentanil:

Flukonazol (400 mg) ve intravenöz alfentanilin (20 mcg/kg) sağlıklı gönüllülerle birlikte kullanıldığı bir çalışmada, alfentanilin EAAıo'sı 2 kat artmıştır. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilindozajı gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ile amfoterisin B' nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eşzamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir:

C. AlbicansCryptococcus neoformansA. Fumigatus

ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu çalışmalarda elde edilen sonuçların klinikanlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagulanlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler,epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Flukonazol ve varfarininberaber kullanıldığı durumlarda muhtemelen varfarinmetabolizmasının CYP2C9 ileinhibisyonundan dolayı, protrombin zamanı 2 kata kadar artmıştır.

Kumarin tipi veya indandion antikoagulanları alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Antikoagülanın dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Benzodiazepinler (Kısa etkili) (midazolam, triazolam gibi):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolam konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Oral olarak flukonazol 200 mg ve midazolam 7,5 mg'inbirlikte alınması EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 3,7 kat ve 2,2 kat arttırmıştır. Günlük olarak200 mg Flukonazol ve 0,25 mg triazolamın oral yoldan eş zamanlı verilmesi EAA ve yarılanmaömrünü sırasıyla 4,4 kat ve 2,3 kat arttırmıştır. Flukonazol ile birlikte uygulandığında triazolametkisinde uzama ve artış görülmüştür. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberindebenzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalaruygun şekilde izlenmelidir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon ölçümleri/etkisinebağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokörleri:

Bazı kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eşzamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla % 68 ve % 134 oranında artmıştır. Flukonazol ilebirleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkatederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanileliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundakiartış, solunum depresyonuna neden olabilir. Fentanil için doz ayarlaması gerekebilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin (statinin karaciğer metabolizmasında azalma) gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleriylebirlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (doza bağlı olarak). Eşzamanlı tedavigerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyoliz semptomları açısından gözlenmeli vekreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin bir artış gözlenmesi veyamiyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardan şüphelenilmesi durumunda, HMG-CoAredüktaz inhibitörleri kesilmelidir. Statin reçete bilgilerinde belirtildiği gibi daha düşük dozlardaHMG-CoA redüktaz inhibitörleri gerekli olabilir.

İbrutinib:

CYP3A4 orta derecedeki inhibitörleri (flukonazol gibi), ibrutinibin plazma konsantrasyonlarını arttırır ve toksisite riskini arttırabilir. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, inhibitör kullanımıboyunca ibrutinib dozu günde bir kez 280 mg'a (iki kapsül) düşürülmeli ve hasta klinik olarakyakından takip edilmelidir.

Ivacaftor (aynı terapötik alandaki ilaçlar ile kombine veya yalnız):

Kistik fibroz transmembran kondüktör regülatör potansiyatörü olan ivakaftor ile birlikte kullanımı ivakaftora maruz kalmayı 3 kat, hidroksimetil-ivakaftor (M1) maruziyetini de 1,9 kat arttırmıştır.İvakaftor (yalnız veya kombine) reçete bilgilerinde belirtildiği gibi ivacaftor (yalnız veya kombine)dozunun azaltılması gereklidir.

Olaparib:

CYP3A4 orta derecedeki inhibitörleri (flukonazol gibi), olaparibin plazma konsantrasyonlarını arttırır; eş zamanlı kullanım önerilmez. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, olaparib dozunugünde iki kez 200 mg ile sınırlayınız.

İmmünosüpresörler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi):

Siklosporin:

Flukonazol siklosporinin EAA değerini ve konsantrasyonunu anlamlı şekilde artırır. Günlük 200 mg flukonazol ile 2,7 mg/ kg siklosporin kullanımında siklosporinin EAA değerinde 1,8 katlık birartış olmuştur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajıazaltılarak kullanılabilir.

Ev

erolimus:

İn vivoin vitro

olarak çalışılmamıştır ancak flukonazol CYP3A4 inhibisyonuyla everolimusun serum konsantrasyonlarını artırabilir.

Sirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyonölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadar artırabilir.Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklikgözlenmemiştir. Takrolimus düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oral olarakuygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin Il-reseptör üzerindeki antagonist etkinin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan dönüşümünü inhibe eder.Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Lurasidon:

Flukonazol gibi orta derecede CYP3A4 inhibitörleri, lurasidon plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Eş zamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, lurasidon reçete bilgilerinde belirtildiği gibilurasidon dozunu azaltınız.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla % 23 ve % 81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başınarasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikteuygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmaks ve EAA düzeyisırasıyla % 15 ve % 82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİİ'lerin (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırmapotansiyeline sahiptir. NSAİİ'lerin advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesiönerilmektedir. NSAİİ'lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. 200 mg Flukonazol ve 250 mg fenitoinin intravenöz olarak birlikte kullanılması fenitoinin EAA24 düzeyinde % 75'lik Cmindüzeyinde ise % 128'lik bir artışa neden olur. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa,fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmelidir.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu daprednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavialan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulandığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında % 80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ile rifabutinin beraberuygulandığı hastalarda uveit raporları mevcuttur. Kombinasyon tedavilerinde rifabutin toksisitesigöz önünde bulundurulmalıdır.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık % 50, C maks düzeyini ise yaklaşık % 55 artırır. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonudur. Sakinavir/ ritonavir ile etkileşim çalışılmamıştır ve daha belirginolabilir. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde oral sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Birliktekullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sülfonilüre dozajında uygun azaltmaönerilir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mg flukonazol kullanımı, teofilinin ortalama plazma klirensi hızında, % 18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullananveya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında, teofilin toksisitesibelirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.

Tofasitinib:

Tofasitinib, hem CYP3A4'ün orta dereceli inhibitörleri hem de CYP2C19'un güçlü inhibitörleri (örn., flukonazol) ile birlikte uygulandığında, tofasitinibin plazma konsantrasyonu artar. Bunedenle, bu ilaçlar ile kombine kullanılması gerekiyorsa, tofasitinib dozunun günde bir kez 5 mg'adüşürülmesi önerilmektedir.

Tolvaptan:

Bir CYP3A4 substratı olan tolvaptan, orta dereceli bir CYP3A4 inhibitörü olan flukonazol ile birlikte uygulandığında, tolvaptan maruziyeti önemli ölçüde artar (EAA'da % 200; Cmaks'ta %80), ve özellikle anlamlı diürez, dehidrasyon ve akut böbrek yetmezliği gibi advers reaksiyonlarınriskinde önemli bir artış olur. Eş zamanlı kullanım durumunda, tolvaptan reçete bilgilerindebelirtildiği şekilde tolvaptan dozu azaltılmalı ve tolvaptana bağlı advers reaksiyonların oluşmariskine karşı hasta yakından takip edilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilgili istenmeyen etkiler,psödotümör serebri biçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonrakaybolmuştur. Bu kombinasyon kullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansıdikkate alınmalıdır.

Vorikonazol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 inhibitörü):

Vorikonazol (1 gün 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2,5 gün 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazolün (1 gün 400 mg, sonrasında 4 gün 24 saatte bir 200 mg) oral olarak birlikte uygulandığı 8 sağlıklıerkek bireyde, vorikonazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla % 57 (% 90 Cl: % 20, % 107) ve% 79 (% 90 Cl: % 40, % 128) artmıştır. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi elimine edecekazaltılmış dozu ya da sıklığı belirlenmemiştir. Eğer flukonazolden sonra vorikonazol uygulanırsa,vorikonazol kaynaklı yan etkilerin izlenmesi tavsiye edilir.

Zidovudin:

Zidovudinin, flukonazol ile birlikte kullanımda oral zidovudin klirensindeki yaklaşık % 45'lik azalma nedeniyle zidovudinin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla % 84 ve % 74 artmıştır. Benzerşekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık % 128oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşmariskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerininfarmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasındaanlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğri altındakalan alanı (EAA) sırasıyla % 40 ve % 24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasında her iki hormonseviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazolkullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkililiği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden özel bir öneri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Flukonazolün, ilk trimesterda 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir.

Yapılan gözlemsel bir çalışma, ilk trimesterde flukonazol ile tedavi edilen kadınlarda spontan düşük riskinin arttığını göstermiştir.

İlk trimesterde uygulanan < 150 mg kümülatif flukonazol dozu ile tedavi edilen birkaç bin hamile kadından elde edilen veriler, fetüste genel malformasyon riskinde herhangi bir artış olmadığınıgöstermiştir. Büyük bir gözlemsel kohort çalışmasında oral flukonazole ilk trimesterde maruziyettopikal azoller ile tedavi edilen kadınlara kıyasla < 450 mg kümülatif dozlar ile tedavi edilen herbin kadında yaklaşık 1 ek vakaya ve 450 mg'ın üzerindeki kümülatif dozlarla tedavi edilen her binkadında 4 ek vakaya karşılık gelen kas-iskelet sistemi malformasyonu riskinde düşük bir artış ileilişkilendirilmiştir. Ayarlanmış rölatif risk, 150 mg oral flukonazol için 1,29 (% 95 GA 1,05 - 1,58)ve flukonazolün 450 mg üzerindeki dozları için 1,98 (% 95 GA 1,23 - 3,17) olmuştur.

Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler (brakisefali,kulak displazisi, dev ön fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostoz dahil) bildirilmiştir.Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir.

FLUKOL'ün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz.Bölüm 5.3).

Gebe kalmadan önce, tek bir dozdan veya bir tedavi kürünün kesilmesinden sonra yaklaşık 1 haftalık bir arınma dönemi (5-6 yarı ömre karşılık gelir) önerilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Flukonazol standart dozu ve kısa dönem tedavisi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Flukonazol yüksek dozlarda ve/veya uzatılmış tedavi rejimi hayatı tehdit edici bir enfeksiyonun varlığı dışında hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur. Tek doz 150 mg ya da daha az flukonazol kullanımı sonrası emzirme sürdürülebilir. Ancak, daha yüksekdozlarda ya da tekrarlı kullanımdan sonra emzirme önerilmemektedir. Anne sütünün gelişimsel vesağlık yararları, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyacı, anne sütü ile beslenen çocuğunflukonazole maruziyetine veya maternal koşullarla ilişkili olabilecek potansiyel advers etkileri ilebirlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Flukonazol erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını etkilememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FLUKOL'ün araç ve makine kullanma üzerine etkilerine dair bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği konusunda hastalaruyarılmalı (Bkz. Bölüm 4.8) ve bu semptomları kendilerinde görmeleri durumunda araç veyamakine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Özet güvenlik profili:

Flukonazol tedavisiyle ilişkili olarak, eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

En sık (>1/10) görülen yan etkiler baş ağrısı, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalin fosfotazdüzeyinde artış ve döküntüdür.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse karşılaştırma ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerindedeğişmeler ve hepatik anormallikler (Bkz. Bölüm 4.4) gözlenmiştir, fakat bunların klinikanlamlılığı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Anemi

Seyrek :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek :Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan : İştah azalması

Seyrek :Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi,hipokalemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan : Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın :Baş ağrısı

Yaygın olmayan : Nöbetler, baş dönmesi, parestezi, tat bozukluğu Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Seyrek : QT uzaması, torsade de pointes (Bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın : Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma

Yaygın olmayan : Konstipasyon, dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın : Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kan

alkalin fosfatazda artış (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan : Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış (Bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek : Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik,

hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar (Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan : Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu

Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın

ekzantematöz püstüloz eksfoliyatif deri hastalıkları, anjioödem, alopesi

: Eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan : Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilikin hastalıklar

Yaygın olmayan : Yorgunluk, halsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuvar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr[email protected]:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar rapor edilmiştir.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, büyük bir olasılıkla eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler, triazol türevleri, antifungal ilaçlar ATC kodu: J02AC01.

Etki mekanizması

Flukonazol, triazol sınıfına dahil antifungal bir ajandır. Ana etki mekanizması fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir basamak olan 14-alfa-lanosterol demetilasyonunu sağlayan fungalsitokrom P-450' nin inhibisyonudur. 14-alfa-metil sterol birikmesi sonrasındaki fungal hücremembranındaki ergosterol kaybı ile ilişkili olup flukonazolün antifungal aktivitesinden sorumluolabilir. Flukonazolün memelilerdeki çeşitli sitokrom P450 enzim sistemlerinden ziyade fungalsitokrom P450 enzimlerine karşı daha seçici olduğu gösterilmiştir.

Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojensteroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ileetkileşim çalışmaları flukonazolün 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddeninmetabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

In vitro

duyarlılık

In vitroCandidaalbicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)C. kruseiC. aurisC. glabrataC. guilliermondiiTKC. albicans

için olana göre dahayüksektir.

Ayrıca flukonazol

Cryptococcus neoformans'aCryptococcus gattii'eBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatumParacoccidioides brasiliensis

gibiendemik küflere karşı in vitro etki sergiler.

Farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki

Hayvan çalışmalarında

Candida

türünden kaynaklı deneysel mikoza karşı MİK değeri ile etkililik arasında bir korelasyon vardır. Klinik çalışmalarda flukonazol dozu ile EAA değeri arasında 1:1lineer bir ilişki görülmüştür. “EAA veya doz ve oral kandidozda başarılı klinik cevaptan daha azkandidemiye ve tedaviye kadar aralarında direkt fakat kusurlu bir ilişki vardır.” Benzer olarakyüksek flukonazol MİK'li suşların sebep olduğu enfeksiyonlar için tedavi olasılığı daha azdır.

Direnç mekanizması

Candidain vivo

ve klinik etkililiği olumsuzetkilemektedir.

Genellikle duyarlı

Candida

türlerinde, direnç gelişiminin en sık karşılaşılan mekanizması, ergosterol biyosentezinden sorumlu olan azollerin hedef enzimlerini içerir. Direnç; mutasyon, birenzimin üretiminde artış, ilaç efluks (dışa atım) veya kompansasyon mekanizmalarınıngelişmesinden kaynaklanabilir.

Doğası gereği sıklıkla flukonazole karşı direnç gösteren

C. albicansCandidaCandida krusei, C. auris)

süperenfeksiyon oluşumu raporlanmıştır. Bu gibi durumlarda

alternatif antifungal tedavileri gerekebilir. Direnç mekanizmaları, doğası gereği direnç geliştiren

(C. krusei)auris) Candida

türlerinde tam anlamıylaaydınlatılamamıştır.

Kırılma noktaları (EUCAST'a göre)

Farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) verilerine, in vitro duyarlılığa ve klinik cevaba dayanarak, EUCAST-AFST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi-AntifungalDuyarlılık Testi Alt Komitesi), Candida türleri için flukonazol kırılma noktalarını belirlemiştir(EUCAST belgesi Fluconazole gerekçesi) (2020)-versiyon 3; Avrupa Antimikrobiyal DuyarlılıkTesti Komitesi, Antifungal Ajanlar, MİK'lerin yorumlanması için kırılma noktaları tabloları,versiyon 10.0, 04.02.2020'den itibaren geçerlidir). Bunlar, esas olarak PK/PD verilerine dayanarakbelirlenen ve spesifik türlerin MİK dağılımlarından bağımsız olan türle ilgili olmayan kırılmanoktalarına ve insan enfeksiyonuyla en sık ilişkili türler için türle ilgili kırılma noktalarınabölünmüşlerdir. Bu kırılma noktaları aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Antifungal	Türe bağlı kırılma noktaları (S</R>) mg/L						Türden bağımsız kırılma noktalarıA S</R> mg/L
	Candida albicans	Candida dubliniensis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilosis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S = Duyarlılık, R = Direnç

A = Türden bağımsız kırılma noktaları PK/PD verilerine dayanarak belirlenmiş olup belirli türlerin MİK dağılımından bağımsızdır. Bunlar sadece belli bir kırılma noktaları olmayan organizmalariçin kullanılır.

-- = Duyarlılık testi tür ilaç ile tedavi için zayıf bir hedef ise önerilmez.

* =

C. glabrata'nınC. glabrata'ya5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir.

Emilim:

Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi (ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin % 90'ından yüksektir. Oral absorbsiyonu gıdaile birlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyi, uygulamadan 0,5-1,5saat sonra oluşur. Plazma konsantrasyonları doza orantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlananuygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutatgünlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (% 11 - 12).

Flukonazol, incelenen tüm vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS(beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinin takriben% 80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis- dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir. Gündebir kez 50 mg'lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g, olmuştur vetedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5,8 mikrogram/g'dır. Haftada bir kez 150mg'lık dozla, flukonazolün stratum corneum'daki konsantrasyonu 7. günde 23,4 mikrogram/golmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7,1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4,05 mikrogram/g ve 1,8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 ay sonratırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdedir.

Biyotransformasyon:

Flukonazol çok az metabolize olur. Radyoaktif dozun sadece % 11'i değişmiş şekilde idrar ile atılmıştır. Flukonazol CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimlerinin (Bkz. Bölüm 4.5) selektif birinhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 izoenziminin de inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Flukonazolün plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80' i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klirensi,kreatinin klirensi ile orantılıdır. Sirkülasyonda olan metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerinin esasını teşkileder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik:

Ciddi böbrek yetmezliği (GFR < 20 ml/dak) olan hastalarda yarılanma ömrü 30 saatten 98 saate çıkmıştır. Sonuç olarak dozun azaltılması gereklidir. Flukonazol hemodiyaliz ile ve daha azmiktarda peritoneal diyaliz ile vücuttan atılır. 3 saatlik bir hemodiyaliz seansı sonrası flukonazolünyaklaşık % 50'si kandan elimine edilmiş olur.

Laktasyon döneminde farmakokinetik:

Dönemsel ya da düzenli olarak emziren 10 kadında yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 150 mg flukonazol alımınından 48 saat sonra plazmadaki ve anne sütündeki flukonazol konsantrasyonlarıdeğerlendirilmiştir. Flukonazol anne sütünde tespit edilmiş olup, ortalama konsantrasyonumaternal plazmanın yaklaşık % 98' idir. Ortalama en yüksek anne sütü konsantrasyonu, doz sonrası5,2 saatte 2,61 mg/l'dir. Bebeğin anne sütünden (ortalama süt tüketimi 150 ml/kg/gün olduğuvarsayılarak), alacağı günlük tahmini flukonazol dozu ortalama en yoğun süt konsantrasyonunadayanılarak 0,39 mg/kg/gün'dür. Bu oran, önerilen yenidoğan (<2 haftalık) dozunun yaklaşık %40'ı ya da mukozal kandidiyaz için önerilen bebek dozunun % 13'üdür.

Çocuklarda farmakokinetik:

İki tane tek-doz çalışması, 2 tane çoklu-doz çalışması ve prematüre yenidoğanlarda yapılan 1 çalışmadan oluşan 5 çalışmada yer alan 113 pediyatri hastasının farmakokinetik verilerideğerlendirilmiştir. Bir çalışmadan elde edilen veriler çalışma boyunca formülasyon yolağındayapılan değişiklikler nedeniyle yorumlanamamıştır. İnsani amaçlı ilaca erken erişim programıçalışmasından ilave veriler elde edilmiştir.

9 aylık ile 15 yaş arası çocuklara 2-8 mg/kg flukonazol uygulanmasının ardından 1 mg/kg doz birim başına 38 mcg.saat/mL civarında bir EAA değeri saptanmıştır. Ortalama flukonazol plazmaeliminasyon yarı ömrü 15 ila 18 saat arasında değişmiştir, dağılım hacmi çoklu doz sonrasındayaklaşık 880 mL/kg bulunmuştur. Tek doz sonrasında yaklaşık 24 saatlik daha yüksek birflukanozol plazma eliminasyon yarı ömrü saptanmıştır. Bu süre 11 gün ila 11 aylık arası çocuklarda3 mg/kg tek bir IV uygulama sonrasındaki flukonazol plazma eliminasyon yarı ömrü ilekarşılaştırılabilirdir. Bu yaş grubundaki dağılım hacmi 950 mL/kg civarında bulunmuştur.

Yenidoğanlarda flukonazol ile deneyim prematüre yenidoğanlarla yapılan farmakokinetik çalışmalarıyla sınırlıdır. Ortalama gebelik süresi 28 hafta civarında olan 12 pre-term yenidoğandailk dozda yaş ortalaması 24 saat (9-36 saat arası), ortalama doğum kilosu 0,9 kg'dır (0,75-1,10 kgarası). 7 hasta protokolü tamamlamıştır; her 72 saatte bir 6 mg/kg intravenöz flukonazol infüzyonumaksimum beş gün süreyle yapılmıştır. Ortalama yarı ömür (saat) 1.günde 74 (44-185 arası) olup,zamanla azalarak 7. günde ortalama 53 (30-131 arası) ve 13.günde 47 (27-68 arası) saatedüşmüştür. EAA (mcg.saat/mL) 1.günde 271 (173-385 arası) olup, 7. günde artarak ortalama 490(292-734 arası) olmuş ve 13.günde azalarak ortalama 360 (167-566 arası) olmuştur. Dağılım hacmi(mL/kg) 1.günde 1.183 (1.070-1.470 arası) olup zamanla artarak 7.günde ortalama 1.184 (5102.130 arası) ve 13.günde ortalama 1.328 (1.040-1.680 arası) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 katılımcıyla yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10'u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. Cmaks değeri 1,54 mikrogram/mL olup, Cmaks 'a uygulamadan 1,3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76,4 ± 20,3 mcg.saat/mL, ortalama terminal yarı ömrü 46,2 saattir. Bufarmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilen karşılaştırılabilirdeğerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve C maks değerlerini anlamlıölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klirensi (74 mL/dak), idrarda bulunandeğişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, % 22) ve tahmin edilen flukonazol renal klirensi değerleri(0,124 mL/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bu nedenleyaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ileilişkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler, yalnızca klinik kullanımla çok az ilgili olduğunu gösterecek şekilde insan maruziyetini yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlenmiştir.

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2,5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium'aİn vivoin vitro

(1000 mikrogram/mLflukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar, kromozomal mutasyona aithiçbir kanıt göstermemiştir.

Üreme toksisitesi

Oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün flukonazol dozları veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün flukonazol dozları uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg veüzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalıkaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır.

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum başlangıcı kısa bir süre gecikmiştir ve 20 mg/kg ve 40 mg/kg intravenöz dozlarda birkaç vakada distosi ve doğum süresinde uzamagörülmüştür. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındaki artışile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir.

Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlardagözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür (parenteral kalite)

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

FLUKOL intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) % 20 Dekstroz

b) Ringer çözeltisi

c) Hartmann çözeltisi

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) % 4,2 Sodyum bikarbonat

f) Fizyolojik tuzlu su

FLUKOL mevcut bir IV setinden yukarıdaki mayilerden birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce her hangi diğer bir ilaçile karıştırılması tavsiye edilmez.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklanmalıdır.

Açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

FLUKOL; 100mg/50mL flukonazol içeren 50 mL'lik silikon elastomer kauçuk tıpa üzerinde Al kapüşonlu PP Flip-Off kapaklı renksiz Tip I cam flakonda bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Yalnızca berrak, partikülsüz ve ambalaj bütünlüğü bozulmamış ürünler kullanılmalıdır.

Kısmen kullanılmış çözeltiler saklanmamalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. AŞ.

Vakıflar OSB Mahallesi, Sanayi Caddesi, No:22/1

Ergene/TEKİRDAĞ

Tel : 0282 675 14 04

Faks : 0282 675 14 05

e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI:

2014/188

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 20.02.2014 Ruhsat Yenileme Tarihi: 15.04.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ