Trelegy Ellipta 200 Mcg + 62,5 Mcg + 25 Mcg Kullanıma Hazır İnhalasyon Tozu Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

ilaç ek ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız “Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?”

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TRELEGY ELLIPTA 200 mcg + 62,5 mcg + 25 mcg Kullanıma Hazır İnhalasyon Tozu

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

TRELEGY ELLIPTA her bir dozunda,

200 mikrogram flutikazon furoat

62,5 mikrogram umeklidinyuma eşdeğer 74,2 mikrogram umeklidinyum bromür 25 mikrogram vilanterole eşdeğer 40 mikrogram vilanterol trifenatat içerir.

Ağızlıktan çıkan doz,

184 mikrogram flutikazon furoat

55 mikrogram umeklidinyum(65 mikrogram umeklidinyum bromüre eşdeğer)

22 mikrogram vilanterol (vilanterol trifenatat olarak) içerir.

Yardımcı madde

:
Her bir doz yaklaşık olarak 25 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir (sığır sütünden elde edilir). Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır inhalasyon tozu (inhalasyon tozu)

Bej renkli ağızlık kapağı ve dahili bir doz sayacı olan açık gri inhaler (Ellipta) içinde beyaz toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TRELEGY ELLIPTA astımı olan yetişkin hastalarda idame tedavisi olarak endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler

Astım hastalarına hastalıklarının şiddetine bağlı olarak uygun flutikazon furoat (FF) dozu içeren TRELEGY ELLIPTA dozu verilmelidir; bu doz her gün aynı saatte günde bir kez ya TRELEGYELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram içeren bir inhalasyon ya da 200/62,5/25 mikrogram içeren birinhalasyondur.

Düşük ila orta doz inhale kortikosteroid ile kombinasyon halinde uzun etkili bir muskarinik antagonist ve uzun etkili bir beta2 agonistine ihtiyaç duyan yetişkinlerde, başlangıç dozu olarak hergün aynı saatte günde bir kez TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram inhalasyonudüşünülmelidir. Eğer hastalar TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram dozuyla yeterlidüzeyde kontrol altına alınamıyorsa, doz 200/62,5/25 mikrogram'a yükseltilebilir ve bu doz astımkontrolünde ek bir iyileşme sağlayabilir.

Hastalar aldıkları flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol dozunun optimal olarak devam etmesini ve yalnızca tıbbi tavsiyeye göre değiştirilmesini sağlamak amacıyla bir sağlık mesleğimensubu tarafından düzenli şekilde tekrar kontrol edilmelidir. Doz, etkili semptom kontrolününsağlandığı en düşük doza titre edilmelidir.

Yüksek doz inhale kortikosteroid ile kombinasyon halinde uzun etkili bir muskarinik antagonist ve uzun etkili bir beta2 agonistine ihtiyaç duyan yetişkinlerde TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25mikrogram dozu düşünülmelidir.

Hastalar flutikazon furoat/vilanterol inhalasyonunu izleyen 15 dakika içinde solunum fonksiyonunda iyileşme yaşamaktadır ve TRELEGY ELLIPTA kullanımında da benzer bir etkibeklenmektedir. Ancak, hastalara astım semptomların devamlı kontrolü için ilacı her gün düzenliolarak kullanmaları ve asemptomatik olduklarında bile devam etmeleri gerektiği bildirilmelidir.

İki doz arasındaki sürede semptomlar ortaya çıkarsa, hemen rahatlama sağlamak için inhale kısa etkili bir beta2 agonisti kullanılmalıdır.

Uygulama şekli

TRELEGY ELLIPTA sadece inhalasyon yoluyla kullanılır.

Kullanma talimatı:

Aşağıdaki kullanma talimatları 30 dozluk (30 günlük tedarik) Ellipta inhalasyon cihazı içindir, aynı şekilde 14 günlük (14 günlük tedarik) Ellipta inhalasyon cihazı için de geçerlidir.

a) Dozun hazırlanması

Doz inhalasyonu yapmaya hazır olduğunuzda kapağı açınız. İnhalasyon cihazı çalkalanmamalıdır.

“Klik” sesi duyana kadar kapağı aşağı doğru tamamen çekiniz. Artık tıbbi ürün kullanıma hazırdır.

Doz sayıcı teyit etmek için geriye doğru 1'er doz saymaktadır. Eğer “klik” sesi duyulduğunda doz sayacı geri saymazsa, inhalasyon cihazı doz uygulamayacaktır ve cihazın bir eczacıya götürülerekdanışılması gerekmektedir.

b) Tıbbi ürün nasıl inhale edilir?

İnhalasyon cihazını ağızdan uzakta tutarken, ağız yoluyla mümkün olduğunca derin nefes verilmelidir; inhalasyon cihazının içine nefes verilmemelidir.

Ağızlık dudakların arasına yerleştirilerek, dudaklar ağızlığın çevresinde sıkıca kapatılmalıdır. Kullanım sırasında hava delikleri parmaklarla engellenmemelidir.

• Uzun, dengeli ve derin bir nefes alınız. Nefesinizi mümkün olduğunca uzun süre tutunuz(en az 3-4 saniye).

• İnhalasyon cihazını ağzınızdan çıkarınız.

• Nefesinizi yavaşça ve nazikçe dışarı veriniz.

İnhalasyon cihazı doğru şekilde kullanılıyor olsa bile, tıbbi ürünün tadı alınamayabilir veya ürün hissedilemeyebilir.

Kapağı kapatmadan önce inhalasyon cihazının ağızlığı kuru bir mendille temizlenebilir.

c) inhalasyon cihazını kapatınız ve ağzınızı çalkalayınız

Ağızlığı kapamak için, kapağı yukarı çıktığı kadar kaydırınız.

İnhalasyon cihazını kullandıktan sonra ağzınızı suyla çalkalayınız. Suyu yutmayınız.

Böylece, yan etki olarak ağız ya da boğazda yara gelişme ihtimali azalacaktır.

Cihazın nasıl kullanılacağıyla ilgili daha ayrıntılı talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Kortikosteroidlerle ilişkilendirilen sistemik advers reaksiyon geliştirme riski daha yüksek olabilen karaciğer yetmezliği hastalarında doz uygulanırken dikkat edilmelidir. TRELEGY ELLIPTA100/62,5/25 mikrogram, orta şiddetli ila şiddetli karaciğer yetmezliği hastalarındaki maksimumdozdur (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Astım endikasyonunda TRELEGY ELLIPTA'nın çocuklar ve 18 yaşından küçük adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

TRELEGY ELLIPTA içeriğinde bulunan etkin madde veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan veya şiddetli süt proteini alerjisi bulunanhastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Alevlenmeler

TRELEGY ELLIPTA, kısa etkili bronkodilatör gerektiren akut astım semptomlarının tedavisi için kullanılmamalıdır. Semptomların giderilmesi için kısa etkili bronkodilatörlerin kullanımınınartması hastalığın kontrolünün kötüye gittiğini göstermektedir ve bu durumda hastalar bir hekimtarafından yeniden değerlendirilmelidir.

Hastalar TRELEGY ELLIPTA tedavisini hekimlerinin gözetimleri olmaksızın kesmemelidir, çünkü belirtiler tedaviyi kestikten sonra tekrarlayabilir.

TRELEGY ELLIPTA tedavisi sırasında astımla ilişkili advers olaylar ve alevlenmeler yaşanabilir. Hastalara tedaviye devam etmeleri ancak TRELEGY ELLIPTA başlatıldıktan sonra astımsemptomlarında kontrol sağlanamazsa veya semptomlar kötüleşirse doktora başvurmalarısöylenmelidir.

Paradoksal bronkospazm

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol dozunun uygulanmasını takiben ani hırıltılı solunum ve nefes darlığıyla birlikte paradoksal bronkospazm oluşturabilir ve yaşamı tehdit edebilir.TRELEGY ELLIPTA tedavisi paradoksal bronkospazm oluştuğu takdirde derhal kesilmelidir.Hasta değerlendirilmeli ve eğer gerekliyse alternatif tedavi başlanmalıdır.

Kardiyovasküler etkiler

Umeklidinyum veya vilanterol gibi muskarinik reseptör antagonistleri ve sempatomimetiklerin uygulanmasından sonra kardiyak aritmiler (sırasıyla ör. atriyal fibrilasyon ve taşikardi) gibikardiyovasküler etkiler görülebilir. Bu nedenle, TRELEGY ELLIPTA stabil olmayan veya hayatıtehdit edici kardiyovasküler hastalıkları olanlarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan ve TRELEGY ELLIPTA almakta olan hastalarda 100/62,5/25 mikrogram dozu kullanılmalı ve hastalar kortikosteroidler ile ilişkili sistemik adversreaksiyonlar için izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Sistemik kortikosteroid etkiler

Özellikle uzun süreler için reçete edilmiş yüksek dozlar başta olmak üzere, tüm inhale kortikosteroidler ile sistemik etkiler görülebilir. Bu etkilerin, oral kortikosteroidlerle görülenlerekıyasla görülme olasılığı daha düşüktür.

Görme bozukluğu

Sistemik ve topikal kortikosteroid kullanımı ile görme bozukluğu bildirilebilir. Bir hasta bulanık görme ya da diğer görme bozuklukları semptomlarıyla başvurursa, hasta sistemik ve topikalkortikosteroid kullanımından sonra bildirilmiş katarak, glokom veya santral seröz koryoretinopati(CSCR) gibi nadir hastalıkları içerebilecek olası nedenlerin değerlendirilmesi için bir oftalmolojiuzmanına sevk edilmelidir.

Eşlik eden koşullar

TRELEGY ELLIPTA konvülsif bozukluğu veya tirotoksikozu olan hastalarda ve beta2- adrenerjik agonistlere gereğinden fazla yanıt veren hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

TRELEGY ELLIPTA pulmoner tüberkülozlu veya kronik ya da tedavi edilmemiş enfeksiyonu olan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır.

Antikolinerjik aktivite

TRELEGY ELLIPTA üriner retansiyonu veya dar açılı glokomu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hastalara akut dar açılı glokomun belirti ve semptomları hakkında bilgi verilmelive bu belirti veya semptomların gelişmesi halinde derhal TRELEGY ELLIPTA kullanmayıbırakarak doktorlarını aramaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Astım hastalarında pnömoni

Yüksek dozlarda TRELEGY ELLIPTA alan astım hastalarında pnömoni insidansındaki artış dışlanamaz. Bu durum flutikazon furoat/vilanterol ile elde edilen klinik deneyime dayanmaktadır;bu deneyime göre, flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram ve plasebo ile karşılaştırıldığındaflutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram dozunda pnömoni riskinde artışa yönelik bir eğilimgörülmüştür.

Hipokalemi

Beta2-adrenerjik agonistler bazı hastalarda advers kardiyovasküler etkiler yaratabilecek ciddi hipokalemiye yol açabilirler. Serum potasyumunda azalma genellikle geçicidir ve yerine koymatedavisi gerektirmez.

Klinik çalışmalarda, önerilen terapötik TRELEGY ELLIPTA dozlarında klinik olarak anlamlı hipokalemi etkilerine rastlanmamıştır. TRELEGY ELLIPTA, hipokalemi yapma potansiyelinesahip başka bir tıbbi ürün ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Hiperglisemi

Beta2-adrenerjik agonistler bazı hastalarda geçici hiperglisemiye yol açabilir. Klinik çalışmalarda önerilen terapötik flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol dozlarında plazma glukozu üzerindeklinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir. Fakat flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolkullanımının diyabetik hastalarda kan glukoz düzeylerini yükselttiği bildirilmiştir. Bu nedenlediabetes mellitus hikayesi olan hastalara flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol reçete ederkenbu durum göz önünde bulundurulmalıdır. Diyabetik hastalarda TRELEGY ELLIPTA tedavisibaşlandığında plazma glukozu daha yakından izlenmelidir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnhale dozlamanın ardından elde edilen düşük plazma konsantrasyonları nedeniyle klinik dozlarda flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterole bağlı klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimlerinin olasıolmadığı düşünülmektedir.

Beta blokerlerle etkileşim

Beta2-adrenerjik blokerler, vilanterol gibi beta2-adrenerjik agonisterin etkilerini zayıflatabilir veya antagonize edebilirler. Eğer beta blokerler gerekliyse, kardiyoselektif beta blokerler tercihedilmelidir, fakat hem selektif hem de non-selektif beta blokerlerin eş zamanlı kullanımındadikkatli olunmalıdır.

CYP3A4 inhibitörüyle etkileşim

Flutikazon furoat ve vilanterol, CYP3A4 enziminin aracılık ettiği kapsamlı ilk geçiş metabolizması ile hızlı şekilde vücuttan uzaklaştırılmaktadır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol, ritonavir) ile birlikte uygulandığında, hem flutikazon furoat hem de vilanterole karşı sistemik maruziyette artış potansiyelinin bulunmasınedeniyle ve bu durum da advers reaksiyon potansiyelinde artışa yol açabileceği için dikkatgösterilmesi önerilir (bkz. Bölüm 5.2). Uygulamanın faydası, sistemik kortikosteroid adversreaksiyonları açısından risk artışına ağır basmadığı sürece birlikte uygulamadan kaçınılmalıdır;birlikte uygulama durumunda hastalar sistemik kortikosteroid advers reaksiyonları açısındanizlenmelidir. Sağlıklı gönüllülerde flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonu (200/25 mikrogram)ve ketokonazol (400 miligram, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ile bir tekrarlanan doz çalışmasıyürütülmüştür. Birlikte uygulama ortalama flutikazon furoat EAA(0-24) ve Cmaks değerlerini sırasıyla%36 ve %33 artırmıştır. Flutikazon furoat maruziyetindeki artış 0-24 saatlik ağırlıklı ortalamaserum kortizolde %27 azalma ile ilişkilendirilmiştir. Birlikte uygulama, ortalama vilanterol EAA(0-t) ve Cmaks değerlerini sırasıyla %65 ve %22 artırmıştır. Vilanterol maruziyetindeki artış, kalp hızıveya kan potasyumu üzerinde beta2-agonist ile ilişkili sistemik etkilerle ilişkilendirilmemiştir.

CYP2D6 inhibitörleri/CYP2D6 polimorfizmi ile etkileşim

Umeklidinyum sitokrom P450 2D6'nın (CYP2D6) bir substratıdır. Umeklidinyumun kararlı durum farmakokinetiği, CYP2D6 eksikliği olan (zayıf metabolize ediciler) sağlıklı gönüllülerdedeğerlendirilmiştir. Terapötik dozun 8 katından yüksek dozda, umeklidinyum EAA veya Cmaksüzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. 16 kat yüksek dozda, umeklidinyumun EAA'dayaklaşık 1,3 kat artış gözlenmiştir ve umeklidinyum Cmaks'ı üzerinde herhangi bir etkigözlenmemiştir.Budeğişikliklerinbüyüklüğünebağlıolarak, flutikazon

furoat/umeklidinyum/vilanterol ile CYP2D6 inhibitörlerinin birlikte verilmesinde veya genetik olarak CYP2D6 eksikliği bulunan hastalara (zayıf metabolize ediciler) uygulandığında klinikolarak anlamlı bir ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

P-glikoprotein inhibitörleri ile etkileşim

Flutikazon furoat, umeklidinyum, ve vilanterol, P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcısı substratlarıdır. Orta düzeyde P-gp inhibitörü verapamilin (günde bir kez 240 mg) umeklidinyum ve vilanterolün kararlıdurum farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllülerde değerlendirilmiştir. Verapamilin,umeklidinyum veya vilanterol Cmaks değerleri üzerinde etkisi gözlenmemiştir. UmeklidinyumunEAA değerinde yaklaşık 1,4 kat artış gözlenirken vilanterol EAA değerinde değişimgözlenmemiştir.Budeğişikliklerinbüyüklüğünedayanarak flutikazon

furoat/umeklidinyum/vilanterolün P-gp inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir. Özgül bir P-gp inhibitörü ile flutikazon furoat arasındaklinik farmakolojik çalışma yapılmamıştır.

Diğer uzun etkili antimuskarinikler ve uzun etkili beta2-adrenerük agonistler

TRELEGY ELLIPTA ile diğer uzun etkili muskarinik antagonistlerin veya uzun etkili beta2-adrenerjik agonistlerin eş zamanlı verilmeleri ile ilgili çalışma yapılmamıştır ve eş zamanlıkullanımları advers reaksiyonların etkisini artırabileceği için önerilmez (bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm4.9).

Hipokalemi

Eş zamanlı metilksantin türevleri, steroidler veya potasyum tutucu olmayan diüretik kullanımı beta2-adrenerjik agonisterin olası hipokalemik etkilerini güçlendirebilir. Bu nedenle dikkatliolunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur.

Gebelik dönemi

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yetersiz veri bulunmaktadır. Hayvanlarüzerindeyapılan çalışmalar,beta2-agonistlerinin veya

kortikosteroidlerin uygulanmasını takiben üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

TRELEGY ELLIPTA gebelik döneminde, sadece anne için beklenen yararları fetüs için olası risklerden fazla olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Fakat diğer kortikosteroidler, muskarinik antagonistler ve beta2-adrenerjikagonistler insan sütünde belirlenmiştir. Yeni doğanlarda/infantlarda bu risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin bebeğe olan faydası ile tedavinin anneye olan yararı dikkate alınarak emzirmenin kesilmesi veya TRELEGY ELLIPTA tedavisinin sonlandırılması kararı alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün insanlarda fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, flutikazon furoat, umeklidinyum veya vilanterolün erkekveya kadın fertilitesi üzerinde herhangi bir etki oluşturmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün muhakeme, motor veya bilişsel beceri gerektiren işlevleri yerine getirme üzerindeki etkisini inceleyen bir çalışma yapılmamıştır.

Bu tür aktiviteler üzerinde olumsuz bir etki, klinik dozlardaki flutikazon furoat, umeklidinyum veya vilanterolün farmakolojik özelliklerinden yararlanılarak tahmin edilemez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışma verileri

TRELEGY ELLIPTA'nın güvenlilik profili, astım üzerinde gerçekleştirilen bir Faz 3 klinik çalışmada ve Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH) üzerinde gerçekleştirilen üç adet Faz 3klinik çalışmada elde edilen verilere dayanmaktadır. Astım klinik geliştirme programında, toplam1.623 yetişkin gönüllüdeki advers reaksiyonlar değerlendirilmiştir. KOAH klinik geliştirmeprogramında, toplam 5.589 yetişkin gönüllü, advers reaksiyonların birleştirilmiş değerlendirmesinedahil edilmiştir.

Çalışmalar ve popülasyonlar arasında advers reaksiyon sıklığında farklılık olduğu durumlarda, daha yüksek sıklık bildirilmiştir.

İstenmeyen etkilerin özeti

Bu çalışmalar sırasında tespit edilen istenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıflandırmasına göre liste halinde sunulmaktadır.

İstenmeyen etkilerin sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit

Yaygın: Pnömoni*, üst solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, farenjit, rinit, sinüzit,

influenza, ağız ve boğazda kandidiyaz, üriner sistem enfeksiyonu, viral solunum yolu enfeksiyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaksi, anjiyoödem, ürtiker ve döküntüyü içeren aşırı duyarlılık

(hipersensitivite) reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Disguzi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Supraventriküler taşiaritmi,taşikardi, atriyal fibrilasyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, orofarenjiyalağrı,disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon

Yaygın olmayan: Ağızda kuruluk

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Kırıklar

Seçilmiş advers olayların tanımı *Pnömoni

KOAH

İleri evre KOAH hastası olan toplam 1.810 hastanın (ortalama post bronkodilatör taraması beklenen FEVı'in %45'i, standart sapma (SD) %13) %65'i çalışmaya alınmadan önceki yıliçerisinde orta/şiddetli bir KOAH alevlenmesi geçirmiştir (çalışma CTT116853). TRELEGYELLIPTA alan hastalarda (20 hasta, %2) budesonid/formoterol (7 hasta, <%1) alan hastalarakıyasla 24 haftaya kadar yüksek pnömoni vaka insidansı vardır. 24 haftaya kadar hastanede yatışıgerektiren pnömoni TRELEGY ELLIPTA alan hastalarda %1 ve budesoonid/formoterol alanlarda<%1 olarak gerçekleşmiştir. TRELEGY ELLIPTA alan 1 hastada ölümcül pnömoni bildirilmiştir.52 haftaya kadar tedavisine devam edilen 430 kişilik altgrupta pnömoni olaylarının insidansıTRELEGY ELLIPTA ve budesonid/formoterol kollarında eşit (%2) olarak bildirilmiştir.TRELEGY ELLIPTA ile pnömoni insidansı KOAH'ta FF/VI klinik çalışmalarının flutikazonfuroat/vilanterol (FF/VI) 100/25 koluyla benzerdir.

Önceki 12 ay içerisinde orta veya şiddetli alevlenme öyküsü olan 10.355 KOAH hastasında (ortalama post bronkodilatör FEVı beklenenin %46'sı, standart sapma (SD) %15) yürütülen 52haftalık bir çalışmada (çalışma CTT116855), pnömoni insidansı TRELEGY ELLIPTA (n = 4.151)için %8 (312 hasta), flutikazon furoat/vilanterol (n=4.134) için %7 (282 hasta) veumeklidinyum/vilanterol (n = 2.070) için %5 (95 hasta) olmuştur. TRELEGY ELLIPTA kullanan4.151 hastanın 12'sinde (her 1.000 hasta yılında 3,5), flutikazon furoat/vilanterol kullanan 4.134hastanın 5'inde (her 1.000 hasta yılında 1,7) ve umeklidinyum/vilanterol kullanan 2.070 hastanın5'inde (her 1.000 hasta yılında 2,9) ölümle sonuçlanan pnömoni gerçekleşmiştir.

KOAH klinik çalışmalarında, TRELEGY ELLIPTA ile görülen pnömoni vaka insidansı flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram ile görülen insidans ile benzerdir.

Astım

52 haftaya kadar tedavi uygulanan astım hastalarında (çalışma 205715), pnömoni insidansı TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram için %1 (406 hastada 5), TRELEGY ELLIPTA200/62,5/25 mikrogram için <%1'dir (408 hastada 4). Pnömoni insidansı flutikazonfuroat/vilanterol 100/25 mikrogram grubunda (407 hastada 7) ve flutikazon furoat/vilanterol200/25 mikrogram grubunda (406 hastada 7) %2'dir. Hastaneye yatış gerektiren pnömoniolaylarının insidansı TRELEGY ELLIPTA ve FF/VI gruplarında benzerdir (tüm gruplarda <%1).Hiçbir ölümcül pnömoni olayı görülmemiştir.

Pazarlama sonrası verileriBağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anafilaksi, anjiyoödem, reaksiyonları

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme (bkz. Bölüm 4.4), glokom, göz ağrısı Seyrek: Göz içi basıncında artış

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TRELEGY ELLIPTA'nın doz aşımına yönelik herhangi bir klinik çalışma verisi mevcut değildir.

Semptomlar ve bulgular

TRELEGY ELLIPTA'nın doz aşımında her bir farmakolojik bileşenin yol açacağı farmakolojik etkiler ile ilişkili bulgu, belirti veya advers etkiler görülecektir (örn., Cushing sendromu,Cushingoid özellikler, adrenal baskılanması, kemik mineral yoğunluğunda azalma, ağız kuruluğu,görsel uyum bozuklukları, taşikardi, aritmiler, titreme, baş ağrısı, çarpıntı, bulantı, hiperglisemi vehipokalemi).

Tedavi

TRELEGY ELLIPTA'nın doz aşımı için herhangi bir spesifik tedavi mevcut değildir. Doz aşımı görülmesi halinde, gerektiği şekilde uygun izleme önlemleri ile destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Kardiyoselektif beta blokajı, sadece klinik olarak ilişkili ve destek tedavilerine yanıt vermeyen belirgin vilanterol doz aşımı etkilerinde düşünülmelidir. Kardiyoselektif beta-bloker tıbbi ürünlerbronkospazm öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

İleri evre tedavi klinik olarak endike ise veya mümkünse ulusal zehirlenme merkezinin önerilerine göre yürütülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıkları için ilaçlar, koritkosteroidlerle birlikte üçlü kombinasyon dahil antikolinerjiklerle kombine adrenerjiklerATC kodu: R03AL08

Etki mekanizması

Flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterol; inhale sentetik kortikosteroid, uzun etkili muskarinik reseptör antagonisti ve uzun etkili beta2-adrenerjik agonist (İKS/LAMA^ABA)kombinasyonudur. Oral inhalasyonu takiben umeklidinyum ve vilanterol ayrı mekanizmalar ilehavayollarında bronkodilatasyon oluşturmak üzere bölgesel (lokal) olarak etki eder ve flutikazonfuroat ise enflamasyonu azaltır.

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuvar etkiye sahip bir kortikosteroiddir. Flutikazon furoatın astım semptomları üzerindeki etkisine dair kesin mekanizması bilinmemektedir.Kortikosteroidlerin, çoklu hücre tipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar, lenfositler) veenflamasyonda bulunan mediyatörler (örn. sitokinler ve kemokinler) üzerinde çok çeşitli etkileresahip oldukları görülmüştür.

Umeklidinyum

Umeklidinyum uzun etkili muskarinik bir reseptör antagonistidir (ayrıca antikolinerjik olarak da anılır). Umeklidinyum, bronkodilatör aktivitesini, asetilkolinin solunum yolu düz kasındakimuskarinik asetilkolin reseptörlerine bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek gösterir. Kliniköncesi modellerde akciğerlere doğrudan uygulandığında,

in vitroin vivo

uzun etki süresi gösterir.

Vilanterol

Vilanterol bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonistidir (LABA). Vilanterol dahil olmak üzere beta2-adrenoreseptör agonisti ilaçların farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozintrifosfatın (ATP) siklik-3', 5'-adonezin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesinde katalizör görevigören enzim olan intrasellüler adenilat siklazın stimülasyonu ile ilişkilendirilebilir. Artan siklikAMP düzeyleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve özellikle mast hücreleri olmak üzerehücrelerden ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salıverilmesinin inhibe edilmesine nedenolmaktadır.

Farmakodinamik etkilerKardiyovasküler etkiler

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün QT intervali üzerindeki etkisi kapsamlı QT (TQT) çalışması ile değerlendirilmemiştir. FF/VI ve umeklidinyum/vilanterol (UMEC/VI) için TQTçalışmaları FF, UMEC ve VI'nın klinik dozlarının QT intervaline etkisinin klinik olarak anlamlıolmadığını göstermiştir.

Umeklidinyum/vilanterolün QT intervali üzerindeki etkisi, 125/25 mikrogram veya 500/100 mikrogram umeklidinyum/vilanterolün 103 sağlıklı gönüllüde 10 gün boyunca günde bir kezuygulanmasını içeren bir plasebo ve moksifloksasin kontrollü QT çalışmasında değerlendirilmiştir.Başlangıç düzeltmesinden sonra plasebodan QT intervalinin uzamasındaki maksimum ortalamafark(Fridericiametodu kullanılarak düzeltilmiştir, QTcF), 125/25 mikrogram

umeklidinyum/vilanterol uygulamasından 10 dakika sonra 4,3 milisaniye (%90 GA; 2,2, 6,4) ve 500/100 mikrogram umeklidinyum/vilanterol uygulamasından 30 dakika sonra 8,2 milisaniye(%90 GA; 6,2, 10,2) olmuştur. 125/25 mikrogram umeklidinyum/vilanterol dozunda QTintervalinin uzaması üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki (Fridericia metodu kullanılarakdüzeltilmiştir, QTcF) görülmemiştir. Ek olarak, 12 aya kadar günde bir kez 125/25 mikrogramumeklidinyum/vilanterol alan 281 hastadaki 24 saatlik Holter takibindeumeklidinyum/vilanterolün kardiyak ritm üzerinde klinik olarak anlamlı etkileri görülmemiştir.

Flutikazon furoat/vilanterolün QT intervali üzerindeki etkisi, 85 sağlıklı gönüllü üzerinde bir çift kör, çok dozlu, plasebo ve pozitif kontrollü çapraz çalışmada değerlendirilmiştir. Başlangıçdüzeltmesinden sonra plasebodan QTcF'deki maksimum ortalama fark (%95 üst güven sınırı),200/25 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol ve 800/100 mikrogram flutikazon furoat/vilanteroluygulamasından 30 dakika sonra sırasıyla 4,9 (7,5) milisaniye ve 9,6 (12,2) milisaniye olmuştur.Ayrıca, doza bağlı kalp atımı artışı görülmüştür. Başlangıç düzeltmesinden sonra plasebodan kalpatımındaki maksimum ortalama fark (%95 üst güven sınırı), 200/25 mikrogram flutikazonfuroat/vilanterol ve 800/100 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol uygulamasından 10 dakikasonra sırasıyla 7,8 (9,4) atım/dak ve 17,1 (18,7) atım/dak olmuştur.

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterole 24 haftaya kadar maruz kalan astım hastası 1.519 gönüllünün veya 52 hafta maruz kalan 364 kişilik altgrubunun EKG'sinde QTc intervali üzerindeklinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir.

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterole 24 haftaya kadar maruz kalan 911 KOAH hastasının veya 52 hafta maruz kalan 210 kişilik altgrubunun EKG'sinde QTc intervali üzerinde klinik olarakanlamlı etki gözlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

TRELEGY ELLIPTA'nın (FF/UMEC/VI) güvenliliği ve etkililiği, mevcut kombinasyon tedavilerinde (İKS + bir LABA) yeterli astım kontrol sağlanamayan yetişkin gönüllülerde 24 ila52 haftalık süreler uygulanan bir randomize, çok merkezli, aktif kontrollü, çift kör klinik çalışmada2.436 gönüllüde incelenmiştir (çalışma 205715, CAPTAIN). Çalışmada TRELEGY ELLIPTA'nınsolunum fonksiyonu üzerindeki etkisi, orta ve şiddetli astım alevlenmelerinin yıllık oranı, astımsemptom kontrolü ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi flutikazon furoat/vilanterol (FF/VI) ilekarşılaştırılmıştır. Primer sonlanım noktası, 24. haftada dip (trough) 1 saniyedeki ZorluEkspiratuar Hacim (FEV1) değerinde başlangıca göre değişimdir. Önemli sekonder sonlanımnoktası ise orta/şiddetli astım alevlenmelerinin yıllık oranıdır.

Çalışmada şu şekilde 5 haftalık bir hazırlık dönemi/stabilizasyon dönemi uygulanmıştır: inhale kortikosteroid (günde 250 mikrogram flutikazon propiyonattan daha yüksek veya eşdeğer) +LABA ile mevcut astım tedavilerinde yeterli kontrol sağlanamayan [Astım Kontrolü Testi (ACQ-6) >1,5] gönüllüler, günde iki kez flutikazon propiyonat/salmeterol 250/50 mikrogram ileuygulanan 3 haftalık bir hazırlık dönemine girmiştir. Hazırlık döneminden sonra yeterli kontrolsağlanamamış olan (ACQ-6 >1,5) gönüllüler, 2 haftalık bir stabilizasyon dönemi için günde bir kezFF/VI 100/25 mikrogram dozuna geçirilmiştir. Tüm tedavi gruplarında, bazal demografiközellikler benzerdir.

Taramada, bronkodilatör öncesi öngörülen ortalama FEV1 %58,5'dir (SS: %12,8); ortalama reversibilite yüzdesi %29,9'dur (SS: %18,1) ve ortalama mutlak reversibilite 0,484 L (SS: 0,274L) ve ortalama ACQ-6 skoru 2,5'tir (SS: 0,6). 5 haftalık tedavisiz dönem/stabilizasyon döneminde,gönüllüler hem solunum fonksiyonunda (trough FEV1 iyileşmesi 0,287 L) hem de astımkontrolünde (ortalama ACQ-6 skorunda 0,6 düşüş) önemli iyileşmeler görmüştür. Bu iyileşmelerekarşın, gönüUülerin büyük bölümü (%93) iyi kontrole ulaşamamıştır (ortalama skor ACQ-6 1,9)ve bu da ek tedaviye ihtiyaç duyulduğunu göstermiştir. Randomizasyonda, bronkodilatör öncesiöngörülen ortalama FEVı %68,2'dir (SS: %14,8).

5 haftalık hazırlık dönemi/stabilizasyon döneminden sonra, uygun gönüllüler günde bir kez TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram (N=406), TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25mikrogram (N=408), TRELEGY ELLIPTA 100/31,25/25 mikrogram (N=405), TRELEGYELLIPTA 200/31,25 /25 mikrogram (N=404), FF/VI 100/25 mikrogram (N=407) veya FF/VI200/25 mikrogram (N=406) inhalasyonuna atanmıştır. Çalışmada 4 farklı TRELEGY ELLIPTAdozu incelense de burada, astım tedavisinde önerilen dozlar olan TRELEGY ELLIPTA100/62,5/25 mikrogram ve TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25 mikrogram sonuçlarıgösterilmektedir. Etkililik incelemesinde, solunum fonksiyonu olmayan sonlanım noktasıanalizlerine TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve 200/62,5/25 mikrogram) ve FF/VI (100/252 ve200/25 mikrogram) arasında önceden belirlenen havuz karşılaştırmalar dahil edilmiştir.

24. haftada başlangıca göre trough FEV1'deki değişimde (primer etkililik sonlanım noktası), TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 ve TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25 mikrogram dozlarındaFF/VI 100/25 ve FF/VI 200/25 mikrogram ile karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlıbelirgin iyileşmeler görülmüştür (bkz. Tablo 1, Şekil 1, Şekil 2).

Tablo 1. Solunum fonksiyonu sonlanım noktaları (Çalışma 205715)

FF/VI 100/25 (N=407) TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 (N=406) FF/VI 200/25 (N=406) TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25 (N=408) Trough FEVıa (L), 24. Hafta Başlangıca göre LS ortalama değişim (SE) 0,024 (0,0157) 0,134 (0,0155) 0,076 (0,0156) 0,168 (0,0155) TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşı FF/VI 100/25 Tedavi farkı %95 GA p-değeri Referans 0,110 0,066; 0,153 p<0,001 --- --- TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşı FF/VI 200/25 Tedavi farkı %95 GA p-değeri --- --- Referans 0,092 0,049; 0,135 p<0,001 TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşıTrelegy Ellipta100/62,5/25aTedavi farkı --- Referans --- 0,034 -0,009; 0,077

TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşı FF/VI200/25aTedavi farkı%95 GA	---	0,059 0,015; 0,102	Referans	---
TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşı FF/VI100/25aTedavi farkı%95 GA	Referans	---	---	0,143 0,100; 0,187
FEVı, dozdan 3 saat sonrac (L), 24. Hafta
Başlangıca göre LS ortalama değişim	0,132 (0,0160)	0,243 (0,0158)	0,168 (0,0159)	0,286 (0,0158)
TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşıFF/VI 100/25Tedavi farkı%95 GA	Referans	0,111 0,067; 0,155	---	---
TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşıFF/VI 200/25Tedavi farkı%95 GA	---	---	Referans	0,118 0,074; 0,162
TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşıTrelegy Ellipta100/62,5/25Tedavi farkı	---	Referans	---	0,044 0; 0,087
TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşıFF/VI 200/25Tedavi farkı%95 GA	---	0,075 0,031; 0,119	Referans	---
TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşıFF/VI 100/25Tedavi farkı%95 GA	Referans	---	---	0,155 0,110; 0,199
GA=Güven aralığı; FEV:=1 saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim; L=Litre; LS=En küçük kare; N=Tedavi amaçlı popülasyondaki sayı; SE=Standart hata a Bu karşılaştırmalar önceden belirlenen test hiyerarşisinde yoktur ve çarpana göre düzeltilmemiştir. b Sonlanım noktası önceden tanımlanmış test hiyerarşisinde yoktur ve bu yüzden çarpana göre düzeltilmemiştir.

*p<0,001 FF/UMEC/VI 200/62,5/25'e kıyasla FF/VI 200/25

Orta/şiddetli astım alevlenmeleri 52 haftalık bir tedavi döneminde incelenmiştir (bkz. Tablo 2). Bir orta astım alevlenmesi, astım semptomlarında veya solunum fonksiyonlarında kötüleşme veyaastım tedavisinde geçici bir değişime neden olan (örn. İKS'de artış) ama şiddetli alevlenmekriterlerini karşılamayan kurtarma bronkodilatör kullanımında artış olarak tanımlanmıştır. Şiddetliastım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sistemik kortikosteroid kullanımı (veya en azından idamedozunun 2 katına çıkarılması) gereken bir kötüleşme veya sistemik kortikosteroid gerektiren astımnedeniyle hastaneye yatış veya acil servis ziyareti olarak tanımlanmıştır. Havuz analizinde,orta/şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı TRELEGY ELLIPTA tedavisinde (100/62,5/25 ve200/62,5/25 mikrogram) FF/VI ile karşılaştırıldığında (100/25 ve 200/25 mikrogram) sayısalolarak daha düşüktür (%13 düşüş oranı; %95 GA; -5,2; 28,1). Orta/şiddetli alevlenmelerin yıllıkoranı için havuz haline getirilmemiş karşılaştırmaların tanımlayıcı analizi de sunulmaktadır.

Tablo 2. Orta/şiddetli alevlenmelerin yıllık oranıa (52 haftaya kadar) (Çalışma 205715)

FF/VI 100/25 (N=407) TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 (N=406) FF/VI 200/25 (N=406) TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25 (N=408) Ortalama Yıllık Oran 0,87 0,68 0,57 0,55 TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşı FF/VI100/25 Oran Düşüşü (%) Referans %21,8 -1,1; 39,5 --- --- TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşıFF/VI 200/25Oran Düşüşü (%) %95 GA --- --- Referans %3,2 -28,2; 27 TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşı TrelegyEllipta 100/62,5/25 OranDüşüşü (%) %95 GA --- Referans --- %19,1 -6,4; 38,5 TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşı FF/VI200/25 Oran Değişimi (%) --- %-19,6b -57,2; 9 Referans --- TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşıFF/VI 100/25 OranDüşüşü (%) %95 GA Referans --- --- %36,7 17,6; 51,5 GA=Güven aralığı; N=Tedavi amaçlı popülasyondaki sayı a Bu karşılaştırmalar önceden belirlenen test hiyerarşisinde yoktur ve çarpana göre düzeltilmemiştir. b Negatif yüzdeler TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşı FF/VI 200/25 için alevlenme oranında artışolduğunu göstermektedir.

Ayrıca, şiddetli astım alevlenmeleri de incelenmiştir. Tanımlayıcı bir havuz analizinde, FF/VI ile karşılaştırıldığında (100/25 ve 200/25 mikrogram) TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve200/62,5/25 mikrogram) için şiddetli alevlenmelerin ortalama yıllık oranında farkgözlemlenmemiştir (oranda %2,6 düşüş; %95 GA: -26,2; 24,9). Şiddetli alevlenmelerin ortalamayıllık oranları TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram ve TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25mikrogram için sırasıyla 0,41 ve 0,23'tür. Şiddetli alevlenmelerin ortalama yıllık oranı FF/VI100/25 mikrogram ve FF/VI 200/25 mikrogram için sırasıyla 0,38 ve 0,26'dır.

Hasta semptomları ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ACQ, Astımda Solunum Semptomlarının Değerlendirmesi (E-RS: Astım) ve St. George Solunum Anketi (SGRQ) kullanılarakdeğerlendirilmiştir. Tanımlayıcı bir havuz analizinde, 24. haftada ACQ-7 yanıt veren hasta oranıTRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve 200/62,5/25 mikrogram) için %63, FF/VI için (100/25 ve200/25 mikrogram) için ise %55'tir (OR: 1,43; %95 GA: 1,16; 1,76) (bkz. Tablo 3). Havuz halinegetirilmemiş tedavi karşılaştırmalarının da tanımlayıcı analizleri sunulmaktadır.

Tablo 3. Astım Kontrol Testi (ACQ)-7 sonuçları, 24. Hafta (Çalışma 205715)

FF/VI 100/25 (N=407) TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 (N=406) FF/VI 200/25 (N=406) TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25 (N=408) Yanıt Verenlerb (%) %52 %62 %58 %64 TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşı FF/VI100/25 Olasılık Oranı %95 GA Referans 1,59 1,18; 2,13 --- --- TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşı FF/VI200/25 Olasılık Oranı %95 GA --- --- Referans 1,28 0,95; 1,72 TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşıTRELEGY ELLIPTA100/62,5/25Olasılık Oranı%95 GA --- Referans --- 1,08 0,80; 1,45 TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25'e karşı FF/VI200/25 Olasılık Oranı %95 GA --- 1,19 0,88; 1,60 Referans --- TRELEGY ELLIPTA 200/62,5/25'e karşı FF/VI100/25 Olasılık Oranı %95 GA Referans --- --- 1,71 1,27; 2,30 GA=Güven aralığı; N=Tedavi amaçlı popülasyondaki sayı a Bu karşılaştırmalar önceden belirlenen test hiyerarşisinde yoktur ve çarpana göre düzeltilmemiştir. b ACQ-7 skorunun başlangıca göre >0,5 düşük olması olarak tanımlanmıştır.

24. haftada ACQ-5 (ACQ-7'deki semptomlarla ilgili 5 sorudan oluşur) yanıt veren hasta oranları ACQ-7 sonuçlarına benzerdir. Havuz haline getirilmiş tanımlayıcı bir analizde, 24. haftada ACQ-5 yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve 200/62,5/25 mikrogram) için %64ve FF/VI (100/25 ve 200/25 mikrogram) için %60'tır (OR: 1,23; %95 GA: 1,0; 1,52).

Havuz haline getirilmemiş bir tanımlayıcı analizde, 24. haftada ACQ-5 yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram için %63 iken, FF/VI 100/25 mikrogram için%58'dir (OR: 1,28; %95 GA: 0,96; 1,72). ACQ-5 yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA200/62,5/25 mikrogram için %66 iken, FF/VI 200/25 mikrogram için %62'dir (OR: 1,19; %95 GA:0,88; 1,6).

Havuz haline getirilmiş bir tanımlayıcı analizde, E-RS: Astım yanıt veren hasta oranı (skorda başlangıca göre >2 düşüş olarak tanımlanmıştır) TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve200/62,5/25 mikrogram) için %45, FF/VI (100/25 ve 200/25 mikrogram) için %41'dir (OR: 1,18;%95 GA: 0,96; 1,45) (21.-24. haftalar).

Havuz haline getirilmemiş bir tanımlayıcı analizde, E-RS: Astım yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram için %42, FF/VI 100/25 mikrogram için %38'dir(OR: 1,22, %95 GA: 0,91; 1,63) (21.-24. haftalar). E-RS: Astım yanıt veren hasta oranı TRELEGYELLIPTA 200/62,5/25 mikrogram için %47, FF/VI 200/25 mikrogram için %44'tür (OR: 1,15;%95 GA: 0,86; 1,53) (21.-24. haftalar).

Havuz haline getirilmiş bir tanımlayıcı analizde, 24. haftada SGRQ yanıt veren hasta oranı (skorda başlangıca göre >4 düşüş olarak tanımlanmıştır) TRELEGY ELLIPTA (100/62,5/25 ve200/62,5/25 mikrogram) için %69, FF/VI (100/25 ve 200/25 mikrogram) için %66'dır (OR: 1,14,%95 GA: 0,92; 1,42).

Havuz haline getirilmemiş bir tanımlayıcı analizde, 24. haftada SGRQ yanıt veren hasta oranı TRELEGY ELLIPTA 100/62,5/25 mikrogram için %68, FF/VI 100/25 mikrogram için %64'tür(OR: 1,22, %95 GA: 0,93; 1,7). SGRQ yanıt veren hasta oranı 24. haftada TRELEGY ELLIPTA200/62,5/25 mikrogram için %69, FF/VI 200/25 mikrogram için %68'dir (OR: 1,04; %95 GA:0,76; 1,41).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sağlıklı gönüllülere flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterol kombinasyon olarak tek bir inhalerden inhalasyon yoluyla uygulandığında, her bir bileşenin farmakokinetiği, her bir etkinmaddenin flutkazon furoat/vilanterol kombinasyonu ya da umeklidinyum/vilanterol kombinasyonuveya her bir bileşen monoterapi olarak uygulandığında gözlendiği gibi olmuştur.

Flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolün astım hastası gönüllülerdeki sistemik maruziyetini değerlendirmek için popülasyon farmakokinetik (FK) analizleri gerçekleştirilmiştir.Bu analizlerde, bir inhalasyon cihazında FF/UMEC/VI'den (100/62,5/25 mikrogram ve200/62,5/25 mikrogram) sonra (üçlü kombinasyon) flutikazon furoat ve vilanterolün sistemik ilaçdüzeyleri (kararlı durum Cmax ve AUC0-24), 100 mikrogram ve 200 mikrogram dozlarında FF/VIile ikili kombinasyon uygulamasından sonra gözlemlenen düzeylerin aralığındadır; bir inhalasyoncihazında FF/UMEC/VI uygulamasından sonra 62,5 mikrogram umeklidinyumun sistemikmaruziyeti, monoterapi olarak 62,5 mikrogram umeklidinyum uygulamasından sonra gözlemlenenaralıktadır.

FF/UMEC/VI için popülasyon FK analizleri, üç faz III çalışmasından 821 KOAH hastasından alınan kombine FK verileriyle yapılmıştır. FF/UMEC/VI'nin tek bir inhalerle (üçlü kombinasyon)verilmesini takiben FF, UMEC ve VI için sistemik ilaç seviyeleri (kararlı durum Cmaks ve EAA),FF/VI + UMEC iki inhaler şeklinde kullanımı, ikili kombinasyonları (FF/VI ve UMEC/VI) vebunun yanı sıra tek inhalerde ayrı ayrı (FF, UMEC ve VI) verilmelerini takiben gözlenen aralıktaolmuştur.

Emilim:

Flutikazon furoat

Sağlıklı gönüllülere inhalasyon yoluyla flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol uygulanmasını takiben, flutikazon furoat Cmaks 15. dakikada oluşmuştur. Flutikazon furoat/vilanterol inhalasyonyoluyla uygulandığında, başlıca dozun akciğere ulaşan kısmının emilimine bağlı olarak ve ihmaledilebilir oral emilimle birlikte flutikazonun mutlak biyoyararlılığı %15,2 olmuştur. Tekrarlayaninhale flutikazon furoat/vilanterol dozlarını takiben 6 gün içinde ilaç birikimi 1,6 katına kadarçıkarken kararlı duruma ulaşılmıştır.

Umeklidinyum

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün sağlıklı gönüllülere inhalasyon yoluyla uygulanmasını takiben, Cmaks'a 5 dakikada ulaşılmıştır. İnhale umeklidinyumun mutlakbiyoyararlanımı, oral emilimden gelen önemsiz düzeyde katkı ile dozun ortalama %13'üdür. İnhaleumeklidinyumun yinelenen dozlamını takiben, kararlı duruma 1,5-2 katı birikim ile 7-10 günarasında ulaşılmıştır.

Vilanterol

Sağlıklı gönüllülere inhalasyon yoluyla flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterol uygulanmasını takiben, vilanterol Cmaks 7. dakikada ulaşılmıştır. İnhale vilanterolun biyoyararlanımı %27 oluporal absorpsiyon ihmal edilebilir düzeydedir. Tekrarlayan umeklidinyum/vilanterol dozlarınıtakiben 6 gün içinde birikim 1,5 katına kadar çıkarken kararlı duruma ulaşılmıştır.

Dağılım:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat dozunun sağlıklı gönüllülere intravenöz yoldan verilmesini takiben, kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 661 litre olmuştur.

İn vitro

olarak plazma proteinine bağlanmaoranı insan plazmasında >%99,6 olmuştur.

Umeklidinyum

Sağlıklı gönüllülere intravenöz yoldan uygulamayı takiben, ortalama dağılım hacmi 86 litre olmuştur.

İn vitro

olarak plazma proteini bağlanma oranı insan plazmasında ortalama %89olmuştur.

Vilanterol

Vilanterolun sağlıklı gönüllülere intravenöz yoldan uygulanmasını takiben, kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 165 litre olmuştur.

İn vitro

olarak plazma proteinine bağlanma oranı insanplazmasında ortalama %94 olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Flutikazon furoat

İn vitro

çalışmalar flutikazon furoatın başlıca sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edildiğini ve P-gp taşıyıcı için bir substrat olduğunu göstermiştir. Flutikazon furoat için başlıcametabolik yol, S-fluorometil karbotioat grubunun hidrolizi ile kortikosteroid etkinliğin anlamlıolarak azaldığı metabolitlerin oluşmasıdır. Metabolitlere sistemik maruziyet düşük düzeydedir.

Umeklidinyum

İn vitro

çalışmalar, umeklidinyumun başlıca sitokrom P450 2D6 (CYP2D6) tarafından metabolize edildiğini ve P-glikoprotein (P-gp) taşıyıcısı için bir substrat olduğunu göstermiştir. Umeklidinyumiçin birincil metabolik yollar, oksidatif (hidroksilasyon, O-dealkilasyon) ve bunu izleyenkonjugasyon (glukuronidasyon vb.) olup, metabolizma düşük farmakolojik aktiviteye sahip ya dafarmakolojik aktivitesi olmayan bir dizi metabolitle sonuçlanır. Metabolitlere sistemik maruziyetdüşük düzeydedir.

Vilanterol

İn vitro

çalışmalar vilanterolun başlıca sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edildiğini ve P-gp taşıyıcı için bir substrat olduğunu göstermiştir. Vilanterol için başlıca metabolikyol O-dealkilasyondur ve bu yolla beta1- ve beta2- adrenerjik agonist etkinliği azalmış bir dizimetabolit oluşur. İnsan radyoaktif etiket çalışmasında vilaterolun oral yolla alınmasını takibenplazma metabolik profilleri, yüksek ilk geçiş metabolizması ile uyumludur. Metabolitlere sistemikmaruziyet düşük düzeydedir.

Eliminasyon:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunun inhalasyon yoluyla uygulanmasını takiben flutikazon furoatın görünür plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 24 saat olmuştur. İntravenözuygulamayı izleyen eliminasyon fazı yarı ömrü ortalama 15,1 saat bulunmuştur. İntravenözuygulamayı izleyen plazma klerensi 65,4 litre/saat olarak belirlenmiştir. İntravenöz uygulanandozun yaklaşık %2'si idrarla atılmıştır. Oral uygulamayı takiben, flutikazon furoat insanda başlıcametabolize edilerek elimine edilmiştir ve metabolitleri neredeyse sadece feçesle atılırken gerikazanılan radyoaktif dozun <%1'i idrarla atılmıştır.

Umeklidinyum

10 gün boyunca uygulanan inhale dozlamayı takiben umeklidinyumun plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama 19 saat olup etkin maddenin %3'ü ila %4'ü kararlı durumda idrarda değişmedenatılmıştır. İntravenöz uygulamayı takiben plazma klerensi 151 litre/saattir. İntravenöz uygulamayıtakiben, uygulanan radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %58'i dışkı ile ve yaklaşık verilen dozun%22'si idrarla atılmıştır. İntravenöz dozlamı takiben ilaca ait maddelerin dışkı ile atılması, safrayasalım olduğunu göstermiştir. Oral alımı takiben radyoaktif işaretli dozun %92'si birincil olarakdışkı ile atılır. Oral olarak alınan dozun %1'den daha azı (geri kazanılan radyoaktivitenin %1'i)idrarla atılmıştır ve bu da oral uygulamayı takiben ihmal edilebilir düzeyde emilim olduğunugöstermiştir.

Vilanterol

Vilanterolün plazma eliminasyon yarılanma ömrü, 10 gün inhalasyonu takiben günde ortalama 11 saattir. İntravenöz kullanımı takiben vilanterolün plazmadan temizlenmesi 108 litre/saat idi.Radyoaktif işaretli vilanterolün oral alımını takiben radyoaktif işaretli %70 kısım idrarda, %30kısım dışkıda atılır. Vilanterolün birincil eliminasyonu metabolize olduktan sonra metabolitlerininidrar ve dışkı ile atılmasıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon

Yaşın flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolün farmakokinetiği üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analizinde değerlendirilmiştir. Doz ayarlaması gerektiren klinik açıdananlamlı olan etki görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün etkisi böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, flutikazon furoat/vilanterol ve umeklidinyum/vilanterol ileçalışmalar yapılmıştır.

Flutikazon furoat/vilanterol ile yapılan bir klinik farmakoloji çalışması, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, şiddetli böbrek yetmezliğinin (kreatin klirensi <30 mL/dak) flutikazon furoat veyavilanterole veya başka önemli kortikosteroide veya beta2-agonistin sistemik etkilerine anlamlıderecede daha yüksek maruziyete yol açmadığını göstermiştir.

Umeklidinyum/vilanterol uygulanan ve şiddetli böbrek yetmezliği bulunan gönüllülerde yapılan bir çalışma, umeklidinyuma veya vilanterole sistemik maruziyette (Cmaks ve EAA) artışa yönelikbir kanıt göstermemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği bulunan bireyler ve sağlıklı gönüllüler ile

invitro

protein bağlama çalışmaları gerçekleştirilmiş ve değişen protein bağlanma profiligörüldüğüne ilişkin klinik olarak anlamlı herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.

Hemodiyalizin etkileri çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Flutikazon furoat/umeklidinyum/vilanterolün etkisi karaciğer bozukluğu olan bireylerde değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, flutikazon furoat/vilanterol ve umeklidinyum/vilanterol ileçalışmalar yürütülmüştür.

Flutikazon furoat/vilanterolün 7 gün boyunca tekrarlayan dozunu takiben flutikazon furoatın sistemik maruziyetinde, sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A,B veya C) olan gönüllülerde bir artış (EAA(0-24) ile ölçüldüğü kadarıyla üç kata kadar) görülmüştür.Hafif dereceli karaciğer yetmezliği hastalarında (Child-Pugh A) ağırlıklı ortalama serum kortizolüzerinde klinik açıdan anlamlı hiçbir etki gözlemlenmemiştir. Orta şiddetli karaciğer yetmezliği(Child-Pugh B) olan gönüllülerde flutikazon furoat (200/25 mikrogram flutikazonfuroat/vilanterol) sistemik maruziyetindeki artış, sağlıklı gönüllerle kıyaslandığında, serumkortizolde %34 düşüşle ilişkili olmuştur. 100/12,5 mikrogram flutikazon furoat/vilanterol alan veşiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan gönüllülerde serum kortizolde bir düşüşolmamıştır (serum kortizolde %10 artış). Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar içinmaksimum doz 100/62,5/12,5 mikrogramdır (bkz. Bölüm 4.2).

Flutikazon furoat/vilanterolün 7 gün boyunca tekrarlayan dozunu takiben; hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A, B veya C) olan gönüllülerde vilanterole sistemik maruziyetteanlamlı bir artış olmamıştır (Cmaks ve EAA).

Sağlıklı gönüllülerle kıyaslandığında, flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunun hafif veya orta şiddetli (25 mikrogram vilanterol) veya şiddetli (12,5 mikrogram vilanterol) karaciğeryetmezliği olan gönüUülerdeki beta-adrenerjik sistemik etkiler (kalp atımı veya serum potasyumu)üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır

Orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarda umeklidinyum veya vilanterole sistemik maruziyette bir artışa dair bulgu görülmemiştir (Cmaks ve EAA). Orta şiddette karaciğer yetmezliğiolan gönüllülerle sağlıklı gönüllüler arasında

in vitro

protein bağlama çalışmaları gerçekleştirilmişve değişen protein bağlanma profili görüldüğüne dair klinik olarak anlamlı herhangi bir kanıtsaptanmamıştır.

Umeklidinyum şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Diğer Özel Popülasyonlar

Irk, cinsiyet ve kilonun flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterol farmakokinetikleri üzerindeki etkileri popülasyon farmakokinetik analiziyle de değerlendirilmiştir. Flutikazon furoat,umeklidinyum veya vilanterol sistemik maruziyetinde ırk, cinsiyet,ağırlık veya vücut-kütle endeksiaçısından doz ayarlaması gerektiren klinik açıdan anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Astım popülasyonu farmakokinetik analizlerinde (flutikazon furoat için 1.265 gönüllü; vilanterol için 1.263 gönüllü; umeklidinyum için 634 gönüllü,) demografik ortak değişkenlerin (ırk/etnikköken, yaş, cinsiyet, ağırlık) flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolün farmakokinetiğiüzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. KOAH popülasyonu için yapılan bir farmakokinetik analizde(n=821) demografik ortak değişkenlerin (ırk/etnik köken, yaş, cinsiyet, ağırlık) flutikazon furoat,umeklidinyum ve vilanterolün farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Böbrek vekaraciğer yetmezliği ayrı çalışmalarla değerlendirilmiştir.

FF/UMEC/VI (100/62,5/25 mikrogram ve 200/62,5/25 mikrogram) ile ilgili popülasyon farmakokinetik verileri sağlayan 92 Asyalı astım hastası gönüllüde (Japon, Doğu Asyalı veGüneydoğu Asyalı), kararlı durumdaki vilanterol Cmaks tahminleri Doğu Asyalı olmayangönüllülere göre yaklaşık 3 kat daha yüksektir. Ancak, sistemik maruziyetin daha yüksek olmasınınkalp hızı üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olması beklenmemektedir. Astımlı gönüllülerdeırkın flutikazon furoat veya umeklidinyumun farmakokinetik parametreleri üzerinde etkisiolmamıştır.

Diğer hasta özellikleri açısından, zayıf CYP2D6 metabolize edicilere ilişkin bir çalışma, sistemik umeklidinyum maruziyeti üzerinde CYP2D6 genetik polimorfizminin klinik olarak anlamlıherhangi bir etki oluşturmadığını göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda flutikazon furoat, umeklidinyum ya da vilanterol ile görülen farmakolojik ve toksikolojik etkiler tipik olarak glukokortikoidler, muskarinik reseptör antagonistleri veya beta2-adrenerjik reseptör agonistleri ile ilişkilendirilen etkiler olmuştur. Köpeklere yapılan vilanterol,umeklidinyum ve flutikazon furoat kombinasyon uygulaması herhangi bir anlamlı yeni toksisiteyeyol açmamıştır veya tek başına flutikazon furoat, umeklidinyum veya vilanterol ile ilişkili beklenenbulguların major bir alevlenmesine yol açmamıştır.

Karsinojenite/Mutaj enezFlutikazon furoat

Flutikazon furoat standart çalışma dizisinde genotoksik değilken, EAA'ya göre insanlarda günlük 200 mikrogram flutikazon furoat dozuna göre sıçanlarda ya da farelerde sırasıyla 0,6 ve 1,3 katmaruziyetlerde gerçekleştirilen yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenik olmamıştır.

Umeklidinyum

Umeklidinyum standart çalışma dizisinde genotoksik olmamıştır ve EAA'ya göre günlük 62,5 mikrogram umeklidinyum dozda insan klinik maruziyetinin sırasıyla >20 veya >17 katımaruziyette fare ve sıçanların yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında karsinojenik olmamıştır.

Vilanterol

Vilanterol (alfa fenilsinamat gibi) ve trifenilasetik asit genotoksik değildir ve bu durum, vilanterolün (trifenatat olarak) insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir.Diğer beta2 agonistlerine yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyu inhalasyon çalışmalarındavilanterol trifenatat dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilereyol açmıştır. Sıçanlarda veya farelerde tümör insidansında sırasıyla 0,9 veya 22 kat maruzkalınması, insanların vilanterole klinik maruziyetinde EAA günlük 25 mikrogram doz temel olarakalındığında, tümör insidansında artışa yol açmaz.

Üreme toksisitesi

Flutikazon furoat, umeklidinyum ve vilanterolün sıçanlarda erkek veya kadın üreme sistemlerine herhangi bir advers etkisi yoktur.

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik değildir, fakat sıçanlarda gelişimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA'yagöre, 200 mikrogram günlük dozunda insan klinik maruziyetinin 3 katı maruziyet düzeylerindesıçanlarda gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır. Flutikazon furoat sıçanlarda pre- veyapost-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.

Umeklidinyum

Umeklidinyum sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili değildir. 180 mikrogram/kg/gün (EAA'ya göre günlük 62,5 mikrogram umeklidinyum dozunda insan klinik maruziyetinin yaklaşık

61 katı) doz verilen annelerde yapılan bir pre- ve post natal çalışmada, sıçanlara yapılan subkütanumeklidinyum uygulaması, annede daha düşük vücut ağırlığı artışı ve besin tüketimi ilesonuçlanmıştır ve yavrunun vücut ağırlığını sütten kesilmeden önce düşük miktarda azaltmıştır.

Vilanterol

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik değildir. Tavşanlarda gerçekleştirilen inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, diğer beta2-adrenerjik agonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkilere yol açmıştır(yarık damak, açık göz kapağı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/malrotasyon). Subkütanolarak uygulandığında, EAA'ya göre 25 mikrogram günlük dozda, insanlardaki klinik maruziyetin

62 katı maruziyet düzeylerinde herhangi bir etki oluşmamıştır. Vilanterol sıçanlarda pre- ve post-natal gelişim üzerinde herhangi bir istenmeyen etki oluşturmamıştır.

FARMASOTIK ÖZELLİKLER