Femaris Plus 150 Mg/5600 Iu Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FEMARİS PLUS 150 mg/5600 lU film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIM

Etkin maddeler:

Risedronat sodyum

Kolekalsiferol (Vitamin D

3Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Açık mavi renkli, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Postmenopozal osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde, yetişkinlerde önerilen FEMARİS PLUS dozu, ayda bir kez alınan 150 mg/5600 IU film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Film kaplı tablet her ay aynı gün alınmalıdır.

• Risedronat sodyumun absorpsiyonu yiyeceklerden ve polivalan katyonlardan etkilenmektedir(Bkz. Bölüm 4.5). Bu nedenle yeterli emilimin sağlanması için hastalar FEMARİS PLUS'ıkahvaltıdan önce: ilk yemekten, diğer tıbbi ürünlerden veya içeceklerden (su dışında) 30dakika önce, su ile birlikte almalıdır. FEMARİS PLUS, yalnızca su ile alınmalıdır. Bazımaden sularının kalsiyum konsantrasyonu yüksek olduğundan, bunların kullanılmamasıgerekmektedir (Bkz. Bölüm 5.2).

• FEMARİS PLUS'ı almayı unutan hastalar, bir sonraki ayın dozunda 7 günden fazla zaman varise ertesi gün sabah FEMARİS PLUS almalıdır. Daha sonra hastalar ayda bir dozlarını,başlangıçta belirlenen tarihte almaya devam etmelidir.

• Eğer bir sonraki ayın dozuna 7 günden az süre kalmış ise, hastalar normal aylık doz zamanınakadar beklemeli ve sonrasında ilk planlanan şekilde ayda bir tablet kullanmaya devametmelidirler.

• Aynı haftada iki tablet alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

FEMARİS PLUS film kaplı tablet su ile içilmelidir. Tabletler emilmemeli veya çiğnenmemelidir. FEMARİS PLUS, mideye geçisin kolaylaştırılması için dik pozisyonda alınmalıdır. Hastalartableti aldıktan sonra 30 dakika yatmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif (kreatinin klerensi 50-80 ml/dk) ya da orta derecede (kreatinin klerensi 30-49 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. FEMARİS PLUS'ın şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dk.'dan düşük) kullanımıkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

On sekiz yaş altındaki çocuklarda ve adölesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Genç hastalarla karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (> 60 yaş) biyoyararlanım, dağılım ve eliminasyon benzer olduğundan doz ayarlamasına gerek yoktur. Bu durum, postmenopozalpopülasyonda 75 yaş ve üstünde çok yaşlı hastalarda da gösterilmiştir.

3. Kontrendikasyonlar

Risedronat sodyuma, vitamin D₃'e veya ilacın içerisinde yer alan yardımcı maddelerden

herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

30 dakika boyunca dik durumda kalamayacak hastalar

Akalazya veya darlık gibi özofagus boşalmasını geciktiren özofagus anormallikleri Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi< 30 ml/dk.)

Hipokalsemi (Bkz. Bölüm 4.4)

Gebelik ve laktasyon

D vitamini hipervitaminozu, hiperkalsemi, hiperkalsüri durumlarında kalsiyum içeren böbrek taşı olan hastalarda ve kalsiyum hipersensitivesinde de kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Oral bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, Barrettözofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanseri riski olanhastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Risedronat sodyum:

Yiyecekler, maden suyu gibi içecekler (su dışında) ve polivalan katyon (kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyum gibi) içeren tıbbi ürünler bifosfonatların emilimini etkiler; bu nedenleFEMARİS PLUS ile aynı zamanda alınmamalıdırlar (Bkz. Bölüm 4.5). İstenen etkinliğe ulaşmakiçin doz önerilerine sıkıca uyulması gereklidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Osteoporoz tedavisinde bifosfonatların etkinliği düşük kemik mineral yoğunluğu (KMY) ve/veya yaygın kırık varlığı ile ilişkilidir.

İleri yaş veya kırık için klinik risk faktörlerinin varlığı, bir bifosfonat ile tedaviye başlama için tek başına yeterli nedenler değildir.

Çok yaşlı kişilerde (> 80 yaş) risedronat sodyum dahil bifosfonatların etkinliğini destekleyen kanıtlar sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Bifosfonatlar ile özofajit, gastrit, özofageal ülserasyonlar ve gastroduodenal ülserasyonlar arasında bağlantı bulunmuştur. Bu nedenle, aşağıdaki durumlarda dikkatli olunmalıdır:

• Striktür veya akalazya gibi özofagus geçişinde veya boşalmasında gecikme öyküsü olanhastalarda

• Film tablet alınmasından sonra en az 30 dakika dik pozisyonda duramayan hastalarda

• Risedronat, aktif veya yakın zamanda özofagus veya üst gastrointestinal problemleri olanhastalara verilirse.

İlacı reçete edenler doz talimatlarına dikkat etmenin önemini hastalara vurgulamalı ve olası özofagus reaksiyonu semptomları veya belirtileri konusunda hastaları uyarmalıdır. Hastalaradisfaji, yutma sırasında ağrı, retrosternal ağrı veya yeni/kötüleşen mide yanması gibi özofagustahrişi semptomları gelişirse, gecikmeden doktora başvurmaları talimatı verilmelidir.

Risedronat sodyum tedavisine başlamadan önce, hipokalsemi tedavi edilmelidir. Risedronat sodyum tedavisine başlanırken kemik ve mineral metabolizmasının diğer bozuklukları (paratiroiddisfonksiyonu, hipovitaminoz D gibi) tedavi edilmelidir.

Atipik femur kırıkları:

Başlıca osteoporoz için uzun süreli tedavi alan hastalarda olmak üzere, bifosfonat tedavisi ile tipik subtrokanterik ve diafizer femur kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers ve kısa oblik kırıklar,femur boyunca küçük trokanterin altından suprakondiler bölgenin hemen üstüne kadar herhangibir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimum travma sonrasında ya da travma yokluğundameydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan haftalar ile aylar öncesinde,sıklıkla stres kırıklarının görüntüleme özellikleri ile ilişkili kalça veya kasık ağrısı yaşayabilir.Kırıklar sıklıkla bilateraldir; bu nedenle bifosfonat ile tedavi edilen ve femoral şaft kırığı olanhastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Bu kırıkların yeterli düzeyde iyileşmediğibildirilmiştir.

Atipik femur kırığı olduğu şüphe edilen hastalarda, bireysel fayda-risk değerlendirmesi temelinde hasta değerlendirilene kadar, bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi kalça, uyluk veya kasık ağrısını doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran hastalar tam olmayan femur kırığıaçısından değerlendirilmelidir.

Çene Osteonekrozu

Primer olarak intravenöz yoldan uygulanmış bifosfonatlar dahil kanser tedavisi alan hastalarda, genel olarak diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyonla (osteomiyelit dahil) birlikte çeneosteonekrozu bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğu ayrıca kemoterapi ve kortikosteroid alanhastalardır. Çene osteonekrozu, oral bifosfonat alan osteoporozlu hastalarda da bildirilmiştir.

Eşlik eden risk faktörleri (kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler ve kötü ağız hijyeni gibi) bulunan hastalarda bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi ile uygun önleyici dişbakımı ve tedavisi düşünülmelidir.

Tedavi sırasında hastalar mümkünse invazif diş girişimlerinden kaçınılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene kemiği osteonekrozu geliştiren hastalar için diş cerrahisi durumukötüleştirebilir. Diş girişimi gerekli olan hastalar için bifosfonat tedavisinin kesilmesinin çenekemiği osteonekrozu riskini azaltacağını gösteren veri bulunmamaktadır.

Her hasta için tedavi eden hekimin hastanın yarar/risk değerlendirmesine göre vereceği klinik karara uyulmalıdır.

Dış kulak yolunda osteonekroz

Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleristeroid kullanımı, kemoterapi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleriniiçermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dâhil olmak üzere kulak semptomları görülenbifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kolekalsiferol (Vitamin D3):

- Hareketliliği kısıtlanmış

- Benzotiyadiazin türevleri ile tedavi edilen

- Böbrek taşı öyküsü olan

- Sarkoidozlu

- Kardiyovasküler hastalık için tedavi alanhastalar için özel bir uyarı yapılmalıdır.

Eğer FEMARİS PLUS, vitamin D₃ içeren diğer ürünler ile birlikte verilecekse, toplam vitamin D dozuna dikkat edilmelidir. Vitamin D yağda çözünür ve vücutta birikebilir. Bu durum dozaşımında ve aşırı dozlarda uzun süreli tedavide toksik etkiye neden olabilir. Yüksek vitamin D₃dozlarında böbrek taşı geçmişi olan hastaların serum kalsiyum seviyeleri izlenebilir ve buhastalara özel önlem tavsiye edilir. Kolekalsiferol, kalsiyum içerikli böbrek taşı oluşturmayaeğilimli hastalar tarafından alınmamalıdır.

Renal fonksiyon yetersizliği olan hastalarda vitamin D

3

dikkatli kullanılmalıdır ve kalsiyum ile fosfat seviyelerine etkisi mutlaka izlenmelidir. Yumuşak doku kireçlenmesi göz önündebulundurulmalıdır. Ağır renal yetmezliği olan hastalarda kolekalsiferol formundaki vitamin Dnormal olarak metabolize olmaz ve bundan dolayı farklı bir vitamin D formuna ihtiyaçduyulabilir.

Uzun süreli tedavilerde serum ve idrar kalsiyum seviyeleri ve serum kreatini ölçümü ile böbrek fonksiyonları her 3 ila 6 ayda bir mutlaka kontrol edilmelidir. Bu kontroller özellikle yaşlıhastalarda ve kardiyak glikozidleri veya diüretikler ile eş zamanlı tedavide önemlidir.

Benzotiyadiazin türevlerinin (tiazid diüretiklerinin) eşzamanlı uygulanması, idrarla kalsiyum atılımını azaltmalarından ötürü hiperkalsemi riskini arttırır. Bu nedenle uzun süreli tedavi görenhastalarda plazma ve idrarda kalsiyum düzeyleri izlenmelidir.

Hiperkalsemi veya azalmış böbrek fonksiyonu semptomlarında doz mutlaka azaltılmalıdır veya tedavi ertelenmelidir.

Vitamin D₃'ün aktif metaboliti (125-dihidroksikalsiferol) fosfat dengesini etkileyebilir. Bundan dolayı, fosfat seviyelerindeki artış durumunda fosfat bağlayıcılar ile tedavi düşünülmelidir.

Vitamin D₃, sarkoidoz ve diğer granülomatöz bozuklukları bulunan hastalarda, vitamin D'nin aktif formuna metabolizasyonunda artış riski nedeniyle dikkatle verilmelidir. Bu hastalar serumve idrardaki kalsiyum içeriği açısından izlenmelidir.

D vitamini takviyelerinin, D vitamini içeren diğer ilaçların veya başka D vitamini kaynaklarının kullanımı da dikkate alınmalıdır.

Bazı hastalarda, ek kalsiyum takviyesi gerekebilir. Hiperkalsemiyi önlemeye yönelik tedavi yakın tıbbi gözetim altında gerçekleştirilmelidir. Kolekalsiferol, bebeklere ve 12 yaş altındaki çocuklaraverilmemelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 6,03 mmol (138,69 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Risedronat sodyum:

Risedronat sodyum ile resmi etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Buna karşın, klinik çalışmalarda diğer tıbbi ürünlerle arasında klinik olarak bağlantılı bir etkileşim saptanmamıştır.Risedronat sodyumun günlük kullanıldığı Faz III osteoporoz çalışmalarında, asetilsalisilik asitkullanım oranı %33, nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAİİ) kullanım oranı %45 olarakbildirilmiştir.

Postmenopozal kadınlarda haftada bir doz ile Faz III çalışmasında asetil salisilik asit veya NSAİİ kullanımı hastaların sırasıyla %57 ve %40'ında bildirilmiştir. Risedronat sodyum ile tedaviedilen hastalarda düzenli asetilsalisilik asit veya NSAİİ kullanıldığında (haftada 3 veya daha fazlagün) üst gastrointestinal advers olay insidansı kontrol hastalarınkine benzerdir.

Uygun görüldüğünde risedronat sodyum östrojen destek tedavisi ile eş zamanlı olarak kullanılabilir (yalnızca kadınlarda).

Polivalan katyon içeren tıbbi ürünler (kalsiyum, magnezyum, demir ve alüminyum gibi) ile eş zamanlı kullanımı, risedronat sodyumun emilimini etkileyecektir (Bkz. Bölüm 4.4).

Risedronat sodyum sistemik olarak metabolize olmaz, sitokrom P450 enzimlerini indüklemez ve düşük oranda proteinlere bağlanır.

Kolekalsiferol (Vitamin D₃):

Metastatik kalsifikasyon tehlikesi sebebi ile D hipervitaminozu hiperkalsemisini düşürmek için fosfat infüzyonu alınmamalıdır.

Kardiyak glikozidleri ile tedavi edilen hastalar yüksek kalsiyum seviyelerine karşı duyarlı olabilir ve bu nedenle bu hastaların EKG parametreleri ve kalsiyum seviyeleri mutlaka izlenmelidir.İdrarda bulunan kalsiyum içeriğinin 7.5 mmol/24 saat (300 mg/24 saat) seviyesinin üzerineçıkması durumunda, dozun düşürülmesi ya da tedavinin durdurulması önerilir.

Benzotiyadiazin türevleri (tiazid diüretikleri) ile birlikte kullanıldığında, idrarda kalsiyum atılımını düşürdüğü için hiperkalsemi riski artar. Bu tür uzun süreli tedavilerde serum veidrardaki kalsiyum seviyesinin dikkatlice gözlenmesi gereklidir.

Kolekalsiferol, D vitamini metabolitleri ya da analogları ile birlikte alındığında, serum kalsiyum seviyesinin dikkatle takip edilmesi önerilir.

Antikonvülsanlar (örn: fenitoin, fenobarbital, pirimidon) hepatik enzim indüksiyonu nedeniyle Kolekalsiferol' un etkinliğini azalabilir.

Rifampisin hepatik enzim indüksiyonu nedeniyle Kolekalsiferol' un etkinliğini azalabilir.

İzoniyazid, Kolekalsiferol' un metabolik aktivasyonunu engellemesi nedeniyle Kolekalsiferol etkinliğini azaltabilir.

Orlistat, sıvı parafin, kolestiramin gibi yağ malabsorpsiyonuna sebep olan ilaçlar, kolekalsiferol absorpsiyonunu zayıflatabilir.

Sitotoksik ajan astinomisin ve imidazol antifungal ajanları, vitamin D aktivitesine, böbrek enzimi 25-hidroksivitamin D-1-hidroksilaz ile 25-hidroksivitamin D'nin 1,25-dihidroksivitamin D'yedönüşümünü önleyerek etki eder.

Birlikte alımda, glukokortikoidler, D vitamini etkisini azaltabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

FEMARİS PLUS'ın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların FEMARİS PLUS alırkenhamile kalmamaları tavsiye edilir.

Gebelik dönemi

Risedronat sodyumun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelikpotansiyel risk bilinmemektedir.

Risedronat sodyum, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Kolekalsiferol gebe kadınlarda, kadının klinik durumu Kolekalsiferol ile bu eksikliği gidermek için gerekli bir dozda tedavi gerektirmediği sürece kullanılmamalıdır. Gebelik dönemindekadınlar doktorunun tavsiyesine uymalıdır. Çünkü doktorun talebi gebe kadının hastalığınınciddiyetine ve tedaviye olan cevabına göre değişkenlik gösterebilir.

İnsan ve hayvan deneylerine göre, hamilelikte D vitamini fazla alındığında hiperkalsemiye bağlı olarak fiziksel ve mental gerilik, doğuştan kalp ve göz rahatsızlıklarına sebep olabilir.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, bir miktar risedronatın süte geçtiğinigöstermektedir. Risedronat sodyum, emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Vitamin D₃ ve metabolitleri, anne sütü ile atılmaktadır. Annesi tarafından emzirilen bebeklerde yüksek doza rastlanmamıştır. Ancak, doktor annesi tarafından emzirilen bebeklere ilave VitaminD tedavisi uygulamayı düşündüğünde anneye verilen ilave Vitamin D dozunu göz önündebulundurmalıdır.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da FEMARİS PLUS tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmeninçocuk açısından faydası ve FEMARİS PLUS tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkatealınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Risedronat sodyum ile hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

İnsan ve hayvanlarda yürütülen çalışmalara göre, hamilelikte kullanımda vitamin D doz aşımı, hiperkalsemi sebebi ile fiziksel ve mental yetersizlik ve doğuştan kalp ve göz rahatsızlıklarınasebep olur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Risedronat sodyum:

Risedronat sodyum Faz III klinik çalışmalarda 15.000 üzerinde hastada çalışılmıştır. Klinik çalışmalarda gözlenen istenmeyen etkilerin çoğu hafif ve orta şiddette olup genellikle tedavininkesilmesini gerektirmemiştir.

Osteoporozu olan ve 36 ay risedronat sodyum 5 mg/gün (n=5020) veya plasebo (n=5048) le tedavi edilen post menopozal kadınlarda yapılan Faz III klinik çalışmalarda bildirilen verisedronat sodyum ile ilişkili olması mümkün ya da muhtemel olduğu düşünülen advers olaylaraşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: İritis*

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Konstipasyon, dispepsi, bulantı, karın ağrısı, diyare Yaygın olmayan: Gastrit, özofajit, disfaji, duodenit, özofageal ülser

Seyrek: Glossit, özofageal yapışıklık

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyonu)

Laboratuvar tetkikleri

Seyrek: Anormal karaciğer fonksiyon testleri*

Laboratuvar bulguları

Bazı hastalarda serum kalsiyum ve fosfat düzeylerinde erken, geçici, asemptomatik ve hafif düşme görülmüştür.

* Faz III osteoporoz çalışmalarına ait insidans değildir; sıklık için önceki klinik çalışmalardaki advers olay/laboratuvar/yeniden maruz bırakma bulguları esas alınmıştır.

Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda günde 5 mg risedronat sodyum (n=480) ve haftada 35 mg risedronat sodyumu (n=485) karşılaştıran bir yıllık, çift kör, çok merkezli bir çalışmada genelgüvenlilik ve tolere edilebilirlik profilleri benzerdir. Aşağıdaki ilave advers olaylar araştırmacılartarafından ilaçla ilişkili olması mümkün ya da muhtemel advers olaylar olarak kabul edilmiş verapor edilmiştir (insidans 35 mg risedronat sodyum grubunda, 5 mg risedronat sodyum grubunagöre daha büyüktür): gastrointestinal bozukluk ve ağrı.

Osteoporozlu erkeklerde yürütülen 2 yıllık bir çalışmada, tedavi ve plasebo gruplarında güvenlilik ve tolere edilebilirlik benzerdir. Advers deneyimler daha önceden kadınlarlagözlenenler ile uyumludur.

Risedronat sodyumun pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki ilave advers etkiler bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anafilaktik reaksiyon

Göz hastalıkları

İritis, üveit

Hepato-bilier hastalıkları

Ciddi karaciğer hastalıkları. Rapor edilmiş vakaların çoğunda hastalar aynı zamanda karaciğer hastalığına neden olduğu bilinen diğer ürünler ile tedavi edilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Anjiyoödem, yaygın döküntü, ürtiker ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve lökositoklastik vaskülit'in izole bildirimleri gibi, bazıları şiddetli olmak üzere büllöz deri

reaksiyonlarım içeren aşırı duyarlılık ve deri reaksiyonları Saç dökülmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çene osteonekrozu

Atipik subtrokanterik ve diafizer femur kırıkları (bifosfonat sınıfı advers etki) (sıklık seyrek)

Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers etki; sıklık çok seyrek)

Kolekalsiferol (Vitamin D₃):

İstenmeyen etkiler, sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandırılmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık Sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hiperkalsemi, hiperkalsiüri

Gastrointestinal hastalıkları

Bilinmiyor: Bulantı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Kaşıntı, döküntü, ürtiker

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanaksağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Risedronat sodyum:

Risedronat sodyum doz aşımı tedavisine ilişkin spesifik bilgi bulunmamaktadır.

Doz aşımında serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi beklenebilir. Bu hastaların bazılarında aynı zamanda hipokalsemi belirti ve semptomları ortaya çıkabilir.

Risedronatı bağlamak ve risedronat sodyumun emilimini azaltmak için magnezyum, kalsiyum veya alüminyum içeren antiasitler veya süt verilmelidir. Önemli miktardaki doz aşımı olgularındaemilmemiş risedronat sodyumun uzaklaştırılması için mide lavajı yapılması düşünülebilir.

Kolekalsiferol (Vitamin D₃):

Vitamin D'nin akut ve kronik doz aşımı hiperkalsemiye neden olur. Hiperkalsemi belirtileri çok spesifik olmamakla birlikte erken döneminde bulantı, kusma, diyare ve sonrasında kabızlık, iştahkaybı, yorgunluk, baş ağrısı, kas ve eklemlerde ağrı, kas güçsüzlüğü, aşırı susama, poliüri, böbrektaşı oluşumu, nefrokalsinoz, böbrek yetmezliği, yumuşak dokularda kalsifikasyon, EKGdeğişimleri, aritmi ve pankreatittir. Seyrek ve izole vakalarda hiperkalseminin ölümcülolabileceği raporlanmıştır.

Vitamin D intoksikasyonuna bağlı hiperkalseminin normalizasyonu birkaç hafta sürmektedir. Hiperkalsemi tedavisi için, takviyeler, diyet ilaçları ve güneş ışığından kaçınma da dahil olmaküzere daha fazla D vitamini alınmaması önerilmektedir. Düşük kalsiyum ya da kalsiyumsuz diyetde uygulanabilir.

Yeterli idrar söktürücü etkiyi sağlamak için rehidrasyon veya furosemid gibi diüretiklerle tedavi uygulanmalıdır. Kalsitonin ya da kortikosteroidler ile ek tedavi de uygulanabilir.

Metastatik kalsifikasyon tehlikesi sebebiyle, D hipervitaminozu hiperkalsemisini düşürmek için fosfat infüzyonu kullanılmamalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik yapısı ve mineralizasyonu etkileyen ilaçlar, bifosfonat kombinasyonları

ATC kodu: M05BB07

Etki mekanizması:

Risedronat sodyum:

Risedronat sodyum kemikte hidroksiapatite bağlanan bir piridinil bifosfonattır ve osteoklastın neden olduğu kemik rezorbsiyonunu baskılamaktadır. Kemik döngüsü azalırken, osteoklastaktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunmaktadır.

Farmakodinamik etkiler:

Klinik öncesi çalışmalarda risedronat sodyumun güçlü antiosteoklast ve antirezorptif aktivitesi ve doza bağlı olarak kemik kütlesini ve biyomekanik iskelet gücünü arttırdığı gösterilmiştir.Risedronat sodyumun aktivitesi farmakodinamik ve klinik çalışmalarda kemik döngüsününbiyokimyasal göstergelerinin ölçülmesi ile doğrulanmıştır. Postmenopozal kadınlarda yapılançalışmalarda, 1 ayda kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerinin azaldığı ve 3-6 ayda en üstdüzeye ulaştığı gözlenmiştir.

12 aylık kullanımda günde Risedronat Sodyum 35mg ve Risedronat Sodyum 5 mg alımında, kemik döngüsünün biyokimyasal göstergelerindeki azalma benzerdir.

Osteoporozlu erkeklerde yapılan bir çalışmada, kemik döngüsünün biyokimyasal belirteçlerindeki düşüşler en erken zaman noktası olan 3. ayda gözlenmiştir ve 24.ayda dagözlenmeye devam etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi:

Düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğu, önceki kırıkların varlığı, erken menopoz, sigara içme öyküsü, alkol tüketimi ve ailede osteoporoz öyküsü dahil olmak üzere postmenopozalosteoporozla bağlantılı olan birçok risk faktörü bulunmaktadır. Osteoporozun klinik sonucukırıklardır. Kırık riski, risk faktörlerinin sayısıyla artmaktadır.

Lomber spinal KMY'daki ortalama değişim yüzdesi üzerindeki etkilere dayalı olarak, haftada bir 35 mg risedronat sodyum (n=485) dozunun günde 5 mg risedronat sodyum (n=480) dozuna eşitolduğu postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan bir yıllık, çift kör, çok merkezli çalışmaile gösterilmiştir.

Günde bir defa uygulanan risedronat sodyum için klinik program risedronat sodyumun kalça ve vertebra kırıkları riski üzerindeki etkisini araştırmış olup bu program kırıkları olan ve olmayaerken ve geç postmenopozal kadınları içermektedir. Günlük 2,5 mg ve 5 mg dozları araştırılmışolup, kontrol grupları dahil bütün gruplar kalsiyum ve D vitamini (eğer başlangıç düzeyleridüşükse) almışlardır. Yeni vertebra ve kalça kırıklarının mutlak ve rölatif riski ilk olaya kadargeçen zaman analizi kullanılarak hesaplanmıştır.

• İki plasebo kontrolü çalışmaya (n=3661) başlangıçta vertebral kırıkları olan 85 yaşınaltındaki postmenopozal kadınlar alınmıştır. Üç yıl süreyle günde 5 mg dozunda verilenrisedronat sodyum yeni vertebral kırık riskini kontrol grubuna göre azaltmıştır. En az 2 veya enaz 1 vertebra kırığı bulunan kadınlarda rölatif riski azalması sırasıyla %49 ve %41 olmuştur (yenivertebral kırıkların insidansı risedronat sodyum ile sırasıyla %18,1 ve %11,3 ve plasebo ilesırasıyla %29,0 ve %16,3 olmuştur). Tedavinin etkisi ilk yılın sonunda görülmeye başlamıştır.Başlangıçta çok sayıda kırığı olan kadınlarda da yararlar gösterilmiştir. Günde 5 mg risedronatsodyum, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında yıllık boy kısalmasını da azaltmıştır.

• İki ilave plasebo kontrollü çalışmaya 70 yaş üstündeki, başlangıçta vertebral kırıkları olanve olmayan kadınlar dahil edilmiştir. Yaşı 70-79 arasında olan, femur boynu kemik mineralyoğunluğu (KMY) T-skoru<-3 SS olan (üreticinin aralığı, yani NHANES III kullanılarak -2,5SS) ve en az bir ilave risk faktörü bulunan kadınlar çalışmaya dahil edilmiştir. Kalça kırığı içinen az bir iskelet dışı risk faktörü bulunan veya femur boynu kemik mineral yoğunluğu düşük olan> 80 yaşındaki kadınlar çalışmaya alınabilmişlerdir. Risedronat sodyumun plaseboya kıyasla

etkinliği, iki tedavi grubu (2,5 mg ve 5 mg) verileri ile havuz oluşturulduğunda anlamlı farka ulaşmıştır. Aşağıdaki sonuçlar yalnızca, osteoporozun güncel tanımlarına ve klinik uygulamalarlatanımlanan alt grupların

a-posteriori

analizine dayanmaktadır:

- Femur boyu KMT T-skoru <-2,5 SS (NHANES III) olan ve başlangıçta en az bir vertebralkırığı bulunan hastaların alt gruplarında, 3 yıl süreyle verilmiş olan risedronat sodyumkontrol grubuna göre kalça kırıklarının riskini %46 azaltmıştır (kombine risedronatsodyum 2,5 ve 5 mg gruplarında kalça kırıklarının insidansı %3,8, plasebo %7,4);

- Veriler çok yaşlı hastalarda (> 80 yaş) bundan daha sınırlı olan bir korunmagözlemlenebileceğini düşündürmektedir. Bu, artan yaşa birlikte kalça kırığı için iskeletdışı faktörlerin öneminin artmasına bağlı olabilir.

Bu çalışmalarda sekonder sonlanım noktası olarak analiz edilen veriler vertebral kırığı olmayan düşük femur boynu (KMY)'u bulunan hastalarda ve vertebral kırığı olan ve olmayan düşükfemur boynu KMY'u bulunan hastalarda yeni vertebral kırıkların riskinin azaldığını göstermiştir.

• Üç yıl boyunca günde 5 mg verilen risedronat sodyum kontrol grubuna kıyasla lumbaromurga, femur boynu, trokanter ve bilekte kemik mineral yoğunluğunu (KMY) arttırmışve Radius ortasında kemik yoğunluğunu korumuştur.

• Günde 5 mg dozda 3 yıllık risedronat sodyum tedavisinden sonra 1 yıllık izlemede, kemikdöngüsü hızında risedronat sodyumun baskılayıcı etkisi hızla geri dönmüştür.

• İki-üç yıl boyunca günde 5 mg dozda risedronat sodyum tedavisi gören postmenopozalkadınlardan alınan kemik biyopsis örnekleri, beklendiği gibi kemik döngüsünde ortaderecede azalmayı göstermiştir. Risedronat sodyum tedavisi sırasında oluşan kemik,normal lamellar yapıda ve mineralizasyonunda olmuştur. Bu veriler osteoporozlukadınlarda vertebral bölgede osteoporoz le ilişkili kırık insidansının azalmasıyla birliktekemik kalitesi üzerine olumsuz etkileri olmadığını göstermektedir.

• Hem risedronat sodyum kullanan hem de kontrol grubundan orta ve ciddi düzeydegastrointestinal yakınmaları olan birkaç hastadan elde edilen endoskopi sonuçlarında,tedavi ile ilişkili gastrik, duodenal veya özofagus ülseri ile ilgili herhangi bir bulguyarastlanmamıştır; buna rağmen risedronat sodyum grubunda seyrek olarak duodenitgörülmüştür.

Erkeklerde Osteoporoz Tedavisi

Haftada bir kez alınan 35 mg risedronat sodyum 2 yıllık, çift- kör, plasebo kontrollü 284 hastalık (risedronat sodyum 35 mg n = 191) bir çalışmada osteoporozu bulunan erkeklerde (yaş aralığı 3684) etkinlik göstermiştir. Bütün hastalara kalsiyum ve vitamin D idamesi yapılmıştır.

Risedronat sodyum tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay gibi erken bir sürede KMY'de artış gözlenmiştir. Haftada bir alınan 2 yıllık 35 mg risedronat sodyum tedavisinden sonra, lomberomurga, femoral boyun, trokanter ve total kalçada plasebo grubuna oranla KMY'de artmalargözlenmiştir. Bu çalışmada kırık karşıtı etkinlik bildirilmemiştir.

13

Risedronat sodyumun kemikler üzerindeki etkisi (kemik mineral yoğunluğunda (KMY) artış ve kemik döngüsü belirteçlerinde (KDB) azalma) kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Pediyatrik popülasyon

Yaşları 4 ila 16 arasında değişen ve hafif - orta düzeyde cam kemik hastalığı olan pediyatrik hastalarda risedronat sodyum etkinliği ve güvenliliği 3 yıllık bir çalışmada (rastgele, çift-kör,plasebo kontrollü, çok merkezli, paralel gruplu bir yıllık çalışma, ardından 2 yıllık açık-etiketlitedavi ile devam etmiştir) incelenmiştir. Bu çalışmada, 10-30 kg arasındaki hastalar, günlük 2.5mg risedronat alırken, 30 kg üzerindeki hastalar günlük 5 mg risedronat almışlardır.

Bir yıllık rasgele, çift-kör, plasebo kontrollü fazın tamamlanmasının ardından, plasebo grubuna kıyasla risedronat grubunda lomber spinal KMY'de istatistiksel olarak belirgin bir artışgözlenmiştir; ancak plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, risedronat grubunda en az 1 yenimorfometrik (x-ray ile tanımlanmış) vertebral kırık sayısında artış bulunmuştur. Bir yıllık çift kördönemde, raporlanan klinik kırıklar risedronat grubunda %30.9 ve plasebo grubunda %49.0'dır.

Tüm hastaların risedronat aldığı açık etiketli periyotta (12.aydan 36.aya), başlangıçta plasebo verilen hastaların %65.3'ü ve başlangıçta risedronat verilen hastaların %52.9'unda klinik kırıklarraporlanmıştır. Özetle, sonuçlar, hafif ve orta düzeyde cam kemik hastalığı olan pediyatrikhastalarda risedronat sodyumun kullanımını desteklememektedir.

Kolekalsiferol (Vitamin D₃)

Kolekalsiferol, deri altında güneş ışığı da dahil olmak üzere UV radyasyonu etkisi altında üretilir. Biyolojik olarak aktif formunda, Kolekalsiferol intestinal kalsiyum absorpsiyonunu, kalsiyumunosteoide kaynaşmasını ve kalsiyumun kemik dokusundan salınmasını sağlar. İnce bağırsakta,hızlı ve geciktirilmiş kalsiyum gerialımını kolaylaştırır. Fosfatın pasif ve aktif taşınması dasağlanır. Böbrekte, tubuler rezorpsiyonu artırarak kalsiyum ve fosfatın atılmasını engeller.Paratiroidlerde paratiroid hormonunun üretimi, kolekalsiferolün aktif formu tarafından doğrudanengellenir. Paratiroid hormonu salgısı, ayrıca biyolojik olarak aktif Kolekalsiferol etkisi altındaince bağırsakta kalsiyum geri alımının artışı ile engellenir.

Eliminasyon:

Kolekalsiferol ve Vitamin D'nin diğer formları feçes ve üre ile atılır.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Risedronat sodyum:

Emilim:

Oral yoldan alımı takiben absorpsiyon nispeten hızlıdır (t_mak_s ~1 saat) ve incelenen doz aralığı içinde dozdan bağımsızdır (tek doz çalışması 2,5 - 30 mg; çoklu doz çalışmaları günde 2,5-5 mgve ayda ardarda iki gün alınan 50 mg doza kadar). Tabletin ortalama oral biyoyararlanımı%0,63'tür ve yiyeceklerle birlikte alındığında azalmaktadır. Biyoyararlanım kadınlarda veerkeklerde benzerdir.

Dağılım:

İnsanlarda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 6,3 l/kg'dır. Plazma proteinine bağlanma oranı yaklaşık %24'tür.

Biyotransformasyon:

Risedronat sodyumun sistemik metabolizmasına dair hiçbir kanıt yoktur.

Eliminasyon:

Absorbe edilen dozun yaklaşık yarısı 24 saat içinde idrarla atılmış ve bir intravenöz dozun %85'i 28 gün sonra idrarda elde edilmiştir. Ortalama renal klerens 105 ml/dk. ve ortalama toplamklerens 122 ml/dk. olup aradaki fark muhtemelen kemiğe adsorpsiyona bağlı klerensle ilgilidir.Renal klerens konsantrasyona bağımlı değildir ve renal klerens ile kreatinin klerensi arasındalineer bir ilişki vardır. Absorbe olmamış risedronat sodyum, değişmemiş olarak dışkı ile atılır.Oral uygulamadan sonra konsantrasyon-zaman profili üç eliminasyon fazı göstermekte olupterminal yarılanma ömrü 480 saattir.

Özel popülasyonlar

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları normal olan kişilere kıyasla, kreatinin klerensi yaklaşık 30 ml/dk. olan hastalarda; risedronatın renal klerensinin yaklaşık %70 oranında azaldığı saptanmıştır.

Asetilsalisilik asit/NSAİİ kullanıcıları:

Düzenli asetilsalisilik asit veya NSAİİ kullanıcılarında (haftada 3 veya daha fazlası) üst gastrointestinal istenmeyen olayların insidansı, risedronat sodyum ile tedavi edilen hastalardakontrol hastaları ile benzerdir.

Kolekalsiferol (Vitamin D₃):

Kolekalsiferolün farmakokinetiği yaygın bir şekilde çalışılmıştır ve iyi bilinmektedir.

Emilim:

Besin kaynaklarından sağlanan Kolekalsiferol, besinsel yağlar ve safra asidi varlığında gastro-intestinal kanalda hemen hemen tamamen absorbe olur. Kolekalsiferol, yağ hücrelerinde depolanır ve biyolojik yarılanma ömrü yaklaşık 50 gündür.

Dağılım:

Kolekalsiferol, mikrozomal hidroksilaz ile metabolize edilir, vitamin D3'ü oluşturmak için primer depolama olan 25-hidroksikolekalsiferol(25(OH)D3, kalsidiol)'u oluşturur. 25(OH)D3,karaciğerde ikinci bir hidroksilasyona uğrar ve predominant aktif metabolit 1,25-hidroksikolekalsiferol'u (1,25(OH)2D3, kalsitriol) oluşturur. Metabolitler, kanda spesifik bir a-globin'e bağlanmak için dolaşır.

Biyotransformasyon:

Tek oral doz kolekalsiferol alımından sonra, primer depolama formunun maksimum serum konsantrasyonuna yaklaşık 7 günde ulaşılır.

Eliminasyon:

25(OH)D3 daha sonra yavaşça kanda belirgin bir yarılanma ömrü ile 50 günde atılır. Kolekalsiferol ve metabolitleri temel olarak safra ve feces ile atılır.

Yüksek dozda Kolekalsiferol alımından sonra, 25(OH)D3 serum konsantrasyonları aylarca artabilir. Doz aşımının tetiklediği hiperkalsemi birkaç hafta sürebilir (Bkz. 4.9 Doz aşımı vetedavisi)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Risedronat sodyum:

Sıçan ve köpeklerde yapılan toksikolojik çalışmalarda, esas olarak sıçanlardaki histolojik değişiklikler ile başlıca enzim artışları olmak üzere, risedronat sodyum dozuna bağlı karaciğertoksisitesi görülmüştür. Bu gözlemlerin klinikle ilişkisi bilinmemektedir. İnsanlardaki terapötikdozun fazlası olarak düşünülen miktarlarda, sıçanlarda ve köpeklerde testiküler toksisite ortayaçıkmıştır. Kemirgenlerde sıklıkla doz ile ilişkili üst solunum yolu irritasyonu bildirilmiştir. Diğerbifosfonatlarla da benzer etkiler görülmüştür. Klinik anlamı açık olmamakla birliktekemirgenlerde uzun süreli çalışmalarda alt solunum yolu üzerinde de etkiler görülmüştür. Klinikkullanıma yakın dozlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında tedavi edilen sıçanların fötuslarınınsternum ve/veya kafatasında kemikleşme değişiklikleri görülmüş; hipokalsemi ve mortalitegebeliği sonlandırmıştır. Tavşanlardaki veri az sayıda tavşana ait olmasına rağmen, sıçanlarda 3,2mg/kg/gün, tavşanlarda 10 mg/kg/gün dozlarda teratojenite kanıtı elde edilememiştir. Maternaltoksisite daha yüksek dozların denenmesine engel olmuştur. Genotoksisite ve karsinojeniteçalışmaları insanlar için özel bir risk ortaya çıkarmamıştır.

Kolekalsiferol (Vitamin D₃):

Kolekalsiferol, özellikleri iyi bilinen ve yaygın kullanılan bir maddedir ve klinik tedavilerde uzun süredir kullanılmaktadır. Kronik doz aşımında görülebilen hiperkalsemi dışında insan içindaha başka özel bir toksikolojik tehlike beklenmemektedir.

Hayvanlardaki kolekalsiferolün aşırı dozu, insanlardaki dozdan önemli ölçüde daha fazla olan dozlarda, sıçan, fare ve tavşanlarda malformasyona neden olduğu gösterilmiştir. Bumalformasyonlara iskelet kusurları, mikrosefali ve kardiyak malformasyonları dahildir.

Terapötik olarak kullanılana eşdeğer dozlarda, kolekalsiferolün herhangi bir teratojenik etkisi yoktur.

Kolekalsiferol potansiyel mutajenik ya da karsinojenik etkiye sahip değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin Selüloz PH 102

Krospovidon (Poliplasdon XL)

Magnezyum Stearat Opadry Mavi*

*Opadry Mavi film kaplama sistemi:

HPMC 2910/Hipromeloz

Titanyum dioksit

Makrogol/PEG

Hidroksipropil selüloz

Kolloidal anhidröz silika

FD&C Mavi #2/Indigo carmine alüminyum lake

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

3 adet film tablet Opak PVC/PE/PVdC -Alüminyum folyo ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

Platin Kimya Mümesillik ve Dış Ticaret A. Ş.

Maslak Mahallesi Ahi Evran Caddesi Polaris Plaza Apt. No: 21/26 Sarıyer/İstanbul Tel: 0 212 346 07 77Faks: 0 212 346 07 78

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

04.12.2018-2018/671

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 25.04.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ