Natrixam 1,5 Mg / 10 Mg Değiştirilmiş Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NATRIXAM 1,5 mg / 10 mg değiştirilmiş salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

İndapamid 1,5 mg

Amlodipin 10 mg (13,87 mg amlodipin besilata eşdeğer).

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (buzağı kaynaklı) 104,5 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Değiştirilmiş salımlı tablet.

Pembe, yuvarlak, film kaplı, çift katmanlı, 9 mm çapında ve bir yüzünde bulunan değiştirilmiş salımlı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

NATRIXAM, daha önce aynı dozlarda indapamid ve amlodipin ile aynı zamanda tedavi edilen hastalarda esansiyel hipertansiyonun ikame tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günde tek doz, bir adet NATRIXAM tablettir.

Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Pozoloji değişikliği gerektiği durumlarda titrasyon bileşenlere göre ayrı ayrı yapılmalıdır.

Uygulama şekli:

Tercihen sabahları aç karnına olmak üzere su ile birlikte çiğnenmeden yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 mL/dk) kontrendikedir (bkz. Bölüm

4.3 ve 4.4).

Hafif ila orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi kontrendikedir.

Hafif ila orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin dozaj önerileri belirtilmemesi nedeniyle doz seçimi dikkatli yapılmalı ve en düşük doz seviyesinden başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

NATRIXAM'm çocuklar ve adolesanlar üzerinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar renal fonksiyon durumuna göre NATRIXAM ile tedavi edilebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar

- Etkin maddelere, diğer sülfonamidlere, dihidropiridin türevlerine, veya Bölüm 6.1'delistelenmiş olan yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık,

- Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dk),

- Hepatik ensefalopatisi ya da şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu,

- Hipokalemi,

- Şiddetli hipotansiyon,

- Kardiyojenik şok dahil olmak üzere şok,

- Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (örn. ileri derece aort stenozu),

- Akut miyokart enfarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezliği

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel uyarılar:

- Hepatik ensefalopati:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan, özellikle elektrolit dengesizliği olan hastalarda, tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler hepatik komaya ilerleyebilen hepatik ensefalopatiye yolaçabilir. NATRIXAM, indapamid içerdiği için bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

- Fotosensitivite:

Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirde tedavinin kesilmesitavsiye edilir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse, maruz kalan bölgelerin güneş veyayapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

Kullanım tedbirleri: - Hipertansif kriz:

Hipertansif krizde amlodipinin güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Su ve elektrolit dengesi:

- Plazma sodyum:

Tedaviye başlamadan önce ve daha sonra belirli aralıklarla ölçülmelidir. Kanda sodyum seviyesindeki düşüş asemptomatik olabilir ve bundan ötürü özellikle yaşlı, sirozlu hastalarda daha sık muntazamkontrol gerektirmektedir. (Bkz: Bölüm 4.8 ve 4.9).

Herhangi bir diüretik tedavisi bazen çok ciddi sonuçlara sebebiyet veren hiponatremiye neden olabilir. Hipovoleminin eşlik ettiği hiponatremi dehidratasyon veya ortostatik hipotansiyondan sorumluolabilir. Eş zamanlı klorür iyonu kaybı sekonder kompensatuar metabolik alkaloza neden olabilir: buetkinin insidansı ve derecesi hafiftir.

- Plazma potasyum:

Hipokalemiye bağlı olan potasyum kaybı tiyazid ve benzeri olan diüretiklerin en büyük riskidir. Hipokalemi kas hastalıklarına neden olabilir. Çoğunlukla şiddetli hipokalemi kapsamındarabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Hipokaleminin başlama riski (<3,4 mmol/L) yaşlı, kötübeslenmiş veya çoklu ilaç tedavisi gören ödemli ve asidozu olan sirozlu hastalar, koroner arterhastalığı ve kalp yetmezliği olan hastalar gibi belirli yüksek riske sahip popülasyonlarda önlenmelidir.Bu durumda, hipokalemi dijitalis preparatlarının kardiyak toksisitesini ve aritmi riskini arttırır.

Uzun QT aralığı olan hastalar, kaynağı ister konjenital, ister iyatrojenik olsun, risk altındadırlar. Hipokalemi, bradikardide de olduğu gibi, ileri derece ritm bozukluklarını, özellikle fatal bir durumolabilen

"torsades de pointes"i

ortaya çıkaran bir faktör olabilir.

Yukarıda belirtilen tüm durumlarda daha sık plazma potasyum ölçümü gerekir. Plazma potasyumunun ilk ölçümü tedavinin başlangıcını takip eden ilk hafta içinde olmalıdır. Hipokalemi saptandığındadüzeltilmelidir. Düşük serum magnezyum konsantrasyonu ile ilişkili olarak bulunan hipokalemi,serum magnezyumu düzeltilmedikçe tedaviye dirençli olabilir.

- Plazma magnezyum:

Tiyazidler ve indapamid dahil tiyazid benzeri olan diüretiklerin, magnezyumun idrarla atılımını artırdığı ve bunun da hipomagnezemi ile sonuçlanabileceği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

- Plazma kalsiyum:

Tiyazid ve benzeri diüretikler, üriner sistemden kalsiyum atılımının azalmasına sebebiyet verebilir ve kandaki kalsiyum değerlerinde az ve geçici artış görülebilir. Daha önceden belirlenememişhiperparatiroidizme bağlı aşikar hiperkalsemi olabilir.

Tedavi, paratiroid fonksiyonunun araştırılmasından önce sona erdirilmelidir.

- Kan glukozu:

Diyabetiklerde ve özellikle de hipokalemi durumlarında, indapamid içerdiği için kanda glukoz seviyesinin ölçümü önemlidir.

- Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar çok dikkatli tedavi edilmelidir. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar (NYHA sınıf III ve IV) üzerinde yapılan uzun dönem plasebo kontrollü amlodipin çalışmasında,amlodipin grubunda pulmoner ödem insidansı plaseboya kıyasla daha yüksektir. Amlodipin gibikalsiyum kanal blokerleri, kardiyovasküler olay riskini ve mortaliteyi arttırabileceğinden dolayı,konjestif kalp yetmezliği hastalarında dikkatli bir biçimde kullanılmalıdır.

- Renal fonksiyon:

Tiazid ve benzeri diüretikler, sadece böbrek fonksiyonlarının normal olduğu veya minimal düzeyde bozulduğu durumlarda tamamen etkilidirler (erişkin biri için plazma kreatinin düzeyi 25 mg/L'ninaltında, yani <220 mikromol/L olduğu durumlarda). Yaşlı hastalarda, plazma kreatinin değerlerihastanın yaş, ağırlık ve cinsiyetine göre ayarlanmalıdır.

Tedavinin başlangıcında, diüretiğin meydana getirdiği su ve tuz kaybından kaynaklanan hipovolemi, sekonder olarak glomerül filtrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatinin düzeylerindeartışa yol açabilir. Bu fonksiyonel böbrek yetmezliği geçicidir ve böbrek fonksiyonu normal olanhastalarda herhangi bir önemi yoktur. Bununla beraber, önceden var olan böbrek yetmezliğinikötüleştirebilir.

Amlodipin renal yetmezlik hastalarında normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyonlarındaki değişiklikler, böbrek yetmezliğinin derecesi ile korelasyon göstermez.Amlodipin diyaliz edilemez.

NATRIXAM kombinasyonunun etkisi renal disfonksiyon durumunda test edilmemiştir. Böbrek yetmezliğinde NATRIXAM dozları her bileşenin ayrı dozunu referans almalıdır.

- Ürik asit:

İndapamid içerdiği için ürik asit düzeyi yükselmiş olan hastalarda gut gelişme eğilimi artmış olabilir.

- Karaciğer fonksiyonu:

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda amlodipinin yarı-ömrü uzamaktadır ve EAA (eğrinin altındaki alan) değerleri daha yüksektir. Bu hastalarda dozaj önerileri oluşturulmamıştır. Dolayısıylaamlodipin dozaj aralığının en düşük dozuyla başlanmalıdır ve tedavinin başlangıcında ve doz arttırımısırasında dikkatli bir biçimde kullanılmalıdır.

Hepatik disfonksiyon durumunda NATRIXAM kombinasyonunun etkisi test edilmemiştir. İndapamid ve amlodipinin etkisi göz önüne alınarak, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda NATRIXAMkontrendikedir. Hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olanlarda dikkatli olunmalıdır.

- Koroid efüzyonu, akut miyopi ve sekonder açı kapanması glokomu:

Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, görme alanı defekti, geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile birlikte koroid efüzyonu ile sonuçlanan idyosenkratik bir reaksiyona neden olabilir.Semptomlar, akut başlangıçlı görme keskinliğinde azalma veya oküler ağrıyı içerir ve tipik olarakilaca başlanmasından saatler ila haftalar sonra ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akut kapalı açılı glokomkalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, ilaç alımını mümkün olduğunca hızlı bir şekildekesmektir. Göz içi basıncı kontrolsüz kalırsa, acil tıbbi veya cerrahi tedavilerin düşünülmesigerekebilir. Akut kapalı açılı glokom gelişimi için risk faktörleri sülfonamid veya penisilin alerjisiöyküsünü içerebilir.

- Yaşlılarda:

Yaşlı hastalar renal fonksiyonlarına göre NATRIXAM ile tedavi edilebilir (bkz. 4.2 ve 5.2).

- Sporcularda:

Sporcular, bu ürünün doping testlerinde pozitif reaksiyona neden olabilecek bir etkin madde içerdiğine dikkat etmelidir.

NATRIXAM; 104,5 mg laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemleri olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İndapamid ile ilişkili:

Kullanımı tavsiye edilmeyen kombinasyonlar:

- Lityum:

Tuzsuz diyette olduğu gibi, doz aşımı belirtileri göstererek kanda lityum konsantrasyonu artar (lityumun idrarla atılımı azalır). Buna rağmen, diüretik kullanımı tavsiye ediliyorsa, kanda lityumdüzeyi ölçülmeli ve doz buna göre ayarlanmalıdır.

Kullanımında önlem alınması gereken kombinasyonlar:

-

Torsades de Pointes'e

neden olan ilaçlar - aşağıdakilerle sınırlı olmamak üzere:

•Sınıf la antiaritmik ajanlar (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

•Sınıf III antiaritmik ajanlar (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, bretilyum)

•Bazı antipsikotikler:

•Fenotiazinler (örn. klorpromazin, siyamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), •Benzamidler (örn. amisülprid, sülpirid, sültoprid, tiaprid),

•Butirofenonlar (örn. droperidol, haloperidol),

• Diğer antipsikotikler (örn. pimozid)

•Diğer maddeler: örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, moksifloksasin, vinkamin IV, metadon, astemizol, terfenadin.

Ventriküler aritmi riskinin artması, özellikle

torsades de pointes

(hipokalemi bir risk faktörüdür). Kombinasyona başlamadan önce hipokalemi gerekirse izlenip düzeltilmelidir. Klinik bulgular,plazma elektrolitleri ve EKG izlenmelidir.

Hipokalemi durumunda,

torsades de pointes

dezavantajını taşımayan maddeler kullanılmalıdır.

- NSAİİ'ler (sistemik yoldan), selektif COX-2 inhibitörleri ve yüksek doz asetilsalisilik asit(>3g/gün):

İndapamidin antihipertansif etkisinin olası azalışı.

Dehidrate olan hastalarda (azalmış glomerüler filtrasyon) akut renal yetmezlik görülür.

Hasta hidrate edilir ve tedavinin başında renal fonksiyon kontrol edilir.

- Anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri:

Daha önceden tuz (sodyum) eksikliği olan (renal arter stenozlu) hastalarda, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile tedavi başlandığında, ani hipotansiyon veya akut renal yetersizlik riski olur.Esansiyel hipertansiyonda, daha önceki diüretik tedavisi sodyum eksikliğine sebep olmuş ise;
- ya ADE inhibitörü ile tedaviye başlamadan 3 gün önce diüretik kesilir ve gerekirse hipokalemikdiüretik'e tekrar başlanır,

- ya da ADE inhibitörü başlangıçta küçük dozda verilir ve sonra yavaş yavaş arttırılır.

Konjestif kalp yetmezliğinde, mümkünse hipokalemik diüretiğin dozunda azaltma yaparak, çok düşük dozda ADE inhibitörü ile başlayınız.

Bütün durumlarda, ADE inhibitörü ile tedavinin ilk haftalarında renal fonksiyon (plazma kreatinin) izlenmelidir.

- Hipokalemiye neden olan diğer hipokalemik maddeler: amfoterisin B (IV), gluko vemineralakortikoidler (sistemik yoldan), tetrakosaktid, stimülan laksatifler:

Hipokalemi riski artar (sinerjik etki).

Plazma potasyum düzeyi izlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir. Dijitalis tedavisi ile birlikte uygulandığında özellikle akılda tutulmalıdır. Non-stimülan laksatifler kullanınız.

- Dijitalis preperatları:

Hipokalemi ve/veya hipomagnezemi, dijitallerin toksik etkilerine zemin hazırlar.

Kanda potasyum, magnezyum ölçümü ve EKG gerekir. Gerekirse tedavi tekrar gözden geçirilir.

- Baklofen:

Antihipertansif etkiyi arttırır.

Hasta hidrate edilmelidir. Tedavi başlangıcında renal fonksiyon izlenmelidir.

- Allopurinol:

İndapamid ile birlikte kullanımı allopurinola karşı hipersensitivite reaksiyonlarının görülme sıklığını artırabilir.

Dikkate alınması gereken kombinasyonlar:

- Potasyum tutucu diüretikler (amilorid, spironolakton, triamteren):

Bazı hastalarda bu tür rasyonel kombinasyonların kullanılması faydalı olsa da hipokalemi ve hiperkalemi (özellikle böbrek yetmezliği ve diyabetli hastalarda) oluşabilmektedir.

Plazma potasyumu ve EKG izlemi yapılmalı, gerekirse tedavi tekrar gözden geçirilmelidir.

- Metformin:

Diüretikler ve özellikle kıvrım

(loop)

diüretikleri ile ilişkilendirilmiş fonksiyonel renal yetmezlik olasılığı nedeniyle oluşan metformine bağlı laktik asidoz riskinde artış.

Plazma kreatinin seviyesi erkeklerde 15 mg/L (135 ^mol /L) ve kadınlarda 12 mg/L (110 ^mol /L) geçtiği zaman metformin kullanmayınız.

- İyot içeren kontrast madde:

Diüretiklerden dolayı oluşan dehidratasyonda, özellikle de yüksek dozda iyot içeren kontrast madde kullanıldığı zamanlarda akut renal yetmezlik riski artar.iyotlu bileşiğin tatbikinden önce rehidratasyon önerilir.

- İmipramin benzeri antidepresanlar, nöroleptikler:

Antihipertansif etki ve artmış ortostatik hipotansiyon riski (ilave etki).

- Kalsiyum (tuzları):

Üriner kalsiyum eliminasyonundaki azalmadan dolayı hiperkalsemi riski.

- Siklosporin, takrolimus:

Su/sodyum yokluğunda bile, sirküle siklosporin düzeylerinde herhangi bir değişiklik olmadan plazma kreatinin düzeylerinde artma riski.

- Kortikosteroidler, tetrakosaktid (sistemik yoldan):

Antihipertansif etkide azalma (kortikosteroidere bağlı su/sodyum tutulması).

Amlodipin ile ilişkili:

- Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda verapamil ve intravenöz dantrolen kullanımı sonrasında hiperkalemi ile ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemi riskinden ötürü, malignhipertermi şüphesi olanlarda ve malign hipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanalblokerleriyle birlikte uygulamadan kaçınılması önerilmektedir.

- Amlodipinin greyfurt ve greyfurt suyu ile birlikte kullanımı bazı hastalarda biyoyararlanım artışınabağlı olarak kan basıncını düşürme etkisinde artışa neden olabilir.

- CYP3A4 inhibitörleri:

Güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azol antifungalleri, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) ile birlikte kullanımı amlodipinmaruziyetinde anlamlı artışlara yol açabilir. Bu farmakokinetik varyasyonlarının klinik önemi ileriyaş hastalarda daha belirgin olabilir. Klinik takip ve doz ayarı gerekebilir.

Klaritromisin ile birlikte amlodipin verilen hastalarda hipotansiyon riski artmaktadır. Amlodipinin kalritromisin ile birlikte kullanıldığı hastaların yakından izlenmesi önerilmektedir.

- CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, sarıkantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve dozayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri:

Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkileri, antihipertansif özellikleri olan diğer tıbbi ürünlerin kan basıncı düşürücü etkilerini arttırır.

Amlodipin, klinik etkileşim çalışmalarında atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimusun kan düzeylerinde artış riski vardır, Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipin uygulanması,takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygun olduğunda takrolimusun doz ayarlamasınıgerektirmektedir.

Rapamisin (mTOR) inhibitörlerinin mekanistik hedefi:

Sirolimus, temsirolimus ve evorolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörleriyle birlikte kullanım durumunda amlodipin mTORinhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin:

Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer populasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile harhangi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır; renaltransplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişken çukur konsantrasyon artışları(ortalama %0 - %40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renal transplantasyon hastalarında siklosporindüzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiği şekilde siklosporinde doz azaltması yapılmalıdır.

Simvastatin:

Amlodipinin 10 mg'lık tekrarlayan dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte kullanılması, simvastatin maruziyetinde tek başına kullanılan simvastatin ile kıyaslandığında %77 oranında artışa nedenolmuştur. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg ile sınırlanmalıdır.

4.6 Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkin doğum kontrolü yöntemi kullandığından emin olmalıdır.

Gebelik dönemi:

NATRIXAM'ın gebelik döneminde kullanımı önerilmemektedir.

İndapamid:

İndapamid kullanımı ile ilgili gebe kadınlar üzerinde yeterli bilgi bulunmamaktadır (300 gebelik vakasından az). İndapamid kullanımı ile ilgili gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazidemaruz kalınırsa, maternal plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarakfeto-plasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazidemaruz kalan yeni doğanlarda nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi üzerinde doğrudan ya da zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipin:

İnsan gebeliğinde amlodipinin güvenliği saptanmamıştır.

Hayvan deneylerinde yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Gebelikte kullanımı sadece daha güvenli bir ilaç yoksa ve hastalığın kendisi anne ve bebek için daha büyük risktaşıyorsa önerilir.

Laktasyon dönemi:

NATRIXAM'ın emzirme döneminde kullanımı önerilmemektedir.

İndapamid;

İndapamid ve metabolitlerinin anne sütüne salgılandığı konusunda yeterli bilgi mevcut değildir. Sülfonamid türevli ilaçlara karşı aşırı duyarlılık ve hipokalemi görülebilir. Yeni doğan bebeklerüzerindeki riski göz ardı edilemez. İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hattabaskılayan tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir.

Amlodipin:

Amlodipin insan sütüne gecer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisibilinmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite:

İndapamid:

Dişi ve erkek sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Insan fertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

Amlodipin:

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin doğurganlık üzerine olası etkisine dair klinikveriler yetersizdir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, erkek fertilitesi üzerine istenmeyen etkilergözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NATRIXAM'ın araç ve makine kullanımı üzerine hafif ya da orta derecede etkileri vardır:

- İndapamidin dikkat üzerine bir etkisi yoktur, fakat bazı hastalarda, özellikle tedavinin başlangıcında veya diğer bir antihipertansif ile kombine kullanımda, kan basıncının düşmesine bağlı olarak bireyseltepkiler görülebilir. Sonuç olarak araç ve makine kullanma yeteneği zayıflayabilir.

-Amlodipinin araç ve makine kullanım becerisi üzerine ufak çaplı veya orta dereceli etkileri olabilir. Eğer hastada baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, tükenmişlik veya bulantı varsa, tepki verme becerisibozulabilir. Özellikle tedavinin başlangıcında dikkatli olunması tavsiye edilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen reaksiyonların tablo şeklinde özeti.

Tek başına uygulanan indapamid ve amlodipin için rapor edilen en yaygın advers reaksiyonlar: Hipokalemi, somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, görsel bozukluklar, diplopi, palpitasyon, yüzdekızarma, dispne, karın ağrısı, bulantı, dispepsi, tuvalet alışkanlıklarında değişiklik, diyare, kabızlık,makülopapüler döküntü, ayak bileğinde ödem, kas spazmları, ödem, yorgunluk ve asteni.

İndapamid veya amlodipin tedavisi sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler görülmüş, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	-	Yaygın olmayan
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lökopeni	Çok seyrek	Çok seyrek
	Trombositopeni	Çok seyrek	Çok seyrek
	Agranülositoz	Çok seyrek	-
	Aplastik anemi	Çok seyrek	-
	Hemolitik anemi	Çok seyrek	-
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	-	Çok seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi	Yaygın:	-
	Hiponatremi, hipovolemi* ile	Yaygın olmayan	-
	Hipokloremi	Seyrek	-
	Hipomagnezemi	Seyrek	-
	Hiperglisemi	-	Çok seyrek
	Hiperkalsemi	Çok seyrek	-
Psikiyatrik hastalıklar	Uykusuzluk	-	Yaygın olmayan
	Duygudurum değişiklikleri (anksiyete dahil)	-	Yaygın olmayan
	Depresyon	-	Yaygın olmayan
	Konfüzyon durumu	-	Seyrek

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Sinir sistemi hastalıkları	Somnolans	-	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında)
	Baş dönmesini de içeren sersemlik hali	-	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında)
	Baş ağrısı	Seyrek	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında)
	Tremor	-	Yaygın olmayan
	Disguzi	-	Yaygın olmayan
	Senkop	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Hipoestezi	-	Yaygın olmayan
	Parestezi	Seyrek	Yaygın olmayan
	Hipertoni	-	Çok seyrek

	Periferal nöropati	-	Çok seyrek
	Ekstrapiramidal sendrom (bozukluk)	-	Bilinmiyor
	Hepatik yetmezlik durumunda hepatikensefalopati başlamaihtimali (bkz. Bölüm 4.3ve 4.4)	Bilinmiyor (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4)
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Bilinmiyor	Yaygın
	Diplopi	-	Yaygın
	Miyopi	Bilinmiyor	-
	Akut açı kapanması glokomu	Bilinmiyor	-
	Koroid efüzyonu	Bilinmiyor	-
	Bulanık görme	Bilinmiyor	-
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus	-	Yaygın olmayan
	Vertigo	Seyrek	-
Kalp hastalıkları	Palpitasyonlar	-	Yaygın
	Miyokard enfarktüsü		Çok seyrek
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi veatriyal fibrilasyon dahil)	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Torsade de pointes (potansiyel olarakölümcül)	Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Vasküler hastalıklar	Yüzde kızarma	-	Yaygın
	Hipotansiyon (ve hipotansiyonla alakalıetkiler)	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Vaskülit	-	Çok seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Dispne	-	Yaygın
	Öksürük	-	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı	-	Yaygın
	Bulantı	Seyrek	Yaygın
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Dispepsi	-	Yaygın
	Tuvalet alışkanlıklarının değişmesi	-	Yaygın
	Ağız kuruluğu	Seyrek	Yaygın olmayan
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek
	Gastrit	-	Çok seyrek
	Gingival hiperplazi	-	Çok seyrek
	Diyare	-	Yaygın
	Kabızlık	Seyrek	Yaygın
Hepato-bilier hastalıklar	Hepatit	Bilinmiyor	Çok seyrek
	Sarılık	-	Çok seyrek
	Anormal hepatik fonksiyon	Çok seyrek	-

MedDRA sistem organ sınıfı	İstenmeyen ektiler	Sıklık
		İndapamid	Amlodipin
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Makülopapüler döküntü	Yaygın	-
	Purpura	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Alopesi	-	Yaygın olmayan
	Deride renk değişikliği	-	Yaygın olmayan
	Hiperhidroz	-	Yaygın olmayan
	Kaşıntı	-	Yaygın olmayan
	Döküntü	-	Yaygın olmayan
	Eksantem	-	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem	Çok seyrek	Çok seyrek
	Ürtiker	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Toksik epidermik nekroliz	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Stevens-Johnson Sendromu	Çok seyrek	Çok seyrek
	Eritema multiforme	-	Çok seyrek
	Eksfolyatif dermatit	-	Çok seyrek
	Quincke ödemi	-	Çok seyrek
	Fotosensitivite	Fotosensitivite reaksiyon vakaları bildirilmiştir (bkz.Bölüm 4.4)	Çok seyrek
Kas-iskelet bozuklukları, bağdokusu ve kemikhastalıkları	Ayak bileğinde şişme	-	Yaygın
	Artralji	-	Yaygın olmayan
	Miyalji	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Kas spazmları	Bilinmiyor	Yaygın
	Kas güçsüzlüğü	Bilinmiyor	-
	Rabdomiyoliz	Bilinmiyor	-
	Sırt ağrısı	-	Yaygın olmayan
	Önceden var olan dissemine lupuseritematozusun kötüleşmeihtimali	Bilinmiyor

MedDRA sistem organ sınıfı İstenmeyen ektiler Sıklık İndapamid Amlodipin Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Miktürisyon bozukluğu - Yaygın olmayan Noktüri - Yaygın olmayan Pollaküri - Yaygın olmayan Renal yetmezlik Çok seyrek - Üreme sistemi ve meme hastalıkları Erektil disfonksiyon Yaygın olmayan Yaygın olmayan Jinekomasti - Yaygın olmayan Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar Ödem - Çok yaygın Halsizlik Seyrek Yaygın Göğüs ağrısı - Yaygın olmayan Asteni - Yaygın Ağrı - Yaygın olmayan Kırıklık - Yaygın olmayan Araştırmalar Kilo artışı - Yaygın olmayan Kilo azalması - Yaygın olmayan Elektrokardiyogramda QT uzaması Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) - Kanda glukoz artışı Bilinmiyor Gut veya diyabethastalarında diüretiklerinuygunluğu dikkatli birşekilde değerlendirilmelidir. Kanda ürik asit artışı Bilinmiyor Gut veya diyabethastalarında diüretiklerinuygunluğu dikkatli birşekilde değerlendirilmelidir Hepatik enzimlerde artış Bilinmiyor Çok seyrek**

*Dehidrasyon ve ortostatik hipotansiyondan kaynaklanan. Eşzamanlı klor iyonu kaybı sekonder kompansatuar metabolik alkaloza yol açabilir. Bu etkinin görülme sıklığı ve etki derecesi hafiftir.

Genellikle kolestaz ile uyumlu.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

1,5 mg ve 2,5 mg indapamidi karşılaştıran faz II ve III çalışmaları sırasında, plazma potasyum analizi, indapamidin doza bağlı bir etkisini göstermiştir:

- İndapamid 1,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların %10'unda <3,4 mmol/L vehastaların %4'ünde < 3,2 mmol/L görülmüştür. 12 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumundaki ortalamadüşüş 0,23 mmol/L olmuştur.

- İndapamid 2,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların %25'inde <3,4 mmol/L vehastaların %10'unda < 3,2 mmol/L görülmüştür. 12 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumundaki ortalamadüşüş 0,41 mmol/L olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TUFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda NATRIXAM doz aşımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

İndapamid ile ilişkili:

Semptomlar:

40 mg'a kadar, yani terapötik dozun 27 katına kadar indapamidin herhangi bir toksisitesi olduğu saptanmamıştır.

Akut zehirlenme belirtileri özellikle su ve elektrolit bozuklukları (hiponatremi ve hipokalemi) şeklindedir. Klinik olarak bulantı, kusma, hipotansiyon, kramplar, vertigo, sersemlik, konfüzyon,poliüri ya da anüri düzeyine varabilen oligüri (hipovolemi) görülebilir.

Tedavi:

Alınan ilk önlemler gastrik lavaj ve/veya aktif kömür uygulamasıyla alınan madde(ler)in hızla elimine edilmesi ve ardından uzmanlaşmış bir merkezde sıvı ve elektrolit dengesinin normaledöndürülmesidir.

Amlodipin ile ilişkili:

Amlodipin ile ilişkili olarak insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır.

Semptomlar:

Mevcut verilere göre, amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Ölümcül sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyel olarak uzun sürelisistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak nadiren kardiyojenik olmayan pulmoner ödem bildirilmiştir, bu durum gecikmiş bir başlangıçla (alımdan 24-48 saat sonra) ortaya çıkabilir veventilasyon desteği gerektirebilir. Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatifönlemler (sıvı yüklenmesi dahil) tetikleyici faktörler olabilir.

Tedavi:

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesiniiçeren aktif kardiyovasküler desteği gerektirmektedir.

Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini geriçevirmede yararlı olabilir.

Bazı vakalarda gastrik lavaj faydalı olabilir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin alımından itibaren iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilim hızını azalttığı gösterilmiştir. Amlodipin proteinlereyüksek derecede bağlı olduğundan dolayı, diyalizin faydalı olması beklenmemektedir.

FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER