Pimreva 200 Mg ve 50 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleribeklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIPİMREVA 200 mg ve 50 mg Film Kaplı Tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
200 mg veya 50 mg
Alpelisib Yardımcı maddeler:Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet. 200 mg film kaplı tablet: Açık kırmızı, ovaloid, kavisli, eğimli kenarlara sahip, bir tarafında “YL7”, diğer tarafında “NVR” baskısı bulunan film kaplı tablet 50 mg film kaplı tablet: Açık pembe, yuvarlak, kavisli, eğimli kenarlara sahip, bir tarafında “L7” diğer tarafında “NVR” baskısı bulunan film kaplı tablet 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarPİMREVA hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif, PIK3CA mutasyonlu ileri evre veya metastatik meme kanseri olan, kontrolsüz diyabetiolmayan, metastatik hastalık için kemoterapi almamış olan, metastatik hastalık için bir basamakendokrin tedavi alan ve sonrasında progresyon gelişen postmenopozal kadın ve erkek hastalardafulvestrant ile kombinasyon halinde endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama yöntemiPİMREVA tedavisi antikanser terapilerde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. PİMREVA tedavisi için HR-pozitif, HER2-negatif ileri evre meme kanseri olan hastalar, geçerli bir test kullanılarak tümör veya plazma örneklerinde bir PIK3CA mutasyonunun varlığınadayanarak seçilmelidir. Bir plazma örneğinde mutasyon tespit edilmezse, varsa tümör dokusu test edilmelidir. Bu belge  Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresiÖnerilen doz, sürekli olarak günde bir kez tok karnına alınan 300 mg alpelisibtir (2 x 150 mg film kaplı tablet). PİMREVA, her gün yaklaşık olarak aynı saatte, yemekten hemen sonra alınmalıdır(bkz. Bölüm 5.2). PİMREVA'nın önerilen maksimum günlük dozu 300 mg'dır. Hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmelidir. Bir PİMREVA dozu kaçırılırsa, normalde alındığı zamandan sonraki 9 saat içinde olmak kaydıyla, yemekten hemen sonra alınabilir. 9 saatten fazla bir süre sonra, o günün dozu atlanmalıdır.PİMREVA ertesi gün her zamanki gibi alınmalıdır. Eğer hasta PİMREVA dozunu aldıktan sonrakusarsa, hasta o gün ek bir doz almamalı ve ertesi gün normal zamanda normal doz programınadevam etmelidir. PİMREVA, fulvestrant ile birlikte uygulandığında, önerilen fulvestrant dozu, 1, 15 ve 29. günlerde ve daha sonra ayda bir kez 500 mg'dır. Fulvestrantın pozolojisi için ilgili ürünün Kısa ÜrünBilgisine bakınız. Tedavi, klinik fayda gözlemlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar devam etmelidir. Tolerabiliteyi arttırmak için doz modifikasyonları gerekli olabilir. Doz ayarlamalarıŞiddetli veya tolere edilemeyen advers ilaç reaksiyonları, geçici olarak doza ara verilmesi ve/veya PİMREVA'nın kesilmesini gerektirebilir. Doz azaltmanın gerektiği duruumlar için, doz azaltmakılavuzları Tablo-l'de listelenmektedir. En fazla 2 doz azaltımı önerilmektedir, bundan sonrahastanın PİMREVA ile tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Doz azaltma, önceki en kötü toksisiteyedayanmalıdır. Tablo 1 PİMREVA için advers reaksiyonlarda önerilen doz azaltma kılavuzu1
Tablo 2-5'te, spesifik advers reaksiyonların yönetiminde, PİMREVA dozlarına geçici olarak ara verilmesi, dozların azaltılması ve/veya tedavinin kesilmesi ile ilgili öneriler özetlenmektedir.Tedavi eden doktorun klinik kararı, gerekli görülmesi halinde laboratuvar değerlerinindoğrulanması da dahil olmak üzere, PİMREVA tedavisi için bireysel fayda/risk değerlendirmesinedayalı olarak her hastanın doz yönetim planına rehberlik etmelidir.
HiperglisemiPrediyabetik veya açlık glukozu (FG) >250 mg/dl veya 13,9 mmol/l, vücut kitle indeksi (BMI) >30 veya yaşı 75 veya daha büyük olan hastalar için hiperglisemi tedavisinde deneyimli bir sağlıkuzmanı ile konsültasyon, her zaman değerlendirilmelidir ve tavsiye edilir. Diyabetli hastalarda, diyabet uzmanı ya da hiperglisemi tedavisi konusunda deneyimli bir sağlık uzmanı tarafından her zaman konsültasyon gerçekleştirilmelidir.
APG <500 mg/dl veya <27,8 mmol/l'ye düşerse, <500 mg/dl için Derece 3 APG değerine özgü öneriler uygulanır. APG > 500 mg/dl veya > 27,8 mmol/l olarak teyit edilirse, PİMREVA tedavisi bir daha başlanmamak üzere kesilir._1 APG/Kan glukoz/Derece seviyeleri, CTCAE Versiyon 4.03'e göre hiperglisemiderecelendirmesini yansıtır (CTCAE = Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri). 2 Metformin ve insülin duyarlılaştırıcılar (tiazolidindionlar veya dipeptidil peptidaz- 4inhibitörleri gibi) dahil, uygulanabilir antidiyabetik tıbbi ürünler başlatılmalı ve lokaldiyabetik tedavi kılavuzları da dahil olmak üzere dozlama ve doz titrasyon önerileri içinilgili reçeteleme bilgileri gözden geçirilmelidir. Faz III klinik çalışmada metformin, şukılavuz bilgilere göre önerilmiştir: Metformin günde bir kez 500 mg'da başlatılmalıdır.Tolebiliteye dayanarak, metformin dozu günde iki kez 500 mg'a, ardından kahvaltı ile 500mg'a ve akşam yemeği ile 1000 mg'a çıkarılabilir, ardından gerekirse günde iki kez 1000mg'a çıkarılabilir(bkz. Bölüm 4.4).3 Faz III klinik çalışmasında önerildiği gibi, insülin, hiperglisemi düzelene kadar 1-2 gün boyunca kullanılabilir. Bununla birlikte, alpelisibin kısa yarı ömrü ve PİMREVA'nın kesilmesinden sonra glukoz düzeylerinin normalleşeceği beklentisi göz önüne alındığında, alpelisib kaynaklı hiperglisemi vakalarının çoğunda bu gerekli olmayabilir._Başlangıç diyabetik ve prediyabetik durum, başlangıç vücut kitle indeksinin (BMI) 30 ve üstü olması (>30) ve başlangıç yaşının 75 ve daha büyük olması (>75), alpelisib ile tedavi edilenhastalarda hiperglisemi için risk faktörleri olduğu belirlenmiştir. Bu risk faktörleri, herhangi birderece hiperglisemiye sahip hastaların % 74,7'sinde ve Derece 3 veya 4 hiperglisemiye sahiphastaların % 86,2'sinde gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). DöküntüOral antihistaminik uygulaması, PİMREVA tedavisinin başlangıcında profilaktik olarak düşünülebilir. Ek olarak, döküntü semptomlarını yönetmek için antihistaminikler önerilir. Döküntünün ilk belirtilerinde topical kortikosteroidler başlatışmalıdır. Orta ve şiddetli döküntüler için ise sistemik kortikosteroidler düşünülmelidir. Tablo 3'de belirtildiği üzere döküntününşiddetine bağlı olarak, PİMREVA dozuna ara verilmesi, doz azaltılması veva doz kesilmesigerekebilir (bkz. Bölüm 4.8). 
Diğer toksisiteler için doz modifikasyonu ve yönetimi (hiperglisemi ve döküntü ve diyare veya kolit hariç)
Diğer toksisitelerTablo 5Uygulama şekliPİMREVA ağızdan alınır. PİMREVA tabletleri bütün olarak yutunuz. Tabletler yutulmadan önce çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir. Kırılmış, çatlamış veya bütünlüğü başka şekildebozulmuş hiçbir tablet yutulmamalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Popülasyon farmakokinetik analizine göre, hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması Bgerekliü4sğildtt„iCbkztiibiölüfflm5tı?). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyonda PİMREVA ile deneyim olmamasından dolayı dikkatli olunmalıdır.   Karaciğer yetmezliği:Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kanserli olmayan hastalarda yapılan bir karaciğer yetmezliği çalışmasına dayanarak, hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir (sırasıyla Child Pugh sınıf A,B ve C) (bkz. Bölüm 5.2). Pediatrik popülasyon:PİMREVA'nın 0-18 yaşındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon:65 yaş ve üzeri hastalarda doz rejimi ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). >75 yaşındaki hastalarda ve özellikle >85 yaşındaki hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır. 4.3 KontrendikasyonlarPİMREVA, etkin maddeye veya 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşılık aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriFulvestrantDaha önce fulvestrant kullanan hastalardaki sınırlı veriler nedeniyle (n=39, CBYL719X2101 çalışması), bu popülasyonda etkililiğin yerleşik olduğu kabul edilmemektedir (bkz. bölüm 5.1). Aşırı duyarlılık (anafilaktik reaksiyonları içeren)PİMREVA ile tedavi edilen hastalarda dispne, kızarma, döküntü, ateş veya taşikardi dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere semptomlarla kendini gösteren aşırı duyarlılık reaksiyonları(anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok ve anjiyoödemi içeren) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları olan hastalarda PİMREVA tamamen kesilmeli ve tekrar kullanılmamalıdır. Derhal uygun tedaviye başlanmalıdır. Şiddetli kutanöz reaksiyonlarPİMREVA ile tedavi edilen hastalarda şiddetli kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Faz III klinik çalışmada, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve eritema multiforme (EM) sırasıyla 1 (% 0,4) ve 3 (% 1,1) hastada bildirilmiştir. PIMREVA ile tedavi edilen hastalarda, pazarlamasonrası deneyimde eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Şiddetli kutanöz reaksiyon öyküsü olan hastalarda PİMREVA tedavisi başlatılmamalıdır. Hastalar, şiddetli deri reakBiyaalarınfcn ebelirtk ıvse semptomları (örn. ateş prodromu, grip benzeri
semptomlar, mukozal lezyonlar veya progresif deri döküntüsü) hakkında bilgilendirilmelidir. Şiddetli kutanöz reaksiyonların belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa, reaksiyonun etiyolojisibelirlenene kadar PIMREVA tedavisi kesilmelidir. Dermatoloğa danışılması önerilir. Şiddetli kutanöz reaksiyon doğrulanırsa, PİMREVA bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir. Daha önce PİMREVA tedavisi sırasında şiddetli kutanöz reaksiyonlar yaşayan hastalardaPİMREVA tekrar kullanılmaya başlanmamalıdır. Şiddetli kutanöz reaksiyon doğrulanmadıysa, PİMREVA için Tablo 3'te tarif edildiği gibi tedaviye ara verilmesi, doz azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). HiperglisemiPİMREVA ile tedavi edilen hastalarda şiddetli hiperglisemi, bazı durumlarda hiperglisemik hiperosmolar nonketotik sendrom (HHNKS) ya da ketoasidoz ile ilişkili, bildirilmiştir. Pazarlamasonrası deneyimde, bazı ölümle sonuçlanan ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Faz III klinik çalışmada, diyabetik hastalarda (12 hastanın 0'ında [%0] derece 1-2 ve 12 hastanın 10'unda [%83,3] derece 3-4), pre-diyabetik hastalarda (159 hastanın 42'sinde [%26,4] derece 1-2ve 159 hastanın 77'sinde [%48,4] derece 3-4), taramada VKi'si >30 olan hastalarda (74 hastanın13'ünde [%17,6] derece 1-2 ve 74 hastanın 38'inde [%51,4] derece 3-4) veya >75 yaşında olanhastalarda (34 hastanın 6'sında [%17,6] derece 1-2 ve 34 hastanın 19'unda [%55,9] derece 3-4)hiperglisemi daha sık görülmüştür. Tedaviye başladıktan sonra hiperglisemi hızlı bir başlangıçla meydana gelebileceğinden, ilk 4 haftada ve özellikle tedavinin ilk 2 haftasında hastanın sık sık ve klinik durumun gerektirdiğişekilde kendi kendine izlem yapması önerilir. Tablo 6'da açlık glukoz izlemi için özel bir programönerilmektedir. Faz III klinik çalışmada diyabet öyküsü olan hastalar, PİMREVA tedavisi sırasında antidiyabetik tıbbi ürünlerin kullanımını yoğunlaştırmıştır. Tüm hastalar hiperglisemiyi azaltabilecek yaşam tarzı değişiklikleri (örn. diyet kısıtlamaları ve fiziksel aktivite) konusunda bilgilendirilmelidir. 
Hastalara hiperglisemi belirtileri ve semptomları konusunda bilgi verilmelidir (örn. aşırı susama, normalden daha sık idrara çıkma veya normalden daha fazla idrar, kilo kaybı birlikte iştah artışı). Hiperglisemili 190 hastanın %87,4'ü (166/190) antidiyabetik ilaçla tedavi edilmiştir ve %75,8'i (144/190) metforminin tek ajan olarak veya diğer antidiyabetik ilaçlar (örn. insülin, dipeptidilpeptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri, SGLT2 inhibitörleri ve sülfonilüreler) ile kombine kullanıldığınıbildirmiştir. 154 hastada, oral antidiyabetik ilaç tedavisi kullanılmıştır. Bu 154 hastadan, 17'si (% 11,0) hiperglisemiye bağlı olarak çalışma tedavisini bırakmıştır. 54 hastada eşlik eden insülin ilacıkullanılmıştır; bunlar arasında 13 hastada (% 24,1) hiperglisemiye bağlı olarak çalışma tedavisikesilmiştir. Derece >2 hiperglisemisi olan 162 hastadan 155'inde en az 1 derece iyileşme mevcuttur. İlk olaydan itibaren geçen medyan iyileşme süresi 8 gündür (% 95 GA: 8 ila 10 gün). PİMREVA'yı bıraktıktan sonra fulvestrant tedavisine devam eden yüksek APG'li hastaların (n = 58) %98,3'ünde (n = 57) APG seviyeleri başlangıç seviyesine (normal) geri dönmüştür. Tip 1 ve kontrolsüz Tip 2 diyabetli hastalarda PİMREVA'nın güvenliliği belirlenmemiştir çünkü bu hastalar faz III klinik çalışmaya dahil edilmemiştir. Tip 2 diyabet öyküsü olan hastalar dahil
edilmiştir. Diyabet öyküsü olan hastalarda yoğun diyabetik tedavi gerekebilir ve bu hastalar yakından izlenmelidir. Hipergliseminin şiddetine bağlı olarak, PIMREVA için, Tablo 2'de tarif edildiği gibi tedaviye ara verme, doz azaltımı veya tedavinin kesilmesini gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). PnömonitKlinik çalışmalarda PİMREVA ile tedavi edilen hastalarda ciddi pnömonit ve akut interstisyel akciğer hastalığı vakaları dahil olmak üzere pnömonit vakaları bildirilmiştir. Hastalar, yeni veyakötüleşen solunum yolu semptomlarını derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Yeniveya kötüleşen solunum yolu semptomları olan veya pnömonit geliştiğinden şüphelenilenhastalarda PIMREVA tedavisi derhal kesilmeli ve hasta pnömonit açısından değerlendirilmelidir.Hipoksi, öksürük, dispne veya radyolojik muayenede interstisyel infiltrasyonlar gibi spesifikolmayan solunum bulguları ve semptomları olan ve uygun incelemeler ile enfeksiyöz, neoplastiknedenlerin ve diğer nedenlerin dışlandığı hastalarda enfeksiyöz olmayan pnömonit tanısıdüşünülmelidir. Pnömoniti doğrulanan tüm hastalarda PİMREVA bir daha başlanmamak üzerekesilmelidir. İshal veya kolitDiyare veya karın ağrısı ve dışkıda mukus veya kan gibi kolitin diğer semptomları için hastalar izlenmelidir. PİMREVA ile tedavi sırasında şiddetli ishal ve klinik sonuçları, dehidratasyon ve akut böbrek hasarı olan vakalar bildirilmiştir ve uygun müdahale ile giderilmiştir. Hastaların % 59,5'inde(n=169) PİMREVA tedavisi sırasında ishal görülmüştür. Hastaların %7'sinde (n = 20) derece 3ishal meydana gelmiştir ve derece 4 ishal raporlanmamıştır. Derece 2 veya 3 ishal (n = 76) olanhastalarda olay başlangıcına kadar geçen medyan süre 50 gündür (aralık: 1 ila 954 gün). Ishal nedeniyle hastaların % 5,6'sında PİMREVA dozunun azaltılması gerekmiştir ve hastaların %2,8'inde PİMREVA tedavisi bir daha başlanmamak üzere kesilmiştir. Ishal geçiren 169 hastada,semptom kontrolü için % 64,5 (109/169) oranında antidiyare ilaçları (örn., loperamid) gerekmiştir. ishalin veya kolitin ciddiyetine bağlı olarak, PİMREVA için Tablo 4'te tarif edildiği gibi doza ara verilmesi, dozun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, PİMREVA alırken ishal veya kolitin diğer semptomları meydana gelirse antidiyare tedavisine başlaması, oral sıvıları arttırması ve doktoruna bildirmesi konusundabilgilendirilmelidir. Kolit görülmesi halinde, steroid gibi ilave tedaviler klinik durum gerektirdiğisürece düşünülebilir. Çene OsteonekrozuPİMREVA ve bifosfonatlar veya RANK-ligand inhibitörleri (örn., denosumab) aynı anda veya arka arkaya kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. PİMREVA, bifosfonatlar veya denosumab ileönceki veya eşzamanlı tedaviden kaynaklanan çene osteonekrozu tedavisi devam eden hastalardabaşlatılmamalıdır. HastalarpıBİMREVAiıtadavisfeasırastndauyffini veya kötüleşen oral semptomları
(diş hareketliliği, ağrı ve şişlik, iyileşmeyen ağız yaraları veya akıntı gibi) derhal bildirilmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. PİMREVA ile tedavi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, standart tıbbi tedavi başlatılmalıdır. Semptomatik viseral hastalıkSemptomatik viseral hastalığa sahip hastalarda bu tıbbi ürünün etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriPİMREVA plazma konsantrasyonunu arttıran tıbbi ürünlerBCRP inhibitörleriAlpelisib, BCRP in vitroiçin bir substrattır. BCRP, alpelisibin hepatobiliyer atılımı ve bağırsak salgılanmasında rol oynar, bu nedenle BCRP'nin karaciğerde ve bağırsakta eliminasyon sırasındainhibisyonu, alpelisibin sistemik maruziyetinde bir artışa neden olabilir. Bu nedenle, PİMREVABCRP inhibitörleri (örn., eltrombopag, lapatinib, pantoprazol) ile birlikte kullanıldığında, toksisiteaçısından dikkat edilmeli ve izlem yapılmalıdır.PİMREVA plazma konsantrasyonunu azaltan tıbbi ürünlerAsit azaltıcı maddelerH2 reseptör antagonisti ranitidinin, tek bir 300 mg oral alpelisib dozu ile birlikte uygulanması, alpelisibin biyoyararlanımını hafifçe azaltmıştır ve alpelisibin genel maruziyetinde azalmayaneden olmuştur. Düşük yağlı düşük kalorili (DYDK) bir öğünün varlığında, ranitidin ile EAAinfortalama %21 ve Cmaks %36 azalmıştır. Bu etki gıda yokluğunda daha belirgin olmuş, birlikteranitidinin uygulanmadığı açlık duruma kıyasla, ranitidin ile EAAinf değerinde %30 azalma,Cmaks değerinde de %51 azalma meydana gelmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi, protonpompası inhibitörleri, H2 reseptör antagonistleri ve antasitler dahil olmak üzere asit indirgeyiciajanların birlikte uygulanmasının alpelisib farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisigöstermemiştir. Bu nedenle, alpelisib, alpelisibin yemekten hemen sonra alınması kaydıyla, asitazaltıcı ajanlarla birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2). CYP3A4 indükleyicileri7 gün boyunca günde bir kez 600 mg rifampinin (güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi) uygulamasını takiben 8. günde tek bir 300 mg oral alpelisib dozu ile birlikte uygulanması, sağlıklı yetişkinlerdealpelisib Cmaks'ını %38 ve EAA'sını %57 azaltmıştır (N=25). 15 gün boyunca günde bir kez 600mg rifampinin 8. günden başlayarak günde bir kez 300 mg alpelisib ile birlikte uygulanması,kararlı durum alpelisib Cmaks'ını %59 ve EAA'sını %74 oranında azaltmıştır. Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ile birlikte uygulama, alpelisib EAA'sını azaltır ki bu, alpelisib etkililiğini azaltabilir. Alpelisibin güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. apalutamid, karbamazepin,enzalutamid, mitotan, fenitoin, rifampin, sarı kantaron) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalı
ve CYP3A4'ü indükleme potansiyeli olmayan veya minimum düzeyde olan alternatif bir eşzamanlı tıbbi ürün seçimi yapılmalıdır. Plazma konsantrasyonları PİMREVA tarafından değiştirilebilen tıbbi ürünlerMetabolik in vitro indüksiyon ve inhibisyon çalışmalarının sonuçlarına dayanarak, alpelisib, in vivoortamda yeterince yüksek konsantrasyonlar elde edildiği takdirde CYP2B6, CYP2C9 veCYP3A tarafından metabolize edilen birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensiniindükleyebilir ve CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen birlikteuygulanan tıbbi ürünlerin metabolik klirensini inhibe edebilir (zamana bağımlı inhibisyon).CYP3A4 substratlarıPİMREVA, CYP3A4 substratları (ör. everolimus, midazolam) ile birlikte uygulanırken doz ayarlamasına gerek yoktur. Bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, alpelisibin hassas bir CYP3A4 substratı olan everolimus ile birlikte uygulanması, alpelisib ile CYP3A4 substratları arasında klinik olarak anlamlıfarmakokinetik etkileşimlerin (EAA değerinde %11,2 artış) olmadığını doğrulamıştır. 250 ila 300mg arasında değişen alpelisib dozlarında everolimus maruziyetinde bir değişiklik gözlenmemiştir. PİMREVA, CYP3A4 üzerinde kendi metabolizmasını etkileyen ek bir zamana bağlı inhibisyon ve indüksiyon potansiyeline sahip CYP3A4 substratları ile kombinasyon halinde kullanıldığındadikkatli olunmalıdır (örn. rifampisin, ribosiklib, encorafenib). Dar terapötik indekse sahip CYP2C9 substratlarıCYPC29 ile ilgili klinik verilerin yokluğunda, dikkatli olunması önerilir. In vitrodeğerlendirmeler, varfarin gibi dar bir terapötik indekse sahip CYP2C9 substratlarının farmakolojik aktivitesininalpelisibin CYP2C9 indüksiyon etkileri ile azaltılabileceğini göstermiştir.Dar terapötik indekse sahip CYP2B6 duyarlı substratlarAlpelisib, bu tür tıbbi ürünlerin klinik aktivitesini azaltabileceğinden, duyarlı CYP2B6 substratları (örn. bupropion) veya dar bir terapötik pencereye sahip CYP2B6 substratları, PİMREVA ilekombinasyon halinde dikkatle kullanılmalıdır. Taşıyıcıların substratları olan maddelerIn vitrodeğerlendirmeler, alpelisibin (ve/veya BZG791 metabolitinin) OAT3 ilaç taşıyıcılarının ve bağırsak BCRP ve P-gp'nin aktivitelerini inhibe etme potansiyeline sahip olduğunugöstermiştir. PİMREVA, dar bir terapötik indeks sergileyen bu taşıyıcıların duyarlı substratları ilekombinasyon halinde dikkatli kullanılmalıdır çünkü PİMREVA bu substratların maruziyetiniartırabilir.Hormonal kontraseptiflerAlpelisib ve hormonal kontraseptifler arasındaki ilaç-ilaç etkileşimi potansiyelini değerlendiren hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon:Etkileşim açısından pediyatrik popülasyona ilişkin veri bulunmamaktadır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Hayvan verilerine ve etki mekanizmasına dayanarak, PİMREVA gebe bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Sıçan ve tavşanlar ile yapılan embriyo-fetal geliştirme çalışmalarında,PİMREVA'nın organogenez sırasında oral yoldan verilmesinin embriyotoksisite, fetotoksisite veteratojenisiteyi indüklediğini göstermiştir. Üreme potansiyeli olan kadınların PİMREVA tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 1 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri (örn., çift bariyer metodu) kullanılmalıdır. ErkeklerGebe olan, gebe olma ihtimali bulunan veya gebe kalabilecek cinsel partnerleri olan erkek hastalar, PİMREVA alırken ve PİMREVA ile tedaviyi bıraktıktan sonra en az 1 hafta boyunca prezervatifve etkili doğum kontrolü kullanmalıdır. Fulvestrantın Kısa Ürün Bilgisi Bölüm 4.6'ya bakınız. Gebelik dönemiPİMREVA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. PİMREVA, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. PİMREVA tedavisine başlanmadan önce üreme potansiyeli olan kadınlarda gebelik durumu doğrulanmalıdır. Laktasyon dönemiAlpelisibin insan ya da hayvan sütü ile atıldığına iliskin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Alpelisibin süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniylememedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PİMREVA emzirme dönemindekullanılmamalıdır. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınların tedavi sırasında ve son PİMREVA dozundan sonra en az 1 hafta boyunca emzirmemesi önerilir.
Üreme yeteneği/FertilitePİMREVA'nın fertilite üzerindeki etkisi ile ilgili mevcut klinik veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda uygulanan tekrarlı doz toksisite ve fertilitesi çalışmalarına dayanarak, PİMREVA,erkek ve kadınlarda üreme potansiyelini azaltabilir (bkz. Bölüm 5.3.). 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerPİMREVA'nın araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. Hastalara, tedavi sırasında yorgunluk veya bulanık görüş hissetmeleri durumunda araç veya makine kullanırkendikkatli olmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiGüvenlilik profili, çift kör, plasebo kontrollü Faz III çalışmasının PİMREVA artı fulvestrant kolundaki 284 hastanın verilerine dayanmaktadır. En yaygın advers reaksiyonlar (kombine mutant ve mutant olmayan çalışma popülasyonunda >%20 sıklıkla bildirilmiştir) plazma glukoz artışı (%79,2), kreatinin artışı (%67,6), ishal (%59,5),gama-glutamiltransferaz artışı (%53,2), döküntü (%51,8), lenfosit sayısı azalması (%55,3), bulantı(%46,8), alanin aminotransferaz artışı (%44,0), anemi (%44,0), yorgunluk (%43,3), lipaz artışı(%42,6), iştah azalması (%35,9), stomatit (%30,3), kusma (%28,5), kilo kaybı (%27,8),hipokalsemi (%27,8), plazma glukozu azalması (%26,8), aktive parsiyel tromboplastin süresi(aPTT) uzaması (%22,2) ve alopesi (%20,4) olmuştur. En yaygın derece 3 veya 4 advers reaksiyonlar (>%2 sıklıkla bildirilmiştir) plazma glukoz artışı (%39,1), döküntü (%19,4), gama-glutamiltransferaz artışı (%12,0), lenfosit sayısında azalma(%9,2), ishal (%7,0), lipaz artışı (%7,0), hipokalemi (%6,3), yorgunluk (%5,6), kilo azalması(%5,3), anemi (%4,9), hipertansiyon (%4,6), alanin aminotransferaz artışı (%4,2), bulantı (%2,8),kreatinin artışı (%2,8), stomatit (%2,5), hipokalsemi (%2,1) ve mukozal enflamasyon (%2,1)olmuştur. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar hiperglisemi (%6,3), döküntü (%4,2), ishal (%2,8) ve yorgunluktur (%2,5). Advers reaksiyonların tablo halinde listesiFaz III klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyimlerden tespit edilen advers reaksiyonlar (Tablo 7) MedDRA sistem organ sınıfı tarafına göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içinde,advers reaksiyonlar sıklığa göre sıralanmaktadır ve ilk önce en sık görülen reaksiyonlarbelirtilmektedir. Her bir sıklık grubunda, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göresunulmaktadır. Ek olarak, her advers ilaç reaksiyonu için karşılık gelen sıklık kategorisi, aşağıdakisisteme dayanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çak3âgıyrefeıı(<1/1Q^'00û),iibiıl^miyor- (eldeki verilerden hareketle tahmin
edilemiyor). Tablo 7 Faz III klinik çalışmada gözlenen ve pazarlama sonrası tecrübe edilen advers reaksiyonlar
  3456789101213.Hipersensitivite: aynca alerjik dermatiti de içerir Ketoasidoz: ayrıca diyabetik ketoasidozu da içerirDisguzi: ayrıca aguzi, hipoguziyi de içerirPnömonit: ayrıca interstisyel akciğer hastalığını da içerirStomatit: ayrıca aftöz ülser ve ağız ülserini de içerir Döküntü: ayrıca makulopapüler döküntü, maküler döküntü, yaygın döküntü, papüler döküntü, kaşıntılı döküntüyü de içerir Kuru deri: ayrıca deri çatlakları, kseroz, kserodermayı da içerir Eritem: ayrıca yaygın eritemi de içerirDermatit: ayrıca dermatit akneiformu da içerirYorgunluk: asteniyi de içerir Ödem: ayrıca yüz şişmesi, yüz ödemi, göz kapağı ödemini de içerirSeçilen advers reaksiyonların tanımıHiperglisemi190 (%66,9) hastada hiperglisemi (APG >160 mg/dl) bildirilmiştir; derece 2 (APG 160-250 mg/dl), 3 (APG> 250-500 mg/dl) ve 4 (APG> 500 mg/dl) olaylar sırasıyla hastaların %16,2, %33,8ve %4,6'sında rapor edilmiştir. Başlangıç APG ve HbA1c değerlerine dayanarak, hastaların %56'sı prediyabetik (APG> 100-126 mg/dl [5,6 ila 6,9 mmol/l] ve/veya HbA1c %5,7-6,4) ve %4,2'si diyabetik (APG >126 mg/dl [>7,0mmol/l] ve/veya HbA1c >%6,5) kabul edilmiştir. Başlangıçta diyabetik olan hastaların %74,8'indealpelisib ile tedavi edildiğinde hiperglisemi (herhangi bir derece) görülmüştür. >2 derecehiperglisemi (APG >160 mg/dl) olan tüm hastalar arasında, olayın ilk ortaya çıkma süresi medyan15 gün olmuştur (aralık: 5 gün ila 900 gün) (laboratuvar bulgularına göre). Derece 2 hiperglisemimedyan süresi 10 gün olmuştur (%95 GA: 8 ila 13 gün). Derece 2 hiperglisemisi olan hastalarda,medyan iyileşme süresi (ilk olaydan en az bir derece) 8 gün olmuştur (%95 GA: 8 ila 10 gün).PİMREVA'yı bıraktıktan sonra fulvestrant kullanmaya devam eden tüm hastalarda APG seviyeleribaşlangıç seviyesine (normal) dönmüştür. Hiperglisemi, antidiyabetik tıbbi ürünlerle tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4) Döküntü153 hastada (%53,9) döküntü olayları (makulopapüler, maküler, jeneralize, papüler ve kaşıntılı döküntü, dermatit ve dermatit akneiform dahil) bildirilmiştir. Döküntü ağırlıklı olarak hafif veyaorta şiddetli olmuş (derece 1 veya 2) ve tedaviye yanıt vermiştir ve bazı durumlarda döküntüyekaşıntı ve kuru cilt eşlik etmiştir. Hastaların sırasıyla %13,7 ve %20,1'inde maksimum derece 2ve 3 döküntü olayı bildirilmiş olup başlangıca kadar geçen medyan süre 12 gündür (Aralık:2 gün . \ Bu belgeBelge Do/56Q3NRM0FyM0FyZW56ZW56S3k0SHY3Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysün).  Antihistaminikler de dahil olmak üzere profilaktik döküntü tedavisi alan hastalar arasında döküntü genel popülasyona göre daha az bildirilmiştir; tüm dereceler için %26,1'e karşı %53,9, derece 3için %11,4'e karşı %20,1 ve PİMREVA'nın kalıcı olarak kesilmesine yol açan döküntü için%3,4'e karşı %4,2. Buna göre, antihistaminikler, PİMREVA ile tedavinin başlaması sırasındaprofilaktik olarak başlatılabilir. Gastrointestinal toksisite (bulantı, ishal, kusma)Hastaların sırasıyla %59,5, %46,8 ve %28,5'inde ishal, bulantı ve kusma bildirilmiştir (bkz. Tablo 7). Hastaların sırasıyla %19,7 ve %7,0'ında derece 2 ve 3 ishal olayları bildirilmiş olup derece >2 ishal başlangıcına kadar medyan süre ortalama 50 gündür (aralık: 1 gün ila 954 gün). PİMREVA ile tedavi sırasında şiddetli ishal ve dehidrasyon ve akut böbrek hasarı gibi klinik sonuçlar bildirilmiştir ve uygun müdahale ile bunlar giderilmiştir (bkz. Tablo 4). Semptomlarıyönetmek için sırasıyla 28/153 (%17,6) ve 109/169 (%64,5) hastada antiemetikler (örn.ondansetron) ve anti-diyare tıbbi ürünleri (örn. loperamid) kullanılmıştır. Çene osteonekrozuPİMREVA artı fulvestrant kolundaki %5,6 hastada (16/284) çene osteonekrozu bildirilmiştir. Çene osteonekrozu yaşayan 15 hasta eşlik eden bisfosfonatlar (örn. zoledronik asit) yada RANK-ligand inhibitörü (örn. denosumab) kullanmıştır. Dolayısıyla, PİMREVA ve bisfosfonatlar yadaRANK-ligand inhibitörü alan hastalarda, artmış çene osteonekrozu gelişme riski olasılık dışıbırakılamamaktadır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:Alpelisib artı fulvestrant ile tedavi edilen 65 yaşın üzerindeki hastalarda, 65 yaşın altındaki hastalara (%33,5) kıyasla derece 3-4 hiperglisemi insidansı (%45,3) daha yüksek iken, 75 yaşınaltındaki hastalarda derece 3-4 hiperglisemi %36 ve >75 yaş grubunda %55,9 olmuştur. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99) 4.9 Doz aşımı ve tedavisiSemptomlarDoz aşımı ile ilişkili advers reaksiyonlar PİMREVA'nı güvenlilik profili ile tutarlıdır ve hiperglisemi, bulantı, asteni ve döküntüyü içermektedir.
TedaviGerektiğinde tüm doz aşımı vakalarında genel semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. PİMREVA için bilinen bir antidot yoktur. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01EM03 Etki mekanizmasıAlpelisib, ağırlıklı olarak PI3Ka'ya karşılık önleyici aktiviteye sahip bir fosfatidilinositol-3-kinaz (PI3K) inhibitörüdür. PI3K'nın katalitik a alt birimini kodlayan gendeki (PIK3CA) fonksiyon kazanma mutasyonları, in vitroi^n vivomodellerde PI3Ka ve AKT sinyallemesininaktivasyonuna, hücresel transformasyona ve tümör oluşumuna yol açar.Meme kanseri hücre dizilerinde, alpelisib, AKT dahil PI3K aşağı akım hedeflerinin fosforilasyonunu inhibe etmiş ve bir PIK3CA mutasyonu barındıran hücre dizilerinde aktivitegöstermiştir. İn vivo ortamda, alpelisib, PI3K/Akt sinyal yolunu inhibe etmiş ve meme kanseri modelleri de dahil olmak üzere ksenograft modellerinde tümör büyümesini azaltmıştır. Alpelisib tedavisi ile PI3K inhibisyonunun meme kanseri hücrelerinde östrojen reseptörü (ER) transkripsiyonunda bir artışa neden olduğu gösterilmiştir. Alpelisib ve fulvestrant kombinasyonu,ER pozitif, PIK3CA mutasyona uğramış meme kanseri hücre dizilerinden türetilen ksenograftmodellerinde tek başına tedaviye kıyasla artmış antitümör aktivitesi göstermiştir. PI3K/AKT sinyal yolu, glukoz homeostazından sorumludur ve hiperglisemi, PI3K inhibisyonunun hedeflenen bir advers reaksiyonudur. Klinik etkililik ve güvenlilikPİMREVA, hastalığı aromataz inhibitörü bazlı bir tedavi (CDK4/6 kombinasyonu olsun veya olmasın) sırasında veya sonrasında progrese olmuş veya nüks etmiş olan, HR+, HER2- ilerlemiş(lokal-bölgesel tekrarlayan veya metastatik) meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda veerkeklerde pivotal, faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 572 hasta, biri PIK3CA mutasyonu olan, diğeri ise PIK3CA mutasyonu olmayan meme kanserini içeren iki kohorta alınmıştır. Hastalar alpelisib 300 mg artı fulvestrant veya plasebo artıfulvestrant almak üzere 1: 1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, akciğer ve/veyakaraciğer metastazı varlığı ve CDK4/6 inhibitörü/inhibitörleri ile önceden tedaviye göre stratifiyeedilmiştir.
PIK3CA mutasyonu olan kohortta, bir veya daha fazla PIK3CA mutasyonu olan (C420R, E542K, E545A, E545D [sadece 1635G> T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R veyaH1047Y) 169 hasta fulvestrant ile kombinasyon halinde alpelisib almak için randomize edilmiştirve 172 hasta fulvestrant ile kombinasyon halinde plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Bukohortta 170 (%49,9) hastada karaciğer/akciğer metastazı vardır ve 20 (%5,9) hastaya öncedenCDK4/6 inhibitör tedavisi uygulanmıştır. Hastaların medyan yaşı 63'tür (aralık: 25 ila 92 yıl). Hastaların %44,9'u >65 yaşında ve <85 yaşındadır. Dahil edilen hastalar Beyaz (%66,3), Asyalı (%21,7) ve Siyah veya Afro-Amerikandır(%1,2). Çalışma popülasyonu, PIK3CA mutant kohortuna kayıtlı ve alpelisib ve fulvestrant iletedavi edilen bir erkek olguyu içermiştir. Olguların %66,0 ve %33,4'ünde ECOG performansdurumu sırasıyla 0 ve 1'dir. Hastaların %97,7'si daha önce endokrin tedavisi almıştır. Olguların %67,7'sinde çalışmaya giriş öncesinde son tedavi endokrin tedavisidir. Letrozol ve anastrozol en sık kullanılan endokrintedaviler olmuştur. Çalışmaya kaydolmadan önce son endokrin tedavisi, olguların %47,8'indeterapötik ve olguların %51,9'unda adjuvan tedavidir. Genel olarak, hastaların %85,6'sınınendokrine dirençli bir hastalığı olduğu düşünülmüştür; primer endokrin direnci (de novo direnci)hastaların %13,2 ve sekonder endokrin direnci (başlangıç yanıtını takiben nüks/progresyon)%72,4'ünde gözlenmiştir. Demografik özellikler ve çalışma başlangıcındaki hastalık özellikleri, ECOG performans durumu, tümör yükü ve önceki antineoplastik tedavi çalışma kolları arasında iyi dengelenmiştir. Randomize tedavi fazı sırasında, alpelisib 300 mg veya plasebo günde bir kez sürekli olarak oral yoldan uygulanmıştır. Fulvestrant 500 mg, birinci siklusun 1 ve 15. günlerde ve daha sonra tedaviaşamasında 28 günlük bir siklusun 1. gününde (uygulama ± 3 gün) intramüsküler uygulanmıştır. Hastaların çalışma sırasında veya hastalık ilerledikten sonra plasebodan alpelisibe geçmesine izin verilmemiştir. Çalışma için birincil sonlanım noktası, PIK3CA mutasyonlu ileri evre kanseri olan hastalarda araştırmacı değerlendirmesine dayanan RECIST v1.1 kullanılarak progresyonsuz sağkalım (PFS)olmuştur. Önemli ikincil sonlanım noktası PIK3CA mutasyon durumu olan hastalar için genelsağkalımdır (OS). Diğer ikincil sonlanım noktaları arasında PIK3CA mutasyonu olmayan hastalar için PFS, PIK3CA mutasyonu olmayan hastalar için OS yer almıştır. Birincil etkililik analiziÇalışma, nihai PFS analizinde birincil hedefine ulaşarak (veri kesme tarihi 12 Haziran 2018), PIK3CA mutant kohortunda plasebo artı fulvestrant alan hastalara kıyasla alpelisib artı fulvestrantalan hastalarda araştırmacı değerlendirmesine göre alpelisib artı fulvestrant ile tedavi lehinehastalık progresyonu veya ölüm riskinde tahmini %35 azalma ile (bkz. Tablo 8) PFS'deistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğunu göstermiştir.
Tablo 8 Çalışma C2301- Birincil etkililik analizi -RECIST'e (FAS, PIK3CA mutasyonlu kohort) dayalı etkililik sonuçlarınım özeti. Veri kesme tarihi: 12 Haziran 2018
PIK3CA mutasyonu olan kohortta, randomizasyon stratifikasyon faktörleri ile araştırmacı değerlendirmesine göre PFS alt grup analizleri, akciğer/karaciğer metastazlarının varlığından veyayokluğundan bağımsız olarak alpelisib kolu lehine homojen ve genel olarak tutarlı bir tedavi etkisigöstermiştir. Önceden CDK4/6 inhibitörü kullanan 20 hasta arasında tehlike oranı (HR) 0,48'dir (%95 GA: 0,17, 1,36); medyan PFS, plasebo artı fulvestrant kolunda 1,8 ay (%95 GA: 1,7, 3,6) ve alpelisibartı fulvestrant kolunda ise 5,5 (%95 GA: 1,6, 16,8) aydır. 12 Haziran 2018 veri kesme tarihi kullanılarak, endokrin dirençli hastalar (HR = 0,64; %95 GA: 0,49, 0,85, n = 292) ve endokrin duyarlı hastalar (HR = 0,87; %95 GA: 0,35, 2,17, n = 39) altgrupları için PFS sonuçları alpelisib artı fulvestrant kolu lehine bulunmuştur. PIK3CA mutasyonuolan endokrin duyarlı hastaların sayısı sınırlıdır (n = 39) ve sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. 12 Haziran 2018 veri kesme tarihi kullanılarak, başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalarda genel yanıt oranı, alpelisib artı fulvestrant kolunda %35,7 (%95 GA: 27,4, 44,7) ve plasebo artıfulvestrant kolunda %16,2'dir (%95 GA: 10,4, 23,5). Nihai OS analizinin yapıldığı zamanda (veri kesme tarihi 23 Nisan 2020), PFS verileri için açıklayıcı bir takip etkililik analizi yapılmıştır. Randomizasyondan veri kesmeye kadar yaklaşık42 aylık medyan süre ile rapor edilen PFS sonuçları, birincil PFS analizinden elde edilenlerletutarlıdır. Alpelisib artı fulvestrant ile tedavi lehine progresyon veya ölüm riskinde tahmini%36'lık bir azalma söz konusu olmuştur (HR=0.64; %95 GA: 0.50, 0.81) (Şekil 1).
Şekil 1
Nihai genel hayatta kalma analiziSon OS analizinde, çalışma temel ikincil hedefini karşılamamıştır. 23 Nisan 2020 veri kesme tarihi itibariyle alpelisib artı fulvestrant kolunda toplam 87 (%51,5) ve plasebo artı fulvestrant kolundatoplam 94 (%54,7) ölüm bildirilmiştir. HR 0.86 bulunmuştur (%95 GA: 0.64, 1,15; p=0,15, tektaraflı) ve önceden belirlenmiş O'Brien-Fleming etkililik sınırı p <0,0161 geçilmemiştir. MedyanOS, alpelisib artı fulvestrant kolunda 39,3 ay (%95 GA: 34,1, 44,9) ve plasebo artı fulvestrantkolunda 31,4 aydır (%95 GA: 26,8, 41,3) (Şekil 2).  Şekil 2 Çalışma C2301 temel ikincil analizi -23 Nisan 2020 veri kesme tarihli OS'ninKaplan-Meier grafiği (FAS, PIK3CA mutant kohortu)
Daha önce CDK4/6İ tedavisi alan hastalarda (n=20), alpelisib artı fulvestrant kolundaki medyan OS 29,8 ay (%95 GA: 6,7, 38,2), plasebo artı fulvestrant kolunda ise 12,9 aydır (%95 GA: 2,5,34,6). (hR=0,67; %95 GA: 0,21, 2,18). PIK3CA mutasyonu olmayan kohortTümörlerinde PIK3CA doku mutasyonu olmayan hastalarda PFS yararı gözlenmemiştir. CBYL719X2102'de önceden_fulvestrant kullanımı olan hastalarÖnceden fulvestrant kullanımı olan hastalar pivotal çalışmaya dahil edilmemiştir. Faz I çalışma CBYL719X2101'de, 39 olgu daha önce fulvestrant kullanıldığını bildirmiştir. PIK3CAmutasyonları ve başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan 21 olgu için alpelisib artı fulvestrant iletedaviye en iyi genel cevaplar 7 olguda kısmi yanıt, 11 olguda stabil hastalık ve 2 olguda progresifhastalık olmuştur. Bu nedenle, şu anda sınırlı veri nedeniyle daha önce fulvestrant ile tedavi edilenhastalarda bu tedavinin etkililiğine dair kanıt elde edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). 5.2 Farmakokinetik özelliklerAlpelisibin farmakokinetiği, günde 30 ila 450 mg arasında değişen bir oral dozaj rejimindeki hastalarda araştırılmıştır. Sağlıklı gönüllülere 300 ila 400 mg arasında tekli oral dozlarverilmiştir. Farmakokinetikahemeo^kalöjikhastatarındftzkBmıd^ sağlıklı kişilerde benzer olmuştur.
Genel özelliklerEmilim Alpelisibin oral uygulamasını takiben, pik plazma konsantrasyonuna (Tmaks) ulaşmak için geçen medyan süre, doz, zaman veya rejimden bağımsız olarak 2,0 ila 4,0 saat arasında değişmiştir.Emilim modellemesine dayanarak, biyoyararlanımın tokluk koşulları altında çok yüksek (>%99),ancak açlık koşulları altında (300 mg dozda ~%68,7) daha düşük olduğu tahmin edilmiştir. Günlükdozlamadan sonra alpelisibin kararlı durum plazma düzeylerine, çoğu hastada tedavininbaşlamasından sonraki 3. günde ulaşılması beklenebilir. Gıda etkisiAlpelisibin emilimi gıdadan etkilenir. Açlık durumuna kıyasla tek bir 300 mg oral alpelisib dozundan sonra sağlıklı gönüllülerde, yüksek yağlı yüksek kalorili (YYYK) bir yemek (58,1 g yağiçeren 985 kalori) EAAinf değerini %73 ve Cmaks değerini %84 arttırmıştır ve bir DYDK yemeği(8,7 g yağ içeren 334 kalori), EAAinf değerini %77, Cmaks değerini ise %145 arttırmıştır. 0,978(GA: 0,876, 1,09) geometrik ortalama oranı ile LFLC ile HFHC arasında EAAinf değerindeanlamlı bir fark bulunmayarak yağ içeriğinin ya da genel kalori alımının emilim üzerinde önemlibir etkiye sahip olmadığını göstermiştir. Gıda alımına yanıt olarak salgılanan safra ilegastrointestinal çözünürlükteki artış, gıda etkisinin potansiyel nedenidir. Bu nedenle, PİMREVA,her gün yaklaşık aynı saatte yemekten hemen sonra alınmalıdır. DağılımAlpelisib, konsantrasyondan bağımsız olarak %10,8 serbest fraksiyon ile proteine orta derecede bağlanır. Alpelisib, kırmızı kan hücreleri ile plazma arasında ortalama 1,03 in vivo kan-plazmaoranı ile eşit olarak dağılmıştır. Alpelisib, insan dışa akış taşıyıcılarının bir substratı olduğundan,insanlarda kan-beyin bariyerini geçmesi beklenmez. Alpelisibin kararlı durumdaki dağılımhacminin (Vss/F) 114 litre olduğu tahmin edilmektedir (gönüllüler arası CV %46). Biyotransformasyonİn vitro çalışmalar, kimyasal ve enzimatik amid hidrolizi ile hidroliz metaboliti BZG791'in oluşumunun majör bir metabolik yol olduğunu ve bunu CYP3A4'ün küçük katkısının izlediğinigöstermiştir. Alpelisib hidrolizi, sistematik olarak hem kimyasal ayrışma hem de karaciğerle sınırlıolmayan her yerde aynı anda eksprese edilen yüksek kapasiteli enzimler (esterazlar, amidazlar,kolin esteraz) yoluyla enzimatik hidroliz ile meydana gelir. CYP3A4 aracılı metabolitler veglukuronidler dozun ~%15'ine tekabül etmiştir; BZG791, dozun ~%40-45'ini oluşturmuştur. İdrarve feçeste değişmemiş alpelisib olarak bulunan dozun geri kalanı ya alpelisib olarak atılır ya daemilmez. EliminasyonTokluk koşulları altındaki popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak alpelisib, 9,2 l/saat (%CV %21) ile düşük klirens gösterir. Popülasyondan türetilen yarılanma ömrü, doz ve zamandanbağımsız olarak günde bir kez 300 mg dozu ile kararlı durumda 8 ila 9 saattir. Bir insan kütle dengesi çalışmasında, oral uygulamadan sonra, alpelisib ve metabolitleri, esas olarak alpelisibin hepatobiliyer geçişi ve/veya bağırsak salgılanması yoluyla dışkıya (%81,0)atılmıştır veya BZG791'e mettbolizâi âdilmiştira iidrardanattlım küçüktür (%13,5), değişmemiş
alpelisib oranı %2'dir. Tek bir oral [14C] -alpelisib dozunu takiben, verilen toplam radyoaktif dozun %94,5'i 8 gün içinde tespit edilmiştir. Doğrusallık/doğrusal olmayan durumFarmakokinetiğin, 30 ila 450 mg arasındaki tokluk koşulları altında doz ve zamana göre doğrusal olduğu bulunmuştur. Çoklu dozlardan sonra, kararlı durumda alpelisib maruziyeti (EAA) tek birdozdan sadece biraz daha yüksektir ve günlük dozlama rejimi ile ortalama birikim 1,3 ila 1,5'tir. Metabolik etkileşimCYP3A4 substratlarıHassas CYP3A4 substratı everolimus ile yapılan bir ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında EAA %11,2 artmıştır. CYP3A4 substratları ile ilaç etkileşimi sonucunda klinik olarak anlamlı bir değişiklikbeklenmemektedir. CYP3A4 indükleyicileriGüçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan alpelisib ve rifampinin birlikte uygulandığı bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, alpelisib ve güçlü CYP3A4 indükleyicileri arasında klinik olarak anlamlıbir farmakokinetik etkileşim olduğunu doğrulamıştır (bkz. Bölüm 4.5). Taşıyıcı tabanlı etkileşimİn vitro verilere dayanarak, terapötik doz alan hastalarda renal organik anyon taşıyıcı OAT3 'ün alpelisib (ve/veya onun metaboliti BZG791) tarafından inhibisyonu olasılık dışıbırakılamamaktadır. Alpelisib, her yerde aynı anda eksprese edilen geri akış ileticilerine (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), karaciğer girişindeki çözünen taşıyıcı ileticilerine (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) ve böbrekteçözünen taşıyıcı ileticilerine (OAT1, OAT2, MATE1, MATE2K) karşı sadece zayıf in vitroinhibisyon göstermiştir. Hem terapötik dozda hem de maksimum tolere edilen dozda bağlanmamışsistemik kararlı durum konsantrasyonları (veya karaciğer girişindeki konsantrasyonlar), deneyselolarak belirlenen bağlanmamış inhibisyon sabitlerinden veya IC50'den önemli ölçüde düşükolduğundan, bu inhibisyon klinik öneme sahip olmayacaktır. Bağırsak lümenindeki yüksekalpelisib konsantrasyonları nedeniyle, bağırsak P-gp ve BCRP üzerindeki bir etki tamamen olasılıkdışı bırakılamamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek yetmezliğiNormal böbrek fonksiyonu olan 117 hasta (eGFR >90 ml/dak/1,73 m2)/(CLcr >90 ml/dak), hafif böbrek yetmezliği (eGFR 60 ila <90 ml/dak/1,73 m2)/(CLcr 60 ila <90 ml/dak) olan 108 hasta veorta derecede böbrek yetmezliği olan 45 hastanın (eGFR 30 ila <60 ml/dak/1,73 m2) ) yer aldığıbir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğininalpelisib maruziyeti üzerinde hiçbir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer yetmezliğiKaraciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan farmakokinetik bir çalışmaya dayanarak, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğjuatpelisrbmiaruziıyetfeüzâEiadeıihmal edilebilir bir etkiye sahiptir (bkz. Belge DoBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Bölüm 4.2). Alpelisib için ortalama maruziyet, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 1,26 kat artmıştır (GMR: Cmaks için 1,00; EAAson/ EAAinf için 1,26). Normal karaciğer fonksiyonuna sahip 230 hasta, hafif karaciğer yetmezliği olan 41 hasta içeren ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hasta içermeyen bir popülasyon farmakokinetik analizinedayanarak, spesifik karaciğer yetmezliği çalışmasından elde edilen bulguları destekleyecekşekilde, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliğinin alpelisib maruziyeti üzerinde herhangi biretkisi görülmemiştir (bkz. bölüm 4.2). Yaş, ağırlık ve cinsiyetin etkisiPopülasyon farmakokinetik analizi, yaş, vücut ağırlığı veya cinsiyetin, alpelisibin sistemik maruziyeti üzerinde PİMREVA dozunda ayarlama gerektiren klinik olarak anlamlı bir etkisiolmadığını göstermiştir. Irk/etnisiteJapon kanser hastalarında yapılan bir faz I çalışmasının popülasyon farmakokinetik analizleri ve farmakokinetik analizleri, etnik kökenin PİMREVA'nın sistemik maruziyeti üzerinde klinik olarakanlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir. Japon hastalar için tek ve çoklu günlük PİMREVA dozlarından sonra kompartman dışı farmakokinetik parametreler, Beyaz popülasyonda bildirilenlere çok benzer bulunmuştur. Pediatrik popülasyon
PİMREVA'nın farmakokinetiği belirlenmemiştir. Veri
0-18 yaş arası çocuklarda bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyonFaz III çalışmada PİMREVA alan 284 hastanın (alpelisib artı fulvestrant kolunda) 117'si >65 yaş ve 34 hasta 75 ile 87 yaş aralığındadır. Bu hastalar ve genç hastalar arasında PİMREVAmaruziyetinde genel bir fark gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2). 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi ve tekrarlanan doz toksisitesiGözlenen alpelisib etkilerinin çoğunluğu, artmış kan basıncı riski ve hiperglisemi ile sonuçlanan glukoz homeostazı üzerindeki etki gibi, alpelisibin PI3K yolağının p110a spesifik inhibitörü olarakfarmakolojik aktivitesi ile ilişkili bulunmuştur. Kemik iliği ve lenfoid doku, pankreas ve her ikicinsiyetin bazı üreme organları, olumsuz etkiler için ana hedef organlardır. Kemik iliği ve lenfoiddoku üzerindeki etkiler genellikle tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olmuştur. Pankreas veüreme organları üzerindeki etkiler tam olarak geri dönüşlü olmamış fakat geri dönüş eğilimigöstermiştir. Keşfedici sıçan çalışmalarında, deride enflamatuar değişikliklere dair kanıtlarbulunmuştur.  Kardiyovasküler güvenlilik _ farmakolojisiÖnerilen 300 mg/gün dozunda insanlardaki maruziyetten ~13 kat daha yüksek konsantrasyonlarda HERG kanallarmın in vitro inhibisyonu (IC50 9,4 ^M) gösterilmiştir. Köpeklerde önemlielektrofizyolojik etki görülmemiştir. Karsinojenisite ve mutajeniteHerhangi bir karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Alpelisib ile yapılan standart in vitrogenotoksisite çalışmalarının sonuçları negatif olmuştur. Mikronükleus analizinin entegre edildiği bir tekrarlanan doz sıçan toksisite çalışmasında, alpelisib,önerilen insan dozu olan 300 mg'ın yaklaşık iki katı maruz kalma seviyelerinde (EAA) genotoksikdeğildir.Üreme toksisitesiSıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim çalışmaları, organogenez sırasında alpelisibin oral yoldan uygulanmasının embriyotoksisite, fetotoksisite ve teratojenisiteye neden olduğunugöstermiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda, alpelisibe prenatal maruziyetin ardından implantasyonöncesi ve sonrası kayıp insidanslarında artış, fetal ağırlıklarda azalma ve fetal anormallikinsidansında artış (genişlemiş beyin ventrikülü, kemik osifikasyonu ve iskelet malformasyonları)insanda önerilen en yüksek doz olan 300 mg'ın altındaki düzeylerde başladığı gözlenmiş olup busonuçlar klinik açıdan olası bir ilişkiye işaret etmektedir. Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, EAA bazında ilgili klinik dozlarda sıçanlarda vajinal veya uterus atrofisi ve östrus döngüsü varyasyonları, sıçanlarda ve köpeklerde prostat ve testisağırlığında azalmalar ve köpeklerde prostat atrofisi gibi advers olaylar gözlenmiştir. Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında fertilite üzerinde benzer etkiler gözlenmiştir. Dişilerde, önerilen insan dozu olan 300 mg'ın yaklaşık iki katı maruz kalmaseviyelerinde (EAA), implantasyon bölgelerinin ve canlı embriyoların sayısında azalmaya yolaçan implantasyon öncesi ve sonrası kayıplarda artış gözlenmiştir. Erkeklerde, sperm sayısı vehareketlilik parametreleri dahil olmak üzere doğurganlık ve üreme performansı, önerilen 300 mgdozda insanlardaki tahmini maruziyetin (EAA) yaklaşık iki katı maruz kalma seviyelerindeetkilenmemiştir. Bununla birlikte, önerilen 300 mg'lık insan dozundaki veya altındaki maruzkalma seviyelerinde (EAA), yardımcı bez ağırlıkları (seminal veziküller, prostat) azalmış vemikroskobik olarak sırasıyla prostat ve seminal veziküllerde atrofi ve/veya azalmış sekresyon ileilişkilendirilmiştir. FototoksisiteFare Balb/c 3T3 fibroblast hücre hattı üzerinde gerçekleştirilen bir in vitro fototoksisite testi, alpelisib için ilgili bir fototoksisite potansiyelini tanımlamamıştır.
6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeğiMikrokristalin selüloz Mannitol Sodyum nişasta glikolat HipromellozMagnezyum stearat Film kaplamaHipromelloz Demir oksit, siyah (E 172) Demir oksit, kırmızı (E 172) Titanyum dioksit (E 171) Makrogol Talk 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değil. 6.3 Raf ömrü36 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği28 veya 56 film kaplı tablet içeren PVC/PCTFE/Alu blisterler 28 film kaplı tablet (14 adet 50 mg film kaplı tablet ve 14 adet 200 mg film kaplı tablet) veya 56 film kaplı tablet (28 adet 50 mg film kaplı tablet ve 28 adet 200 mg film kaplı tablet) içerenambalajlar Ürün, 250 mg günlük dozu karşılamak için bir adet 200 mg ve bir adet 50 mg film kaplı tabletin aynı anda alınmasını gerektirmektedir. Bu sebeple aynı kutu içerisinde 200 mg ve 50 mg film kaplıtabletler bulunmaktadır.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİFarmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi Suryapı & Akel İş Merkezi, Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6, 34805 Kavacık, Beykoz/İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI2021/551 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ25.12.2021 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
|
İlaç BilgileriPimreva 200 Mg ve 50 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Alpelisib Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.