65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.Enfeksiyonlar

TNF-blokörleri alan hastalar ciddi enfeksiyonlara daha fazla duyarlıdır. Akciğer fonksiyon yetmezliği enfeksiyon gelişme riskini artırabilir. Hastalar HYRIMOZ tedavisinden önce,tedavi sırasında ve tedaviden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu dört aya kadar uzayabildiğinden,izlemeye bu dönem boyunca devam edilmelidir.

HYRIMOZ tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan

11

hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. Tüberküloza maruz kalan hastalarda veya tüberküloz veya endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikoz veyablastomikoz) riski yüksek bölgelere seyahat etmiş olan hastalarda HYRIMOZ tedavisibaşlatılmadan önce yarar/risk oranı dikkatle tartılmalıdır (Bkz. Diğer fırsatçı enfeksiyonlar).

HYRIMOZ tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam bir tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veyasepsis geliştiğinde HYRIMOZ uygulaması kesilmelidir ve enfeksiyon kontrol altına alınandek uygun antimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyonöyküsü olan hastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlıimmünosüpresif ilaçların kullanımı dahil altta yatan nedenler bulunduğunda, doktorlarHYRIMOZ kullanımı konusunda dikkatli olmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

HYRIMOZ kullanan hastalarda, sepsis dahil bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, parazitik, viral ya da listeriyozis, lejyonellozis ve pnömosistis gibi diğer fırsatçıenfeksiyonlara bağlı olarak ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda görülen diğer ciddi enfeksiyonlar arasında; pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve septisemi yer almaktadır. Enfeksiyonlarla bağlantılı olarak hastaneye yatışa sebepolabilen ya da fatal sonuçlar bildirilmiştir.

Tüberküloz

HYRIMOZ almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz da dahil olmak üzere, tüberküloz ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu bildirimlerin büyük çoğunluğundatüberkülozun akciğer ve akciğer dışı (dissemine) tüberküloz olduğuna dikkat edilmelidir.

HYRIMOZ tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif, gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişide tüberkülozhikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü ve önceki ve/veyahalen sürmekte olan immünosüpresif tedavileri dahil ayrıntılı bir tıbbi değerlendirmeiçermelidir. Bütün hastalarda uygun tarama testleri (yani, tüberkülin deri testi ve akciğerröntgeni) yapılmalıdır (yerel öneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikle ağır hastalığı olanveya bağışıklığı bozulmuş hastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testi sonucu alınma riskihatırlatılmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HYRIMOZ tedavisine başlanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıda belirtilen durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

Latent tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime danışılmalıdır.

Latent tüberküloz teşhis edildiğinde HYRIMOZ başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profilaksi tedavisine başlanmalıdır.

Tüberküloz için test sonucu negatif olan ama tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli veya belirgin riski bulunan hastalarda ve yeterli tedavi uygulamasının doğrulanamadığı, öncedengeçirilmiş aktif ya da inaktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda da HYRIMOZ tedavisinebaşlanmadan önce anti-tüberküloz profilaksi tedavisi düşünülmelidir.

HYRIMOZ ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz profilaksisi uygulanmasına rağmen tüberküloz reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Daha önce başarılı bir şekilde aktif tüberküloztedavisi görmüş olan bazı hastalarda, HYRIMOZ ile yapılan tedavi sırasında yenidentüberküloz gelişmiştir.

Hastalar HYRIMOZ ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu düşündüren bulgular/semptomlar (örn., inatçı öksürük, güçten düşme/kilo kaybı, düşükdereceli ateş, isteksizlik) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusundabilgilendirilmelidir.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

HYRIMOZ uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan uygulanan hastalarda her zaman teşhisedilememiştir, bu da uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal sonuçlara neden olmuştur.

Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmoner infiltratlar gibi bulgu ve semptomlar ya da eş zamanlı şok ile birlikte veya şok olmaksızın diğer ciddi bir sistemikhastalık gelişen hastalarda invazif bir fungal enfeksiyon varlığından şüphelenilmeli veHYRIMOZ uygulaması derhal durdurulmalıdır. Bu hastalarda, teşhis ve ampirik antifungalterapi uygulaması, invazif fungal enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde uzman bir doktoradanışılarak gerçekleştirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

HYRIMOZ dahil, TNF blokörü kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda (örn. yüzey antijen pozitif) hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı olgularfatal sonuçlanmıştır. HYRIMOZ tedavisine başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonuaçısından test edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu pozitif bulunan hastalar için hepatit Btedavisinde uzman bir hekime danışılması önerilmektedir.

HYRIMOZ tedavisine ihtiyaç duyulan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra birkaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomlarıbakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF blokörü tedavisiylebirlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusunda yeterliveri bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda HYRIMOZ tedavisidurdurulmalı ve efektif antiviral tedavi ile birlikte uygun bir destek tedavisine başlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

HYRIMOZ dahil TNF blokörleri nadir olgularda yeni ortaya çıkan santral sinir sistemi demiyelinizan hastalık (multipl skleroz ve optik nörit ve Guillain-Barre sendromu dahilperiferik demiyelinizan hastalık) ya da bu hastalığın klinik semptomlarının alevlenmesive/veya radyografik kanıtlar ile ilişkili bulunmuştur. Hastalarına HYRIMOZ tedavisiuygulayacak olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamanda başlamış santral veyaperiferik sinir sistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalarda HYRIMOZ kullanmayıdüşünürken ihtiyatlı olmalıdırlar; bu bozukluklardan herhangi biri ortaya çıktığı takdirdeHYRIMOZ'un kesilmesi düşünülmelidir. Orta üveit ile merkezi demiyelinizan bozukluklararasında bilinen bir ilişki mevcuttur. Enfeksiyöz olmayan orta üveit hastalarında öncedenmevcut olan veya gelişmekte olan merkezi demiyelinizan bozuklukların değerlendirilmesineyönelik olarak HYRIMOZ tedavisine başlanmadan önce ve tedavi sırasında düzenli şekildenörolojik değerlendirme gerçekleştirilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi HYRIMOZ için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur. Klinik çalışmalar sırasında subkütan HYRIMOZ uygulamasıyla ilişkili ciddialerjik reaksiyonlar 'seyrek' olarak bildirilmiştir. HYRIMOZ ile ilişkili ciddi olmayan alerjikreaksiyonların sıklığı klinik çalışmalar esnasında 'yaygın olmayan' kategorisindedir.HYRIMOZ uygulamasından sonra, anaflaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğerbir anafilaktik reaksiyon ya da başka bir ciddi alerjik reaksiyon gelişirse HYRIMOZ uygulamasıderhal kesilerek uygun tedaviye başlanmalıdır.

İmmünosüpresyon

HYRIMOZ ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobülin düzeylerinin baskılanması veyaefektör T-, B-, NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişmeolduğuna ilişkin kanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

TNF blokörleriyle yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF blokörü verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla lenfoma dahil daha fazla sayıda malignite olgusu gözlenmiştir.Ancak bunlar seyrek olarak ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, TNF-blokörleriyletedavi edilen hastalarda lösemi olguları bildirilmiştir. Uzun bir geçmişe sahip, yüksekderecede aktif, enflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arka planda lenfomave lösemi varlığı riski artmaktadır; bu durum ise risk tahminini zorlaştırmaktadır.Günümüzdeki bilgiler ışığında, bir TNF blokörü ile tedavi edilen hastalarda olası birlenfoma ya da diğer malignitelerin gelişme riski dışlanamamaktadır.

Pazarlama sonrası dönemdeki adalimumab dahil TNF-blokörleri ile tedavi edilen (tedavi başlangıcı < 18 yaş) çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına dek olanlar) arasında,bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısılenfomaydı. Diğer vakalar, genellikle immünosupresyon ile bağlantılı nadir maligniteler dedahil olmak üzere, çeşitli diğer malignitelerdi. TNF-blokörleri ile tedavi edilen çocuklar veergenlerde malignite gelişmesi riski göz ardı edilemez.

HYRIMOZ ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak T hücreli lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bir T hücreli lenfoma türü olan bu durum, çokagresif bir seyre sahiptir ve genelde ölümcüldür. HYRIMOZ ile görülen bu hepatosplenik Thücreli lenfoma vakalarının bazıları, inflamatuvar bağırsak hastalığı için HYRIMOZ ile eşzamanlı azatioprin veya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür.Azatioprin veya 6- merkaptopürin ile HYRIMOZ kombinasyonunun neden olabileceği riskdikkatlice düşünülmelidir. HYRIMOZ ile tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücrelilenfoma gelişmesi riski dışlanamaz (Bkz. Bölüm 4.8).

HYRIMOZ kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Malignite öyküsü olan ya da HYRIMOZ kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böyle hastalarda HYRIMOZtedavisine devam kararı daha dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

HYRIMOZ tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresif tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi olanpsöriyazis hastalan, non-melanoma cilt kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir.Adalimumab dahil TNF-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda melanoma ve Merkel hücrelikarsinoma da bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Bir başka anti-TNF ajanı olan infliksimab ile yapılan tespit amaçlı olarak gerçekleştirilen bir klinik çalışmada, orta ila ağır derecedeki kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)olan hastalarda, kontrol grubu hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hastagrubunda daha çok akciğer veya baş ve boyunda olmak üzere maligniteler bildirilmiştir.Bütün hastalarda yoğun sigara içme hikayesi vardı. Bu nedenle KOAH hastalarında veyoğun sigara içilmesine bağlı malignite riski artmış olan hastalarda herhangi bir TNFblokörü kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Güncel veriler ışığında, adalimumab tedavisinin displazi gelişimi veya kolon kanseri geliştirme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Yüksek displazi veya kolonkarsinoması riski olan (örneğin; uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjithastaları) veya önceden displazi ya da kolon karsinoması geçmişi olan tüm ülseratif kolithastalarında, tedaviden önce ve hastalık süresince düzenli aralıklarla displaziye yöneliktarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerel önerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecekkolonoskopi ve biyopsileri içermelidir.

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.Hematolojik reaksiyonlar

TNF blokör edici ajanlar ile seyrek olgularda aplastik anemi dahil pansitopeni bildirilmiştir. HYRIMOZ ile tıbbi açıdan önemli sitopeni (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmaküzere, hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, HYRIMOZkullanmakta iken kan diskrazilerini düşündürecek bulgu ve semptomlar (örn. inatçı ateş,bereler, kanama, solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları öğütlenmelidir.Varlığı doğrulanmış önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, HYRIMOZtedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Aşılamalar

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşıbenzer antikor yanıtları gözlenmiştir. HYRIMOZ almakta olan hastalarda enfeksiyonuncanlı aşılar yoluyla ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalara, eğer mümkünse, HYRIMOZ tedavisine başlamadan önce güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tüm aşılarını tamamlamaları önerilir.

HYRIMOZ tedavisi almakta olan hastalar, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşı yaptırabilirler. Anne karnında adalimumaba maruz kalan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmez.

Konjestif kalp yetmezliği

Başka bir TNF blokörü ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmiştir. HYRIMOZtedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular görülmüştür.

HYRIMOZ, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. HYRIMOZ, orta dereceli veya şiddetli kalp yetmezliğinde kontrendikedir(Bkz. Bölüm 4.3). Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşenhastalarda HYRIMOZ tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

HYRIMOZ ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli HYRIMOZ tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Eğer bir hastada HYRIMOZ tedavisinden sonra lupus benzeri sendromu düşündürensemptomlar gelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA'ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise,HYRIMOZ tedavisine daha fazla devam edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

TNF blokörleri ve biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçların (DMARD'lar) birlikte uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF blokörü olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek biryarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen adversolayların doğası nedeniyle, anakinra ve diğer TNF blokörlerinin kombinasyonundan benzeritoksisiteler ortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonu önerilmez.(Bkz. Bölüm 4.5).

Adalimumabın biyolojik hastalık modifiye edici diğer anti-romatizmal ilaçlarla (örn. anakinra ve abatasept) ya da diğer TNF blokörleriyle eşzamanlı kullanımı, olası enfeksiyonriski artışı ve diğer farmakolojik etkileşme nedeniyle önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi

HYRIMOZ tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarılanma-ömrünün uzunoluşu dikkate alınmalıdır. HYRIMOZ tedavisinde iken cerrahi işlem gereken bir hasta,enfeksiyonlar yönüyle yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. HYRIMOZalmakta iken artroplasti uygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce barsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür varlığını gösterebilir. Mevcut veriler, HYRIMOZ'un striktürlere neden olmadığınıveya şiddetlendirmediğini düşündürmektedir.

Geriyatrik popülasyon

HYRIMOZ ile tedavi edilen vakalarda ciddi enfeksiyon görülme sıklığı 65 yaş üzeri (%3,7) vakalarda, 65 yaş ve altındaki yaşlardaki (%1,5) vakalara göre daha yüksektir. Bazı vakalarölüm ile sonuçlanmıştır. Genellikle yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksekolduğu için yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

HYRIMOZ ile 2 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır. Aşılamalar bölümüne bakınız.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her 0,8 ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum” içermediği kabul edilebilir.

izlenebilirlik

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için, uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HYRIMOZ, ya monoterapi olarak ya da metotreksat ile eşzamanlı uygulandığı romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir.HYRIMOZ metotreksat ile birlikte verildiğinde monoterapi şeklinde kullanıma kıyaslaantikor oluşumu düşüktür (<%1). HYRIMOZ'un metotreksat olmaksızın uygulanması,antikor oluşumunda artış, ayrıca adalimumabın klerensinde artma ve etkililiğinde azalma ilesonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

HYRIMOZ ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). HYRIMOZ ve abatasept kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon önlemleri almaları ve bu önlemlere son HYRIMOZ enjeksiyonundan sonra en az beş aysüreyle devam etmeleri önerilmektedir.

Gebelik dönemi

1500'den fazlası ilk trimesterde olmak üzere adalimumab maruziyeti olan, canlı doğumla sonuçlanan ve çıktıları bilinen, geniş sayıdaki (yaklaşık 2100) gebeliktenprospektif olarak toplanmış veriler, adalimumabın yenidoğanlarda malformasyon oranlarınıarttırdığına işaret etmemektedir.

Bir prospektif kohort çalışmasında, en az ilk trimester sırasında adalimumab ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) veya Crohn hastalığı (CH) olan 257 kadın ve adalimumab iletedavi edilmemiş RA veya CH olan 120 kadın kayıt altına alınmıştır. Çalışmanın primersonlanım noktası, majör doğum kusurlarının doğum prevalansıdır. Majör doğum kusuruolan en az bir canlı doğum ile sonuçlanan gebelik oranı adalimumab ile tedavi edilen RAhastası kadınlarda 6/69 (%8,7) iken tedavi edilmeyenlerde 5/74 (%6,8) (düzeltilmemiş risk

17

oranı 1,31, %95 güven aralığı 0,38-4,52); adalimumab ile tedavi edilen CH tanılı kadınlarda 16/152 (%10,5) iken tedavi edilmeyenlerde 3/32 (%9,4) (düzeltilmemiş risk oranı 1,14, %95Güven Aralığı 0,31- 4,16) olarak bulunmuştur. RA ve CH için kombine (temel farklılıklaragöre hesaplanan) düzeltilmiş risk oranı 1,10'dur (%95 güven aralığı 0,45-2,73). İkincilsonlanım noktaları olan kendiliğinden düşük, minör doğum kusurları, erken doğum, doğumölçüleri ve ciddi veya fırsatçı enfeksiyonlar için adalimumab ile tedavi edilen ve tedavialmamış kadınlar arasında belirgin farklılıklar bulunmamakla birlikte ölü doğum veyamalignite vakası bildirilmemiştir. Çalışma küçük örnek boyutlarını ve randomize olmayançalışma dizaynını içeren metodolojik limitlere sahip olduğu için verilerin yorumlanmasıdeğişiklik gösterebilir.

Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite göstergesi bulunmamıştır. Adalimumabın postnataltoksisite üzerindeki etkisine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.3).

TNF-a'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Adalimumab gebelik sırasında sadece ihtiyaçduyulduğu takdirde kullanılmalıdır.

Bununla birlikte adalimumab, gebelik sırasında alındığında plasentadan bebeğin serumuna geçebilir. Sonuç olarak da bu bebeklerde enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir. Annekarnında adalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmez.

Laktasyon dönemi

Y ayımlanan literatürden elde edilen kısıtlı bilgiye göre; insan sütünde anne serum seviyesinin %0,1 ila %1 konsantrasyonlarındaki adalimumab varlığı, adalimumabın anne sütüne çokdüşük konsantrasyonlarda geçtiğini göstermektedir. Oral yolla verilip sindirilenimmünoglobülin G proteinleri, intestinal proteolize uğrar ve düşük biyoyararlanıma sahiptir.Anne sütü ile beslenen yeni doğanlara/bebeklere etkisi beklenmemektedir. Sonuç olarak,HYRIMOZ emzirme dönemi boyunca kullanılabilir.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

Adalimumabın fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Adalimumabın taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerine minör etkisi bulunabilir. Adalimumab uygulanmasını takiben vertigo ve görme yetmezliği görülebilir (Bkz. bölüm4.8)

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Adalimumab pivotal kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar veya daha uzun süreyle 9506 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olanromatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ileilişkili artrit) hastalarının yanı sıra aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit, radyografikolarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit), psöriyatik artrit, Crohn hastalığı, ülseratifkolit, psöriyazis, hidradenitis suppurativa ve üveit hastalarını kapsamaktadır. Pivotalkontrollü çalışmalarda Adalimumab uygulanan 6089 hasta ve kontrollü dönem sırasındaplasebo ya da aktif karşılaştırma ajanı uygulanan 3801 hasta dahil edilmiştir.

Pivotal çalışmaların çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, Adalimumab alan hastalar için %5,9 ve kontrol tedavisi alanhastalar için % 5,4 olmuştur.

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, enfeksiyonlar (nazofaranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit), enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem, kaşıntı, kanama, ağrı yada şişme), baş ağrısı ve kas-iskelet ağrısıdır.

Adalimumab için ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Adalimumab gibi TNF-blokörleri immün sistemi etkilemekte ve bu ajanların kullanımı, vücudun enfeksiyona ve kansere karşıolan savunmasını etkileyebilmektedir. Adalimumab kullanımı ile fatal ve yaşamı tehdit edenenfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve TB dahil), HBV reaktivasyonu ve çeşitlimaligniteler de (lösemi, lenfoma ve HSTCL dahil) bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar seyrek pansitopeni, aplastik anemi, merkezi ve periferik demiyelinizan olay bildirimlerini velupus, lupusla ilişkili bozukluklar ve Stevens-Johnson sendromu bildirimlerini içermektedir.

İstenmeyen etkiler:

Hem klinik, hem de laboratuvar pivotal çalışmalarda nedensel olarak en azından olasılıkla adalimumaba bağlı olan advers olaylar, aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göregösterilmektedir; (çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000ila<1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (sıklığıeldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık derecesi grubundaki istenmeyenolaylar, olayın şiddet düzeyinde azalma sırasına göre listelenmiştir. Aşağıdaki adversreaksiyon listesi, çeşitli endikasyonlar arasında en sık görülme frekansını göstermektedir.Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile İstenmeyen etkiler bölümlerindedaha fazla bilgi olması durumunda, Sistem Organ Sınıfı başlıklarında asteriks (*) ilebelirtilmiştir.

Solunum yolu enfeksiyonları, (alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları, pnömoni, sinüzit, farenjit, nazofarenjit veherpes virüsüne bağlı pnömoni dahil)

Sistemik enfeksiyonlar (sepsis, kandidiyaz ve influenza dahil), intestinal enfeksiyonlar (viral gastroenterit dahil),deri ve yumuşak doku enfeksiyonları (paronişi, selülit,impetigo, nekrotizan fasiit ve herpes zoster dahil), kulakenfeksiyonları, oral enfeksiyonlar (herpes simpleks, oralherpes ve diş enfeksiyonları dahil), reproduktif sistemenfeksiyonları (vulvovajinal mikotik enfeksiyon dahil),üriner sistem enfeksiyonları (piyelonefrit dahil), fungalenfeksiyonlar, eklem enfeksiyonları

Nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyomikoz,histoplazmoz ve mikobakteri avum kompleksenfeksiyonu dahil), bakteriyal enfeksiyonlar, gözenfeksiyonları, divertikülit

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)*

Taşikardi

Miyokard infarktüsü¹^, aritmi, konjestif kalp yetmezliği Kardiyak arest

Hipertansiyon, flushing hematom

Vasküler arteriyel oklüzyon, tromboflebit, aortik anevrizma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar*

Yaygın: Astım, dispne, öksürük

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm¹^,interstitisyel akciğer hastalığı,

kronik obstrüktif akciğer hastalığı, pnömonit, plevral efüzyon¹^

Seyrek: Pulmoner fibrosis¹^

Abdominal ağrı, bulantı ve kusma
GI hemoraji, dispepsi, gastroözofajeal reflü hastalığı, sicca sendromu

Pankreatit, disfaji, yüz ödemi Intestinal perforasyon¹^

Karaciğer enzimlerinin artması
Kolesistit ve kolelitiyazis, hepatik steatoz, yükselmiş bilirubin değerleri
Hepatit, hepatit B enfeksiyonunun tekrarlaması¹^, otoimmün hepatit¹^

Karaciğer yetmezliği¹⁾

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Raş (eksfoliyatif raş dahil)
Psöriyazisin yeni oluşması veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler psöriyazis dahil) ¹⁾, ürtiker, bere(purpura dahil), dermatit (egzama dahil), onikoklazis,hiperhidrozis, alopesi¹⁾, pruritusGece terlemesi, skar

Eritema multiforme¹⁾, Stevens-Johnson sendromu¹⁾,

anjioödem¹⁾, kütanöz vaskulit¹⁾, likenoid deri reaksiyonu¹⁾ Dermatomiyosit semptomlarının kötüleşmesi¹⁾

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Yaygın: Kas spazmları (kan kreatinfosfokinaz değerlerinin

yükselmesi dahil)

Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, sistemik lupuseritematozis

Seyrek: Lupus benzeri sendrom¹⁾

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar*

Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil)
Göğüs ağrısı, ödem, pireksi1) (ateş)

Enflamasyon

Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive kısmi tromboplastin süresi dahil), pozitif otoantikor testi (çift sarmal DNA antikor dahil), yükselmişkan laktat dehidrojenaz düzeyleriİnflamasyon

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar*

Yaygın: Yara yerinde iyileşmede gecikme

*Daha fazla bilgi bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8'de bulunmaktadır.

**Açık etiketli uzatma çalışmalarını da içermektedir.

¹⁾ Spontan bildirim verileri dahildir.

²⁾ Erişkin endikasyonlarında, 4-6 aylık tedavi dönemi boyunca plasebo için belirlenen (eksi)-0,4 kg ila 0,4 kg aralığıyla karşılaştırıldığında, adalimumab için vücut ağırlığındabaşlangıca göre kaydedilen ortalama değişiklik 0,3 kg ile 1 kg arasında değişmiştir. Kontrolgrubu olmaksızın ortalama maruziyetin yaklaşık 1-2 yıl olduğu uzun süreli uzatmaçalışmalarında, özellikle Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan hastalarda 5-6 kg'lık vücutağırlığı artışı da gözlenmiştir. Bu etkinin altında yatan mekanizma bilinmemesine karşın,adalimumabın anti-enflamatuvar etkisiyle bağlantılı olabilmektedir.

t Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

Hidradenitis suppurativa

Haftada bir kez Adalimumab uygulanarak tedavi edilen HS hastaları için güvenlilik profili, Adalimumabın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Üveit

Adalimumab ile iki haftada bir tedavi uygulanan üveit hastalarındaki güvenlilik profili Adalimumabın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda Adalimumab ile tedavi edilen hastaların %12,9'unda enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı,hemoraji, ağrı ya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların

%7,2'sinde de bu reaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle ilacın kesilmesini gerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,51, plasebo ve aktif kontrol ajanıile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,46 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olaraknazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyoniyileştikten sonra Adalimumab tedavisine devam etmiştir.

Ciddi enfeksiyonların insidansı, Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,04, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,03olmuştur.

Adalimumab ile gerçekleştirilen kontrollü, açık etiketli erişkin ve pediyatrik çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasındatüberküloz (miliyer ve ekstrapulmoner yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar(örn. dissemine veya ekstrapulmoner histoplazmozis, blastomikoz, koksidioidomikoz,pnömosistis, kandidiyazis, aspergillozis ve listeriyozis) bulunmaktadır. Tüberkülozolgularının çoğu tedavi başlatıldıktan sonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latenthastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtıyor olabilir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit) hastalarındaki bir Adalimumab çalışması sırasında 655,6 hasta yılı maruziyeti olan 249pediyatrik hastada malignite gözlemlenmemiştir. Buna ilave olarak, Crohn hastalığı olanpediyatrik hastalarda Adalimumab çalışmaları sırasında 498,1 hasta yılı maruziyeti olan 192pediyatrik hastada malignite gözlemlenmemiştir. Kronik plak psöriyazisi olan pediyatrikhastalardaki bir Adalimumab çalışmasında 80 hasta yılına maruz kalan 77 pediyatrik plakpsöriyazis hastasında malignite gözlemlenmemiştir. Ülseratif kolitli pediyatrik hastalardagerçekleştirilen bir Adalimumab çalışmasında, 65,3 hasta yılı maruziyeti olan 93 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Pediyatrik üveit hastalarındaki bir Adalimumabçalışmasında 58,4 hasta yılı maruziyeti olan 60 pediyatrik hastada da malignitegörülmemiştir.

Orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik olarak ankilozan spondilit kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit, Crohn hastalığı,ülseratif kolit, psöriyazis, hidradenitis suppurativa ve üveiti olan erişkin hastalarda yürütülenen az 12 haftalık pivotal Adalimumab çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında lenfomave melanoma-dışı cilt kanseri dışındaki maligniteler, Adalimumab tedavisindeki 5291hastada 1000 hasta yılı başına 6,8 (4,4, 10,5) oranında (%95 GA) iken; buna karşın 3444kontrol hastasında 1000 hasta yılı başına 6,3 (3,4, 11,8) oranında gözlemlenmiştir (medyantedavi süresi Adalimumab için 4 ay, kontrol tedavisi hastaları için ise 3,8 ay idi). Melanoma-dışı cilt kanserlerinin oranı (%95 GA), Adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılıbaşına 8,8 (6, 13), kontrol hastalarında ise 1000 hasta yılı başına 3,2 (1,3, 7,6) olmuştur. Bucilt kanserleri arasında skuamöz hücreli karsinomlar, Adalimumab tedavisindeki hastalarda1000 hasta yılı başına 2,7 (1,4, 5,4), kontrol hastalarında 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5)oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı (%95 GA), Adalimumab tedavisindekihastalarda 1000 hasta yılı başına 0,7 (0,2, 2,7), kontrol hastalarında da 1000 hasta yılı başına0,6 (0,1, 4,5) olmuştur.

6427 hastayı kapsayan, medyan süresi yaklaşık 3,3 yıl olan ve 26,439 hasta yılından fazla tedavi süresini temsil eden klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekteolan ve tamamlanmış açık etiketli çalışmalarda, lenfoma ve melanoma-dışı cilt kanserleriharici gözlemlenen malignite oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 8,5'tir. Melanoma-dışıcilt kanserlerinin gözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 9,6'dır ve lenfoma içingözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1,3'tür. Ocak 2003 ve Aralık 2010tarihleri arasındaki pazarlama sonrası deneyimlere göre ağırlıklı olarak romatoid artrithastalarında bildirilen malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 2,7'dir. Bildirilenmelanoma-dışı cilt kanserleri ve lenfomaların oranı, sırasıyla 1000 hasta tedavi yılı başınayaklaşık olarak 0,2 ve 0,3'tür (bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar

RA I-V çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda Adalimumab ile tedavi edilen hastaların %11,9'unda,plasebo ve aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8,1'inde başlangıç dönemindenegatif olan anti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğu bildirilmiştir.Bütün romatoid artrit ve psöriyatik artrit çalışmalarında Adalimumab ile tedavi edilen 3441hastadan 2'sinde yeni başlayan lupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtilergözlemlenmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbirhastada lupus nefriti veya santral sinir sistemi semptomları gelişmemiştir.

Hepatobiliyer olaylar

Adalimumab ile romatoid artrit ve psöriyatik artrit hastalarında yürütülen 4 ila 104 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, Adalimumab ile tedavigören hastaların %3,7'sinde ALT yükselmeleri > 3 x NÜS (normalin üst sınırı) iken, kontrolgrubunda bu oran %1,6'dır.

Adalimumabın kontrollü Faz 3 çalışmalarında 4 ila 17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiopatik artriti olan hastalarda ve 6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artriti olanhastalarda, > 3 x NÜS ALT yükselmeleri Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda %6,1 vekontrol tedavisi alan hastalarda %1,3'tür. ALT yükselmelerinin çoğu eş zamanlı metotreksatkullanımında görülmüştür. 2 ila 4 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olanhastalardaki Adalimumab Faz 3 çalışmasında > 3 x NÜS olan herhangi bir ALT yükselmesigerçekleşmemiştir.

Adalimumab ile Crohn hastalarında ve ülseratif kolit hastalarında yürütülen 4 ila 52 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, Adalimumab ile tedaviedilen hastaların %0,9'unda ALT yükselmeleri >3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol grubundada bu oran %0,9'dur.

Pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen, tedavinin 52. haftasına dek vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon tedavisinin ardından vücut ağırlığına göre ayarlanan ikiidame doz rejimlerinin etkililik ve güvenliliğinin araştırıldığı bir Adalimumab Faz 3çalışmasında başlangıçta eş zamanlı olarak immünosupresan alan 4 hastanın da içinde yeraldığı hastaların %2,6'sında (5/192) ALT yükselmeleri > 3 x NÜS olarak görülmüştür.

Adalimumab ile plak psöriyazis hastalarında yürütülen 12 ila 24 hafta aralığında kontrol periyot süresi olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, Adalimumab ile tedavi edilen

hastaların %1,8'inde ALT yükselmeleri >3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol tedavisi grubunda da bu oran %1,8'dir.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalar ile yapılan Adalimumab Faz 3 çalışmasında >3 x NÜS ALT artışı olmamıştır.

Adalimumab ile yapılan kontrollü çalışmalarda (0. haftadaki 160 mg ve 2. haftadaki 80 mg'lık başlangıç dozlarını takiben 4. haftadan itibaren haftada bir kez 40 mg), kontroldönemi süresi 12-16 hafta arasında değişen hidradenitis suppurativa hastalarında, > 3 x NÜSşeklindeki ALT artışları Adalimumab ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve kontrolgrubundaki hastaların %0,6'sında ortaya çıkmıştır.

Erişkin üveit hastaları üzerinde 80 haftaya varan süreyle gerçekleştirilen, Adalimumab tedavisi ve kontrol tedavisinin sırasıyla 166,5 gün ve 105 günlük medyan (ortanca)maruziyet olan kontrollü Adalimumab çalışmalarında (başlangıç dozu 0. haftada 80 mgdozunu takiben 1. haftadan başlanarak iki haftada bir 40 mg), Adalimumab tedavisiuygulanan hastaların %2,4'ünde ve kontrol tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ünde > 3 xNÜS düzeyinde ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır.

Pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda (N=93) yürütülen; vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) dozunun ardından (N=63) veya 0. haftada 2,4 mg/kg(maksimum 160 mg) indüksiyon dozu, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg(maksimum 80 mg) dozunun ardından (N=30) iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg)idame dozunun (N=31) ve haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=32)etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği kontrollü Faz 3 Adalimumab çalışmasında,hastaların %1,1'inde (1/93) > 3 X NÜS düzeyinde ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır.

Tüm endikasyonlar için yapılan klinik çalışmalara dahil olan hastalarda ALT değerlerindeki yükselme asemptomatik olup, vakaların çoğunda geçici olmuştur ve tedavinin devamıesnasında bu durum ortadan kalkmıştır. Bununla beraber, pazarlama sonrası raporları,adalimumab alan hastalarda otoimmün hepatiti de kapsayan hepatit gibi karaciğeryetmezliğinin öncesinde seyredebilen ciddi karaciğer bozuklukları daha az olmakla beraberkaraciğer yetmezliği bildirilmiştir.

Azatiyoprin / 6-merkaptopurin ile eşzamanlı tedavi

Erişkin Crohn hastalarında yapılan çalışmalarda, Adalimumabın tek başına kullanımı ile kıyaslandığında, Adalimumab ve azatiyoprin/6-merkaptopurin kombinasyonunda dahayüksek malignite olasılığı ve ciddi enfeksiyona bağlı yan etkiler görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Genel olarak, pediyatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak erişkin hastalarda görülenlere benzerlik göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]

; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

25

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi 10 mg/kg'lık multipl intravenöz dozlar olup önerilen dozun yaklaşık 15 katıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: L04AB04

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, Tümör nekröz faktörü alfa (TNF- alfa) inhibitörleri

Etki mekanizması

Adalimumab, Tümör Nekroz Faktörü (TNF)'ne spesifik olarak bağlanır ve TNF'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojikfonksiyonunu nötralize eder. HYRIMOZ biyobenzer bir ilaçtır.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüleeder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC50 değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında Adalimumab tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir.Kıkırdak hasarından sorumlu olan dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriksmetalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de Adalimumab uygulamasından sonradüşmüştür. Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonun hematolojikbulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti, Crohn hastalığı, ülseratif koliti ve hidradenitis suppurativası olan hastalarda, Adalimumab tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlıbir düşüş gözlemlenmiştir. Crohn hastalığı bulunan hastalarda, TNFa ekspresyonundakianlamlı azalma da dahil olmak üzere, kolondaki enflamasyon markerleri eksprese edenhücre sayısında düşüş olduğu gözlenmiştir. Intestinal mukozada yapılan endoskopikaraştırmalarda, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkin kanıtlarolduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid Artrit (RA)

Adalimumab, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'i aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift kör veiyi kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Bazı hastalar 120 aya varan sürelerle tedaviedilmiştir.

RA I çalışmasında, en az bir tane hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçla tedavide başarısız kalınan ve haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg)metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 10-25 mg

26

arasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 271 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Hastalara 24 hafta süreyle 2 haftada bir, 20, 40 veya 80 mg Adalimumabya da plasebo dozları verilmiştir.

RA II çalışmasında en az bir adet hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçla tedavide başarısız kalınan, 18 yaş ve üstü 544 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. 26 hafta süreyle, 20 veya 40 mg dozunda subkütan Adalimumabenjeksiyonu (alternatif haftalarda plasebo verilmek üzere) iki haftada bir, ya da her haftauygulanmış ve plasebo grubuna aynı süreyle her hafta plasebo verilmiştir. Başka hiçbirhastalık modifiye edici ilacın kullanılmasına izin verilmemiştir.

RA III çalışmasında haftada 12,5-25 mg (metotreksat intoleransı olanlarda 10 mg) metotreksat tedavisiyle yeterli etki görülmeyen ve metotreksat dozu haftada 12,5-25 mgarasında sabit seyreden, 18 yaş ve üstü 619 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastasıdeğerlendirilmiştir. Bu çalışmada üç grup vardır. İlk gruba 52 hafta süreyle her hafta plaseboenjeksiyonu uygulanmıştır. İkinci gruba 52 hafta süreyle her hafta 20 mg Adalimumabuygulanmıştır. Üçüncü gruba dönüşümlü olarak alternatif haftalarda plasebo enjeksiyonlarıyapılmak üzere iki haftada bir 40 mg Adalimumab uygulanmıştır. İlk 52 haftatamamlandıktan sonra, 457 hasta 10 yıla varan süreyle iki haftada bir 40 mg Adalimumabuygulanan açık etiketli bir uzatma fazına kaydedilmiştir.

RA IV çalışmasında18 yaş ve üstü 636 orta veya şiddetli aktif romatoid artrit hastasında primer olarak güvenlilik değerlendirilmiştir. Hastaların ya hiç hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç kullanmamış olmalarına ya da tedavinin en az 28 gün stabil olması şartıyla,mevcut romatolojik tedavilerini sürdürmelerine izin verilmiştir. Bu tedavi rejimlerimetotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin ve/veya altın tuzlarını içermektedir.Hastalar 24 hafta süreyle 2 haftada bir 40 mg Adalimumab veya plasebo alacak şekilderandomize edilmiştir.

RA V çalışmasında, daha önce hiç metotreksat kullanmamış, erken dönemli (ortalama hastalık süresi 9 aydan daha az), orta derecede veya şiddetli aktif romatoid artriti olan 799erişkin hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 104 hafta süreyle iki haftada bir Adalimumab40 mg ve metotreksat kombinasyon tedavisi ile iki haftada bir Adalimumab 40 mgmonoterapisi ve metotreksat monoterapisinin, romatoid artrit bulgu ve semptomları veeklem hasarındaki progresyon hızını azaltmadaki etkililiği incelenmiştir. 104 haftanıntamamlanmasından sonra, 497 hasta 10 sene boyunca iki haftada bir 40 mg Adalimumabınuygulandığı açık etiketli faz çalışmasına dahil edilmiştir.

RA VI ve VII çalışmalarında, 18 yaş ve üstü, 60 orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit hastası değerlendirilmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastalar, Adalimumab 40 mg/0,8mLkullanan ve ortalama enjeksiyon bölgesi ağrısı en az 3 cm (0-10 cm VAS (görsel analogskor)) olan veya Adalimumab 40 mg/0,8 mL yeni kullanmaya başlayan biyolojik naifhastalardır. Hastalar, takip eden dozlarında karşı tedaviyi alacak şekilde tek dozAdalimumab 40 mg/0,8 mL'ye randomize edilmiştir.

RA I, II ve III çalışmalarının primer sonlanım noktası ve RA IV çalışmasının sekonder sonlanım 29 noktası 24. veya 26. haftalarda ACR 20 (ACR: American College ofRheumatology) yanıtına ulaşan hastaların yüzdesidir. RA V çalışmasında primer sonlanımnoktası, 52. haftada ACR 50 yanıtı elde edilen hastaların yüzdesidir. RA III ve Vçalışmalarında 52. haftada hastalık progresyonunun (röntgen sonuçlarıyla saptanan)gerilemesi, ilave primer sonlanım noktası olmuştur. RA III çalışmasında aynı zamanda

27

yaşam kalitesindeki değişimlerde primer sonlanım noktası olmuştur. RA VI ve VII çalışmasındaki primer sonlanım noktası, 0-10 cm VAS ile ölçülen enjeksiyon akabindeortaya çıkan enjeksiyon bölgesi ağrısı olmuştur.

ACR Yanıtı

Adalimumab ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşılan hastaların yüzdesi I, II ve III numaralı çalışmalar arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınansonuçlar Tablo 7'de özetlenmektedir.

Tablo 7: Plasebo Kontrollü Çalışmalarda ACR Yanıtları (Hast			a Yüzdesi)
Yanıt	Çalışma Ia**	Çalışma IIa**	Çalışma IIIa**
	Plasebo/ Adalimumab b/ MTXc MTXcn=60 n=63	Plasebo HYRIMO n=110 ^b n=11 3	Plasebo/ Adalimumab b/ MTXc MTXcn=200 n=207
ACR 20 6 ay12 ay	%13,3 %65,1 GD GD %6,7 %52,4 GD GD %3,3 %23,8 GD GD	%19,1 %46,0 GD GD %8,2 %22,1 GD GD %1,8 %12,4 GD GD	%29,5 %63,3 %24,0 %58,9 %9,5 %39,1 %9,5 %41,5 %2,5 %20,8 %4,5 %23,2
ACR 50 6 ay12 ay
ACR 70 6 ay12 ay

^aÇalışma I'de 24. haftada, Çalışma II'de 26. haftada ve Çalışma III'te 24 ve 52. haftalarda ^b İki haftada bir uygulanan 40 mg Adalimumab

^c MTX= Metotreksat

**p<0.01, plaseboya karşı adalimumab

I-IV numaralı RA çalışmalarında ACR yanıtı kriterlerinin bütün bireysel bileşenleri (duyarlı ve şiş eklemlerin sayısı, doktor ve hasta tarafından yapılan hastalık aktivitesi ve ağrıdeğerlendirmeleri, iş göremezlik indeksi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dl) değerleri), 24.veya 26. haftalarda plaseboya göre düzelme göstermiştir. III numaralı RA çalışmasında budüzelmeler 52 hafta boyunca devamlı olmuştur.

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında 10 yıla kadar izlenen hastaların çoğunluğunda ACR yanıt oranları devam etmiştir. İki haftada bir 40 mg Adalimumabdozuna randomize edilmiş olan 207 hastadan 114'ü, 5 yıl boyunca iki haftada bir 40 mgAdalimumab almaya devam etmiştir. Bu hastalar arasında 86 (%75,4), 72 (63,2) ve 41(%36) hastada, 60. ayda sırasıyla ACR 20/50/70 yanıtları elde edilmiştir. 207 hastadan 81'iiki haftada bir 40 mg Adalimumab tedavisine 10 sene boyunca devam etmişlerdir. Bunlararasında, 64 hastada (%79) ACR 20 yanıtları, 56 hastada (%69,1) ACR 50 yanıtları ve 43hastada (%53,1), ACR 70 yanıtları elde edilmiştir.

RA IV çalışmasında Adalimumab artı standart tedavi ile tedavi edilen hastaların ACR 20 yanıtı, plasebo artı standart tedavi ile tedavi edilen hastalardaki yanıta göre istatistikselanlamlılık taşıyacak şekilde daha iyiydi (p<0.001).

RA I-IV numaralı çalışmalarında, Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda tedaviye başlandıktan sonra bir-iki hafta gibi erken bir sürede, plasebo ile karşılaştırıldığındaistatistiksel olarak anlamlı ACR 20 ve 50 yanıtlarına ulaşılmıştır.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı V numaralı RA çalışmasında, Adalimumab ve metotreksat ile yapılan kombinasyontedavisi 52. haftada, metotreksat monoterapisi ve Adalimumab monoterapisinden daha hızlıve anlamlı olarak daha büyük ACR yanıtları elde edilmiş ve bu yanıtlar 104. haftada kalıcıolmuştur (Bkz. Tablo 2).

Tablo 8: RA Çalışma V'te ACR Yanıtları (hasta yüzdesi)

Yanıt MTX n=257 Adalimumab n=274 Adalimumab /MTX n=268 a p değeri p değeri p değeric ACR 20 52. Hafta %62,6 %54,4 %72,8 0,013 <0,001 0,043 104. Hafta %56,0 %49,3 %69,4 0,002 <0,001 0,140 ACR 50 52. Hafta %45,9 %41,2 %61,6 <0,001 <0,001 0,317 104. Hafta %42,8 %36,9 %59,0 <0,001 <0,001 0,162 ACR 70 52. Hafta %27,2 %25,9 %45,5 <0,001 <0,001 0,656 104. Hafta %28,4 %28,1 %46,6 <0,001 <0,001 0,864

^a p değeri metotreksat monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^b p değeri Adalimumab monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisiarasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

^c p değeri Adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında, 10 yıla varan bir süre boyunca takip edildiğinde ACR yanıt oranları korunmuştur. İki haftada bir adalimumab 40mg grubuna randomize edilmiş olan 542 hastanın 170'i, iki haftada bir adalimumab 40 mgtedavisine 10 yıl boyunca devam etmiştir. Bunlar arasında yer alan 154 hastada (%90,6)ACR 20, 127 hastada (%74,7) ACR 50 ve 102 hastada (%60) ACR 70 yanıtları eldeedilmiştir.

52. haftada Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'unda klinik remisyon (DAS28 <2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alanhastalarda %20,6 ve Adalimumab monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur.Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ileşiddetli romatoid artriti olan hastalarda “düşük düzeyli hastalık hali” sağlanmasındametotreksat ve Adalimumab monoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür(sırasıyla p <0,001 ve p <0,001). İki monoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p=0,447).

Açık etiketli uzatma çalışmasına katılan ve ilk olarak Adalimumab monoterapisi ya da Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi grubuna randomize edilmiş olan 342hastanın 171'i 10 yıllık Adalimumab tedavisini tamamlamıştır. Bunlar arasında yer alan 109hastanın (%63,7) 10 yıl sonunda remisyonda olduğu bildirilmiştir.

Radyografik Yanıt

Hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu III numaralı RA çalışmasında, yapısal eklem harabiyeti radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye totalSharp skoru ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda değişimşeklinde ifade edilmiştir. Adalimumab /metotreksat hastaları 6 ve 12. aylarda, tek başınametotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografik progresyongöstermişlerdir (Bkz. Tablo 9).

RA III çalışmasının açık etiketli uzatma fazında, bir grup hastada, yapısal harabiyetin progresyon hızındaki azalma 8 ve 10 yıl süreyle devam etmiştir. Başlangıçta iki haftada bir40 mg Adalimumab ile tedavi edilen 207 hastadan 81'i 8. yılda radyografik olarakdeğerlendirilmiştir. Bu hastaların 48'inde, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olaraktanımlanan, yapısal hasarda ilerleme olmaması durumu tespit edilmiştir. Başlangıçta ikihaftada bir 40 mg Adalimumab ile tedavi edilen 207 hastadan 79'u 10. yılda radyografikolarak değerlendirilmiştir. Bu hastaların 40'ında, 0,5 veya daha az mTSS değişimi olaraktanımlanan, yapısal hasarda ilerleme olmaması durumu tespit edilmiştir.

Tablo 9: RA Çalışma IlI'te 12 Ay Boyunca Radyografik Ortalama Değişimler

Plasebo/MTXa Adalimumab /MTX iki haftada bir 40 mg Plasebo/MTX-alimumab /MTX (%95 GAb) p-değeri Toplam Sharp skoru 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001c Erozyon skoru 1,6 0,C 1,6 (0,9, 2,2) <0,001 EADd skoru 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

Metotreksat a

^b Metotreksat ve Adalimumab arasında değişim skorlarındaki farklılıkların %95 güven aralıkları
^c Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarak ^d Eklem Aralığında Daralma

RA V numaralı çalışmada, yapısal eklem hasarı radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye total Sharp skorunda değişim şeklinde ifade edilmiştir (Tablo 10'a bakınız).

Tablo 10: RA Çalışma V'te 52. Haftada Radyografik Ortalama Değişimler

	MTX n=257 (%95 GA)	Adalimumab n=274 (%95GA)	Adalimumab / /1TX n=268(%95 GA)	p değeria	p değerib	p değeric
Toplam Sharp skoru	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5-2,1)	<0,001	0,0020	<0,001
Erozyon skoru	3,7 (2,7-4,7)	1,7 (1,0-2,4)	0,8 (0,4-1,2)	<0,001	0,0082	<0,001
EAD skoru	2,0 (1,2-2,8)	1,3 (0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	<0,001	0,0037	0,151

^a p değeri metotreksat monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann- Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

^b p değeri Adalimumab monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^c p değeri Adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-WhitneyU testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim G0,5) hastaların yüzdesi, Adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksatmonoterapisi (sırasıyla %37,4 ve %33,5, p<0,001) ve Adalimumab monoterapisine(sırasıyla %50,7, p<0,002 ve %44,5, p<0,001) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.

RA V çalışması için yapılan açık etiketli uzatma çalışmasında; başlangıçta metotreksat monoterapisi, adalimumab monoterapisi ve adalimumab metotreksat kombinasyon tedavisigruplarına randomize edilen hastaların, 10. yılda modifiye Total Sharp Skoru'nda başlangıcagöre elde edilen ortalama değişiklik sırasıyla 10,8, 9,2 ve 3,9 olarak belirlenmiştir.Radyografik progresyon saptanmayan hastaların oranları ise sırasıyla %31,3, %23,7 ve%36,7 olmuştur.

Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Başlangıçtaki dört adet yeterli ve iyi kontrollü çalışmanın hepsinde de, Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşamkalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler III numaralıçalışmanın 52. haftası için önceden tanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dörtçalışmanın tümünde, Adalimumabın bütün dozları/doz şemaları plasebo ilekarşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlik indeksinde başlangıç döneminegöre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüş ve aynı durum III numaralıçalışmada 52. haftada da gözlenmiştir. Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) sonuçları dörtçalışmanın tümünde, fiziksel bileşen özeti (PCS) skorları istatistiksel anlamlılık taşıyacakşekilde, Adalimumabın bütün dozları/doz şemaları için bu bulguları desteklemektedir; ağrıve canlılık alan skorları ise, iki haftada bir 40 mg dozu için istatistiksel olarak anlamlıdır.Kronik hastalık tedavisi fonksiyonel değerlendirme (FACIT) skorlarının değerlendirildiği üççalışmanın hepsinde de (Çalışma I, III, IV), bu skorlar ile ölçülen yorgunluğu istatistikselolarak anlamlı bir azalma vardır.

RA III çalışmasında fiziksel fonksiyondaki iyileşmeler, açık etiketli tedavinin 520. haftasında (120 ay) da devam etmektedir. Yaşam kalitesindeki iyileşmeler 156. haftaya (36 ay) kadarölçülmüştür ve iyileşmelerin bu döneme kadar kalıcı olduğu görülmüştür.

RA V çalışmasında HAQ iş göremezlik indeksi ve SF 36'nın fiziksel bileşenindeki iyileşmeler, Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi ile, metotreksat monoterapisive Adalimumab monoterapisine kıyasla 52. haftada daha yüksektir ve bu yükseklik 104.haftada da devam etmektedir (p < 0,001). Açık etiketli uzatma çalışmasını tamamlayan 250hastada 10 yıllık tedavi boyunca fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme sürdürülmüştür.

Enjeksiyon yerinde ağrı

Birleştirilen çapraz geçişli RA VI ve VII çalışmaları için, Adalimumab 40 mg/0,8 mL ve Adalimumab 40 mg/0,4 mL arasında dozajdan hemen sonra enjeksiyon yeri ağrısı içinistatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmiştir (ortalama VAS 3,7 cm'ye karşın 1,2 cm,0-10 cm ölçeği, p < 0,001). Bu, enjeksiyon bölgesinde ağrıdaki% 84'lük medyan birazalmayı temsil eder.

Aksiyal SpondiloartritAnkilozan Spondilit (AS)

İki haftada bir Adalimumab 40 mg, 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü iki çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli (tümgruplarda ortalama bazal hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit HastalıkAktivitesi İndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. Yetmiş dokuzhasta (%20,1) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile, ve 37 hasta (%9,4) iseyine eş zamanlı olarak glukokortikoidler ile de tedavi edilmiştir. Kör dönemi, hastalara ikihaftada bir Adalimumab 40 mg uygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketlidönem izlemiştir. 12, 16 veya 20. haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara(n=215,%54,7), açık etikete erken kaçış prensibiyle iki haftada bir subkütan adalimumab 40mg uygulanmıştır ve bu hastalar daha sonra, çift kör istatistik analizlerde yanıt vermeyenlerolarak kabul edilmiştir.

315 hastalı daha büyük bir AS çalışmasında (VIII) sonuçlar, Adalimumab ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistikselolarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilkkez 2. haftada gözlenmiştir ve 24. haftaya kadar devam etmiştir (Tablo 11).

Tablo 11: Plasebo Kontrollü AS I Çalışması Etkililik Yamtları-Bulgu ve Semptomlarda

Yanıt	Plasebo N=107	HYRIMO Z N=208
ASASa 20

2. hafta	%16	%42***
12. hafta	%21	%58***
24. hafta	%19	%51***
ASAS 50
2. hafta	%3	%16***
12. hafta	%10	%38***
24. hafta	%11	%35***
ASAS 70
2. hafta	%0	%7**
12. hafta	%5	%23***
24. hafta	%8	%24***
BASDAIb 50
2. hafta	%4	%20***
12. hafta	%16	%45***
24. hafta	%15	%42***

***' ** p<0,001 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı, 2, 12 ve 24. haftalarda Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için^a Ankilozan Spondilit değerlendirmeleri

^b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (BASDAI)

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketinde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiştirve bu iyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift kör, plasebo kontrollü AS çalışması II'de benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan)görüldü.

Radyografik AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma iledeğerlendirilmiştir. Nr-axSpA I çalışmasında, aktif nr-axSpA hastaları değerlendirilmiştir.Nr-axSpA II çalışması ise, Adalimumab ile açık etiketli tedavi sırasında remisyon sağlananaktif nr-axSpA hastalarında gerçekleştirilen bir tedavi çekilme çalışmasıdır.

nr-axSpA I çalışması

nr-axSpA I çalışmasında, iki haftada bir Adalimumab 40 mg tedavisi NSAİİ'ye yeterli yanıt vermeyen, > 1 NSAİİ'yi tolere edemeyen ya da NSAİİ kullanımı için kontrendikasyonubulunan 185 aktif nr-axSpA hastasında, (Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda başlangıçortalama hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(BASDAI)] 6,4 iken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu değer 6,5 idi) 12 haftalık,randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

33 hasta (%18) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146 hasta (%79) ise yine eş zamanlı olarak NSAİİ'lerle ile de tedavi edilmiştir. Çift- kör dönemihastalara iki haftada bir subkutan yolla Adalimumab 40 mg uygulanan, 144 haftaya kadar

süren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, Adalimumab ile tedavi edilen hastalardaki radyografik AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli belirti vesemptomları, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı birdüzelme göstermiştir (Tablo 12).

Tablo12 : Plasebo Kontrollü Aksiyal nr-axSpA I Çalışmasında Etkinlik Yanıtı

Çift-Kör 12. Haftadaki Yanıt Plasebo N=94 HYRIMO Z N=91 ASASa 40 %15 %36*** ASAS 20 %31 %52** ASAS 5/6 %6 %31*** ASAS Kısmi Remisyon %5 %16* BASDAIb 50 %15 %35** ASDASc,d,e -0,3 -1 0*** ASDAS İnaktif Hastalık 4% 24%*** hs-CRPd,fg -0,3 -4 7*** SPARCCh MRI Sarkoiliak Eklemlerd,i -0,6 -3 2** SPARCC MRI Omurgad^j -0,2 -1,8**

^a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği ^b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi^c Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivitesi Skoru^d başlangıca kıyasla ortalama değişiklik^e plasebo n=91 ve Adalimumab n=87^f yüksek duyarlılık C-Reaktif Proteini (mg/L)^g plasebo n=73 ve Adalimumab n=70^h Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumuⁱ plasebo ve Adalimumab n=84^j plasebo n=82 ve Adalimumab OZ n=85

***, **, * Adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p < 0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156. hafta boyunca Adalimumab tedavisi ile belirti ve semptomlarda iyileşme kalıcı oldu.

Inflamasyonun inhibisyonu

Adalimumab ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156. hafta ve 104. hafta boyunca, hem hs-CRP ölçümlerinde hem de sakroiliak eklemler ve omurganın MRG (Manyetik rezonansgörüntüleme) ile ölçülen inflamasyon belirtilerinde anlamlı iyileşme korunmuştur.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumabın, başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru ve SF-36 Fiziksel Bileşen Skorunda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı ölçüdedaha büyük bir düzelme sağladığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasında sağlıklailişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156 hafta boyunca korunmuştur.

nr-axSpA II çalışması

> 2 NSAİİ'ye yetersiz yanıt veren ya da NSAİİ'lere intoleransı olan veya bir

34

kontrendikasyonu olan, aktif nr-axSpA'ı bulunan 28 gün süreyle iki haftada bir 40 mg adalimumab uygulanmış 673 hasta (ortalama başlangıç hastalık aktivitesi [BASDAI] 7.0olan) Çalışma nr-axSpA II'nin açık-etiketli fazına dahil edilmiştir.

Bu hastalarda ayrıca, MRI'da veya yüksek hs-CRP'de sakroiliak eklemlerde veya omurgada inflamasyonun objektif kanıtı vardı. Açık etiketli dönem boyunca en az 12 hafta (N = 305)(16, 20, 24 ve 28. haftalarda ASDAS <1,3) sürekli remisyon elde eden hastalar daha sonrailave 40 hafta süreyle plasebo (N = 153) veya iki haftada bir 40 mg adalimumabtedavisinden birine devam edecekleri bir çift-kör, plasebo-kontrollü periyoda (toplamçalışma süresi 68 hafta) randomize edilmiştir. Çift-kör çalışma periyodu süresincealevlenme görülen gönüllülere en az 12 hafta süreyla 2 haftada bir adalimumab 40 mgkurtarma tedavisine izin verilmiştir.

Primer sonlanım noktası çalışmanın 68. haftasından itibaren hastalık alevlenmesi göstermeyen hastaların oranıydı. Hastalık alevlenmesi dört hafta arayla iki ardışık ziyaretteASDAS > 2,1 olarak tanımlandı. Çift-kör dönem boyunca plaseboya kıyasla adalimumabuygulanan hastaların büyük bir bölümünde hastalık alevlenmemiştir (% 70,4'e karşı % 47,1,p <0.001) (Şekil 1).

Şekil 1: nr-axSpA II çalışmasında hastalık alevlenmesine kadar geçen süreyi özetleyen Kaplan-Meier eğrileri

Not: P = Plasebo (Risk altındaki sayı (alevlenmiş)); A = Adalimumab (Risk altındaki sayı (alevlenmiş)).

Tedavinin geri çekilmesi için ayrılan grupta hastalık alevlenen 68 hastadan 65'i adalimumab ile 12 haftalık kurtarma tedavisini tamamladı, bunlardan 37'si (% 56.9) açık-etiketli tedaviyeyeniden başladıktan 12 hafta sonra yeniden remisyona girdi (ASDAS <1.3).

68. haftaya kadar, sürekli adalimumab tedavisi alan hastalar, çalışmanın çift-kör periyodu sırasında tedavinin geri çekilmesi için ayrılan hastalara kıyasla aktif nr-axSpA belirti vesemptomlarında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla iyileşme gösterdi (tablo 15).

^d Kısmi alevlenme, ardışık 2 ziyarette ASDAS > 1.3 ancak <2.1 olarak tanımlanır.

***, ** adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için sırasıyla p <0.001 ve <0.01'de istatistiksel olarak anlamlı.

Psöriyatik Artrit

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan Adalimumab, PsA Çalışma I ve PsA Çalışma II adlarındaki plasebo kontrollü iki çalışmada, orta ile şiddetli derecedeki aktif psöriyatik artrithastalarında incelenmiştir. Yirmi dört hafta süreli PsA Çalışma I'de, non-steroid anti-enflamatuvar ilaç tedavisine yetersiz yanıt veren 313 erişkin hasta tedavi edilmiştir; bunlarınyaklaşık %50'si metotreksat almaktaydı. On iki hafta süreli PsA Çalışma Il'de, DMARDtedavisine yetersiz yanıt veren 100 hasta tedavi edilmiştir. İki çalışmanın bitiminde, 383hasta açık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştır ve bu çalışmada iki haftada bir 40 mgAdalimumab uygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, Adalimumabın ankilozan spondilit benzeri psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililiği konusundaki kanıtlaryetersizdir.

Tablo 14 : Plasebo Kontrollü Psöriyatik Artrit Çalışmalarında ACR Yanıtlan(Hastalarm Yüzdesi)

	PsA Çalışma I		PsA Çalışma II
Yanıt	Plasebo N=162	Adalimumab	Plasebo N=49	Adalimumab
		N=151		N=51
ACR 20 12. hafta	%14	%58***	%16	%39*
24. hafta	%15	*** %57	GD	GD

*** p<0,001, Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

* p<0,05, Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

GD= Geçerli değil.

PsA Çalışma I'deki ACR yanıtları, eş zamanlı metotreksat tedavisi uygulandığında veya uygulanmaksızın, benzer niteliktedir. Açık etiketli uzatma çalışmasında ACR yanıtları, 136.haftaya kadar devam etmiştir.

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift kör döneminde, hastalara Adalimumab veya plasebo uygulanırken, başlangıçta ve 24. haftada,ayrıca çalışmanın açık etiketli döneminde, bütün hastalara Adalimumab uygulanırken 48.haftada, el, bilek ve ayak radyografileri çekilmiştir. Distal inter falanjiyal eklemleri içeren(romatoid artrit için kullanılan TSS ile aynı olmayan) Modifiye Total Sharp Skoru (mTSS)kullanılmıştır.

Adalimumab tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması, plasebo ile karşılaştırıldığında, başlangıçtan itibaren değişim olarak alındığında, mTSS skoru (ortalama+ SD) 0,8±2,5 plasebo grubunda (24. haftada) ve 0,0±1,9 Adalimumab grubunda (48.haftada) olmuştur (p<0,001).

Adalimumab ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon olmayan hastalardan (n=102) %84'ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyuncaradyografik progresyon görülmemiştir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo uygulanan hastalara göre istatistiksel olarakönemli fiziksel fonksiyon gelişmesi göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açıketiketli uzatma çalışmasında 136. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Psöriyazis

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (>%10 BSA tutulumu ve PsöriyazisAlan ve Şiddet İndeksi (PASI) >12 veya >10) hastalarında değerlendirilmiştir. PsöriyazisÇalışması I ve Il'ye kayıt edilen hastaların %73'ü önceden sistemik tedavi veya fototerapigörmüştü. Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği ayrıca bir randomize, çift kör çalışmada(Psöriyazis Çalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayak psöriyazisi ilebirlikte orta veya şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkin hastalardadeğerlendirilmiştir.

Psöriyazis Çalışması I'de (REVEAL) üç tedavi dönemi içinde 1212 hasta değerlendirilmiştir. A Döneminde, hastalar plasebo veya başlangıç 80 mg Adalimumabdozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlanarak iki haftada bir 40 mg

37

Adalimumab almışlardır. 16 haftalık tedaviden sonra en az bir PASI 75 yanıtına ulaşan hastalar (PASI skorunda başlangıca göre en az %75 düzelme olması) B Dönemine girmişlerve iki haftada bir açık etiketli olarak 40 mg Adalimumab almışlardır. Hafta 33'de >PASI 75yanıtını sürdüren ve A Döneminde orijinal olarak aktif terapiye randomize edilmiş olanhastalar, tekrar randomize edilerek C Döneminde 19 hafta boyunca, iki haftada bir 40 mgAdalimumab tedavisi veya plasebo almışlardır. Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıçPASI skoru 18,9 idi ve başlangıçtaki Hekimin Global Değerlendirme (PGA) skoru “orta”(dahil edilen gönüllülerin %53'ü) ila “şiddetli” (%41) ila “çok şiddetli” (%6) arasındadeğişmiştir.

Psöriyazis Çalışması Il'de (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar plasebo, başlangıç dozuolarak MTX 7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, hafta 12'ye kadar artırılarak 25 mgmaksimum doza ulaşmıştır veya 16 hafta boyunca 80 mg Adalimumab başlangıç dozunutakiben iki haftada bir 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir. 8.Hafta ve/veya 12. haftada > PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alan hastalarda, doz daha fazlaartırılmamıştır. Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7 idi vebaşlangıçtaki PGA skoru “hafifi' (<%1) ila “orta” (%48) ile “şiddetli” (%46) ila “çokşiddetli” (%6) arasında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz II psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha Adalimumab verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

Psöriyazis Çalışması I ve II'de, birincil sonlanım noktası başlangıca kıyasla 16. haftada bir PASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı idi (Bkz. Tablo 15 ve 16).

Tablo 15: Ps Çalışması I (REVEAL)-16. Haftada Etkililik Sonuçları

Plasebo N=398 n (%) Adalimumab 40 mg iki haftada birN=814n (%) >PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: Temiz/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)b a PASI75 yanıtı elde edilen hastaların oranı, merkeze göre ayarlanmış oran olarak hesaplanmıştır b p<0,001, Plasebo karşısında Adalimumab

Tablo 16: Ps Çalışması II (CHAMPION)-16. Haftada Etkililik Sonuçları

Plasebo N=53 n (%) MTX N=110n (%) Adalimumab 40 mg iki haftada birN=108n (%) >PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: Temiz/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b a p<0.001 Plasebo karşısında Adalimumab b p<0.001 Metotreksat karşısında Adalimumab c p<0.01 Plasebo karşısında Adalimumab d p<0.05 Metotreksat karşısında Adalimumab

Psöriyazis Çalışması I'de, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'ine kıyasla Adalimumaba devam edenlerin %5'i,p<0,001, “yeterli yanıt kaybı” yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. haftada veya öncesinde,33. haftaya kıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artışla başlangıca kıyasla <PASI 50yanıtı ile sonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonra yeterli yanıtveremeyen ve ardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan 243 hastanın %38 (25/66)ve %55'i (36/66) sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yeniden PASI 75yanıtına ulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis Çalışması I'de 52 hafta boyunca Adalimumab tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasında Adalimumabalmaya devam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra bu hastalardaki PASI75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59,0 idi (toplam 160hafta). Advers olaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadan ayrılan veya dozyükseltilen tüm hastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiği bir analizde, buhastalardaki PASI 75 veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave 108 haftalık açıketiketli tedaviden sonra sırasıyla %69,6 ve %55,7 olmuştur.

Toplam 347 stabil yanıt veren hasta, tedaviyi durdurma ve tekrar tedavi değerlendirmesine katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazis semptomları zaman içinde geridönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötüye düşüş) süresi yaklaşık 5 ay olmuştur.Bu hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde rebound etkisi görülmemiştir. Tekrartedavi dönemine alınan hastaların toplam %76,5'inin (218/285), tedaviyi durdurmadöneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarından bağımsız şekilde 16 haftalık tekrar tedavidensonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” idi (tedaviyi durdurma döneminde nüks yaşayanve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1[123/178] ve %88,8 [95/107]). Tekrar tedavidöneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilik profilikaydedilmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo (Çalışma I ve II) ve MTX (Çalışma II) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmeler olduğugösterilmiştir. Çalışma I'de, SF 36'nın fiziksel ve mental skorlarındaki iyileşmeler plasebodüzeyleri ile karşılaştırıldığında anlamlıdır.

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24.haftalarda sırasıyla, hastaların %26,4'ünde (92/349) ve %37,8'inde (132/349) yeniden PASI75 yanıtı elde edilmiştir.

Psöriyazis III çalışmasında (REACH) orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 72 hastada Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği plaseboile karşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozu olarak 80 mg ve bunu takiben iki haftada bir40 mg Adalimumab (ilk dozdan 1 hafta sonra başlayacak şekilde) ya da 16 hafta boyuncaplasebo almışlardır. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla Adalimumab alan hastalarınistatistiksel olarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda el ve/veya ayaklarda 'temiz'veya 'hemen hemen temiz' PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla %30,6'ya kıyasla %4,3,[P=0,014]).

Psöriyazis IV çalışmasında, orta ila şiddetli tırnak psöriyazis hastalığı olan 217 erişkin hastada Adalimumabın plaseboya karşı etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar,ya 80 mg Adalimumab başlangıç dozunun ardından iki haftada bir 40 mg Adalimumab(başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) ya da 26 hafta boyunca plasebo ve bunutakiben ilave 26 hafta boyunca açık etiketli Adalimumab tedavisi almıştır. Tırnak psöriyazishastalığına ilişkin değerlendirmeler arasında Modifiye Tırnak Psöriyazisi Şiddet İndeksi(mNAPSI), Hekimin Tırnak Psöriyazisine İlişkin Genel Değerlendirmesi (PGA-F) ve TırnakPsöriyazis Şiddet İndeksi (NAPSI) yer almaktadır (bkz. Tablo 15). Adalimumab, deritutulumu derecesi farklı olan (BSA > %10 [hastaların %60'ı] ve BSA < %10 ve > %5[hastaların %40'ı]) tırnak psöriyazisli hastalarda tedavi yararı göstermiştir.

Tablo 17. Psöriyazis IV Çalışmasında 16, 26 ve 52. Haftalardaki Etkililik Sonuçları

Sonlanım Noktası 16. Hafta Plasebo-Kontrollü 26. Hafta Plasebo-Kontrollü 52. Hafta Açık-Etiketli Plasebo N = 108 Adalimumab iki haftadabir 40 mgN=109 Plasebo N = 108 Adalimumab iki haftada bir40 mgN=109 Adalimumab iki haftada bir40 mgN=80 > mNAPSI 75 (%) 2,9 26a 3,4 46,6 a 65 PGA-F temiz/minimal ve > 2-derece iyileşme 2,9 29,7a 6,9 48,9 a 61,3 Toplam parmak tırnağında yüzdesel değişim NAPSI (%) -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

ap< 0,001 plaseboya karşı Adalimumab

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar, 26. haftada DLQI'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü araştırmalarda ve sistemik antibiyotik tedavisini tolere edemeyen, bu tedavi için bir kontrendikasyonunbulunduğu ya da en az 3 aylık bir denemede yeterli yanıt alınamayan orta-şiddetlihidradenitis suppurativa (HS) olan erişkin hastalarda yapılan bir açık etiketli uzatmaaraştırmasında değerlendirilmiştir. HS-I ve HS-II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 abse yada enflamatuvar nodülün bulunduğu ve hastalığın Hurley II yada III evresinde olduğubelirlenmiştir.

HS-I çalışmasında (PIONEER I), 307 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da Adalimumab (0. Haftada 160 mg, 2. Haftada 80 mgbaşlangıç dozu ve 4. Haftadan itibaren 11. Haftaya kadar haftada bir kez 40 mg)uygulanmıştır. Araştırmasırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. Oniki haftalık tedaviden sonra Dönem A'da Adalimumab kullanan hastalar, Dönem B'de tekrar3 tedavi grubundan (haftada bir kez Adalimumab 40 mg, iki haftada bir Adalimumab 40 mgya da 12-35. Haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A'da plasebogrubuna randomize edilmiş olan hastalar, Dönem B'de haftada bir kez Adalimumab 40 mguygulanan gruba ayrılmıştır.

HS-II çalışmasında (PIONEER II), 326 hasta 2 tedavi döneminde değerlendirilmiştir. Dönem A'da hastalara plasebo ya da Adalimumab (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg başlangıçdozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg) uygulanmıştır.Hastaların %19,3'ü, başlangıçtaki oral antibiyotik tedavisine araştırma boyunca devametmiştir. On iki haftalık tedaviden sonra Dönem A'da Adalimumab kullanan hastalar,Dönem B'de tekrar 3 tedavi grubundan (haftada bir kez Adalimumab 40 mg, ikihaftada bir Adalimumab 40 mg ya da 12-35. Haftalar arasında plasebo) birine randomizeedilmiştir. Dönem A'da plasebo grubuna randomize edilmiş olan hastalar, Dönem B'deplasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS-I ve HS-II Araştırmalarına katılan hastalar, haftada bir kez Adalimumab 40 mg kullammmm değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma araştırmasına kayıt için uygunbulunmuştur. Üç araştırmanın tümünde, hastalar araştırma boyunca lezyonlarını her güntopikal antiseptikle temizlemiştir.

Klinik Yanıt

İnflamatuvar lezyonlardaki azalma ile ve apse ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşmenin önlenmesi, Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR; apse ve akıntılı fistül sayısındabaşlangıca göre artış olmaksızın, toplam apse ve inflamatuvar nodül sayısında %50 azalma)kullanılarak değerlendirilmiştir. HS ile ilişkili deri ağrısındaki azalma, çalışmaya dahiledilen 11 puanlık bir ölçü üzerinden başlangıç skoru 3 ya da daha yüksek olan hastalardaSayısal Derecelendirme Ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. 12 haftada, Adalimumab iletedavi edilen grupta HiSCR elde edilen hasta oranının plaseboya kıyasla anlamlı ölçüdedaha yüksek olduğu belirlenmiştir. HS II çalışmasında, 12. haftada hastaların anlamlı ölçüdedaha büyük bir bölümünde HS ile ilişkili deri ağrısında klinik açıdan önemli bir azalmaortaya çıkmıştır (bkz. Tablo 18). Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, tedavinin ilk 12haftasında hastalığın alevlenme riski anlamlı ölçüde azalmıştır.

Tablo 18: 12. Haftalardaki Etkililik Sonuçları - HS I ve II Çalışmaları

HS Çalışması I HS Çalışması II Plasebo Haftada bir kez Adalimumab 40 Plasebo Haftada bir kez Adalimumab 40 mg mg Hidradenitis Suppurativa N=154 N=153 N=163 N=163 Klinik Yanıtı (HiSCR)a 40 (%26,0) 64 (%41,8) * 45 (%27,6) 96 (%58,9) *** Deri Ağrısında > %o N=109 N=122 N=111 N=105 Azalma b 27 (%24,8) 34 (27,9) 23 (20,7) 48 (%45,7) ***

* P***P < 0,001, plaseboya kıyasla Adalimumab a Randomize edilmiş olan tüm hastalarda.

Haftada bir kez Adalimumab 40 mg tedavisi, abseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. HS-I ve HS-II Araştırmalarının ilk 12 haftasında, plasebogrubunda abselerin (sırasıyla %23,0'a kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin (sırasıyla%30,0'a kıyasla %13,9) kötüleştiği hasta oranının Adalimumab grubuna kıyasla yaklaşık ikikat yüksek olduğu belirlenmiştir.

12 haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; HS I ve II çalışması) ile ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi (TSQM; HS Ive HS II çalışmaları) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyeti ve SF-36fiziksel bileşen özet skoru (HS I çalışması) ile ölçülen fiziksel sağlıkta başlangıca göre eldeedilen düzelmenin plaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12 hafta boyunca haftada bir kez 40 mg Adalimumab kullanan ve 12. haftada Adalimumaba kısmi yanıt veren hastalarda haftada bir kez Adalimumab kullanmaya devam edildiğinde 36.haftadaki HiSCR derecesinin, 12. haftada doz uygulama sıklığı iki haftada bire düşürülen yada tedaviyi bırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğu belirlenmiştir (Bkz. Tablo16).

Tablo 19 : Haftada Bir Kez Adalimumab Uygulaması Olan Tedavinin 12. Haftada Tekrar Düzenlenmesinden Sonraki 24 ve 36. Haftalarda HiSCR^b Elde Edilen HastaOranı^a

	Plasebo (tedaviyi bırakan) N = 73	İki haftada bir Adalimumab 40mg	Haftada bir kez Adalimumab 40mg N = 70
24. Hafta	24 (%32,9)	36 (%51,4)	40 (%57,1)
36. Hafta	22 (%30,1)	28 (%40,0)	39 (%55,7)
a On iki haftalık tedaviden sonra, haftada en azından kısmi yanıt veren hastalar.		bir kez Adalimumab tedavisine
b Yanıt alınmaması ya da düzelme olmaması açısından protokolde belirtilmiş olan
kriterleri karşılayan hastaların araştırmadan ayrılması gerekli görülmüş ve bu hastalar 'yanıt vermeyen' olarak kabul edilmiştir.

12 haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez Adalimumab tedavisi kullanan hastalarda, 48. haftadaki HiSCR oranı %68,3 ve 96. haftada bu oran %65,1olarak saptanmıştır. 96 hafta boyunca uzun süreli 40 mg Adalimumab ile tedavi esnasındayeni bir güvenlilik bulgusu tespit edilmemiştir.

HS-I ve HS-II araştırmalarında 12. Haftada Adalimumab tedavisini bırakmış olan hastalarda, haftada bir kez Adalimumab 40 mg tedavisinin yeniden başlatılmasından 12hafta sonra HiSCR oranı, tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan düzeye benzeroranlara geri dönmüştür (%56,0).

Crohn Hastalığı

Adalimumabın dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecede aktif Crohn hastasında (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 ve < 450)randomize, çift-43 kör,plasebo kontrollü-çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Aminosalisilatların, kortikosteroidlerin ve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlı kullanımına izin verilmiş ve hastaların %80'i bu ilaçlardan en az birini almayadevam etmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI<150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD Çalışması I (CLASSIC I) ve CD Çalışması II (GAIN) değerlendirilmiştir. CD Çalışması

I'de daha önce TNF blokörü kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomize edilmiştir; 0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mgAdalimumab, 0.haftada ve 2. haftada 40 mg Adalimumab, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20mg Adalimumab. CD Çalışması II'de infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya tolere edemeyen325 hasta, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg Adalimumab veya 0. hafta ve 2. haftadaplaseboya randomize edilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışındabırakılmıştır ve bu nedenle bu hastalar daha fazla araştırılmamıştır.

Klinik remisyonun idamesi CD Çalışması III'de (CHARM) değerlendirilmiştir. CD Çalışması III'de 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg Adalimumab ve 2.haftada 40 mg Adalimumab almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mgAdalimumab veya plaseboya randomize edilmişlerdir, toplam çalışma süresi 56 haftadır. 4.haftada klinik yanıt veren hastalar (CDAI>70 kadar düşüş) katmanlara ayrılmış ve 4. haftadaklinik yanıt vermeyenlerden ayrı olarak analiz edilmişlerdir. Sekizinci haftadan sonrakortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

CD I ve CD II çalışmasındaki remisyon indüksiyonu ve yanıt oranları Tablo 20'da sunulmaktadır.

Tablo 20: Klinik Remisyon İndüksiyonu ve Yanıt (Hastaların Yüzdesi)

CLASSIC I: Önceden IN: Önceden İnfliksimab Kullanmış İnfliksimab Kullanmamış Hastalar Hastalar Plasebo N=74 Adalimumab 160/80 mgN=76 Plasebo N=166 Adalimumab 160/80 mgN=159 4. ha^a Klinik remisyon %12 %36* %7 %21* Klinik yanıt (CR-100) %24 %50** %25 %38**

Bütün p-değerleri Adalimumab ve plasebonun eşlenik karşılaştırmalarıdır

* p<0,001

** p<0,01

8. haftada, 160/80 mg Adalimumab ve 80/40 mg Adalimumab indüksiyon rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg Adalimumab grubunda advers olaylardaha sık olarak bildirilmiştir.

CD III çalışmasında, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. Dördüncü haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, dahaönce başka TNF-blokörleri uygulanmış hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranlarıTablo 21'de sunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF-blokörü uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi Adalimumab ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 21 : Remisyonun İdamesi ve Yanıtlar(Hastalarm Yüzdesi)

	Plasebo	40 mg Adalimumab	40 mg Adalimumab
26. hafta	N=170	N=172	N=157

Klinik remisyon	%17	%40*	%47*
Klinik yanıt (CR-100)	%27	%52*	%52*
>=90 güna kortikosteroid	%3	%19	%15
kullanılmayan hastalarda remisyon	(2/66)	(11/58)**	(11/74)**
56. hafta	N=170	N=172	N=157
Klinik remisyon	%12	%36*	%41*
Klinik yanıt (CR-100)	%17	%41*	%48*
>=90 güna kortikosteroid	%5	%29	%20
kullanılmayan hastalarda remisyon	(3/66)	(17/58)*	(15/74)**

* p < 0,001 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için ** p < 0,02 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için^a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, Adalimumab idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Busonuçlar 4. haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12.haftada yarar görebileceğini düşündürmektedir. On ikinci haftadan sonra sürdürülen tedavianlamlı ölçüde daha fazla yanıtla sonuçlanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

CD araştırması I'de 117/276 hasta ve CD araştırması II ve III'ten 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189 hastaklinik remisyonda kalmaya devam etmiştir. Klinik yanıt (CR-100) sırasıyla 102 ve 233hastada devam ettirilmiştir.

Yaşam Kalitesi

CD Çalışması I ve CD Çalışması II'de plaseboyla karşılaştırıldığında, Adalimumab 80/40 mg ve 160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgüenflamatuvar barsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlıdüzelme elde edilmiş ve CD Araştırması III'ün 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavigruplarında IBDQ başlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlıdüzelme görülmüştür.

Ülseratif Kolit

Çoklu Adalimumab dozlarının güvenilirliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü indüksiyon ve idame çalışmalarında orta şiddetli ila şiddetli ülseratif koliti (6-12arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi alt skorun 2-3 arasında olması ) bulunan erişkinhastalarda değerlendirilmiştir.

UC-I çalışmasında, 390 hasta daha önce TNF-blokörü kullanmamış hasta 0. ve 2. Haftalarda, plasebo veya 0. haftada 160 mg Adalimumab, 2. haftada 80 mg Adalimumab ada 0. haftada 80 mg Adalimumab, 2. haftada 40 mg Adalimumab alacak şekilde randomizeedilmiştir. 2. haftadan sonra her iki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mgalmışlardır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki klinik remisyon (alt skor olmaksızın Mayo skoru <2olarak tanımlanmıştır) değerlendirilmiştir.

UC-II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve iki haftada bir 40 mg Adalimumab almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki remisyon

44

indüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg Adalimumab ile indüksiyon dozu alanlar, UC-I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı

%9, p=0,031) ve UC-II çalışmasında (sırasıyla %17'ye karşı %9, p=0,019) 8. haftada plaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinik remisyonsağlamıştır. UC-II çalışmasında, 8. haftada remisyonda olan Adalimumab tedavisialanlardan 21/41 (%51) olgu 52. haftada remisyondadır.

Genel UC-II çalışma popülasyonundan elde edilen sonuçlar Tablo 22'de gösterilmektedir.

Tablo 22 : UC-II Çalışmasında Yanıt, Remisyon ve Mukozal İyileşme

(Hastaların

Yüzdesi)

	Plasebo	İki haftada bir Adalimumab40 mg
52. hafta	N=246	N=248
Klinik yanıt	%18	%30*
Klinik Remisyon	%9	%17*
Mukozal İyileşme	%15	%25*
> 90 gün a steroidsiz remisyon	%6	%13
	(N=140)	(N=150)
8. ve 52. hafta
Sürdürülen Yanıt	%12	%24**
Sürdürülen Remisyon	%4	%8*
Sürdürülen Mukozal İyileşme	%11	%19*

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru < 2'dir;

Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru >3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS]

>1'de >%30 ilave azalma ya da 0 veya 1'lik bir mutlak RBS;

*p<0,05 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için

**p<0,001 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için a

Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

_

8. haftada yanıt veren hastalardan, 52. hafta itibariyle %47'si yanıt vermiş, %29'u remisyona girmiş, %41'inde mukozal iyileşme tespit edilmiş ve %20'si de 90 gün veya daha uzunsüreyle steroidsiz remisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık %40'ı İnfliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti-TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumab etkililiği azalmıştır. Önceki Anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında; 52. haftada plaseboile %3 ve adalimumab ile %10 remisyona ulaşılmıştır.

UC-I ve UC-II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre %75(301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

İndüksiyon ve idame çalışmalarınm 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve Ülseratif Kolit ilintili hastaneye yatış oranlarmın plasebo kolu ile karşılaştırıldığındaadalimumab ile tedavi edilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlere bağlıhastaneye yatışlar, adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 iken bu oranplasebo grubunda hasta yılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde Ülseratif Kolit ilintilihastaneye yatışların oranları, sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı başına0,12 ve 0,22 olmuştur.

Yaşam kalitesi

UC-II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi Enflamatuvar Barsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlarında iyileşmelere neden olmuştur.

Üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole ön üveit görülen hastalar dışarıda bırakılarak, enfeksiyöz olmayan orta,arka ve panüveit görülen yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lik birbaşlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak iki haftada biruygulanan 40 mg ile Adalimumab veya plasebo almıştır. Tek bir biyolojik olmayanimmünosüpresanın eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I Çalışmasında kortikosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2haftalık standart 60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmıştır ve bunu takiben zorunlu birdoz azaltma programı takip edilerek 15. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II Çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında kronik kortikosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyan inaktifüveiti olan 226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar bir zorunlu doz azaltma programınaalınmıştır ve 19. haftada kortikosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanma noktası her iki çalışmada da 'tedavide başarısızlık ortaya çıkana kadar geçen süre' şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı enflamatuvar koryoretinalveya enflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi, vitrözbulanıklık (VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA) temelalan çok bileşenli bir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

UV I ve UV II çalışmalarını tamamlayan hastalar, süresi başlangıçta 78 hafta olarak planlanan, kontrolsüz, uzun süreli bir uzatma çalışmasına kaydolmaya uygun bulunmuştur.Hastaların adalimumaba erişimleri olana kadar, 78. haftadan sonra çalışma medikasyonunadevam etmelerine izin verilmiştir.

Klinik Yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar Adalimumab ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlıazalma ortaya koymuştur (Bkz. Tablo 17). Her iki çalışma da Adalimumabın plaseboyakıyasla tedavi başarısızlığı oranında erken ve uzun süreli bir etki ortaya çıkardığını

göstermiştir (Bkz. Şekil 2).

Tablo 23: UV I ve UV II Çalışmalarında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Analiz N Başarısızlık Başarısızlığa HRa HRa'ye P Değeri b Edilen N (%) Kadar ilişkin Tedavi Geçen %95 CI Medyan Süre (ay)

UV I Çalışmasında 6. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre Primer analiz (ITT) Plasebo 107 84 (78,5)3,0------ Adalimumab 110 60 (54,5)5,60,500,36,< 0,001 0,70

UV II Çalışmasında de 2. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

Not: 6. hafta veya sonrasında (UV I Çalışması) ya da 2. hafta veya sonrasında ( UV II Çalışması) tedavide başarısızlık bir olay olarak sayılmıştır. Tedavi başarısızlığı dışındakinedenlerden kaynaklanan tedaviyi bırakma olayları, bırakma zamanı verilerine dahiledilmemiştir.

^a Tedavinin bir faktör olduğu orantılı tehlikeler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR değeri.^b Log rank testinden 2 yanlı Pdeğeri.

^c NE = hesaplanabilir değildir. Risk altındaki hastaların yarısından azında bir olay meydana gelmiştir.

Şekil 2: 6. hafta veya sonrasında ( UV I Çalışması ) ya da 2. hafta veya sonrasında (UV II Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süreyi ÖzetleyenKaplan-Meier Eğrileri

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = Adalimumab (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı).

UV I Çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. UV II Çalışmasındagörüş keskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tümbileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

UV I ve UV II çalışmalarının kontrolsüz uzun süreli uzatmasına dahil edilen 424 hastadan 60'ı uygun görülmemiştir (örn., katarakt ameliyatı veya vitrektomi nedeniyle, sapmalarnedeniyle veya diyabetik retinopatiye bağlı sekonder komplikasyonlar nedeniyle) ve primeretkililik analizinden çıkarılmıştır. Kalan 364 hastadan, 269 hasta (%74) açık etiketliadalimumab tedavisini 78 hafta boyunca almışlardır. Gözlemlenen veri yaklaşımına göre,eşzamanlı olarak günde < 7,5 mg steroid alan 216 (%80,3) hasta sakindi (aktif inflamatuvarlezyon bulunmamaktadır, AC hücre derecesi < 0,5+, VH derece < 0,5+) kalmıştır ve 178(%66,2) hasta steroid almadan hastalık sakin kalmıştır. BCVA, 78. haftada gözlerin%88,6'sı iyileştirilmiştir veya korunmuştur (< 5 harf bozulması). 78. haftadan sonrakiveriler bu sonuçlarla genel olarak tutarlıdır, ancak bu sürenin sonunda kayıtlı hasta sayısıazalmıştır. Genel olarak, hastalar arasında adalimumab tedavisini bırakanların %18'i adversolaylardan ve %8'i yetersiz yanıttan dolayı çalışmayı bırakmıştır.

Yaşam Kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumab, UV I Çalışmasında genelgörme, oküler ağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II Çalışmasında isegenel görme ve mental sağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlıortalama farklarla sayısal açıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV IÇalışmasında renk görüşü, UV II Çalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakıngörüş için sayısal açıdan Adalimumab lehine olmadığı görülmüştür.

İmmünojenite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu adalimumabın klirensinde artış, etkililiğinde ise azalma ile ilişkilidir. Anti-adalimumab antikorları varlığıyla advers olaylar arasında görünürbir bağıntı bulunmamaktadır.

RA I, II ve III çalışmalarındaki hastalar, 6'dan 12. aya kadar olan dönemde anti-adalimumab antikorları bakımından çok sayıda zaman noktasında test edilmiştir. Pivotal çalışmalarda,anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %5,5'inde (58/1053)saptanmış, plasebo ile bu oran %0,5 (2/370) olmuştur. Eşzamanlı metotreksat verilmeyenhastalarda insidans %12,4 iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda%0,6 olmuştur.

4-17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %15,8'inde (27/171) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlımetotreksat verilmeyen hastalarda insidans %25,6 (22/86) iken, adalimumabın metotreksatailave olarak verildiği hastalarda %5,9 (5/85) olmuştur. 2-4 yaşları arasında ya da 4 yaş veüzeri olan, 15 kg'ın altındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrite sahip hastaların%7'sinde (1/15) anti-adalimumab antikorları belirlenmiştir ve bir hasta eş zamanlımetotreksat almıştır.

Adalimumab ile tedavi edilen entezit ile ilişkili artrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları hastaların %10,9'unda (5/46) tespit edilmiştir. Eş zamanlı metotreksatverilmeyen hastaların insidansı adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarlakarşılaştırıldığında % 13,6 (3/22)'ya karşı % 8,3 (2/24) olmuştur.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38'inde (%10) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7olmuştur (14/198 hasta).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17'sinde (%8,3) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalardainsidans 16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda1/19 (%5,3) olmuştur.

Non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları,

adalimumab ile devamlı olarak tedavi edilmiş olan 152 hastadan 8'inde (%5,3) saptanmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın 7'sinde (%2,6) saptanmış ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487hastanın 19'unda (%3,9) tespit edilmiştir.

Psöriyazisli erişkin hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

Uzun dönem adalimumab monoterapi tedavisi alan, çekilme ve tekrar tedavi çalışmalarına dahil olmuş plak psöriyazisli erişkin hastalarda tekrar tedavi çalışması sonrası anti-adalimumab antikor oranı (11/482 hasta, %2,3), çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oranile (11/590 hasta, %1,9) benzer olmuştur.

Pediyatrik psöriyazisi olan hastalarda, 0,8 mg/kg adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 5/38 hastada (%13) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Orta ila şiddetli derecede hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99 hastada (%10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik Crohn hastalarında anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3,3 olmuştur.

Enfeksiyöz olmayan erişkin üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda, anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3 olmuştur.

İmmünojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyonJüvenil idiyopatik artrit (JIA)Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktifpoliartiküler ya da poliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan ikiçalışmada (JIA I ve II) değerlendirilmiştir.

pJIA I

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (4-17 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Açık etiketli giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) iletedavi edilen veya edilmeyen (hiç MTX kullanmayan veya çalışmadan en az 2 hafta önceMTX tedavisi sonlandırılmış hastalar) olmak üzere iki gruba alınmışlardır. Hastalarda stabilNSAİİ ve/veya prednison (< 0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg/gün) kullanımına devamedilmiştir. OL LI fazında, tüm hastalara 16 hafta boyunca iki haftada bir 24 mg/m2'denmaksimum 40 mg'a kadar Adalimumab uygulanmıştır. Hastaların yaş ve OL LI fazındaaldıkları minimum, medyan (ortanca) ve maksimum dozlara göre dağılımı Tablo 24'desunulmaktadır.

Tablo 24. Hastaların Yaş ve OL LI Fazında Aldıkları Adalimumab Dozuna Göre Dağılımı

Yaş Grubu Başlangıçtaki hasta sayısı Minimum, medyan ve

n (%) maksimum doz

4-7 yaş 31(18,1)10,20 ve 25mg

8-12 yaş 71(41,5)20,25 ve 40mg

13-17 yaş 69(40,4)25,40 ve 40mg

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmeye uygun bulunmuş ve bu hastalara ya maksimum 40 mg'a kadar Adalimumab 24 mg/m2verilmiş ya 51 da bu hastalar ilave 32 hafta boyunca veya hastalık alevlenene kadar iki

50

haftada bir plasebo almıştır. Hastalık alevlenme kriterleri, 6 Pediyatrik ACR temel kriterinden >3'ünde başlangıca göre >%30 kötüleşme, >2 aktif eklem, ve 6 kriterin en fazla1'inde > %30 iyileşme olarak tanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalıkalevlenmesinde açık etiketli uzatma fazına kaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

Tablo 25. JIA Çalışmasında Ped ACR 30 Yanıtları

Kol	MTX		MTX verilmeyen
Faz
OL-LI 16. hafta
Ped ACR 30 yanıtı (n/N)	%94,1 (80/85)		%74,4 (64/86)
Etkililik sonuçları
Çi^ kör 32. hafta	Adalimumab / MTX(N = 38)	Plasebo / MTX (N = 37)	Adalimumab (N = 30)	Plasebo (N = 28)
32. hafta sonundahastalıkalevlenmeleria (n/N)	%36,8 (14/38)	%64,9 (24/37)b	%43,3 (13/30)	%71,4 (20/28)c
Hastalık alevlenmesinekadar geçenmedyan süre	>32 hafta	20 hafta	>32 ha^a	14 hafta

^a Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR 30/50/70 yanıtları^b p = 0,015^c p = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca Adalimumab alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları 6 yıla varan bir süre boyuncasürdürülmüştür. Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 hasta ile başlangıçta yaş grubu 13-17olan 8 hasta olmak üzere toplamda 19 hasta tedaviye 6 yıl veya daha uzun süre boyuncadevam etmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına Adalimumab tedavisine kıyasla ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha az sayıda antikor geliştiğisaptanmıştır. Bu sonuçlara bakarak Adalimumabın, metotreksat ile kombinasyon halindekullanılması ve metotreksat kullanımının uygun olmadığı hastalarda monoterapi olarakkullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

pJIA II

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede aktif poliartiküler JIA olan 32 çocukta (2 ila 4 yaş ya da 4 yaş ve üzeri ve vücut ağırlığı < 15 kg) yapılan açık etiketli,çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalara en az 24 hafta boyunca subkütanenjeksiyon yoluyla tek doz olarak iki haftada bir maksimum 20 mg'a kadar olmak üzere 24mg/mg2 vücut yüzey alanı dozunda Adalimumab uygulanmıştır. Çalışma sırasındahastaların çoğu eşzamanlı MTX kullanmış, daha az sayıda ise kortikosteroid ya da NSAİlkullanımı bildirilmiştir.

12. ve 24. haftalarda, gözlemlenen veri yaklaşımı kullanılarak elde edilen, Pediyatrik ACR 30 yanıtları sırasıyla %93,5 ve %90 olarak saptanmıştır. 12. ve 24. haftalarda PediyatrikACR50/70/90 yanıt veren hasta oranları ise sırasıyla %90,3/%61,3/%38,7 ve%83,3/%73,3/%36,7 olarak belirlenmiştir. 24. haftada yanıt veren (Pediyatrik ACR 30)hastalar (n=27/30) arasında, bu dönem boyunca Adalimumab uygulanan hastalardaPediyatrik ACR 30 yanıtları OLE fazında 60 haftaya varan bir süre boyunca sürdürülmüştür.Toplam olarak 20 hastada tedaviye 60 hafta ya da daha uzun bir süre devam edilmiştir.

Entezit ile ilişkili artrit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmada entezit ile ilişkili artriti olan 46 pediyatrik hastada (6 ila 17 yaş arası) değerlendirilmiştir.Hastalar, 12 hafta boyunca iki haftada bir en fazla 40 mg'a kadar 24 mg/m2 vücut yüzeyalanında Adalimumab veya plasebo olacak şekilde randomize edilmiştir. Çift-körperiyodunu takiben açık etiketli periyotta hastalar ilave 192 hafta boyunca her iki haftada bir24 mg/m2 vücut yüzey alanında Adalimumabı en fazla 40 mg'a kadar subkütan olarakalmaya devam etmişlerdir. Primer sonlanım noktası, artritli aktif eklem sayısında(deformasyona veya ağrı ve/veya hassasiyeti olan eklemlerde hareket kaybına bağlı olmayanşişme), başlangıca göre 12. haftadaki değişimdir. Plasebo grubundaki hastalarda ortalama -%11,6 (medyan yüzde değişim -%50) olan bu azalma Adalimumab grubundaki hastalardaortalama -%62,6'dır (medyan yüzde değişim -%88,9). 156 hafta boyunca OL döneminde,çalışmaya devam eden Adalimumab grubundaki 31 hastanın 26'sında (%84) aktif artritlieklem sayısındaki düzelme korunmuştur. Istatiksel olarak anlamlı olmamasına rağmenhastaların çoğunluğu entezitli bölge sayısı, hassas eklem sayısı, şişmiş eklem sayısı,Pediyatrik ACR 50 yanıtı ve Pediyatrik ACR 70 yanıtı gibi sekonder sonlanım noktalarındaklinik iyileşme göstermiştir.

Pediyatrik plak psöriyazis

Adalimumabın etkililiği şiddetli kronik plak psöriyazisli (PGA >4 ya da >%20 BSA tutulumu ya da >%10 BSA tutulumu ile beraber çok kalın lezyonlar ya da PASI > 20 ya da> 10 ile birlikte klinik olarak ilişkili yüz, genital ya da el/ayak tutulumu ile tanımlandığıüzere) 4 yaş ve üzeri olan ve topikal tedavi ve helioterapi ya da fototerapi ile yetersiz şekildekontrol edilen 114 pediyatrik hastanın katıldığı randomize, çift-kör, kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir.

Hastalar iki haftada bir Adalimumab 0,8mg/kg (40 mg'ye kadar), iki haftada bir 0,4 mg/kg (20 mg'ye kadar) ya da haftalık metotreksat 0,1- 0,4 mg/kg (25 mg'ye kadar) almıştır. 16.haftada 0,8 mg/kg Adalimumaba randomize edilen hastalar, iki haftada bir 0,4 mg/kg yadametotreksata randomize edilen hastalara göre daha fazla pozitif etkililik yanıtı (PASI 75gibi) göstermişlerdir.

PASI 75^b

PGA: Temiz/minimalc ^a MTX = metotreksat

^b P=0,027, MTX'e karşı Adalimumab 0,8 mg/kg ^b P=0,083, MTX'e karşı Adalimumab 0,8 mg/kg

PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal elde eden hastalar, 36 haftaya kadar tedaviden kesilmiş ve hastalık kontrolü kaybı açısından izlenmiştir (yani PGA'nın en az 2 derecekötüleşmesi).

Daha sonra hastalar ek 16 hafta süreyle, iki haftada bir 0,8 mg/kg adalimumab ile tekrar tedavi edilmiş ve tekrar tedavi süresinde gözlemlenen yanıt oranları önceki çift kör dönemlebenzer bulunmuştur: %78,9'luk PASI 75 yanıtı (19 hastadan 15'i) ve %52,6'lık PGA temizya da minimal (19 hastadan 10'u).

Çalışmanın açık etiket döneminde, PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal yanıtları yeni güvenlik bulgusu olmadan ilave 52 haftaya kadar korunmuştur.

Adolesan hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan adolesanlarda çalışma yapılmamıştır. Adolesan hastalardaki HS tedavisi için adalimumab etkililiği erişkin HS hastalarında gösterilenetkililik ve maruziyet-yanıt ilişkisine ve hastalığın seyrinin, patofizyolojisinin ve ilaçetkililiğinin, erişkinlerdekiyle aynı maruziyet düzeylerinde büyük ölçüde benzer olmasınabağlı olarak öngörülmüştür. Adolesan HS popülasyonunda önerilen adalimumab dozunungüvenliliği, erişkinlerde ve benzer veya daha sık dozdaki pediyatrik hastalardaadalimumabın çapraz endikasyon güvenlilik profiline dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik Crohn hastalığı

Adalimumab, Pediyatrik Crohn Hastalığı Aktivitesi İndeksi (PCDAI) skoru > 30 şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı (CD) olan 6-17 (sınırlar dahil) yaşlarıarasındaki 192 pediyatrik hastada, vücut ağırlığına (< 40 kg ya da > 40 kg) dayanandozlardaki indüksiyon ve idame tedavisinin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzeretasarlanmış çok merkezli, randomize, çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.Hastalar, CD için uygulanan konvansiyonel tedavinin (bir kortikosteroid ve/veya birimmünomodülatör içeren) başarısız olduğu hastalardan oluşmuştur. Hastaların, daha önceuygulanan infliksimab tedavisine verdikleri yanıtın ortadan kalkmış olması ya dainfliksimabı tolere edememiş olmaları mümkündür.

Tüm hastalara, başlangıç vücut ağırlıklarına dayanarak belirlenen bir dozda açık etiketli Adalimumab indüksiyon tedavisi uygulanmıştır: > 40 kg olan hastalar için 0. haftada 160mg ve 2. haftada 80 mg, < 40 kg olan hastalar için sırasıyla 80 mg ve 40 mg'dır.

Hastalar 4. haftada, Tablo 27'de gösterildiği gibi, o andaki vücut ağırlıklarına bağlı olarak 1:1 oranında Düşük Doz ya da Standart Doz idame rejimlerine randomize edilmiştir. Tablo27. İdame Rejimi

Tablo 27. İdame Rejimi

Etkililik sonuçları

Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak, 26. haftada PCDAI skorunun <10 olması şeklindetanımlanan klinik remisyon kullanılmıştır.

Klinik remisyon ve klinik yanıt (PCDAI skorunun başlangıca göre en az 15 puan düşmesi olarak tanımlanmıştır) oranları Tablo 28'de sunulmuştur. Kortikosteroidler ya daimmünomodülatörlerin tedavi kesilme oranları, Tablo 29'da sunulmaktadır.

Tablo 28. Pediyatrik CD Çalışması PCDAI Klinik Remisyon ve Yanıt

26. hafta

Klinik remisyon Klinik yanıt

52. hafta

Klinik remisyon Klinik yanıt* Standart dozun p değerine

karşıTablo 29. Pediyatrik CD Çalışması Kortikosteroidlerin ve İmmünomodülatörlerin Kesilmesi ve Fistula Remisyonu

	Standart Doz İki haftada bir 40/20mg	Düşük Doz İki haftada bir20/10 mg	P değ
Kesilen kortikosteroidler	N= 33	N=38
26. hafta	%84,8	%65,8	0,066
52. hafta	%69,7	%60,5	0,42
İmmünomodülatörlerin Kesilmesi2	N=60	N=57
52. hafta	%30	%29,8	0,983
Fistula remisyonu3	N=15	N=21
26. hafta	%46,7	%38,1	0,608
52. hafta	%40	%23,8	0,303

¹ Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması.
² İmmünosüpresan tedavisi ancak hastanın klinik yanıt kriterlerini karşılaması halindeçalışmacının takdirine bağlı olarak, 26. haftada veya sonrasında kesilebilir.

³ Başlangıçtan sonra arka arkaya gerçekleştirilen en az 2 vizitte, başlangıçta akıntılı olantüm fistüllerin kapanması şeklinde tanımlanmaktadır .

Her iki tedavi grubu için, başlangıçtan 26. ve 52. haftaya kadar Vücut Kütle İndeksi ve büyüme hızında istatistiksel olarak anlamlı artışlar (düzelme) gözlemlenmiştir.

Her iki tedavi grubunda, yaşam kalitesi parametreleri (IMPACT III dahil) için başlangıca göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzelmeler de elde edilmiştir.

Pediyatrik CD çalışmasında yer alan 100 hasta (n = 100), açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına devam etmiştir. 5 yıllık adalimumab tedavisinden sonra, çalışmaya devam eden50 hastanın %74'ü (37/50) klinik remisyonda kalmaya devam ederken %92'si (46/50)PCDAI'ya göre klinik yanıtı sürdürmüştür.

Pediyatrik ülseratif kolit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli ülseratif koliti olan (merkezi olarak okunan endoskopiyle doğrulanan şekilde, 6-12 arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopialt skorun 2-3 arasında olması) ve konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen veya 55konvansiyonel tedaviye intoleransı olan 5 ila 17 yaşındaki 93 pediyatrik hastada yürütülençok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmadaki hastalarınyaklaşık %16'sı bir önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olmuştur. Çalışmaya kayıtsırasında kortikosteroid alan hastaların 4. haftadan sonra kortikosteroid tedavilerinikademeli olarak azaltmalarına izin verilmiştir.

Çalışmanın indüksiyon döneminde 77 hasta, indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada

2.4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) veya 0. haftada

2.4 mg/kg (maksimum 160 mg), 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80mg) Adalimumab ile çift kör tedavi almak üzere 3:2 oranında randomize edilmiştir. Her ikigrup 4. haftada ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) almıştır. Çalışma tasarımındayapılan bir değişikliğin ardından, indüksiyon dönemine kaydedilen diğer 16 hasta, 0. haftadave 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg)indüksiyon dozu Adalimumab ile açık etiketli tedavi koluna alınmıştır.

8. haftada, Kısmi Mayo Skoru'na (KMS; KMS'de >2 puanlık azalma ve başlangıca göre > %30 azalma olarak tanımlanır) göre klinik yanıt gösteren 62 hasta, her hafta 0,6 mg/kg(maksimum 40 mg) dozunda veya iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg)Adalimumab dozu ile çift kör idame tedavisi almak üzere eşit şekilde randomize edilmiştir.Çalışma tasarımında yapılan değişiklikten önce, KMS'ye göre klinik yanıt gösteren 12 ekhasta, plasebo almak üzere randomize edilmiş, ancak doğrulayıcı etkililik analizine dahiledilmemiştir.

Hastalık alevlenmesi, en az 3 puanlık (8. haftada KMS 0 ila 2 olan hastalar için), en az 2 puanlık (8. haftada KMS 3 ila 4 olan hastalar için) veya en az 1 puanlık (8. haftada KMS 5ila 6 olan hastalar için) KMS artışı olarak tanımlanmıştır.

12. haftada veya sonrasında hastalık alevlenmesi kriterlerini karşılayan hastalar, yeniden 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ya da 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) indüksiyon dozu almaküzere randomize edilmiştir ve sonrasında ilgili idame dozu rejimini almaya devam etmiştir.

Etkililik sonuçları

Çalışmanın ortak primer sonlanım noktaları, 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon (KMS < 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tanımlanır) ve 8. haftada KMS'ye göre klinik yanıtelde eden hastalarda 52. haftada TMS'ye (Tam Mayo Skoru) göre klinik remisy ondur (MayoSkoru < 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tanımlanır).

Her bir çift kör Adalimumab indüksiyon grubu hastalar için 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon oranları Tablo 30'da sunulmaktadır.

Adalimumab ^a 0. haftada maksimum 160mg / 1. haftada plasebo

N=30

Klinik remisyon 13/30 (%43,3)
^a 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab
^b 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab
^c 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab açık etiketli indüksiyon dozu ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab dahil değildirNot 1: Her iki indüksiyon grubu 4. ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg)Adalimumab almıştır

Not 2: 8. haftada değerleri eksik olan hastaların sonlanım noktasını karşılamadığı kabul edilmiştir.

52. haftada; iki haftada bir veya haftada bir çift kör maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) Adalimumab idame dozu alan hastalarda 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre klinikremisyon, 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre klinik yanıt (Mayo Skoru'nda > 3puanlık azalma ve başlangıca göre > %30 azalma olarak tanımlanır), 8. haftada yanıtverenlerde mukozal iyileşme (Mayo endoskopi altskoru < 1 olarak tanımlanır), 8. haftadaremisyona girenlerde TMS'ye göre klinik remisyon ve 8. haftada yanıt verenlerde TMS'yegöre kortikosteroidsiz remisyon oranları değerlendirilmiştir (Tablo 31).

Tablo 31: 52. Haftada Etkilik Sonuçları

	Adalimumab a	Adalimumab b
	İki haftada bir	Her haftada
	maksimum 40 mg	maksimum 40 mg
	N=31	N=31
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik remisyon	9/31 (%29)	14/31 (%45,2)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik yanıt	19/31 (%61,3)	21/31 (%67,7)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde mukozal iyileşme	12/31 (%38,7)	16/31 (%51,6)
8. haftada KMS'ye göre remisyon sağlayanlarda klinikremisyon	9/21 (%42,9)	10/22 (%45,5)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde kortikosteroidsizremisyon	4/13 (%30,8)	5/16 (%31,3)

^a İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab ^b Haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab^c Başlangıçta eş zamanlı kortikosteroidler alan hastalarda
Not: 52. haftada eksik değerleri olan veya yeniden indüksiyon ya da idame tedavisi almak üzere randomize edilen hastalar, 52. hafta sonlanım noktaları için yanıt vermemiş olarakdeğerlendirilmiştir

Tespit amaçlı ek etkililik sonlanım noktaları arasında Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi'ne (PÜKAİ) göre klinik yanıt (başlangıca göre PÜKAİ'de > 20 puanlık azalmaolarak tanımlanır) ve 8. haftada ve 52. haftada PÜKAİye göre klinik remisyon (PÜKAİ < 10olarak tanımlanır) yer almıştır (Tablo 32).

Tablo 32: PÜKAİ'ye Göre Tespit Amaçlı Sonlanım Noktaları Sonuçları

PÜKAİ'ye göre klinik remisyon

PÜKAİ'ye göre klinik yanıt

8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde PÜKAİ'yegöre klinik remisyon8. haftada KMS'ye göreyanıt verenlerde PÜKAİ'yegöre klinik yanıt
^a 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab
^b 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab
^c 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab açık etiketli indüksiyon dozu ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab dozu dahildeğildir
^d İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab ^e Haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab
Not 1: Her iki indüksiyon grubu 4. haftada ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab almıştır
Not 2: 8. haftada değerleri eksik olan hastaların sonlanım noktalarını karşılamadığı kabul edilmiştir

Not 3: 52. haftada eksik değerleri olan veya yeniden indüksiyon ya da idame tedavisi almak üzere randomize edilen hastalar, 52. hafta sonlanım noktaları için yanıtvermemiş olarak değerlendirilmiştir.

İdame döneminde yeniden Adalimumab indüksiyon tedavisi alan 6 hastanın 2'si (%33), 52. haftada TMS'ye göre klinik yanıt elde etmiştir.

Yaşam kalitesi

Adalimumab ile tedavi edilen grupların IMPACT III anketi ve İş Üretkenliğinde ve Faaliyetlerde Azalma Anketi (WPAI: Work Productivity and Activity Impairment)skorlarında başlangıca göre klinik olarak anlamlı iyileşmeler gözlemlenmiştir.

57

Adalimumab ile tedavi edilen gruplarda boy gelişme hızında başlangıca göre klinik olarak anlamlı artışlar (iyileşme) gözlenirken her hafta maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) yüksekidame dozundaki hastalarda Vücut Kitle İndeksi'nde başlangıca göre klinik olarak anlamlıartışlar (iyileşme) gözlemlenmiştir.

Pediyatrik üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, en az 12 hafta süren metotreksat tedavisine dirençli aktif JIA ile ilişkili enfeksiyöz olmayan anterior üveiti olan 2 ila 18 yaş arasındaki 90pediyatrik hastanın dahil edildiği randomize çift-kör, kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar başlangıç metotreksat dozları ile kombine olarak iki haftada birya plasebo ya da 20 mg adalimumab (< 30 kg olmaları durumunda) veya 40 mg adalimumab(> 30 kg olmaları durumunda) almışlardır.

Primer sonlanım noktası "tedavi başarısızlığına kadar geçen süre" olarak belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığını değerlendirmedeki kriterler şunlardır:Oküler inflamasyonda

kötüleşme ya da uzun süre boyunca iyileşme olmaması, uzun süreli oküler komorbidite gelişimi ile birlikte kısmi iyileşme ya da oküler komorbiditelerde kötüleşme, izinverilmeyen eş zamanlı ilaç kullanımı ve tedavinin uzun bir süreliğine durdurulmasıdır.

Klinik yanıt

Adalimumab, plaseboya kıyasla tedavi başarısızlığına kadar geçen süreyi belirgin olarak geciktirmiştir (bkz Şekil 3, P < 0,0001, log rank testi). Tedavi başarısızlığına kadar geçenortalama süre, plasebo ile tedavi edilen hastalar için 24,1 hafta iken, adalimumab ile tedaviedilen hastaların yalnızca yarısından azında tedavi başarısızlığı görülmüş olduğundanortalama süre hesaplanamamıştır. Adalimumab, risk oranında görüldüğü üzere plaseboyakıyasla tedavi başarısızlığı riskini %75 oranında belirgin olarak azaltmıştır (HR = 0,25 [%95GA: 0,12, 0,49]).

Şekil 3: Pediyatrik Üveit Çalışmasında Tedavi Başarısızlığına Kadar Geçen Süreyi Özetleyen Kaplan-Meier Eğrileri5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

40 mg'lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabın emilim ve dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonraulaşılmaktadır. Adalimumab ile yapılan 3 çalışmada, 40 mg'lık tek bir subkütan dozutakiben ortalama mutlak biyoyararlanım %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişentek intravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar, dozla orantılıdır.

0,5 mg / kg (~ 40 mg) dozdan sonra, klirens 11 ila 15 ml/saat arasında değişmiş, dağılım hacmi (Vss) 5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarı ömrü yaklaşık ikihafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdaki adalimumabkonsantrasyonları serumdakine göre % 31-96 arasında değişmiştir.

Erişkin romatoid artritli hastaların, 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan Adalimumab uygulamasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları eşzamanlı uygulananmetotreksat olmaksızın yaklaşık 5 mikrogram/mL ve eşzamanlı uygulanan metotreksat ile 89 mikrogram/mL olmuştur. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri ikihaftada bir ve haftada bir 20, 40 ve 80 mg'lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılıbiçimde yükselmiştir.

4-17 yaşları arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına iki haftada bir subkütan olarak 24 mg/m2 (maksimum 40 mg) uygulanmasının ardından kararlı durumserum adalimumab çukur konsantrasyonu (20. haftadan 48 haftaya kadar ölçülen değerler),metotreksat olmadan adalimumab kullanımında 5,6±5,6 mikrogram/mL (%102 CV) vemetotreksat ile birlikte kullanımında 10,9 ± 5,2 mikrogram/mL (%47,7 CV) olmuştur.

24 mg/m2 dozda adalimumab uygulanan 2-4 yaş arasında veya 4 yaş üzerinde olup vücut ağırlığı <15 kg olan JIA hastalarında, ortalama kararlı durum serum adalimumab çukurkonsantrasyonları, metotreksat olmadan adalimumab kullanımında 6±6,1 mikrogram/mL(%101 CV) ve metotreksat ile birlikte kullanımında 7,9 ± 5,6 mikrogram/mL (%71,2 CV)olmuştur.

6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artritli hastalarda subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftada bir 24 mg/m2 (maksimum 40 mg) uygulanması sonrasında ortalama kararlı durum(24. haftada ölçülen değerler) serum adalimumab çukur konsantrasyonları metotreksatolmadan adalimumab kullanımında 8,8±6,6 mikrogram/mL ve metotreksat ile birliktekullanımında 11,8 ± 4,3 mikrogram/mL olmuştur.

Erişkin non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında iki haftada bir 40 mg dozunda subkütan olarak uygulanan adalimumab tedavisi sonrasında, 68. haftada ortalama (±SD)çukur kararlı durum konsantrasyonu 8 ± 4,6 mikrogram/mL olmuştur.

Erişkin psöriyazisli hastalarda, iki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisiyle 5 mikrogram/mL olan ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Kronik plak psöriyazis hastalığı olan pediyatrik hastalara 0,8 mg/kg (maksimum 40 mg)

59

subkütan yoldan her hafta ortalama ±SD kararlı durum adalimumab konsantrasyonu yaklaşık olarak 7,4±5,8 mikrogram/mL (% 79) CV) olmuştur.

Erişkin hidradenitis suppurativa hastalarında, 0. haftada 160 mg ve ardından 2. haftada 80 mg Adalimumab dozu ile, 2. hafta ve 4. haftada yaklaşık 7 ila 8 mikrogram/mL adalimumabserum taban konsantrasyonları elde edilmiştir. 12. hafta ile 36. hafta arasındaki ortalamasabit durum taban konsantrasyonu, haftada bir kez adalimumab 40 mg tedavisi sırasındayaklaşık 8 ila 10 mikrogram/mL olarak saptanmıştır.

Adolesan HS hastalarındaki adalimumab maruziyeti popülasyon farmakokinetik modellemesi kullanılarak ve diğer pediyatrik hastalardaki (pediyatrik psoriyazis, jüvenilidiyopatik artrit, pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ile ilişkili artrit) çapraz endikasyonfarmakokinetiğine dayalı simülasyonla öngörülmüştür. Tavsiye edilen adolesan HS dozu, ikihaftada bir 40 mg'dır. Adalimumaba maruziyet vücut ağırlığından etkilenebileceğinden,yüksek vücut ağırlığına sahip ve yetersiz yanıt alan adolesanlar, erişkinler için tavsiye edilenher hafta 40 mg doz uygulamasından faydalanabilir.

Crohn hastalığı olan hastalarda, 0. haftada 80 mg Adalimumab yükleme dozunu takiben 2. haftada 40 mg Adalimumab dozu ile indüksiyon döneminde ortalama 5,5 mikrogram/mLolan serum adalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. 0. haftada 160 mgAdalimumab yükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg Adalimumab ile indüksiyondöneminde ortalama 12 mikrogram/mL serum adalimumab çukur konsantrasyonlarınaulaşılmıştır. İki haftada bir 40 mg Adalimumab idame dozu alan Crohn hastalarındaortalama 7 mikrogram/mL olan ortalama kararlı durum çukur düzeyleri gözlemlenmiştir.

Orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı olan pediyatrik hastalarda, açık etiketli adalimumab indüksiyon dozu, 40 kg'lık vücut ağırlığı kesme noktasına (cut-off) bağlı olarak0 ve 2. haftalarda sırasıyla 160/80 ya da 80/40 mg olmuştur. 4. haftada hastalar, vücutağırlıklarına bağlı olarak 1:1 oranında standart doz (iki haftada bir 40/20 mg) ya da düşükdoz (iki haftada bir 20/10 mg) idame tedavisi gruplarına randomize edilmiştir. 4. haftadaulaşılan ortalama (±SD) serum adalimumab çukur konsantrasyonları, > 40 kg olan hastalar(160/80 mg) için 15,7 ± 6,6 mikrogram/mL ve < 40 kg olan hastalar (80/40 mg) için 10,6 ±

6,1 mikrogram/mL olarak belirlenmiştir.

Randomize edildikleri tedavi grubunda kalan hastalar için, 52. haftadaki ortalama (±SD) serum adalimumab çukur konsantrasyonları, standart doz grubu için 9,5±5,6 mikrogram/mLve düşük doz grubu için 3,5±2,2 mikrogram/mL olarak saptanmıştır. 52 hafta boyunca ikihaftada bir adalimumab tedavisi almaya devam eden hastalarda ortalama çukurkonsantrasyonları sürdürülmüştür. Dozu haftalık rejimden haftalık rejime yükseltilenhastalar için, 52. haftada adalimumabın ortalama (±SD) serum konsantrasyonları 15,3 ± 11,4mikrogram/mL (40/20 mg, haftalık) ve 6,7 ± 3,5 mikrogram/mL (20/10 mg, haftalık)olmuştur.

Ülseratif kolit hastalarında, 0. haftada 160 mg Adalimumab yükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg Adalimumab dozu indüksiyon periyodu sırasında yaklaşık 12mikrogram/mL'lik adalimumab serum çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada birAdalimumab 40 mg idame dozu alan ülseratif kolit hastalarında, yaklaşık 8mikrogram/mL'lik ortalama kararlı durum çukur seviyeleri gözlemlenmiştir.

Pediyatrik ülseratif kolit hastalara iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) vücut

60

ağırlığına dayalı dozlamanın subkütan uygulamasının ardından 52. haftada ortalama kararlı durum serum adalimumab dip konsantrasyonu 5,01±3,28 -mikrogram/mL olmuştur. Herhafta 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) alan hastalar için 52. haftada ortalama (±SD) kararlıdurum serum adalimumab dip konsantrasyonu 15,7±5,6 mikrogram /mL olmuştur.

Erişkin üveit hastalarında, 0. haftada 80 mg Adalimumab yükleme dozu ve onu takiben 1. haftadan itibaren iki haftada bir 40 mg adalimumab yaklaşık 8 ila 10 mikrogram/mL'likortalama kararlı durum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.

Pediyatrik üveit hastalarında adalimumab maruziyeti, diğer pediyatrik hastalar üzerinden (pediyatrik psöriyazis, jüvenil idiyopatik artrit, pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ileilişkili artrit) popülasyon farmakokinetik modellemesi ve çapraz endikasyonfarmakokinetiğine dayalı simülasyon kullanılarak hesaplanmıştır. 6 yaşından küçükçocuklarda yükleme dozu kullanımı ile ilgili herhangi bir klinik maruziyet verisibulunmamaktadır. Öngörülen maruziyet hesaplamaları, metotreksat yokluğunda yüklemedozunun başlangıçta sistemik maruziyeti arttırabileceğine işaret etmektedir.

Adalimumab maruziyeti ve etkililiği, popülasyon farmakokinetik ve farmakokinetik/ farmakodinamik modelleme ve simülasyonu ile 2 haftada bir 80 mg ile tedavi alan hastalarile haftada bir 40 mg ile tedavi edilen hastaların (RA, HS, ÜK, CH veya Ps'li erişkinhastalar, adolesan HS'li hastalar ve 40 kg ve üzerindeki pediyatrik CH ve ÜK hastalarıdahil) karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür.

Pediyatrik popülasyonda maruziyet-yanıt ilişkisi

JIA hastalarında (poliartiküler JIA ve entezit ile ilişkili artrit) yürütülen klinik çalışmaya dayanarak, maruziyet-cevap ilişkisi, plazma konsantrasyonları ile PedACR 50 yanıtıarasında saptanmıştır. Olası en yüksek PedACR 50 yanıt (EC50) olasılığının yarısınıoluşturan belirgin adalimumab plazma konsantrasyonu, 3 mikrogram/mL (% 95 GA:1-6mikrogram/mL)'dir.

Şiddetli kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalarda adalimumab konsantrasyonu ve etkililiği arasındaki maruz kalma-cevap ilişkisi sırasıyla PASI 75 ve PGA temiz veyaminimal için belirlenmiştir. PASI 75 ve PGA temiz veya minimal, her ikisi de benzergörünen yaklaşık 4,5 mikrogram/mL'lik EC50 ile (sırasıyla %95 GA 0,4-47,6 ve 1,9-10,5)artan adalimumab konsantrasyonları ile artmıştır.

Dağılım:

0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar dozla orantılıdır. 0,5 mg/kg (~ 40 mg) dozdan sonra, boşluklar 11 ila 15 mL/saat arasındadeğişmiş, dağılım hacmi (Vss) 5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarıömrü yaklaşık iki hafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdakiadalimumab konsantrasyonları serumdakine göre % 31-96 arasında değişmiştir.

Biyotransformasyon:

Adalimumabın biyotransformasyonu klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Eliminasyon:

1300'den fazla romatoid artrit hastasından alınan veriler üzerinde yürütülen popülasyon farmakokinetik analizleri, adalimumabın görünür klirensinin vücut ağırlığında artış ile

61

arttığım açığa çıkarmıştır. Kilo farklılıklarma göre uyarlama yapıldıktan sonra cinsiyet ve yaşın, adalimumab klirensini minimal düzeyde etkiledikleri görülmüştür. Serbestadalimumab (anti-adalimumab antikorlarına [AAA] bağlı olmayan) serum seviyelerinin,AAA düzeyleri ölçülebilen hastalarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

0,25 ila 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozlardan sonra, konsantrasyonlar dozla orantılıydı.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:

Karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda Adalimumab ile çalışma yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tek doz toksisitesi, yinelenen doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlarda özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sinomolgus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite/perinatal gelişim çalışması yapılmış (9-17 maymun/grup) ve fetüslerdeadalimumaba bağlı hasara ilişkin bulgular görülmemiştir. Kemirgen TNF'sine karşı sınırlıçapraz reaktivitesi olan bir antikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygunbir model bulunmadığından adalimumab ile ne karsinojenisite çalışmaları ne de fertilite vepostnatal toksisite için standart değerlendirme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Adipik asit Sitrik asit monohidratSodyum klorürMannitolPolisorbat 80Sodyum hidroksitHidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8°C'de buzdolabında saklanmalıdır. Işıktan korumak için enjektör kullanım anına kadar kutusunda muhafaza edilmelidir. Dondurulmamalıdır.

Tek bir kullanıma hazır enjektör maksimum 25°C'ye kadar, oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir. Enjektör ışıktan korunmalıdır ve 14 gün içinde kullanılmazsa atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutuda 2 adet kullanıma hazır enjektör vardır. HYRIMOZ, kullanıma hazır şırınga ve kullamma hazır(SensoReady) biçiminde sağlanır.

Kullanıma hazır şırınga içinde sağlanan HYRIMOZ 40 mg enjeksiyonluk çözelti (enjeksiyon) 0,8 mL'lik, şeffaf ile hafif opalesan, renksiz ile hafif sarımtırak arası bir çözeltiolarak temin edilir.

HYRIMOZ, 0,8 mL'lik çözelti olarak tek kullanımlık, şeffaf, tip I cam şırınga içinde, paslanmaz çelik iğnesi, parmak flanşlı iğne koruması, kauçuk iğne kapağı ve plastik pistonsilindiri ile beraber sağlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

HYRIMOZ (Adalimumab 40 mg) Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi takibinyapılması ve uygun enjeksiyon tekniğinin hastaya yeterince öğretilmesinden sonra doktorunkarar vermesi durumunda hasta HYRIMOZ enjeksiyonunu kendi kendine uygulayabilir.

HYRIMOZ, aynı enjektör veya flakonda başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş. Suryapı & Akel İş Merkezi Rüzgarlıbahçe Mah. Şehit Sinan Eroğlu Cad. No: 6 34805Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/88

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEMETARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.03.2023

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ