5.1Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: L04AB04

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, Tümör nekröz faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri

Etki mekanizması

Adalimumab, Tümör Nekroz Faktörü (TNF)'ne spesifik olarak bağlanır ve TNF'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojikfonksiyonunu nötralize eder. HYRIMOZ biyobenzer bir ilaçtır.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüleeder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC50 değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında Adalimumab tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir.Kıkırdak hasarından sorumlu olan dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriksmetalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de Adalimumab uygulamasındansonra düşmüştür. Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonunhematolojik bulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti, Crohn hastalığı, ülseratif koliti ve hidradenitis suppurativası olan hastalarda, Adalimumab tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlıbir düşüş gözlemlenmiştir. Crohn hastalığı bulunan hastalarda, TNFa ekspresyonundakianlamlı azalma da dahil olmak üzere, kolondaki enflamasyon markerleri eksprese edenhücre sayısında düşüş olduğu gözlenmiştir. Intestinal mukozada yapılan endoskopikaraştırmalarda, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkinkanıtlar olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid Artrit (RA)

Adalimumab, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'İ aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift kör veiyi kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Bazı hastalar 120 aya varan sürelerle tedaviedilmiştir.

RA I ÇALıŞMASıNDA, EN AZ BIR TANE HASTALıK MODIFIYE EDICI ANTI-ROMATIZMAL ILAÇLA TEDAVIDE BAŞARıSıZ KALıNAN VE HAFTADA 12,5-25 MG (METOTREKSAT INTOLERANSı OLANLARDA 10 MG)METOTREKSAT TEDAVISIYLE YETERLI ETKI GÖRÜLMEYEN VE METOTREKSAT DOZU HAFTADA 10-25 MGARASıNDA SABIT SEYREDEN, 18 YAŞ VE ÜSTÜ 271 ORTA VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASıDEĞERLENDIRILMIŞTIR. HASTALARA 24 HAFTA SÜREYLE 2 HAFTADA BIR, 20, 40 VEYA 80 MGADALIMUMAB YA DA PLASEBO DOZLARı VERILMIŞTIR.

RA II ÇALıŞMASıNDA EN AZ BIR ADET HASTALıK MODIFIYE EDICI ANTI-ROMATIZMAL ILAÇLA TEDAVIDE BAŞARıSıZ KALıNAN, 18 YAŞ VE ÜSTÜ 544 ORTA VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASıDEĞERLENDIRILMIŞTIR. 26 HAFTA SÜREYLE, 20 VEYA 40 MG DOZUNDA SUBKÜTAN ADALIMUMABENJEKSIYONU (ALTERNATIF HAFTALARDA PLASEBO VERILMEK ÜZERE) İKI HAFTADA BIR, YA DA HER HAFTAUYGULANMıŞ VE PLASEBO GRUBUNA AYNı SÜREYLE HER HAFTA PLASEBO VERILMIŞTIR. BAŞKA HIÇBIRHASTALıK MODIFIYE EDICI ILACıN KULLANıLMASıNA IZIN VERILMEMIŞTIR.

RA III ÇALıŞMASıNDA HAFTADA 12,5-25 MG (METOTREKSAT INTOLERANSı OLANLARDA 10 MG) METOTREKSAT TEDAVISIYLE YETERLI ETKI GÖRÜLMEYEN VE METOTREKSAT DOZU HAFTADA 12,5-25 MGARASıNDA SABIT SEYREDEN, 18 YAŞ VE ÜSTÜ 619 ORTA VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASıDEĞERLENDIRILMIŞTIR. BU ÇALıŞMADA ÜÇ GRUP VARDıR. İLK GRUBA 52 HAFTA SÜREYLE HER HAFTA PLASEBOENJEKSIYONU UYGULANMıŞTıR. İKINCI GRUBA 52 HAFTA SÜREYLE HER HAFTA 20 MG ADALIMUMABUYGULANMıŞTıR. ÜÇÜNCÜ GRUBA DÖNÜŞÜMLÜ OLARAK ALTERNATIF HAFTALARDA PLASEBO ENJEKSIYONLARıYAPıLMAK ÜZERE İKI HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMAB UYGULANMıŞTıR. İLK 52 HAFTATAMAMLANDıKTAN SONRA, 457 HASTA 10 YıLA VARAN SÜREYLE İKI HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMABUYGULANAN AÇıK ETIKETLI BIR UZATMA FAZıNA KAYDEDILMIŞTIR.

RA IV ÇALıŞMASıNDAL8 YAŞ VE ÜSTÜ 636 ORTA VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASıNDA PRIMER OLARAK GÜVENLILIK DEĞERLENDIRILMIŞTIR. HASTALARıN YA HIÇ HASTALıK MODIFIYE EDICI ANTI-ROMATIZMAL ILAÇ KULLANMAMıŞ OLMALARıNA YA DA TEDAVININ EN AZ 28 GÜN STABIL OLMASı ŞARTıYLA,MEVCUT ROMATOLOJIK TEDAVILERINI SÜRDÜRMELERINE IZIN VERILMIŞTIR. BU TEDAVI REJIMLERIMETOTREKSAT, LEFLUNOMID, HIDROKSIKLOROKIN, SULFASALAZIN VE/VEYA ALTıN TUZLARıNı IÇERMEKTEDIR.HASTALAR 24 HAFTA SÜREYLE 2 HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMAB VEYA PLASEBO ALACAK ŞEKILDERANDOMIZE EDILMIŞTIR.

RA V ÇALıŞMASıNDA, DAHA ÖNCE HIÇ METOTREKSAT KULLANMAMıŞ, ERKEN DÖNEMLI (ORTALAMA HASTALıK SÜRESI 9 AYDAN DAHA AZ), ORTA DERECEDE VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRITI OLAN 799ERIŞKIN HASTA DEĞERLENDIRILMIŞTIR. BU ÇALıŞMADA 1 04 HAFTA SÜREYLE IKI HAFTADA BIR ADALIMUMAB40 MG VE METOTREKSAT KOMBINASYON TEDAVISI ILE IKI HAFTADA BIR ADALIMUMAB 40 MGMONOTERAPISI VE METOTREKSAT MONOTERAPISININ, ROMATOID ARTRIT BULGU VE SEMPTOMLARı VE EKLEMHASARıNDAKI PROGRESYON HıZıNı AZALTMADAKI ETKILILIĞI INCELENMIŞTIR. 104 HAFTANıNTAMAMLANMASıNDAN SONRA, 497 HASTA 10 SENE BOYUNCA İKI HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMABıNUYGULANDıĞı AÇıK ETIKETLI FAZ ÇALıŞMASıNA DAHIL EDILMIŞTIR.

RA VI VE VII ÇALıŞMALARıNDA, 18 YAŞ VE ÜSTÜ, 60 ORTA ILA ŞIDDETLI DERECEDE AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASı DEĞERLENDIRILMIŞTIR. ÇALıŞMAYA DAHIL EDILEN HASTALAR, ADALIMUMAB 40 MG/0,8MLKULLANAN VE ORTALAMA ENJEKSIYON BÖLGESI AĞRıSı EN AZ 3 CM (0-10 CM VAS (GÖRSEL ANALOGSKOR)) OLAN VEYA ADALIMUMAB 40 MG/0,8 ML YENI KULLANMAYA BAŞLAYAN BIYOLOJIK NAIFHASTALARDıR. HASTALAR, TAKIP EDEN DOZLARıNDA KARŞı TEDAVIYI ALACAK ŞEKILDE TEK DOZ ADALIMUMAB40 MG/0,8 ML'YE RANDOMIZE EDILMIŞTIR.

RA I, II VE III ÇALıŞMALARıNıN PRIMER SONLANıM NOKTASı VE RA IV ÇALıŞMASıNıN SEKONDER SONLANıM 29 NOKTASı 24. VEYA 26. HAFTALARDA ACR 20 (ACR: AMERICAN COLLEGE OFRHEUMATOLOGY) YANıTıNA ULAŞAN HASTALARıN YÜZDESIDIR. RA V ÇALıŞMASıNDA PRIMER SONLANıMNOKTASı, 52. HAFTADA ACR 50 YANıTı ELDE EDILEN HASTALARıN YÜZDESIDIR. RA III VE VÇALıŞMALARıNDA 52. HAFTADA HASTALıK PROGRESYONUNUN (RÖNTGEN SONUÇLARıYLA SAPTANAN)GERILEMESI, ILAVE PRIMER SONLANıM NOKTASı OLMUŞTUR. RA III ÇALıŞMASıNDA AYNı ZAMANDAYAŞAM KALITESINDEKI DEĞIŞIMLERDE PRIMER SONLANıM NOKTASı OLMUŞTUR. RA VI VE VIIÇALıŞMASıNDAKI PRIMER SONLANıM NOKTASı, 0-10 CM VAS ILE ÖLÇÜLEN ENJEKSIYON AKABINDEORTAYA ÇıKAN ENJEKSIYON BÖLGESI AĞRıSı OLMUŞTUR.ACR Yanıtı

Adalimumab ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşılan hastaların yüzdesi I, II ve III numaralı çalışmalar arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınansonuçlar Tablo 7'de özetlenmektedir.

Yanıt	Çalışma Ia**		Çalışma IIa**	Çalışma IIIa**
	Plasebo/ MTXC N=60	Adalimum ab b/ MTX CN=63	Plasebo HYRIM n=110 0 Zb n=ll 3	Plasebo/ MTXC N=200	Adalimum ab b/ MTX CN=207
ACR 20
6 ay	%13,3	%65,1	%l9,l %46,0	%29,5	%63,3
12 ay	GD	GD	GD GD	%24,0	%58,9
ACR 50
6 ay	%6,7	%52,4	%8,2 %22,1	%9,5	%39,l
12 ay	GD	GD	GD GD	%9,5	%41,5
ACR 70
6 ay	%3,3	%23,8	%l,8 %12,4	%2,5	%20,8
12 ay	GD	GD	GD GD	%4,5	%23,2

^Çalışma I'de 24. haftada, Çalışma Il'de 26. haftada ve Çalışma IlI'te 24 ve 52. haftalarda ^b İki haftada bir uygulanan 40 mg Adalimumab

^C

MTX= Metotreksat

**P<0.01, plaseboya karşı adalimumab

I-IV numaralı RA çalışmalarında ACR yanıtı kriterlerinin bütün bireysel bileşenleri (duyarlı ve şiş eklemlerin sayısı, doktor ve hasta tarafından yapılan hastalık aktivitesi ve ağrıdeğerlendirmeleri, iş göremezlik indeksi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dl) değerleri), 24.Veya 26. haftalarda plaseboya göre düzelme göstermiştir. III numaralı RA çalışmasında budüzelmeler 52 hafta boyunca devamlı olmuştur.

RA III ÇALıŞMASıNıN AÇıK ETIKETLI UZATMA FAZıNDA 10 YıLA KADAR IZLENEN HASTALARıN ÇOĞUNLUĞUNDA ACR YANıT ORANLARı DEVAM ETMIŞTIR. İKI HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMABDOZUNA RANDOMIZE EDILMIŞ OLAN 207 HASTADAN 114'Ü, 5 YıL BOYUNCA IKI HAFTADA BIR 40 MGADALIMUMAB ALMAYA DEVAM ETMIŞTIR. BU HASTALAR ARASıNDA 86 (%75,4), 72 (63,2) VE 41 (%36)HASTADA, 60. AYDA SıRASıYLA ACR 20/50/70 YANıTLARı ELDE EDILMIŞTIR. 207 HASTADAN 81'I IKIHAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMAB TEDAVISINE 10 SENE BOYUNCA DEVAM ETMIŞLERDIR. BUNLARARASıNDA, 64 HASTADA (%79) ACR 20 YANıTLARı, 56 HASTADA (%69,1) ACR 50 YANıTLARı VE 43HASTADA (%53,1), ACR 70 YANıTLARı ELDE EDILMIŞTIR.

RA IV ÇALıŞMASıNDA ADALIMUMAB ARTı STANDART TEDAVI ILE TEDAVI EDILEN HASTALARıN ACR 20 YANıTı, PLASEBO ARTı STANDART TEDAVI ILE TEDAVI EDILEN HASTALARDAKI YANıTA GÖRE ISTATISTIKSELANLAMLıLıK TAŞıYACAK ŞEKILDE DAHA IYIYDI (P<0.001).

RA I-IV NUMARALı ÇALıŞMALARıNDA, ADALIMUMAB ILE TEDAVI EDILEN HASTALARDA TEDAVIYE BAŞLANDıKTAN SONRA BIR-IKI HAFTA GIBI ERKEN BIR SÜREDE, PLASEBO ILE KARŞıLAŞTıRıLDıĞıNDAISTATISTIKSEL OLARAK ANLAMLı ACR 20 VE 50 YANıTLARıNA ULAŞıLMıŞTıR.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı V numaralı RA çalışmasında, Adalimumab ve metotreksat ile yapılan kombinasyontedavisi 52. haftada, metotreksat monoterapisi ve Adalimumab monoterapisinden dahahızlı ve anlamlı olarak daha büyük ACR yanıtları elde edilmiş ve bu yanıtlar 104. haftadakalıcı olmuştur (BKz. Tablo 2).

Yanıt	MT X n=25 7	Adalimuma bn=274	Adalimumab /MT X n=268	p a değeri	p değeri ”	p değeric
ACR 20
52. Hafta	%62,6	%54,4	%72, 8	0,013	<0,001	0,043
104. Hafta	%56,0	%49,3	%69, 4	0,002	<0,001	0,140
ACR 50
52. Hafta	%45,9	%41,2	%61, 6	<0,001	<0,001	0,317
104. Hafta	%42,8	%36,9	%59, 0	<0,001	<0,001	0,162
ACR 70
52. Hafta	%27,2	%25,9	%45, 5	<0,001	<0,001	0,656
104. Hafta	%28,4	%28,1	%46, 6	<0,001	<0,001	0,864

^a P değeri metotreksat monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^b P değeri Adalimumab monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisiarasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

^C

P değeri Adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-WhitneyU testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

RA V ÇALıŞMASı IÇIN YAPıLAN AÇıK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMASıNDA, 10 YıLA VARAN BIR SÜRE BOYUNCA TAKIP EDILDIĞINDE ACR YANıT ORANLARı KORUNMUŞTUR. İKI HAFTADA BIR ADALIMUMAB 40MG GRUBUNA RANDOMIZE EDILMIŞ OLAN 542 HASTANıN 170'I, IKI HAFTADA BIR ADALIMUMAB 40 MGTEDAVISINE 10 YıL BOYUNCA DEVAM ETMIŞTIR. BUNLAR ARASıNDA YER ALAN 154 HASTADA (%90,6)ACR 20, 127 HASTADA (%74,7) ACR 50 VE 102 HASTADA (%60) ACR 70 YANıTLARı ELDEEDILMIŞTIR.

52. haftada Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'un da klinik remisyon (DAS28 <2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alanhastalarda %20,6 ve Adalimumab monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur.Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ileşiddetli romatoid artriti olan hastalarda “düşük düzeyli hastalık hali” sağlanmasındametotreksat ve Adalimumab monoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür(sırasıyla p <0,001 ve p <0,001). İki monoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p=0,447).

Açık etiketli uzatma çalışmasına katılan ve ilk olarak Adalimumab monoterapisi ya da Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi grubuna randomize edilmiş olan 342hastanın 171'i 10 yıllık Adalimumab tedavisini tamamlamıştır. Bunlar arasında yer alan109 hastanın (%63,7) 10 yıl sonunda remisyonda olduğu bildirilmiştir.

Radyografik Yanıt

Hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu III numaralı RA çalışmasında, yapısal eklem harabiyeti radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiyetotal Sharp skoru ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda

değişim şeklinde ifade edilmiştir. Adalimumab /metotreksat hastaları 6 ve 12. aylarda, tek başına metotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografik progresyongöstermişlerdir (BKz. Tablo 9).

RA III ÇALıŞMASıNıN AÇıK ETIKETLI UZATMA FAZıNDA, BIR GRUP HASTADA, YAPıSAL HARABIYETIN PROGRESYON HıZıNDAKI AZALMA 8 VE 10 YıL SÜREYLE DEVAM ETMIŞTIR. BAŞLANGıÇTA IKI HAFTADABIR 40 MG ADALIMUMAB ILE TEDAVI EDILEN 207 HASTADAN 81'I 8. YıLDA RADYOGRAFIK OLARAKDEĞERLENDIRILMIŞTIR. BU HASTALARıN 48'INDE, 0,5 VEYA DAHA AZ MTSS DEĞIŞIMI OLARAKTANıMLANAN, YAPıSAL HASARDA ILERLEME OLMAMASı DURUMU TESPIT EDILMIŞTIR. BAŞLANGıÇTA IKIHAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMAB ILE TEDAVI EDILEN 207 HASTADAN 79'U 10. YıLDA RADYOGRAFIKOLARAK DEĞERLENDIRILMIŞTIR. BU HASTALARıN 40'ıNDA, 0,5 VEYA DAHA AZ MTSS DEĞIŞIMI OLARAKTANıMLANAN, YAPıSAL HASARDA ILERLEME OLMAMASı DURUMU TESPIT EDILMIŞTIR.Tablo 9: RA Çalışma IlI'te 12 Ay Boyunca Radyografik Ortalama Değişimler

	Plasebo/MTXa	Adalimumab /MTX iki haftada bir 40 mg	Plasebo/MTX-Adalimumab /MTX (%95GAb)	p-değeri
Toplam Sharp skoru	2,7	0,1	2,6 (1,4, 3,8)	<0,001C
Erozyon skoru	1,6	0,0	1,6 (0,9, 2,2)	<0,001
EADd skoru	1,0	0,1	0,9 (0,3, 1,4)	0,002

^a Metotreksat

^b Metotreksat ve Adalimumab arasında değişim skorlarındaki farklılıkların %95 güven aralıkları

^C

Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarak^d Eklem Aralığında Daralma

RA V NUMARALı ÇALıŞMADA, YAPıSAL EKLEM HASARı RADYOGRAFIK OLARAK DEĞERLENDIRILMIŞ VE MODIFIYE TOTAL SHARP SKORUNDA DEĞIŞIM ŞEKLINDE IFADE EDILMIŞTIR (TABLO LO'A BAKıNıZ).Tablo 10: RA Çalışma V'te 52. Haftada Radyografik Ortalama Değişimler

	MTX N=257 (%95 GA)	Adalimu mab N=274 (%95 GA)	Adalimumab / MTX N=268 (%95 GA)	P değeria	P değerib	P değeric
Toplam Sharp skoru	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,52,1)	<0,001	0,0020	<0,001
Erozyon skoru	3,7 (2,7-4,7)	1,7 (1,0-2,4)	0,8 (0,41,2)	<0,001	0,0082	<0,001
EAD skoru	2,0 (1,2-2,8)	1,3 (0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	<0,001	0,0037	0,151

^a p değeri metotreksat monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann- Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

P değeri Adalimumab monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

^C

P değeri Adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney

U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim <0,5) hastaların yüzdesi, Adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksatmonoterapisi (sırasıyla %37,4 ve %

O33,5, P<0,001) VE ADALIMUMAB MONOTERAPISINE (SıRASıYLA%50,7, P<0,002 VE %44,5, P<0,001) KıYASLA ANLAMLı DERECEDE DAHA YÜKSEKTIR.

RA V ÇALıŞMASı IÇIN YAPıLAN AÇıK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMASıNDA; BAŞLANGıÇTA METOTREKSAT MONOTERAPISI, ADALIMUMAB MONOTERAPISI VE ADALIMUMAB METOTREKSAT KOMBINASYON TEDAVISIGRUPLARıNA RANDOMIZE EDILEN HASTALARıN, 10. YıLDA MODIFIYE TOTAL SHARP SKORU'NDA BAŞLANGıCAGÖRE ELDE EDILEN ORTALAMA DEĞIŞIKLIK SıRASıYLA 10,8, 9,2 VE 3,9 OLARAK BELIRLENMIŞTIR.RADYOGRAFIK PROGRESYON SAPTANMAYAN HASTALARıN ORANLARı ISE SıRASıYLA %31 ,3, %23,7 VE %36,7OLMUŞTUR.Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Başlangıçtaki dört adet yeterli ve iyi kontrollü çalışmanın hepsinde de, Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşamkalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler III numaralıçalışmanın 52. haftası için önceden tanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dörtçalışmanın tümünde, Adalimumabın bütün dozları/doz şemaları plasebo ilekarşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlik indeksinde başlangıç döneminegöre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüş ve aynı durum III numaralıçalışmada 52. haftada da gözlenmiştir. Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) sonuçları dörtçalışmanın tümünde, fiziksel bileşen özeti (PCS) skorları istatistiksel anlamlılık taşıyacakşekilde, Adalimumabın bütün dozları/doz şemaları için bu bulguları desteklemektedir; ağrıve canlılık alan skorları ise, iki haftada bir 40 mg dozu için istatistiksel olarak anlamlıdır.Kronik hastalık tedavisi fonksiyonel değerlendirme (FACIT) skorlarının değerlendirildiğiüç çalışmanın hepsinde de (Çalışma I, III, IV), bu skorlar ile ölçülen yorgunluğu istatistikselolarak anlamlı bir azalma vardır.

RA III ÇALıŞMASıNDA FIZIKSEL FONKSIYONDAKI IYILEŞMELER, AÇıK ETIKETLI TEDAVININ 520. HAFTASıNDA (120 AY) DA DEVAM ETMEKTEDIR. YAŞAM KALITESINDEKI IYILEŞMELER 156. HAFTAYA(36 AY) KADAR ÖLÇÜLMÜŞTÜR VE IYILEŞMELERIN BU DÖNEME KADAR KALıCı OLDUĞU GÖRÜLMÜŞTÜR.

RA V ÇALıŞMASıNDA HAQ IŞ GÖREMEZLIK INDEKSI VE SF 36'NıN FIZIKSEL BILEŞENINDEKI IYILEŞMELER, ADALIMUMAB /METOTREKSAT KOMBINASYON TEDAVISI ILE, METOTREKSATMONOTERAPISI VE ADALIMUMAB MONOTERAPISINE KıYASLA 52. HAFTADA DAHA YÜKSEKTIR VE BUYÜKSEKLIK 104. HAFTADA DA DEVAM ETMEKTEDIR (P < 0,001). AÇıK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMASıNıTAMAMLAYAN 250 HASTADA 10 YıLLıK TEDAVI BOYUNCA FIZIKSEL FONKSIYONLARDAKI IYILEŞMESÜRDÜRÜLMÜŞTÜR.Enjeksiyon yerinde ağrı

Birleştirilen çapraz geçişli RA VI ve VII çalışmaları için, Adalimumab 40 mg/0,8 mL ve Adalimumab 40 mg/0,4 mL arasında dozajdan hemen sonra enjeksiyon yeri ağrısı içinistatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmiştir (ortalama VAS 3,7 cm'ye karşın 1,2cm, 0-10 cm ölçeği, p < 0,001). Bu, enjeksiyon bölgesinde ağrıdaki% 84'lük medyan birazalmayı temsil eder.

Aksiyal Spondiloartrit Ankilozan Spondilit (AS)

İki haftada bir Adalimumab 40 mg, 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü İki çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli(tüm gruplarda ortalama bazal hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit HastalıkAktivitesi İndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. Yetmiş dokuzhasta (%20,1) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile, ve 37 hasta (%9,4) iseyine eş zamanlı olarak glukokortikoidler ile de tedavi edilmiştir. Kör dönemi, hastalara ikihaftada bir Adalimumab 40 mg uygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketlidönem izlemiştir. 12, 16 veya 20. haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara(n=215,%54,7), açık etikete erken kaçış prensibiyle İki haftada bir subkütan adalimumab40 mg uygulanmıştır ve bu hastalar daha sonra, çift kör istatistik analizlerde yanıtvermeyenler olarak kabul edilmiştir.

315 hastalı daha büyük bir AS çalışmasında (VIII) sonuçlar, Adalimumab ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistikselolarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilkkez 2. haftada gözlenmiştir ve 24. haftaya kadar devam etmiştir (Tablo 11).

Tablo 11: Plasebo Kontrollü AS I Çalışması Etkililik Yanıtları-Bulgu ve Semptomlarda

Yanıt	Plasebo N=107	HYRIMO Z N=208
ASASa 20
2. hafta	%16	%42***
12. hafta	%21	%5B***
24. hafta	%19	%51***
ASAS 50
2. hafta	%3	%16***
12. hafta	%10	%38***
24. hafta	%11	%35***
ASAS 70
2. hafta	%O	%7**
12. hafta	%5	%23***
24. hafta	%8	%24***
BASDAIb 50
2. hafta	%4	%20***
12. hafta	%16	%45***
24. hafta	%15	%42***

***. ** P<O,OOI DÜZEYINDE ISTATISTIKSEL OLARAK ANLAMLı, 2, 12 VE 24. HAFTALARDA ADALIMUMAB VE PLASEBO ARASıNDAKI TÜM KARŞıLAŞTıRMALAR IÇIN

^a Ankilozan Spondilit değerlendirmeleri

^b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (B ASDAI)

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketinde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiştir

32

ve bu iyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift kör, plasebo kontrollü AS çalışması Il'de benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan)görüldü.

Radyografik AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, İki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma iledeğerlendirilmiştir. Nr-axSpA I çalışmasında, aktif nr-axSpA hastaları değerlendirilmiştir.Nr-axSpA II çalışması ise, Adalimumab ile açık etiketli tedavi sırasında remisyon sağlananaktif nr-axSpA hastalarında gerçekleştirilen bir tedavi çekilme çalışmasıdır.

nr-axSpA I çalışması

nr-axSpA I çalışmasında, iki haftada bir Adalimumab 40 mg tedavisi NSAİİ'ye yeterli yanıt vermeyen, > 1 NSAİİ'yi tolere edemeyen ya da NSAİI kullanımı için kontrendikasyonu bulunan185 aktif nr-axSpA hastasında, (Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda başlangıç ortalamahastalık aktivitesi skoru [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,4İken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu değer 6,5 idi) 12 haftalık, randomize, çift-kör,plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

33 hasta (%18) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146 hasta (%V9) ise yine eş zamanlı olarak NSAİl'lerle ile de tedavi edilmiştir. Çift- kör dönemihastalara iki haftada bir subkutan yolla Adalimumab 40 mg uygulanan, 144 haftaya kadarsüren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, Adalimumab iletedavi edilen hastalardaki radyografik AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli belirti vesemptomları, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı birdüzelme göstermiştir (Tablo 12).

Tablo12 : Plasebo Kontrollü Aksiyal nr-axSpA I Çalışmasında Etkinlik Yanıtı

Çift-Kör 12. Haftadaki Yanıt Plaseb o N=94 HYRIM O ZN=91 ASASa 40 %15 %36*** ASAS 20 %31 %52** ASAS 5/6 %6 %31*** ASAS Kısmi Remisyon %5 %16* BASDAIb 50 %15 %35** ASDASc,d,e -0,3 -1 O*** ASDAS İnaktif Hastalık 4% 24%*** hs-CRPdf,g -0,3 -4 7*** SPARCCh MRI Sarkoiliak EklemlerD,i -0,6 -3 2** SPARCC MRI Omurgad,> -0,2 -1,8**

a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi C Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivitesi Skoru

^d başlangıca kıyasla ortalama değişiklik ^e plasebo n=91 ve Adalimumab n=87

^F

yüksek duyarlılık C-Reaktif Proteini (mg/L)^g plasebo n=73 ve Adalimumab n=70^h Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumuⁱ plasebo ve Adalimumab n=84^j plasebo n=82 ve Adalimumab OZ n=85

***, **, * Adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p < 0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156. hafta boyunca Adalimumab tedavisi ile belirti ve semptomlarda iyileşme kalıcı oldu.

Inflamasyonun inhibisyonu

Adalimumab ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156. hafta ve 104. hafta boyunca, hem hs-CRP ölçümlerinde hem de sakroiliak eklemler ve omurganın MRG (Manyetikrezonans görüntüleme) ile ölçülen inflamasyon belirtilerinde anlamlı iyileşme korunmuştur.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumabın, başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru veSF-36 Fiziksel Bileşen Skorunda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıölçüde daha büyük bir düzelme sağladığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasındasağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156 hafta boyuncakorunmuştur.

nr-axSpA II çalışması

> 2 NSAİİ'ye yetersiz yanıt veren ya da NSAİİ'lere intoleransı olan veya bir kontrendikasyonu olan, aktif nr-axSpA'ı bulunan 28 gün süreyle iki haftada bir 40 mgadalimumab uygulanmış 673 hasta (ortalama başlangıç hastalık aktivitesi [BASDAI] 7.0olan) Çalışma nr-axSpA Il'nin açık-etiketli fazına dahil edilmiştir.

Bu hastalarda ayrıca, MRI'da veya yüksek hs-CRP'de sakroiliak eklemlerde veya omurgada inflamasyonun objektif kanıtı vardı. Açık etiketli dönem boyunca en az 12 hafta (N = 305)(16, 20, 24 ve 28. haftalarda ASDAS <1,3) sürekli remisyon elde eden hastalar daha sonrailave 40 hafta süreyle plasebo (N = 153) veya iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisindenbirine devam edecekleri bir çift-kör, plasebo-kontrollü periyoda (toplam çalışma süresi 68hafta) randomize edilmiştir. Çift-kör çalışma periyodu süresince alevlenme görülengönüllülere en az 12 hafta süreyla 2 haftada bir adalimumab 40 mg kurtarma tedavisine izinverilmiştir.

Primer sonlanım noktası çalışmanın 68. haftasından itibaren hastalık alevlenmesi göstermeyen hastaların oranıydı. Hastalık alevlenmesi dört hafta arayla iki ardışık ziyaretteASDAS > 2,1 olarak tanımlandı. Çift-kör dönem boyunca plaseboya kıyasla adalimumabuygulanan hastaların büyük bir bölümünde hastalık alevlenmemiştir (% 70,4'e karşı % 47,1,p <0.001) (Şekil 1).

ZAMAN (HAFTA)

Tedavi*******Plasebo _Adalimumab

Not: P = Plasebo (Risk altındaki sayı (alevlenmiş}}; A = Adalimumab (Risk altındaki sayı (alevlenmiş}}.

Tedavinin geri çekilmesi için ayrılan grupta hastalık alevlenen 68 hastadan 65'i adalimumab ile 12 haftalık kurtarma tedavisini tamamladı, bunlardan 37'si (% 56.9} açık-etiketlitedaviye yeniden başladıktan 12 hafta sonra yeniden remisyona girdi (ASDAS <1 .3}.

68. haftaya kadar, sürekli adalimumab tedavisi alan hastalar, çalışmanın çift-kör periyodu sırasında tedavinin geri çekilmesi için ayrılan hastalara kıyasla aktif nr-axSpA belirti vesemptomlarında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla iyileşme gösterdi (tablo 15}.

68.haftada çift-kör yanıtları plasebo N=153 Adalimumab N=152 ASASa'b 20 %47,1 %70,4 *** ASASa,b 40 %45,8 65,8 %*** ASASa kısmi remisyon %26,8 %42,1 ** ASDASC inaktif hastalık %33,3 %57,2 *** Kısmi alevlenmed %64,1 %40,8 ***

Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu'nun değerlendirmesi b başlangıç, hastaların aktif hastalığı bulunması durumunda açık etiketli başlangıçtır C Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite Skoru d kısmi alevlenme, ardışık 2 ziyarette ASDAS > 1.3 ancak <2.1 olarak tanımlanır. ***, ** adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için sırasıyla p <0.001 ve

<0.01'de istatistiksel olarak anlamlı.

Psöriyatik Artrit

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan Adalimumab,

PSAPSAPSA%50'SİPSA

Çalışma Il'de,DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren 100 hasta tedavi edilmiştir. İki çalışmanınbitiminde, 383 hasta açık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştır ve bu çalışmada iki haftadabir 40 mg Adalimumab uygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, Adalimumabın ankilozan spondilit benzeri psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililiği konusundaki kanıtlar yetersizdir.

Tablo 14 : Plasebo Kontrollü Psöriyatik Artrit Çalışmalarında ACR Yanıtları(Hastalarm Yüzdesi)

PSA ÇALıŞMA I PSA ÇALıŞMA II Yanıt Plaseb Adalimum Plaseb Adalimum O ab N=151 O N=49 ab N=51 N=162 ACR 20 12. hafta %14 %58*** %16 %39* 24. hafta %15 *** %57 GD GD ACR 50 O%25*** GD 12. hafta %4 ^ ^ ^ %36*** %2 24. hafta %6 *** %3Q GD ACR 70 12. hafta24. hafta %1 %1 ^ ^ ^ %20 *** %23 %0 GD %14 * GD

*** P<0,001, Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

* P<0,05, Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

GD= Geçerli değil.

PSA ÇALıŞMA I'DEKI ACR YANıTLARı, EŞ ZAMANLı METOTREKSAT TEDAVISI UYGULANDıĞıNDA VEYA UYGULANMAKSıZıN, BENZER NITELIKTEDIR. AÇıK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMASıNDA ACR YANıTLARı,136. HAFTAYA KADAR DEVAM ETMIŞTIR.

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift kör döneminde, hastalara Adalimumab veya plasebo uygulanırken, başlangıçta ve 24. haftada,ayrıca çalışmanın açık etiketli döneminde, bütün hastalara Adalimumab uygulanırken 48.haftada, el, bilek ve ayak radyografileri çekilmiştir. Distal inter falanjiyal eklemleri içeren(romatoid artrit için kullanılan TSS ile aynı olmayan) Modifiye Total Sharp Skoru (mTSS)kullanılmıştır.

Adalimumab tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması, plasebo ile karşılaştırıldığında, başlangıçtan itibaren değişim olarak alındığında, mTSS skoru

(ortalama + SD) 0,8±2,5 plasebo grubunda (24. haftada) ve 0,0±1,9 Adalimumab grubunda (48. haftada) olmuştur

(P<0,001).

Adalimumab ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon olmayan hastalardan

(N=102)

%84'ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyuncaradyografik progresyon görülmemiştir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo uygulanan hastalara göre istatistiksel olarakönemli fiziksel fonksiyon gelişmesi göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açıketiketli uzatma çalışmasında 136. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Psöriyazis

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (>%10 BSA tutulumu vePsöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) >12 veya >10) hastalarında değerlendirilmiştir.Psöriyazis Çalışması I ve Il'ye kayıt edilen hastaların

%73'Ü

önceden sistemik tedavi veyafototerapi görmüştü. Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği ayrıca bir randomize, çift körçalışmada (Psöriyazis Çalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayakpsöriyazisi ile birlikte orta veya şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkinhastalarda değerlendirilmiştir.

Psöriyazis Çalışması I'de

(REVEAL) ÜÇ%53'Ü)

ila “şiddetli” (%41) ila “çok şiddetli” (%6) arasındadeğişmiştir.

Psöriyazis Çalışması Il'de (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar plasebo, başlangıç dozuolarak MTX 7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, hafta 12'ye kadar artırılarak 25 mgmaksimum doza ulaşmıştır veya 16 hafta boyunca 80 mg Adalimumab başlangıç dozunutakiben iki haftada bir 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir.

8. Hafta ve/veya 12. haftada > PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alan hastalarda, doz daha fazla artırılmamıştır. Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7idi ve başlangıçtaki PGA skoru “hafifi' (<%1) ila “orta” (%48) ile “şiddetli” (%46) ila“çok şiddetli” (%6) arasında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz II psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha Adalimumab verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

Psöriyazis Çalışması I ve Il'de, birincil sonlanım noktası başlangıca kıyasla 16. haftada bir
PASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı idi (BKz. Tablo 15 ve 16).

Tablo 15: Ps Çalışması I (REVEAL)-16. Haftada Etkililik Sonuçarı

Plaseb O N=39 8 n(%) Adalimumab 40 mg iki haftada bir N=814n (%) >PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,o)b PGA: Temiz/minimal 17 (4,3) 506 (62,2)b a PASI75 yanıtı elde edilen hastaların oranı, merkeze göre ayarlanmış oran olarak hesaplanmıştır b p<0,001, Plasebo karşısında Adalimumab

Tablo 16: Ps Çalışması II (CHAMPION)-16. Haftada Etkililik Sonuçları

Plaseb O N=53 n (%) MTX N=11o n (%) Adalimumab 40 mg iki haftada bir N=108n (%) >PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a' b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA:Temiz/minimal 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a' b “ P<0.001 Plasebo karşısında Adalimumab b p<0.001 Metotreksat karşısındaAdalimumab C P<0.01 PLASEBO KARŞıSıNDA ADALIMUMAB d P<0.05 Metotreksat karşısında Adalimumab

Psöriyazis Çalışması I'de, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'ine kıyasla Adalimumaba devam edenlerin %5'i,P<0,001, “yeterli yanıt kaybı” yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. haftada veyaöncesinde, 33. haftaya kıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artışla başlangıca kıyasla<PASI 50 yanıtı ile sonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonrayeterli yanıt veremeyen ve ardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan 243 hastanın%38 (25/66) ve %55'i (36/66) sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yenidenPASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis Çalışması I'de 52 hafta boyunca Adalimumab tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasındaAdalimumab almaya devam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra buhastalardaki PASI 75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59,0idi (toplam 160 hafta). Advers olaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadanayrılan veya doz yükseltilen tüm hastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiğibir analizde, bu hastalardaki PASI 75 veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra sırasıyla %69,6 ve %55,7 olmuştur.

Toplam 347 stabil yanıt veren hasta, tedaviyi durdurma ve tekrar tedavi değerlendirmesine

katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazis semptomları zaman içinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötüye

DÜŞÜŞ)BU

hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde rebound etkisi görülmemiştir.Tekrar tedavi dönemine alınan hastaların toplam %76,5'inin (218/285), tedaviyi durdurmadöneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarmdan bağımsız şekilde 16 haftalık tekrar tedavidensonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” idi (tedaviyi durdurma döneminde nüks yaşayanve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1[123/178] ve %88,8 [95/107]). Tekrar tedavidöneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilik profilikaydedilmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo (Çalışma I ve II) ve MTX (Çalışma II) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmeler olduğugösterilmiştir. Çalışma I'de, SF 36'nın fiziksel ve mental skorlarındaki iyileşmeler plasebodüzeyleri ile karşılaştırıldığında anlamlıdır.

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24.haftalarda sırasıyla, hastaların %26,4'ünde (92/S49) ve %37,8'inde (132/349) yeniden PASI75 yanıtı elde edilmiştir.

Psöriyazis III çalışmasında (REACH) orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 72 hastada Adalimumabın etkililiği ve güvenliliğiplasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozu olarak 80 mg ve bunu takiben ikihaftada bir 40 mg Adalimumab (ilk dozdan 1 hafta sonra başlayacak şekilde) ya da 16 haftaboyunca plasebo almışlardır. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla Adalimumab alanhastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda el ve/veyaayaklarda 'temiz' veya 'hemen hemen temiz' PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla%30,6'ya kıyasla %4,3, [P=0,014]).

Psöriyazis IV çalışmasında, orta ila şiddetli tırnak psöriyazis hastalığı olan 217 erişkin hastada Adalimumabın plaseboya karşı etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar,ya 80 mg Adalimumab başlangıç dozunun ardından iki haftada bir 40 mg Adalimumab(başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) ya da 26 hafta boyunca plasebo ve bunutakiben ilave 26 hafta boyunca açık etiketli Adalimumab tedavisi almıştır. Tırnak psöriyazishastalığına ilişkin değerlendirmeler arasında Modifiye Tırnak Psöriyazisi Şiddet İndeksi(mNAPSI), Hekimin Tırnak Psöriyazisine İlişkin Genel Değerlendirmesi (PGA-F) veTırnak Psöriyazis Şiddet İndeksi (NAPSI) yer almaktadır (bkz. Tablo 15). Adalimumab,deri tutulumu derecesi farklı olan (BSA > %10 [hastaların %60'i] ve BSA < %10 ve > %5[hastaların %40'i]) tırnak psöriyazisli hastalarda tedavi yararı göstermiştir.

Tablo 17. Psöriyazis IV Çalışmasında 16, 26 ve 52. Haftalardaki Etkililik Sonuçları

Sonlanım Noktası 16. Hafta Plasebo- Kontrollü 26. Hafta Plasebo- Kontrollü 52. Hafta Açık- Etiketli Plaseb Adalimuma Plaseb Adalimumab Adalimumab O N = b iki O N = iki haftada iki haftada 108 haftada 108 bir bir bir 40 mg 40 mg 40 mg N=109 N=10 N=80

9 > MNAPSI 75 (%) 2,9 26a 3,4 46,6 a 65 PGA-F temiz/minimal ve > 2-derece iyileşme 2,9 29,7a 6,9 48,9 a 61,3 Toplam parma k tırnağında yüzdesel değişim NAPSI (%) -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2

ap< 0,001 plaseboya karşı Adalimumab

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar, 26. haftada DLQI'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü araştırmalarda ve sistemik antibiyotik tedavisini tolere edemeyen, bu tedavi için bir kontrendikasyonunbulunduğu ya da en az 3 aylık bir denemede yeterli yanıt alınamayan orta-şiddetlihidradenitis suppurativa (HS) olan erişkin hastalarda yapılan bir açık etiketli uzatmaaraştırmasında değerlendirilmiştir. HS-I ve HS-II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 abseya da enflamatuvar nodülün bulunduğu ve hastalığın Hurley II yada III evresinde olduğubelirlenmiştir.

HS-I çalışmasında (PIONEER I), 307 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da Adalimumab (0. Haftada 1 60 mg, 2. Haftada 80 mgbaşlangıç dozu ve 4. Haftadan itibaren 11. Haftaya kadar haftada bir kez 40 mg)uygulanmıştır. Araştırmasırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. Oniki haftalık tedaviden sonra Dönem A'da Adalimumab kullanan hastalar, Dönem B'detekrar 3 tedavi grubundan (haftada bir kez Adalimumab 40 mg, iki haftada bir Adalimumab40 mg ya da 12-35. Haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A'daplasebo grubuna randomize edilmiş olan hastalar, Dönem B'de haftada bir kezAdalimumab 40 mg uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS-II çalışmasında (PIONEER II), 326 hasta 2 tedavi döneminde değerlendirilmiştir. Dönem A'da hastalara plasebo ya da Adalimumab (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mgbaşlangıç dozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg)uygulanmıştır. Hastaların %19,3'ü, başlangıçtaki oral antibiyotik tedavisine araştırmaboyunca devam etmiştir. On iki haftalık tedaviden sonra Dönem A'da Adalimumabkullanan hastalar, Dönem B'de tekrar 3 tedavi grubundan (haftada bir kezAdalimumab 40 mg, iki haftada bir Adalimumab 40 mg ya da 12-35. Haftalar arasındaplasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A'da plasebo grubuna randomize edilmişolan hastalar, Dönem B'de plasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS-I ve HS-II Araştırmalarına katılan hastalar, haftada bir kez Adalimumab 40 mg kullanımmın değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma araştırmasma kayıt için uygun

bulunmuştur. Üç araştırmanın tümünde, hastalar araştırma boyunca lezyonlarmı her gün topikal antiseptikle temizlemiştir.

Klinik Yanıt

İnflamatuvar lezyonlardaki azalma ile ve apse ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşmenin önlenmesi, Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HİSCR; apse ve akıntılı fistülsayısında başlangıca göre artış olmaksızın, toplam apse ve inflamatuvar nodül sayısında%50 azalma) kullanılarak değerlendirilmiştir. HS ile ilişkili deri ağrısındaki azalma,çalışmaya dahil edilen 11 puanlık bir ölçü üzerinden başlangıç skoru 3 ya da daha yüksekolan hastalarda Sayısal Derecelendirme Ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. 12haftada, Adalimumab ile tedavi edilen grupta HİSCR elde edilen hasta oranının plaseboyakıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. HS II çalışmasında, 12. haftadahastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümünde HS ile ilişkili deri ağrısında klinikaçıdan önemli bir azalma ortaya çıkmıştır (bkz. Tablo 18). Adalimumab ile tedavi edilenhastalarda, tedavinin ilk 12 haftasında hastalığın alevlenme riski anlamlı ölçüde azalmıştır.

Tablo 18: 12. Haftalardaki Etkililik Sonuçları - HS I ve II Çalışmaları

HS Çalışması I HS Çalışması II Plasebo Haftada bir kez Adalimumab 40 Plasebo Haftada bir kez Adalimumab 40 mg mg Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR)a N = 154 40 (%26,0) N = 153 64 (%41,8) * N=163 45 (%27,6) N=163 96 (%58,9) *** Deri Ağrısında >% Azalma b N = 109 27 (%24,8) N = 122 34 (%27,9) N=111 23 (%20,7) N=105 48 (%45,7) ***

* P***P < 0,001, plaseboya kıyasla Adalimumab a Randomize edilmiş olan tüm hastalarda.

Haftada bir kez Adalimumab 40 mg tedavisi, abseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. HS-I ve HS-II Araştırmalarının ilk 12 haftasında,plasebo grubunda abselerin (sırasıyla %23,0'a kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin(sırasıyla %30,0'a kıyasla %13,9) kötüleştiği hasta oranının Adalimumab grubuna kıyaslayaklaşık iki kat yüksek olduğu belirlenmiştir.

12 haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; HS I ve II çalışması) ile ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi (TSQM; HSI ve HS II çalışmaları) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyeti ve SF-36fiziksel bileşen özet skoru (HS I çalışması) ile ölçülen fiziksel sağlıkta başlangıca göreelde edilen düzelmenin plaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12 hafta boyunca haftada bir kez 40 mg Adalimumab kullanan ve 12. haftada Adalimumaba kısmi yanıt veren hastalarda haftada bir kez Adalimumab kullanmaya

devam edildiğinde 36. haftadaki HISCR derecesinin, 12. haftada Doz uygulama sıklığı İki haftada bire düşürülen ya da tedaviyi bırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğubelirlenmiştir (BKz. Tablo 16).

Tablo 19 : Haftada Bir Kez Adalimumab Uygulaması Olan Tedavinin 12. Haftada Tekrar Düzenlenmesinden Sonraki 24 ve 36. Haftalarda HiSCR^b Elde Edilen HastaOranı^a

	Plasebo (tedaviyi bırakan) N = 73	İki haftada bir Adalimumab 40mg	Haftada bir kez Adalimumab 40mg N = 70
24. Hafta	24 (%32,9)	36 (%51,4)	40 (%57,1)
36. Ha^a	22 (%30,1)	28 (%40,0)	39 (%55,7)
a On iki haftalık tedaviden sonra, haftada en azından kısmi yanıt veren hastalar.b Yanıt alınmaması ya da düzelme olrkriterleri karşılayan hastaların araştırm'yanıt vermeyen' olarak kabul edilmişti		bir kez Adalimumab tedavisine naması açısından protokolde belirtilmiş olan adan ayrılması gerekli görülmüş ve bu hastalarr.

12 haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez Adalimumab tedavisi kullanan hastalarda, 48. haftadaki HİSCR oranı %68,3 ve 96. haftada bu oran %65,1 olaraksaptanmıştır. 96 hafta boyunca uzun süreli 40 mg Adalimumab ile tedavi esnasında yeni birgüvenlilik bulgusu tespit edilmemiştir.

HS-I ve HS-II araştırmalarında 12. Haftada Adalimumab tedavisini bırakmış olan hastalarda, haftada bir kez Adalimumab 40 mg tedavisinin yeniden başlatılmasından 12 hafta sonraHİSCR oranı, tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan düzeye benzer oranlara geridönmüştür (%56,0).

Crohn Hastalığı

Adalimumabın dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecede aktif Crohn hastasında (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 ve < 450) randomize,çift-43 kör, plasebo kontrollü-çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların,kortikosteroidlerin ve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlıkullanımma izin verilmiş ve hastaların %80'İ bu ilaçlardan en az birini almaya devametmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI<150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD Çalışması I (CLASSIC I) ve CD Çalışması II (GAIN) değerlendirilmiştir. CD Çalışması I'dedaha önce TNF blokörü kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomizeedilmiştir; 0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg Adalimumab,O.haftada ve 2. haftada 40 mg Adalimumab, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mgAdalimumab. CD Çalışması Il'de infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya tolere edemeyen 325hasta, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg Adalimumab veya 0. hafta ve 2. haftadaplaseboya randomize edilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışındabırakılmıştır ve bu nedenle bu hastalar daha fazla araştırılmamıştır.
Klinik remisyonun idamesi CD Çalışması IlI'de (CHARM) değerlendirilmiştir. CD Çalışması IlI'de 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg Adalimumab ve 2.

42

haftada 40 mg Adalimumab almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg Adalimumab veya plaseboya randomize edilmişlerdir, toplam çalışma süresi 56 haftadır. 4.haftada klinik yanıt veren hastalar (CDAI>70 kadar

DÜŞÜŞ)

katmanlara ayrılmış ve 4. haftadaklinik yanıt vermeyenlerden ayrı olarak analiz edilmişlerdir. Sekizinci haftadan sonrakortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

CD I ve CD II çalışmasındaki remisyon indüksiyonu ve yanıt oranları Tablo 20'da sunulmaktadır.

Tablo 20: Klinik Remisyon İndüksiyonu ve Yanıt (Hastaların Yüzdesi)

CLASSIC I: Önceden İnfliksimabKullanmamış Hastalar GAIN: Önceden İnfliksimab Kullanmış Hastalar Plaseb O N=74 Adalimumab 160/80 mgN=76 Plaseb O N=166 Adalimumab 160/80 mgN=159 4. hafta Klinik remisyon %12 %36* %7 %21* Klinik yanıt (CR- 100) %24 %50** %25 %38**

Bütün p-değerleri Adalimumab ve plasebonun eşlenik karşılaştırmalarıdır *p<0,001

** P<0,01

8. haftada, 160/80 mg Adalimumab ve 80/40 mg Adalimumab indüksiyon rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg Adalimumab grubunda advers olaylardaha sık olarak bildirilmiştir.

CD III çalışmasında, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. Dördüncü haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, daha öncebaşka TNF-blokörleri uygulanmış hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları Tablo21'de sunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF-blokörü uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi Adalimumab ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 21 : Remisyonun İdamesi ve Yanıtlar(Hastalarm Yüzdesi)

	Plasebo	40 mg Adalimumab	40 mg Adalimumab
26. hafta	N=170	N=172	N=157
Klinik remisyon	%17	%40*	%47*
Klinik yanıt (CR- 100)	%27	%52*	%52*
>=90 güna kortikosteroidkullanılmayanhastalarda remisyon	%3 (2/66)	%19 (11/58)**	%15 (11/74)**
56. hafta	N=170	N=172	N=157
Klinik remisyon	%12	%36*	%41*
Klinik yanıt (CR- 100)	%17	%41*	%48*

>=90 güna	%5	%29 (17/58)*	%20
kortikosteroid	(3/66)		(15/74)**
kullanılmayan
hastalarda remisyon

* P < 0,001 ADALIMUMAB VE PLASEBO ARASıNDAKI TÜM KARŞıLAŞTıRMA ORANLARı IÇIN ** P < 0,02 ADALIMUMAB VE PLASEBO ARASıNDAKI TÜM KARŞıLAŞTıRMA ORANLARı IÇIN

^a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, Adalimumab idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Busonuçlar 4. haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12.haftada yarar görebileceğini düşündürmektedir. On ikinci haftadan sonra sürdürülentedavi anlamlı ölçüde daha fazla yanıtla sonuçlanmamıştır

(BKZ.

Bölüm 4.2).

CD araştırması I'de 117/276 hasta ve CD araştırması II ve IlI'ten 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189hasta kl

inYaşam Kalitesi

CD Çalışması I ve CD Çalışması Il'de plaseboyla karşılaştırıldığında, Adalimumab 80/40 mg ve 160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgüenflamatuvar barsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlıdüzelme elde edilmiş ve CD Araştırması IlI'ün 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavigruplarında IBDQ başlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarakanlamlı düzelme görülmüştür.

Ülseratif Kolit

Çoklu Adalimumab dozlarının güvenilirliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü indüksiyon ve idame çalışmalarında orta şiddetli ila şiddetli ülseratif koliti (6-12arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi alt skorun 2-3 arasında olması ) bulunan erişkinhastalarda değerlendirilmiştir.

UC-I çalışmasında, 390 hasta daha önce TNF-blokörü kullanmamış hasta 0. ve 2. Haftalarda, plasebo veya 0. haftada 1 60 mg Adalimumab, 2. haftada 80 mg Adalimumab ada 0. haftada 80 mg Adalimumab, 2. haftada 40 mg Adalimumab alacak şekilde randomizeedilmiştir. 2. haftadan sonra her İki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mgalmışlardır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki klinik remisyon (alt skor olmaksızın Mayo skoru<2 olarak tanımlanmıştır) değerlendirilmiştir.

UC-II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve iki haftada bir 40 mg Adalimumab almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki remisyonindüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg Adalimumab ile indüksiyon dozu alanlar, UC-I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı %9,

P=0,031)P=0,019)

8. haftadaplaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinik remisyonsağlamıştır. UC-II çalışmasında, 8. haftada remisyonda olan Adalimumab tedavisialanlardan 21/41 (%51) olgu 52. haftada remisyondadır.

Genel UC-II çalışma popülasyonundan elde edilen sonuçlar Tablo 22'de gösterilmektedir.

Tablo 22 Yüzdesi) UC-II Çalışmasında Yanıt, Remisyon ve Mukozal İyileşme (Hastaların

Plasebo İki haftada bir Adalimumab 40 mg 52. hafta N=246 N=248 Klinik yanıt %18 %30* Klinik Remisyon %9 %17* Mukozal İyileşme %15 %25* > 90 gün a steroidsiz remisyon %6 %13 (N=140) (N=150 ) 8. ve 52. ha^a Sürdürülen Yanıt %12 %24** Sürdürülen Remisyon %4 %8* Sürdürülen Mukozal İyileşme %11 %19*

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru < 2'dir;

Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru>3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS]

>1'de >%30 ilave azalma ya da 0 veya 1'lik bir mutlak RBS;

*P<0,05 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için **P<0,001 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranlarıiçin a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

8. haftada yanıt veren hastalardan, 52. hafta itibariyle

%47'Sİ%29'U%20'Sİ

de 90 gün veyadaha uzun süreyle steroidsiz remisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık

%40'I

İnfliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti- TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumabetkililiği azalmıştır. Önceki Anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında; 52.haftada plasebo ile %3 ve adalimumab ile %10 remisyona ulaşılmıştır.

UC-I ve UC-II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre %75(301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

Hastaneye yatış oranları

İndüksiyon ve idame çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve Ülseratif Kolit ilintili hastaneye yatış oranlarının plasebo kolu ile karşılaştırıldığındaadalimumab ile tedavi edilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlerebağlı hastaneye yatışlar, adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 ikenbu oran plasebo grubunda hasta yılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde Ülseratif Kolitilintili hastaneye yatışların oranları, sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı

başına 0,12 ve 0,22 olmuştur.

Yaşam kalitesi

UC-II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi Enflamatuvar Barsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlarında iyileşmelere neden olmuştur.

Üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole ön üveit görülen hastalar dışarıda bırakılarak, enfeksiyöz olmayan orta,arka ve panüveit görülen yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lik birbaşlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak İki haftada biruygulanan 40 mg ile Adalimumab veya plasebo almıştır. Tek bir biyolojik olmayanimmünosüpresanın eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I Çalışmasında kortİkosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2haftalık standart 60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmıştır ve bunu takiben zorunlu birdoz azaltma programı takip edilerek 15. haftada kortİkosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II Çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında kronik kortİkosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyaninaktif üveiti olan 226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar bir zorunlu doz azaltmaprogramına alınmıştır ve 19. haftada kortİkosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanma noktası her iki çalışmada da 'tedavide başarısızlık ortaya çıkana kadar geçen süre' şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı enflamatuvar koryoretinalveya enflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi,vitröz bulanıklık (VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA)temel alan çok bileşenli bir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

UV I ve UV II çalışmalarını tamamlayan hastalar, süresi başlangıçta 78 hafta olarak planlanan, kontrolsüz, uzun süreli bir uzatma çalışmasına kaydolmaya uygunbulunmuştur. Hastaların adalimumaba erişimleri olana kadar, 78. haftadan sonra çalışmamedikasyonuna devam etmelerine izin verilmiştir.

Klinik Yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar Adalimumab ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlıazalma ortaya koymuştur

(BKZ.(BKZ.Tablo 23: UV I ve UV II Çalışmalarında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Medyan Süre (ay)

UV I Çalışmasında 6. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre Primer analiz (ITT)

Plasebo 10784 (78,5)3,0------

Adalimumab 11060 (54,5)5,60,500,36,0,70 < 0,001

UV II Çalışmasında de 2. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana

Kadar

Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

NOT: 6. HAFTA VEYA SONRASıNDA (UV I ÇALıŞMASı) YA DA 2. HAFTA VEYA SONRASıNDA ( UV II ÇALıŞMASı) TEDAVIDE BAŞARıSıZLıK BIR OLAY OLARAK SAYıLMıŞTıR. TEDAVI BAŞARıSıZLıĞı DıŞıNDAKINEDENLERDEN KAYNAKLANAN TEDAVIYI BıRAKMA OLAYLARı, BıRAKMA ZAMANı VERILERINEDAHILEDILMEMIŞTIR.

^a Tedavinin bir faktör olduğu orantılı tehlikeler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR değeri.^b Log rank testinden 2 yanlı Pdeğeri.

^C NE = HESAPLANABILIR DEĞILDIR. RISK ALTıNDAKI HASTALARıN YARıSıNDAN AZıNDA BIR OLAY MEYDANA GELMIŞTIR.

Şekil 2: 6. hafta veya sonrasında ( UV I Çalışması ) ya da 2. hafta veya sonrasında (UV II Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen SüreyiÖzetleyen Kaplan-Meier Eğrileri

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = Adalimumab (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı).

UV I Çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. UV II Çalışmasındagörüş keskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tümbileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

UV I ve UV II çalışmalarının kontrolsüz uzun süreli uzatmasına dahil edilen 424 hastadan

60'I%88,6'SIYaşam Kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumab, UV I Çalışmasında genelgörme, oküler ağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II Çalışmasında isegenel görme ve mental sağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlıortalama farklarla sayısal açıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV IÇalışmasında renk görüşü, UV II Çalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakıngörüş için sayısal açıdan Adalimumab lehine olmadığı görülmüştür.

Immünojenite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu adalimumabın klirensinde artış, etkililiğinde ise

RA I, II VE III ÇALıŞMALARıNDAKI HASTALAR, 6'DAN 12. AYA KADAR OLAN DÖNEMDE ANTI-ADALIMUMAB ANTIKORLARı BAKıMıNDAN ÇOK SAYıDA ZAMAN NOKTASıNDA TEST EDILMIŞTIR. PIVOTAL ÇALıŞMALARDA,ANTI-ADALIMUMAB ANTIKORLARı, ADALIMUMAB ILE TEDAVI EDILEN HASTALARıN %5,5'INDE (58/1053)SAPTANMıŞ, PLASEBO ILE BU ORAN %0,5 (2/370) OLMUŞTUR. EŞZAMANLı METOTREKSAT VERILMEYENHASTALARDA INSIDANS %O1 2,4 IKEN, ADALIMUMABıN METOTREKSATA ILAVE OLARAK VERILDIĞI HASTALARDA%0,6 OLMUŞTUR.

4-17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %15,8'inde (27/171) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlımetotreksat verilmeyen hastalarda insidans %25,6 (22/86) iken, adalimumabın metotreksatailave olarak verildiği hastalarda %5,9 (5/85) olmuştur. 2-4 yaşları arasında ya da 4 yaş veüzeri olan, 15 kg'ın altındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrite sahip hastaların%7'sinde (1/15) anti-adalimumab antikorları belirlenmiştir ve bir hasta eş zamanlımetotreksat almıştır.

Adalimumab ile tedavi edilen entezit ile ilişkili artrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları hastaların %10,9'unda (5/46) tespit edilmiştir. Eş zamanlı metotreksatverilmeyen hastaların insidansı adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarlakarşılaştırıldığında % 13,6 (3/22)'ya karşı % 8,3 (2/24) olmuştur.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38'inde (%10) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7olmuştur (14/198 hasta).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17'sinde (%8,3) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalardainsidans 16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda1/19 (%5,3) olmuştur.

Non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile devamlı olarak tedavi edilmiş olan 152 hastadan 8'inde (%5,3) saptanmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın 7'sinde (%2,6) saptanmış ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487hastanın 19'unda (%3,9) tespit edilmiştir.

Psöriyazisli erişkin hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

Uzun dönem adalimumab monoterapi tedavisi alan, çekilme ve tekrar tedavi çalışmalarına dahil olmuş plak psöriyazisli erişkin hastalarda tekrar tedavi çalışması sonrası anti-adalimumab antikor oranı (1 1/482 hasta, %2,3), çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oranile (11/590 hasta, %1,9) benzer olmuştur.

Pediyatrik psöriyazisi olan hastalarda, 0,8 mg/kg adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen

49

Orta ila şiddetli derecede hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99 hastada (%10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik Crohn hastalarında anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3,3 olmuştur.

Enfeksiyöz olmayan erişkin üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda, anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3 olmuştur.

Immünojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyonJüvenil idiyopatik artrit (JIA)Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler yada poliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan iki çalışmada (JIAI ve II) değerlendirilmiştir.

pJIA I

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (4-17 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Açık etiketli giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedaviedilen veya edilmeyen (hiç MTX kullanmayan veya çalışmadan en az 2 hafta önce MTXtedavisi sonlandırılmış hastalar) olmak üzere iki gruba alınmışlardır. Hastalarda stabilNSAİI ve/veya prednison (< 0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg/gün) kullanımına devamedilmiştir. OL LI fazında, tüm hastalara 16 hafta boyunca iki haftada bir 24 mg/m2'denmaksimum 40 mg'a kadar Adalimumab uygulanmıştır. Hastaların yaş ve OL LI fazındaaldıkları minimum, medyan (ortanca) ve maksimum dozlara göre dağılımı Tablo 24'desunulmaktadır.

Tablo 24. Hastaların Yaş ve OL LI Fazında Aldıkları Adalimumab Dozuna Göre Dağılımı

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmeye uygun bulunmuş ve bu hastalara ya maksimum 40 mg'a kadar Adalimumab 24 mg/m2verilmiş ya 51 da bu hastalar ilave 32 hafta boyunca veya hastalık alevlenene kadar ikihaftada bir plasebo almıştır. Hastalık alevlenme kriterleri, 6 Pediyatrik ACR temelkriterinden >3'ünde başlangıca göre >%30 kötüleşme, >2 aktif eklem, ve 6 kriterin en fazlal'inde > %30 iyileşme olarak tanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalıkalevlenmesinde açık etiketli uzatma fazına kaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

Tablo 25. JIA Çalışmasında Ped ACR 30 Yanıtları

Kol	MTX		MTX verilmeyen
Faz
OL-LI 16. hafta
Ped ACR 30 yanıtı (n/N)	%94,1 (80/85)		%74,4 (64/86)
Etkililik sonuçları
Çift kör 32. hafta	Adalimumab / MTX (N = 38)	Plasebo / MTX (N = 37)	Adalimumab (N = 30)	Plasebo (N = 28)
32. hafta sonunda hastalık alevlenmeleria (n/N)	%36,8 (14/38)	%64,9 (24/37)b	%43,3 (13/30)	%71,4 (20/28)C
Hastalık alevlenmesinekadar geçenmedyan süre	>32 hafta	20 hafta	>32 hafta	14 hafta

^a Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR 30/50/70 yanıtları^b p = 0,015

^C P = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca Adalimumab alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları 6 yıla varan bir süre boyuncasürdürülmüştür. Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 hasta ile başlangıçta yaş grubu 13-17olan 8 hasta olmak üzere toplamda 19 hasta tedaviye 6 yıl veya daha uzun süre boyuncadevam etmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına Adalimumab tedavisine kıyasla ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha az sayıda antikor geliştiğisaptanmıştır. Bu sonuçlara bakarak Adalimumabın, metotreksat ile kombinasyon halindekullanılması ve metotreksat kullanımının uygun olmadığı hastalarda monoterapi olarakkullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

pJIA II

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede aktif poliartiküler JIA olan 32 çocukta (2 ila 4 yaş ya da 4 yaş ve üzeri ve vücut ağırlığı < 15 kg) yapılan açık etiketli,çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalara en az 24 hafta boyunca subkütan

51

enjeksiyon yoluyla tek Doz olarak İki haftada bir maksimum 20 mg'a kadar olmak üzere 24 mg/mg2 vücut yüzey alanı dozunda Adalimumab uygulanmıştır. Çalışma sırasındahastaların çoğu eşzamanlı MTX kullanmış, daha az sayıda ise kortikosteroid ya da NSAHkullanımı bildirilmiştir.

12. ve 24. haftalarda, gözlemlenen veri yaklaşımı kullanılarak elde edilen, Pediyatrik ACR 30 yanıtları sırasıyla %93,5 ve %90 olarak saptanmıştır. 12. ve 24. haftalarda PediyatrikACR50/70/90 yanıt veren hasta oranları ise sırasıyla %90,3/%61,3/%38,7 ve%B3,3/%73,3/%36,7 olarak belirlenmiştir. 24. haftada yanıt veren (Pediyatrik ACR 30)hastalar (n=27/30) arasında, bu dönem boyunca Adalimumab uygulanan hastalardaPediyatrik ACR 30 yanıtları OLE fazında 60 haftaya varan bir süre boyunca sürdürülmüştür.Toplam olarak 20 hastada tedaviye 60 hafta ya da daha uzun bir süre devam edilmiştir.

Entezit ile ilişkili artrit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmada entezit ile ilişkili artriti olan 46 pediyatrik hastada (6 ila 17 yaş arası) değerlendirilmiştir.Hastalar, 12 hafta boyunca iki haftada bir en fazla 40 mg'a kadar 24 mg/m2 vücut yüzeyalanında Adalimumab veya plasebo olacak şekilde randomize edilmiştir. Çift-kör periyodunutakiben açık etiketli periyotta hastalar ilave 192 hafta boyunca her iki haftada bir 24 mg/m2vücut yüzey alanında Adalimumabı en fazla 40 mg'a kadar subkütan olarak almaya devametmişlerdir. Primer sonlanım noktası, artritli aktif eklem sayısında (deformasyona veya ağrıve/veya hassasiyeti olan eklemlerde hareket kaybına bağlı olmayan şişme), başlangıca göre12. haftadaki değişimdir. Plasebo grubundaki hastalarda ortalama -%11,6 (medyan yüzdedeğişim -%50) olan bu azalma Adalimumab grubundaki hastalarda ortalama -%62,6'dır(medyan yüzde değişim -%8B,9). 156 hafta boyunca OL döneminde, çalışmaya devam edenAdalimumab grubundaki 31 hastanın 26'sında (%B4) aktif artritli eklem sayısındaki düzelmekorunmuştur. Istatİksel olarak anlamlı olmamasına rağmen hastaların çoğunluğu entezitlibölge sayısı, hassas eklem sayısı, şişmiş eklem sayısı, Pediyatrik ACR 50 yanıtı ve PediyatrikACR 70 yanıtı gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir.

Pediyatrik plak psöriyazis

Adalimumabın etkililiği şiddetli kronik plak psöriyazisli (PGA > 4 ya da >%20 BSA tutulumu ya da >%10 BSA tutulumu ile beraber çok kalın lezyonlar ya da PASI > 20 ya da> 10 ile birlikte klinik olarak ilişkili yüz, genital ya da el/ayak tutulumu ile tanımlandığıüzere) 4 yaş ve üzeri olan ve topikal tedavi ve helioterapi ya da fototerapi ile yetersiz şekildekontrol edilen 114 pediyatrik hastanın katıldığı randomize, çift-kör, kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir.

Hastalar İki haftada bir Adalimumab 0,8mg/kg (40 mg'ye kadar), İki haftada bir 0,4 mg/kg (20 mg'ye kadar) ya da haftalık metotreksat 0,1- 0,4 mg/kg (25 mg'ye kadar) almıştır. 16.haftada 0,8 mg/kg Adalimumaba randomize edilen hastalar, İki haftada bir 0,4 mg/kg yadametotreksata randomize edilen hastalara göre daha fazla pozitif etkililik yanıtı (PASI 75 gibi)göstermişlerdir.

Tablo 26. 16. Haftada Pediyatrik Plak Psöriyazis Etkililik Sonuçları

PASI 75^b

PGA: Temiz/minimalc ^a MTX = metotreksat

^b P=0,027, MTX'e karşı Adalimumab 0,8 mg/kg ^b P=0,083, MTX'e karşı Adalimumab 0,8 mg/kg

PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal elde eden hastalar, 36 haftaya kadar tedaviden kesilmiş ve hastalık kontrolü kaybı açısından izlenmiştir (yani PGA'nın en az 2 derecekötüleşmesi). Daha sonra hastalar ek 16 hafta süreyle, iki haftada bir 0,8 mg/kg adalimumabile tekrar tedavi edilmiş ve tekrar tedavi süresinde gözlemlenen yanıt oranları önceki çift kördönemle benzer bulunmuştur: %78,9'IuK PASI 75 yanıtı (19 hastadan 15'i) ve %52,6'lıkPGA temiz ya da minimal (19 hastadan 10'u).

Çalışmanın açık etiket döneminde, PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal yanıtları yeni güvenlik bulgusu olmadan ilave 52 haftaya kadar korunmuştur.

Adolesan hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan adolesanlarda çalışma yapılmamıştır. Adolesan hastalardaki HS tedavisi için adalimumab etkililiği erişkin HS hastalarında gösterilen etkililikve maruziyet-yanıt ilişkisine ve hastalığın seyrinin, patofizyolojisinin ve ilaç etkililiğinin,erişkinlerdekiyle aynı maruziyet düzeylerinde büyük ölçüde benzer olmasına bağlı olaraköngörülmüştür. Adolesan HS popülasyonunda önerilen adalimumab dozunun güvenliliği,erişkinlerde ve benzer veya daha sık dozdaki pediyatrik hastalarda adalimumabın çaprazendikasyon güvenlilik profiline dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik Crohn hastalığı

Adalimumab, Pediyatrik Crohn Hastalığı Aktivitesi İndeksi (PCDAI) skoru > 30 şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı (CD) olan 6-17 (sınırlar dahil) yaşlarıarasındaki 192 pediyatrik hastada, vücut ağırlığına (< 40 kg ya da > 40 kg) dayanan dozlardakiindüksiyon ve idame tedavisinin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmışçok merkezli, randomize, çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, CD içinuygulanan konvansiyonel tedavinin (bir kortikosteroid ve/veya bir immünomodülatör içeren)başarısız olduğu hastalardan oluşmuştur. Hastaların, daha önce uygulanan infliksimabtedavisine verdikleri yanıtın ortadan kalkmış olması ya da infliksimabı tolere edememişolmaları mümkündür.

Tüm hastalara, başlangıç vücut ağırlıklarına dayanarak belirlenen bir dozda açık etiketli Adalimumab indüksiyon tedavisi uygulanmıştır: > 40 kg olan hastalar için 0. haftada 160 mgve 2. haftada 80 mg, < 40 kg olan hastalar için sırasıyla 80 mg ve 40 mg'dır.

Hastalar 4. haftada, Tablo 27'de gösterildiği gibi,

OTablo 27. İdame Rejimi Düşük Doz

İki haftada bir 10 mg İki haftada bir 20 mg

Etkililik sonuçları

Çalışmanın primer scnlanım noktası olarak, 26. haftada PCDAI skorunun < 10 olması şeklinde tanımlanan klinik remisyon kullanılmıştır.

Klinik remisyon ve klinik yanıt (PCDAI skorunun başlangıca göre en az 15 puan düşmesi olarak tanımlanmıştır) oranları Tablo 28'de sunulmuştur. Kortikosteroidler ya daimmünomodülatörlerin tedavi kesilme oranları, Tablo 29'da sunulmaktadır.

Tablo 28. Pediyatrik CD Çalışması PCDAI Klinik Remisyon ve Yanıt

26. hafta	Standart Doz İki haftada bir40/20 mgN = 93	Düşük Doz İki haftadabir 20/10 mgN = 95	P değeri'
Klinik remisyon	%3B,7	%28,4	0,075
Klinik yanıt 52. hafta	%59,1	%48,4	0,073
Klinik remisyon	%33,3	%23,2	0,1
Klinik yanıt	%41,9	%28,4	0,038
* Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması

Tablo 29. Pediyatrik CD Çalışması Kortikosteroidlerin ve İmmünomodülatörlerin Kesilmesi ve Fistula Remisyonu

	Standart Doz İki haftada bir 40/20mg	Düşük Doz İki haftadabir 20/10 mg	P değ
Kesilen kortikosteroidler	N= 33	N=38
26. hafta	%84,8	%65,8	0,066
52. hafta	%69,7	%60,5	0,42
İmmünomodülatörler in Kesilmesi2	N=60	N=57
52. hafta	%30	%29,8	0,983
Fistula remisyonu3	N=15	N=21
26. hafta	%46,7	%38,1	0,608
52. hafta	%40	%23,8	0,303

¹ Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması.
² İmmünosüpresan tedavisi ancak hastanın klinik yanıt kriterlerini karşılaması halindeçalışmacının takdirine bağlı olarak, 26. haftada veya sonrasında kesilebilir.

³ Başlangıçtan sonra arka arkaya gerçekleştirilen en az 2 vizitte, başlangıçta akıntılı olan tümfistüllerin kapanması şeklinde tanımlanmaktadır .

Her iki tedavi grubu için, başlangıçtan 26. ve 52. haftaya kadar

VÜCUT

Kütle İndeksi ve büyüme hızında istatistiksel olarak anlamlı artışlar (düzelme) gözlemlenmiştir.

Her iki tedavi grubunda, yaşam kalitesi parametreleri (IMPACT III dahil) için başlangıca göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzelmeler de elde edilmiştir.

Pediyatrik CD çalışmasında yer alan 1 00 hasta (n = 1 00), açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına devam etmiştir. 5 yıllık adalimumab tedavisinden sonra, çalışmaya devam eden50 hastanın

%74'Ü (37/50)%92'Sİ (46/50)Pediyatrik ülseratif kolit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli ülseratif koliti olan (merkezi olarak okunan endoskopiyle doğrulanan şekilde, 6-12 arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi altskorun 2-3 arasında olması) ve konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen veya 55konvansiyonel tedaviye intoleransı olan 5 ila 17 yaşındaki 93 pediyatrik hastada yürütülençok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmadaki hastalarınyaklaşık

%16'SI

bir önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olmuştur. Çalışmaya kayıt sırasındakortikosteroid alan hastaların 4. haftadan sonra kortikosteroid tedavilerini kademeli olarakazaltmalarına izin verilmiştir.

Çalışmanın indüksiyon döneminde 77 hasta, indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada

2.4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) veya 0. haftada

2.4 mg/kg (maksimum 160 mg), 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80mg) Adalimumab ile çift kör tedavi almak üzere 3:2 oranında randomize edilmiştir. Her ikigrup 4. haftada ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) almıştır. Çalışma tasarımındayapılan bir değişikliğin ardından, indüksiyon dönemine kaydedilen diğer 16 hasta, 0. haftadave 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg)indüksiyon dozu Adalimumab ile açık etiketli tedavi koluna alınmıştır.

8. haftada, Kısmi Mayo Skoru'na (KMS; KMS'de >2 puanlık azalma ve başlangıca göre > %30 azalma olarak tanımlanır) göre klinik yanıt gösteren 62 hasta, her hafta 0,6 mg/kg(maksimum 40 mg) dozunda veya iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumabdozu ile çift kör idame tedavisi almak üzere eşit şekilde randomize edilmiştir. Çalışmatasarımında yapılan değişiklikten önce, KMS'ye göre klinik yanıt gösteren 12 ek hasta,plasebo almak üzere randomize edilmiş, ancak doğrulayıcı etkililik analizine dahiledilmemiştir.

Hastalık alevlenmesi, en az 3 puanlık (8. haftada KMS 0 ila 2 olan hastalar için), en az 2 puanlık (8. haftada KMS 3 ila 4 olan hastalar için) veya en az 1 puanlık (8. haftada KMS 5ila 6 olan hastalar için) KMS artışı olarak tanımlanmıştır.

12. haftada veya sonrasında hastalık alevlenmesi kriterlerini karşılayan hastalar, yeniden 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ya da 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) indüksiyon dozu almaküzere randomize edilmiştir ve sonrasında ilgili idame dozu rejimini almaya devam etmiştir.

Etkililik sonuçları

Çalışmanın ortak primer sonlanım noktaları, 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon (KMS < 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tammlamr) ve 8. haftada KMS'ye göre klinik yanıtelde eden hastalarda 52. haftada TMS'ye (Tam Mayo Skoru) göre klinik remisy ondur (MayoSkoru < 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tanımlanır).

Her bir çift kör Adalimumab indüksiyon grubu hastalar için 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon oranları Tablo 30'da sunulmaktadır.

Tablo 30: 8. Haftada KMS'ye Göre Klinik Remisyon

Adalimumab ^a 0. haftada maksimum 160mg / 1. haftada plasebo

N=30

Klinik remisyon 13/30 (%43,3)
^a 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab

^b 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab

^C

0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab açık etiketli indüksiyon

dozu ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab dahil değildir

Not 1: Her iki indüksiyon grubu 4. ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab

almıştır

Not 2: 8. haftada değerleri eksik olan hastaların sonlanım noktasını karşılamadığı kabul edilmiştir.

52. haftada; iki haftada bir veya haftada bir çift kör maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) Adalimumab idame dozu alan hastalarda 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre klinikremisyon, 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre klinik yanıt (Mayo Skoru'nda > 3 puanlıkazalma ve başlangıca göre > %30 azalma olarak tanımlanır), 8. haftada yanıt verenlerdemukozal iyileşme (Mayo endoskopi altskoru < 1 olarak tanımlamr), 8. haftada remisyonagirenlerde TMS'ye göre klinik remisyon ve 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye görekortikosteroidsiz remisyon oranları değerlendirilmiştir (Tablo 31).

Tablo 31: 52. Haftada Etkilik Sonuçları

Adalimumab a Adalimumab b İki haftada bir Her haftada maksimum 40 mg maksimum 40 mg N=31 N=31 8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik remisyon 9/31 (%29) 14/31 (%45,2) 8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik yanıt 19/31 (%61,3) 21/31 (%67,7) 8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde mukozal iyileşme 12/31 (%38,7) 16/31 (%51,6) 8. haftada KMS'ye göre remisyon sağlayanlarda klinikremisyon 9/21 (%42,9) 10/22 (%45,5) 8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde kortikosteroidsizremisyon 4/13 (%30,8) 5/16 (%31,3)

a İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab b Haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumabc Başlangıçta eş zamanlı kortikosteroidler alan hastalarda Not: 52. haftada eksik değerleri olan veya yeniden indüksiyon ya da idame tedavisi almak üzere randomize edilen hastalar, 52. hafta sonlanım noktaları için yanıt vermemiş olarakdeğerlendirilmiştir

Tespit amaçlı ek etkililik sonlamm noktaları arasında Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi'ne (PÜKAİ) göre klinik yanıt (başlangıca göre PÜKAİ'de > 20 puanlık azalma olaraktammlamr} ve 8. haftada ve 52. haftada PÜKAİye göre klinik remisyon (PÜKAİ < 10 olaraktammlamr) yer almıştır (Tablo 32).

Tablo 32: PÜKAI'ye Göre Tespit Amaçlı Sonlamm Noktaları Sonuçları8. Hafta

Adalimumab ^a 0. haftada maksimum 160mg / 1. haftada plasebo

N=30
10/30 (%33,3)

Adalimumab 0. haftada ve 1. haftadamaksimum 160 mg

N=47

22/47 (%46,S)

32/47 (%68,1)

Adalimumab ^e

PÜKAİ'ye göre klinik remisyon
PÜKAİ'ye göre klinik yanıt

15/30 (%50)

52. Hafta Adalimumab ^dIki haftada bir maksimum Haftalık maksimum 40 mg40 mg

N=31
14/31 (%45,2)

N=31

18/31 (%58,1)

8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde PÜKAİ'yegöre klinik remisyon8. haftada KMS'ye göreyanıt verenlerde PÜKAİ'yegöre klinik yanıt

18/31 (%58,1)

16/31 (%51,6)

6.3Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-S°C'de buzdolabında saklanmalıdır. Işıktan korumak için kalem kullanım anına kadar kutusunda muhafaza edilmelidir. Dondurulmamalıdır.

Tek bir kullanıma hazır kalem maksimum 25°C'ye kadar, oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir. Enjektör ışıktan korunmalıdır ve 14 gün içinde kullanılmazsa atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutuda 2 adet kullanıma hazır kalem vardır.

HYRIMOZ, kullanıma hazır şırınga ve kullanıma hazır dolu enjeksiyon kalemi (SensoReady) biçiminde sağlanır.

Kullanıma hazır şırınga içinde sağlanan HYRIMOZ 40 mg enjeksiyonluk çözelti (enjeksiyon) 0,8 mL'lik, şeffaf ile hafif opalesan, renksiz ile hafif sarımtırak arası bir çözelti olarak temin edilir.

HYRIMOZ, 0,8 mL'lik çözelti olarak tek kullanımlık, şeffaf, tip I cam şırınga içinde, paslanmaz çelik iğnesi, parmak flanşlı iğne koruması, kauçuk iğne kapağı ve plastik piston silindiri ile berabersağlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

HYRIMOZ (Adalimumab 40 mg) Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi takibinyapılması ve uygun enjeksiyon tekniğinin hastaya yeterince öğretilmesinden sonra doktorunkarar vermesi durumunda hasta HYRIMOZ enjeksiyonunu kendi kendine uygulayabilir.

HYRIMOZ, aynı enjektör veya flakonda başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel

İŞNO:

6 34805Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/84

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEMETARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.03.2023

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ