Hyrimoz 40 Mg/0.8 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIHYRIMOZ 40 mg/0,8 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem SterilUYARI

Diğer TNF blokörlerinde olduğu gibi, HYRIMOZ kullanan hastalarda (Klinikte sıklıkla yaygın veya akciğer dışı tutulum gösterenler de dahil) tüberküloz vakaları gözlenmiştir.Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HYRIMOZ tedavisine başlanmamalıdır (BKz.Kontrendikasyonları).

Hastalar tüberkülin deri testi yapılarak inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. İnaktif tüberküloz enfeksiyonu için tüberkülin deri testi yapılırken,hasta daha önce Bacille Calmette-Guerin (BCG) ile aşılanmış olsa dahi, 5 mm veya dahayüksek endurasyon boyutu pozitif olarak kabul edilmelidir. İnaktif tüberküloz teşhis edilenhastalarda HYRIMOZ tedavisine başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygunbir anti- tüberküloz profilaksisi yapılmalıdır.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kullanıma hazır kalem 40 mg/0,8 mL adalimumab içerir.

HYRIMOZ, Adalimumab “Çin Hamster Yumurtalık” hücrelerinde eksprese edilen bir rekombinant insan monoklonal antikoru içeren bir biyobenzerdir.

Yardımcı

maddeler:

4,93 mg

Sodyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için) yeteri kadar Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti

Şeffaf ile hafif opalesan, renksiz ile hafif sarımtırak arası çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid Artrit

HYRİMOZ, metotreksat ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlar için endikedir:

• Erişkin hastalarda orta derecedeki veya şiddetli aktif romatoid artrit tedavisinde, metotreksat dahil hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlar ile tedaviye karşın

yeterli cevap alınamadığında,

• Önceden metotreksat tedavisi almamış erişkin hastalarda şiddetli, aktif ve progresif romatoid artrit tedavisinde

HYRIMOZ metotreksata karşı intolerans durumunda veya metotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir.

HYRIMOZ ve metotreksat kombinasyonunun, eklem hasarının progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonu iyileştirdiği radyografik ölçütlerle gösterilmiştir.

Jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

HYRİMOZ, 2 yaşından itibaren, metotreksat ile kombine olarak, bir veya daha fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca karşı yetersiz yanıt alınan aktif poliartiküler jüvenilidiyopatik artrit tedavisinde endikedir. HYRİMOZ, metotreksata karşı intolerans durumunda veyametotreksat ile tedaviye devam edilmesinin uygun olmadığı durumlarda monoterapi olarak verilebilir(bkz. Bölüm 5.1). HYRİMOZ 2 yaşından küçük çocuklarda araştırılmamıştır.

Entezit ile ilişkili artrit

HYRİMOZ, konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren veya konvansiyonel tedaviye intoleransı olan 6 yaş ve üstü hastalarda, entezit ile ilişkili artritin tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Aksiyal SpondiloartritAnkilozan Spondilit(AS)

HYRİMOZ, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt alınamayan şiddetli, aktif ankilozan spondilitli erişkinlerin tedavisinde endikedir.

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

HYRİMOZ, yüksek CRP'nin ve/veya MRI'nın eşlik ettiği objektif inflamasyon bulgularının olduğu ancak ancak radyolojik olarak AS kanıtı olmayan ve nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlara yetersizyanıt veren veya bu ilaçlara intoleransı olan ciddi aksiyel spondiloartritli yetişkin hastalardaendikedir.

Psöriyatik Artrit

Hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviye karşın yeterli cevap alınamayan aktif ve progresif psöriyatik artritli erişkin hastalarda endikedir.

HYRIMOZ'UN HASTALıĞıN POLIARTIKÜLER SIMETRIK ALT TIPLERI OLAN HASTALARDA PERIFERIK EKLEM HASARıNıN PROGRESYON HıZıNı AZALTTıĞı VE FIZIKSEL FONKSIYONU IYILEŞTIRDIĞI RADYOGRAFIKÖLÇÜTLERLE GÖSTERILMIŞTIR (BKZ. BÖLÜM 5.1).Psöriyazis

HYRİMOZ, erişkinlerde siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile yanıt alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen hastalarda ortaila şiddetli derecede plak psöriyazis tedavisinde kubanılır.

Pediyatrik plak psöriyazis

HYRIMOZ, siklosporin, metotreksat veya PUVA gibi sistemik tedaviler ile cevap alınamayan, bu ilaçların kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen adolesanlarda ve 4 yaşından itibarençocuklarda şiddetli kronik plak psöriyazis tedavisinde endikedir.

Hidradenitis suppurativa (HS)

HYRIMOZ, konvansiyonel sistemik HS tedavisine yeterli yanıt vermeyen erişkinlerde ve 12 yaşından itibaren ergenlerde, orta ila şiddetli derecede aktif hidradenitis suppurativa(akne inversa) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Crohn Hastalığı

HYRIMOZ, bir kortikosteorid ve/veya bir immünosupresan ile yapılan klasik tedaviye, uygun doz ve sürelerde kullanıldığı halde yanıt alınamayan veya bu tip tedavilere karşımedikal kontrendikasyonu bulunan erişkinlerde orta ila şiddetli derecedeki, aktif Crohnhastalığı tedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn Hastalığı

HYRIMOZ, primer beslenme tedavisini, kortikosteroidi ve/veya bir immünomodülatörü içeren tedaviye yeterli yanıt vermeyen ya da bu tip tedavilere intolerans gösteren veya bu türtedavilerin kontrendike olduğu pediyatrik hastalarda (6 yaşından itibaren) orta ila ağırşiddetli aktif Crohn hastalığı tedavisinde endikedir.

Ülseratif kolit

HYRIMOZ, kortikosteroidler ve 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi konvansiyonel tedavilere yeterli yanıt vermeyen veya bu tip tedavilere intoleransı olan veyabu tür tedavilere kontrendikasyonu olan erişkin hastalarda orta ila şiddetli derecedeki aktifülseratif kolit tedavisinde endikedir.

Pediyatrik ülseratif kolit

HYRIMOZ, kortikosteroidler ve/veya 6-merkaptopurin (6-MP) veya azatioprin (AZA) gibi konvansiyonel tedavilere yeterli yanıt vermeyen veya bu tip tedavilere intoleransı olan veya butür tedavilere medikal kontrendikasyonları olan pediyatrik hastalarda (6 yaşından itibaren) ortaila şiddetli derecedeki aktif ülseratif kolit tedavisinde endikedir.

Üveit

HYRIMOZ, kortikosteroidlere yeterli yanıt vermeyen, kortikosteroid kullanımının azaltılması gereken veya kortikosteroid tedavisinin uygun olmadığı erişkin hastalardaenfeksiyöz olmayan orta, arka ve panüveit tedavisinde endikedir.

Pediyatrik üveit

HYRIMOZ, konvansiyonel tedavilere yetersiz yanıt veren veya tolere edemeyen ya da konvansiyonel tedavilerin uygun olmadığı 2 yaş üstü pediyatrik hastalardaki enfeksiyözolmayan, kronik anterior üveit tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

HYRIMOZ tedavisi, HYRIMOZ'un endike olduğu durumların tanı ve tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve gözlenmelidir. Oftalmologlara, HYRIMOZ ile

tedaviye başlamadan önce uygun bir uzmana danışmaları önerilir (BKz. Bölüm 4.4). HYRIMOZ ile tedavi olan hastalara özel bir uyarı kartı verilir.

Enjeksiyon tekniği konusunda eğitilen hastalar, doktor tarafından uygun bulunursa ve doktor takibi ile HYRİMOZ enjeksiyonlarını kendileri yapabilirler.

kortikosteroidler ve/veya

HYRİMOZ tedavisi sırasında diğer eşlik eden terapiler (örn., immünomodülatör ajanlar) optimize edilmelidir.

Erişkin yaş grubu:

Romatoid Artrit

Romatoid artriti olan erişkin hastalar için önerilen HYRİMOZ dozu, iki haftada bir tek doz olarak subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabdır. HYRİMOZ ile tedavisırasında metotreksata devam edilmelidir.

HYRİMOZ tedavisi sırasında, glukokortikoidler, salisilatlar, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlara ya da analjezik ilaçlara devam edilebilir. Metotreksat dışındaki hastalık modifiyeedici anti-romatizmal ilaçların kombinasyonu ile ilgili olarak bölüm 4.4 ve 5.1'e bakınız.

HYRİMOZ ile monoterapi sırasında, tedaviye verdikleri yanıtlarında azalma meydana gelen bazı hastalarda, adalimumabın doz sıklığının haftada bir defa 40 mg'a veya ikihaftada bir defa 80 mg'a yükseltilmesi faydalı olabilir.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 12 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını düşündürmektedir. 12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviyedevam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

HYRİMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Tedaviye ara verilmesi

Ameliyat öncesi veya ciddi bir enfeksiyon oluştuğunda tedaviye ara verilmesi gerekebilir.

Eldeki veriler, tedaviye 70 gün veya daha uzun süre ara verildikten sonra HYRİMOZ tedavisine tekrar başlanmasının, tedavi kesilmeden önceki aynı klinik yanıt ve benzer güvenlilik profili ilesonuçlandığını göstermektedir.

Psöriyatik Artrit, Ankilozan Spondilit ve Radyograjik olarak AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

Psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, ve radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit hastaları için önerilen HYRİMOZ dozu, İki haftada bir tek doz olaraksubkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg adalimumabdır.

Psöriyazis

Erişkin hastalar için önerilen HYRİMOZ dozu, subkütan enjeksiyon yoluyla 80 mg

başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere iki haftada bir subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg'dır.

16 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

İki haftada bir 40 mg HYRIMOZ'a yetersiz yanıt veren hastalar, 16 haftanın sonrasında dozlama sıklığının haftada bir kez 40 mg'a ya da 2 haftada bir 80 mg'a çıkarılmasındanyarar sağlayabilir. Dozlama sıklığı haftada bir kez 40 mg'a ya da iki haftada bir 80 mg'aartırıldıktan sonra yetersiz yanıt veren hastalarda haftalık HYRIMOZ tedavisine devametmenin yararları ve riskleri tekrar dikkatle gözden geçirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).Dozlama sıklığının haftada bir kez 40 mg'a ya da iki haftada bir 80 mg'a arttırılmasıylayeterli cevaba ulaşılırsa, sonrasında doz iki haftada bir 40 mg'a düşürülebilir.

HYRIMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası erişkinler için önerilen HYRIMOZ doz rejimi, ilk olarak günde 160 mg (bir günde 40 mg'lık dört enjeksiyon ya da ardışık iki günde 40 mg'lıkiki enjeksiyon şeklinde uygulanan) ve bunun ardından iki hafta sonra 15. günde 80 mg'dır(bir günde 40 mg'lık iki enjeksiyon şeklinde uygulanan). İki hafta sonra (29. gün), tedaviyehaftada bir kez 40 mg dozla devam edilir. Gerekli görülmesi halinde, HYRIMOZ tedavisisırasında antibiyotiklere devam edilebilir. HYRIMOZ tedavisi sırasında hastanın, HSlezyonlarını her gün bir topikal antiseptik kullanarak temizlemesi önerilmektedir.

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen olgularda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tedaviye ara verilmesi durumunda, HYRIMOZ tedavisine haftada bir kez 40 mg ya da iki haftada bir 80 mg dozda tekrar başlanabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Devam edilen uzun süreli tedavinin yararı ve riski periyodik olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

HYRIMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Crohn Hastalığı

Orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı için erişkin hastalarda önerilen HYRIMOZ indüksiyon doz rejimi subkütan enjeksiyon yoluyla 0. haftada 80 mg ve bunu takiben2.haftada 40 mg'dır. Daha hızlı bir yanıt alınması gerekli görüldüğünde, 0. haftada 1 60 mg(bir günde 40 mg'lık 4 enjeksiyon olarak ya da ardışık İki günde günde iki kez 40 mgenjeksiyon olarak), ardından 2. haftada 80 mg (bir günde iki kez 40 mg enjeksiyon olarak),indüksiyon dozu sırasındaki yan etki risklerinin daha yüksek olacağının farkında olarakkullanılabilir.

İndüksiyon tedavisinden sonra, önerilen idame dozu İki haftada bir subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanan 40 mg'dır. Alternatif olarak, HYRIMOZ tedavisi kesildiğinde hastalığınbelirti ve bulguları nüks ederse, HYRIMOZ tekrar uygulanabilir. Bir önceki dozdan 8 haftasonra tekrar uygulamaya dair çok az deneyim mevcuttur.

idame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak azaltılabilir.

iki haftada bir HYRIMOZ 40 mg'lık doza yanıtta azalma olan bazı hastalar, HYRIMOZ doz sıklığının haftada bir 40 mg'a veya iki haftada bir 80 mg'a yükseltilmesinden yarargörebilirler.

Tedaviye 4. haftaya dek cevap vermeyen bazı hastalar, idame tedavisine 12. hafta boyunca devam edilmesinden yarar görebilir. 12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyenolgularda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

HYRİMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Ülseratif kolit

HYRIMOZ'UN ORTA ILA AĞıR ŞIDDETTE ÜLSERATIF KOLIT BULUNAN ERIŞKIN HASTALAR IÇIN ÖNERILEN INDÜKSIYON DOZU REJIMI, 0. HAFTADA 160 MG (DOZ BIR GÜNDE DÖRT DEFA 40 MG ENJEKSIYON VEYAIKI ARDıŞıK GÜN BOYUNCA IKI ENJEKSIYON HALINDE GÜNDE BIR DEFA 40 MG ENJEKSIYON UYGULANABILIR)VE 2. HAFTADA 80 MG'DıR (BIR GÜNDE IKI 40 MG ENJEKSIYON) . İNDÜKSIYON TEDAVISINDEN SONRA,ÖNERILEN DOZ, SUBKÜTAN ENJEKSIYON YOLUYLA IKI HAFTADA BIR 40 MG'DıR.

İdame tedavisi boyunca, kortikosteroidler klinik uygulama kılavuzları ile uyumlu olarak azaltılabilir.

İki haftada bir HYRİMOZ 40 mg'lık doza yanıtta azalma olan bazı hastalar, HYRİMOZ doz sıklığının haftada bir 40 mg'a veya iki haftada bir 80 mg'a yükseltilmesinden yarargörebilirler.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla 2-8 haftalık tedavi süresi içinde ulaşıldığını göstermektedir. Bu süre içinde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmemelidir.

HYRİMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Üveit

Üveit görülen yetişkin hastalar için önerilen HYRİMOZ dozu, 80 mg başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra başlamak üzere İki haftada bir 40 mg'dır. Tekbaşına HYRİMOZ ile tedaviye başlanılması konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır.HYRİMOZ ile tedavi; kortikosteroidlerle ve/veya diğer biyolojik olmayanimmünomodülatör ajanlarla kombinasyon ile başlatılabilir. Eşzamanlı kortikosteroidlerindozu HYRİMOZ ile tedavi uygulanmasına başladıktan iki hafta sonra klinik uygulamayauygun şekilde azaltılabilir.

Devam eden uzun süreli tedavinin fayda ve riskinin yıllık bazda değerlendirilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 5.1).

HYRİMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik yaş grubuJüvenil idiyopatik artrit2 yaş ve üstü poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalar için önerilen HYRIMOZ Dozu, vücuT ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 1). HYRIMOZ, subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftadabir uygulanır.

Tablo 1- Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalar için HYRIMOZ dozu

Hasta ağırlığı

Doz rejimi

10 kg ila < 30 kg

İki haftada bir 20 mg

> 30 kg

İki haftada bir 40 mg

Mevcut veriler, klinik yanıtın genellikle 12 haftalık tedavi içinde sağlandığını göstermektedir.

Bu zaman diliminde yanıt vermeyen bir hastada tedaviye devam edilmesi dikkatli bir şekilde tekrar değerlendirilmelidir.

2 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HYRIMOZ' un kullanımı bulunmamaktadır. HYRIMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda damevcut olabilir.

Entezit ile ilişkili artrit

6 yaş üzerindeki entezit ile ilişkili artriti olan hastalar için önerilen HYRIMOZ Dozu, vücutağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 2). HYRIMOZ, subkütan enjeksiyon yoluyla İkihaftada bir uygulanır.

Tablo 2- Entezit ile ilişkili artriti olan hastalar için HYRIMOZ dozu

Hasta ağırlığı

Doz rejimi

15 kg ila < 30 kg

İki haftada bir 20 mg

> 30 kg

İki haftada bir 40 mg

HYRIMOZ yaş altındaki entezit ile ilişkili artritli çocuklarda çalışılmamıştır.

HYRIMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit de dahil olmak üzere aksiyal spondiloartrit

Pediyatrik popülasyonda psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonlarında, HYRİMOZ ile ilgili bir kullanım bulunmamaktadır.

Pediyatrik plak psöriyazis

Pediyatrik plak psöriyazisli 4-17 yaş arasındaki hastalar için önerilen HYRİMOZ dozu,

vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 3). HYRIMOZ subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Tablo 3- Plak Psöriyazisli Pediyatrik Hastaları için HYRIMOZ Dozu

Hasta ağırlığı

Doz rejimi

15 kg ila< 30 kg

20 mg'lık başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra verilmeyebaşlanan iki haftada bir 20 mg

> 30 kg

40 mg'lık başlangıç dozunu takiben, başlangıç dozundan bir hafta sonra verilmeye başlananiki haftada bir 40 mg

16 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edilemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

HYRIMOZ ile tekrar tedaviye devam edilirse, doz ve tedavi süresi yukarıdaki kılavuz bilgilerine göre uygulanmalıdır.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalarda HYRIMOZ'un güvenliliği ortalama 13 ay için değerlendirilmiştir.

4 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HYRIMOZ'un ilgili bir kullanımı bulunmamaktadır.

Adölesan hidradenitis suppurativa (12 yaşından itibaren, en az 30 kg ağırlığında)

HYRIMOZ ile hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan ergenlerde henüz çalışma yapılmamıştır. HYRIMOZ'un pozolojisi bu hastalarda farmakokinetik modelleme vesimülasyon ile belirlenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Önerilen HYRIMOZ dozu 0. haftada 80 mg ve daha sonra l.haftadan itibaren başlayarak iki haftada bir 40 mg'dır.

İki haftada bir HYRIMOZ 40 mg'a yetersiz yanıt veren adölesan hastalarda, dozun haftada bir 40 mg'a veya İki haftada bir 80 mg'a yükseltilmesi düşünebilir.

Gerekli görülmesi halinde, HYRIMOZ tedavisi sırasında antibiyotiklere devam edilebilir. HYRIMOZ tedavisi sırasında hastanın, HS lezyonlarını her gün bir topikal antiseptikkullanarak temizlemesi önerilmektir.

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tedavinin kesilmesi durumunda HYRIMOZ tedavisi yeniden uygun şekilde verilebilir.

Devam edilen uzun süreli tedavinin yararı ve riski periyodik olarak değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1 'deki erişkin veriler).

12 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HYRIMOZ'un kullanımı bulunmamaktadır.

Pediyatrik Crohn hastalığı

Crohn hastalığı olan 6 ila 17 yaş arasındaki hastalar için önerilen HYRIMOZ Dozu, vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (Tablo 4). HYRIMOZ, subkutan enjeksiyon yoluylauygulanır.

Tablo 4. Cro	ın Hastalığı Olan Pediyatrik Hastalar için HYRIMOZ Dozu
Hasta ağırlığı	İndüksiyon dozu	4. ıaftadan İtibaren Başlayanİdame Dozu
< 40 kg	• 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mg Tedaviye daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, daha yüksek indüksiyon dozu kullanımıyla advers olay riskinindaha yüksek olabileceği konusunda dikkatli davranılarakaşağıdaki doz kullanılabilir: • 0. haftada 80 mg ve 2. haftada 40 mg	İki haftada bir 20 mg
> 40 kg	• 0. haftada 80 mg ve 2. haftada 40 mg Tedaviye daha hızlı bir yanıt gerekli görüldüğünde, daha yüksek indüksiyon dozu kullanımıyla advers olay riskinindaha yüksek olabileceği konusunda dikkatli davranılarakaşağıdaki doz kullanılabilir: • 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg	İki haftada bir 40 mg

Tedaviye yetersiz yanıt veren bazı hastalarda, HYRIMOZ doz sıklığının arttırılması yarar sağlayabilir:

• < 40 kg: haftada bir 20 mg

• > 40 kg: haftada bir 40 mg ya da iki haftada bir 80 mg

12 haftalık tedavi ile yeterli yanıt elde edemeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözden geçirilmelidir.

6 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HYRIMOZ'un kullanımı bulunmamaktadır.

HYRIMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik ülseratif kolit

Ülseratif koliti olan 6 ila 17 yaşındaki hastalar için önerilen HYRIMOZ dozu vücut ağırlığına bağlıdır (Tablo 5). HYRIMOZ subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır

Tablo 5. Ülserai

if Kolitli Pediyatrik Hastalar İçin HYRIMOZ Dozu

Hasta ağırlığı

İndüksiyon dozu

4. ıaftadan İtibaren Başlayanİdame Dozu*

< 40 kg

0. haftada 80 mg (bir günde iki adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir) ve

2. haftada 40 mg (bir adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir)

İki haftada bir 40 mg

> 40 kg

0. haftada 160 mg (bir günde dört adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak veya ardışık iki günde, günde iki adet 40mg'lık enjeksiyon olarak verilir) ve

2. haftada 80 mg (bir günde iki adet 40 mg'lık enjeksiyon olarak verilir)

İki haftada bir 80 mg

* HYRIMOZ alırken 18 yaşına giren pediyatrik hastalar, reçete edilen idame dozuna devam etmelidir.

8 haftalık tedavi ile yanıt belirtileri göstermeyen hastalarda tedaviye devam kararı dikkatle gözdengeçirilmelidir.

6 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HYRIMOZ'un ilgili kullanımı bulunmamaktadır.

HYRIMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak farklı yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Pediyatrik Üveit

2 yaş ve üstü üveit hastası pediyatrik hastalar için önerilen HYRIMOZ dozu vücut ağırlığına bağlı olarak seçilir (bkz. Tablo 6). HYRIMOZ, subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır.

Pediyatrik üveitte, metotreksat ile eşzamanlı tedavi haricinde HYRIMOZ tedavisi ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Tablo 6 - Pediyatrik Üveit Hastaları için HYRIMOZ Dozu

Hasta Ağırlığı

Doz Rejimi

< 30 kg

Metotreksat ile kombine olarak iki haftada bir 20 mg

> 30 kg

Metotreksat ile kombine olarak iki haftada bir 40 mg

HYRIMOZ tedavisine başlanırken, idame tedavisinden bir hafta önce 30 kg'ın altındaki hastalar için 40 mg'lık bir yükleme dozu ya da 30 kg'ın üzerindeki hastalar için 80 mg'lık bir yüklemedozu uygulanabilir. 6 yaş altındaki çocuklarda HYRIMOZ yükleme dozu kullanımı ile ilgiliherhangi bir klinik veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

2 yaş altındaki çocuklarda bu endikasyonda HYRIMOZ'un kullanımı bulunmamaktadır.

UZUN SÜRELI TEDAVI ILE ILGILI YARAR VE RISKLERIN YıLLıK OLARAK DEĞERLENDIRILMESI ÖNERILMEKTEDIR (BKZ. BÖLÜM 5.1).

HYRIMOZ, bireysel tedavi ihtiyaçlarına bağlı olarak diğer yitilikler ve/veya formlarda da mevcut olabilir.

Uygulama şekli:

HYRIMOZ, bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi takibin yapılması koşuluyla ve uygun enjeksiyon tekniği yeterince öğretildikten sonradoktorun karar vermesi durumunda hasta HYRIMOZ enjeksiyonunu kendi kendineuygulayabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

HYRIMOZ ile bu hasta popülasyonlarında çalışma yapılmamıştır. Herhangi bir doz önerisi yapılamaz.

Pediyatrik popülasyon:

HYRİMOZ ile 2 yaşın altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

HYRİMOZ aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Adalimumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birinekarşı hipersensitivite gösteren hastalarda;

• Aktif tüberküloz veya sepsis gibi şiddetli enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlarınvarlığında (Bkz. Bölüm 4.4);

• Orta ila şiddetli derecede kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA [New York HeartAssociation] sınıfı III/IV) (bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.Enfeksiyonlar

TNF-blokörleri alan hastalar ciddi enfeksiyonlara daha fazla duyarlıdır. Akciğer fonksiyon yetmezliği enfeksiyon gelişme riskini artırabihr. Hastalar HYRİMOZ tedavisinden önce,tedavi sırasında ve tedaviden sonra, tüberküloz dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısındanyakından izlenmelidir. Adalimumabın eliminasyonu dört aya kadar uzayabildiğinden,izlemeye bu dönem boyunca devam edilmelidir.

HYRİMOZ tedavisi, kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonları olan hastalarda, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar başlatılmamalıdır. Tüberküloza maruzkalan hastalarda veya tüberküloz veya endemik mikoz (histoplazmoz, koksidiyomikozveya blastomikoz) riski yüksek bölgelere seyahat etmiş olan hastalarda HYRİMOZ tedavisibaşlatılmadan önce yarar/risk oranı dikkatle tartılmalıdır (Bkz. Diğer fırsatçıenfeksiyonlar).

HYRIMOZ tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalar yakından izlenmelidir ve tam bir tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Bir hastada yeni bir ciddi enfeksiyon veyasepsis geliştiğinde HYRIMOZ uygulaması kesilmelidir ve enfeksiyon kontrol altına alınandek uygun antimikrobiyal veya antifungal tedavi başlatılmalıdır. Tekrarlayan enfeksiyonöyküsü olan hastalarda veya hastada enfeksiyona predispozisyon yaratan, eş zamanlıİmmünosüpresif ilaçların kullanımı dahil altta yatan nedenler bulunduğunda, doktorlarHYRIMOZ kullanımı konusunda dikkatli olmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

HYRIMOZ kullanan hastalarda, sepsis dahil bakteriyel, mikobakteriyel, invazif fungal, parazitik, viral ya da listeriyozis, lejyonellozis ve pnömosistis gibi diğer fırsatçıenfeksiyonlara bağlı olarak ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda görülen diğer ciddi enfeksiyonlar arasında; pnömoni, piyelonefrit, septik artrit ve septisemi yer almaktadır. Enfeksiyonlarla bağlantılı olarak hastaneye yatışasebep olabilen ya da fatal sonuçlar bildirilmiştir.

Tüberküloz

HYRIMOZ almakta olan hastalarda reaktivasyon ve yeni başlayan tüberküloz da dahil olmak üzere, tüberküloz ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu bildirimlerin büyük çoğunluğundatüberkülozun akciğer ve akciğer dışı (dissemine) tüberküloz olduğuna dikkat edilmelidir.

HYRIMOZ tedavisine başlanmadan önce bütün hastalar gerek aktif, gerekse inaktif (latent) tüberküloz enfeksiyonu yönünden değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişidetüberküloz hikayesi veya daha önce aktif tüberkülozu olan hastalar ile temas öyküsü veönceki ve/veya halen sürmekte olan immünosüpresif tedavileri dahil ayrıntılı bir tıbbideğerlendirme içermelidir. Bütün hastalarda uygun tarama testleri (yani, tüberkülin deritesti ve akciğer röntgeni) yapılmalıdır (yerel öneriler uygulanabilir). Doktorlara, özellikleağır hastalığı olan veya bağışıklığı bozulmuş hastalarda yalancı negatif tüberkülin deri testisonucu alınma riski hatırlatılmalıdır.

Eğer aktif tüberküloz tanısı konulursa HYRIMOZ tedavisine başlanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıda belirtilen durumlarda tedavinin fayda/risk oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

Latent tüberküloz kuşkusu olması halinde, tüberküloz tedavisinde uzman olan bir hekime danışılmalıdır.

Latent tüberküloz teşhis edildiğinde HYRIMOZ başlanmadan önce yerel öneriler doğrultusunda uygun bir anti-tüberküloz profilaksi tedavisine başlanmalıdır.

Tüberküloz için test sonucu negatif olan ama tüberküloz enfeksiyonu açısından çeşitli veya belirgin riski bulunan hastalarda ve yeterli tedavi uygulamasının doğrulanamadığı, öncedengeçirilmiş aktif ya da inaktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda da HYRIMOZ tedavisinebaşlanmadan önce anti-tüberküloz profilaksi tedavisi düşünülmelidir.

HYRIMOZ ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz profilaksisi uygulanmasına rağmen tüberküloz reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Daha önce başarılı bir şekilde aktif tüberküloztedavisi görmüş olan bazı hastalarda, HYRIMOZ ile yapılan tedavi sırasında yeniden

tüberküloz gelişmiştir.

Hastalar HYRIMOZ ile tedavi sırasında ya da tedaviden sonra, tüberküloz enfeksiyonunu düşündüren bulgular/semptomlar (örn., inatçı öksürük, güçten düşme/kilo kaybı, düşükdereceli ateş, isteksizlik) ortaya çıktığında doktora başvurmaları konusundabilgilendirilmelidir.

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

HYRIMOZ uygulanan hastalarda invazif fungal enfeksiyonlar dahil fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Bu enfeksiyonlar, TNF bloke edici ajan uygulanan hastalarda her zamanteşhis edilememiştir, bu da uygun tedavinin gecikmesine ve bazen fatal sonuçlara nedenolmuştur.

Ateş, kırıklık, kilo kaybı, terleme, öksürme, dispne ve/veya pulmoner infiltratlar gibi bulgu ve semptomlar ya da eş zamanlı şok ile birlikte veya şok olmaksızın diğer ciddi bir sistemikhastalık gelişen hastalarda invazif bir fungal enfeksiyon varlığından şüphelenilmeli veHYRIMOZ uygulaması derhal durdurulmalıdır. Bu hastalarda, teşhis ve ampirik antifungalterapi uygulaması, invazif fungal enfeksiyonu olan hastaların tedavisinde uzman birdoktora danışılarak gerçekleştirilmelidir.

Hepatit B reaktivasyonu

HYRIMOZ dahil, TNF blokörü kullanan ve hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan hastalarda (örn. yüzey antijen pozitif) hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazıolgular fatal sonuçlanmıştır. HYRIMOZ tedavisine başlamadan önce hastalar HBVenfeksiyonu açısından test edilmelidir. Hepatit B enfeksiyonu pozitif bulunan hastalar içinhepatit B tedavisinde uzman bir hekime danışılması önerilmektedir.

HYRIMOZ tedavisine ihtiyaç duyulan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavinin kesilmesinden sonra birkaç ay süreyle aktif HBV enfeksiyonunun bulgu ve semptomlarıbakımından yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı hastalarda TNF blokörü tedavisiylebirlikte, HBV reaktivasyonunu önleme amaçlı antiviral tedavi uygulaması konusundayeterli veri bulunmamaktadır. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda HYRIMOZ tedavisidurdurulmalı ve efektif antiviral tedavi ile birlikte uygun bir destek tedavisinebaşlanmalıdır.

Nörolojik olaylar

HYRIMOZ dahil TNF blokörleri nadir olgularda yeni ortaya çıkan santral sinir sistemi demiyelinizan hastalık (multipl skleroz ve optik nörit ve Guillain-Barre sendromu dahilperiferik demiyelinizan hastalık) ya da bu hastalığın klinik semptomlarının alevlenmesive/veya radyografik kanıtlar ile ilişkili bulunmuştur. Hastalarına HYRIMOZ tedavisiuygulayacak olan doktorlar, önceden var olan ya da yakın zamanda başlamış santral veyaperiferik sinir sistemi demiyelinizan hastalıkları bulunan hastalarda HYRIMOZkullanmayı düşünürken ihtiyatlı olmalıdırlar; bu bozukluklardan herhangi biri ortayaçıktığı takdirde HYRIMOZ'un kesilmesi düşünülmelidir. Orta üveit ile merkezidemiyelinizan bozukluklar arasında bilinen bir ilişki mevcuttur. Enfeksiyöz olmayan ortaüveit hastalarında önceden mevcut olan veya gelişmekte olan merkezi demiyelinizanbozuklukların değerlendirilmesine yönelik olarak HYRIMOZ tedavisine başlanmadanönce ve tedavi sırasında düzenli şekilde nörolojik değerlendirme gerçekleştirilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi HYRIMOZ için de potansiyel immunojenesite riski söz konusudur. Klinik çalışmalar sırasında subkütan HYRIMOZ uygulamasıyla ilişkiliciddi alerjik reaksiyonlar 'seyrek' olarak bildirilmiştir. HYRIMOZ ile ilişkili ciddi olmayanalerjik reaksiyonların sıklığı klinik çalışmalar esnasında 'yaygın olmayan' kategorisindedir.HYRIMOZ uygulamasından sonra, anaflaksi dahil ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğerbir anafilaktik reaksiyon ya da başka bir ciddi alerjik reaksiyon gelişirse HYRIMOZ uygulamasıderhal kesilerek uygun tedaviye başlanmalıdır.

İmmünosüpresyon

HYRIMOZ ile tedavi edilen 64 romatoid artrit hastasıyla yapılan bir çalışmada, gecikmiş tipte hipersensitivitenin baskılanması, immünoglobülin düzeylerinin baskılanması veyaefektör T-, B-, NK-hücrelerinin, monosit/makrofajların ve nötrofillerin sayılarında değişmeolduğuna ilişkin kanıtlar bulunmamıştır.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

TNF blokörleriyle yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda, TNF blokörü verilen hastalarda kontrol hastalarına kıyasla lenfoma dahil daha fazla sayıda malignite olgusu gözlenmiştir.Ancak bunlar seyrek olarak ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası dönemde, TNF-blokörleriyle tedavi edilen hastalarda lösemi olguları bildirilmiştir. Uzun bir geçmişe sahip,yüksek derecede aktif, enflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında, arka plandalenfoma ve lösemi varlığı riski artmaktadır; bu durum ise risk tahminini zorlaştırmaktadır.Günümüzdeki bilgiler ışığında, bir TNF blokörü ile tedavi edilen hastalarda olası birlenfoma ya da diğer malignitelerin gelişme riski dışlanamamaktadır.

Pazarlama sonrası dönemdeki adalimumab dahil TNF-blokörleri ile tedavi edilen (tedavi başlangıcı < 18 yaş) çocuklar, ergenler ve genç erişkinler (22 yaşına dek olanlar) arasında,bazıları ölümcül olmak üzere, maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısılenfomaydı. Diğer vakalar, genellikle immünosüpresyon ile bağlantılı nadir maligniteler dedahil olmak üzere, çeşitli diğer malignitelerdi. TNF-blokörleri ile tedavi edilen çocuklar veergenlerde malignite gelişmesi riski göz ardı edilemez.

HYRIMOZ ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde seyrek olarak T hücreli lenfoma teşhis edilmiştir. Nadir görülen bir T hücreli lenfoma türü olan bu durum, çokagresif bir seyre sahiptir ve genelde ölümcüldür. HYRIMOZ ile görülen bu hepatosplenikt hücreli lenfoma vakalarınm bazıları, inflamatuvar bağırsak hastalığı için HYRIMOZ ileeş zamanlı azatioprin veya 6-merkaptopürin kullanılan genç erişkinlerde görülmüştür.Azatioprin veya 6- merkaptopürin ile HYRIMOZ kombinasyonunun neden olabileceği riskdikkatlice düşünülmelidir. HYRIMOZ ile tedavi edilen hastalarda, hepatosplenik T hücrelilenfoma gelişmesi riski dışlanamaz (Bkz. Bölüm 4.8).

HYRIMOZ kullanan 60 yaş üzeri hastalarda, periyodik servikal kanser taramasına devam

edilmelidir.

Malignite öyküsü olan ya da HYRIMOZ kullanırken malignite gelişen ve tedaviye devam edilen hastaları içeren bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle böyle hastalarda HYRIMOZtedavisine devam kararı daha dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

HYRIMOZ tedavisine başlanmadan önce ve tedavi esnasında bütün hastalar, özellikle geniş kapsamlı immünosupresif tedavi geçmişi olan hastalar veya PUVA tedavisi geçmişi

olan psöriyazis hastaları, non-melanoma dit kanseri varlığı açısından değerlendirilmelidir. Adalimumab dahil TNF-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda melanoma ve Merkelhücreli karsinoma da bildirilmiştir (BKz. Bölüm 4.8).

Bir başka anti-TNF ajanı olan infliksimab ile yapılan tespit amaçlı olarak gerçekleştirilen bir klinik çalışmada, orta ila ağır derecedeki kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH)olan hastalarda, kontrol grubu hastalar ile karşılaştırıldığında, infliksimab uygulanan hastagrubunda daha çok akciğer veya baş ve boyunda olmak üzere maligniteler bildirilmiştir.Bütün hastalarda yoğun sigara içme hikayesi vardı. Bu nedenle KOAH hastalarında veyoğun sigara içilmesine bağlı malignite riski artmış olan hastalarda herhangi bir TNFblokörü kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Güncel veriler ışığında, adalimumab tedavisinin displazi gelişimi veya kolon kanseri geliştirme riskini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Yüksek displazi veya kolonkarsinoması riski olan (örneğin; uzun süreli ülseratif kolit veya primer sklerozan kolanjithastaları) veya önceden displazi ya da kolon karsinoması geçmişi olan tüm ülseratif kolithastalarında, tedaviden önce ve hastalık süresince düzenli aralıklarla displaziye yöneliktarama yapılmalıdır. Bu değerlendirme, yerel önerilere uygun bir şekilde gerçekleştirilecekkolonoskopi ve biyopsileri içermelidir.

TNF blokörlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.Hematolojik reaksiyonlar

TNF blokör edici ajanlar ile seyrek olgularda aplastik anemi dahil pansitopeni bildirilmiştir. HYRIMOZ ile tıbbi açıdan önemli sitopeni (örn. trombositopeni, lökopeni) dahil olmaküzere, hematolojik sisteme ait advers olaylar bildirilmiştir. Bütün hastalara, HYRIMOZkullanmakta iken kan diskrazilerini düşündürecek bulgu ve semptomlar (örn. inatçı ateş,bereler, kanama, solukluk) gelişmesi halinde hemen doktora başvurmaları öğütlenmelidir.Varlığı doğrulanmış önemli hematolojik anormalliklerin bulunduğu hastalarda, HYRIMOZtedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Aşılamalar

Adalimumab veya plasebo ile tedavi edilen romatoid artritli 226 erişkin üzerinde yürütülen bir çalışmada, standart 23 valanlı pnömokok aşısına ve trivalan influenza virüs aşısına karşıbenzer antikor yanıtları gözlenmiştir. HYRIMOZ almakta olan hastalarda enfeksiyonuncanlı aşılar yoluyla ikincil iletimi konusunda veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalara, eğer mümkünse, HYRIMOZ tedavisine başlamadan önce güncel bağışıklama kılavuzlarına uygun olarak tüm aşılarını tamamlamaları önerilir.

HYRIMOZ tedavisi almakta olan hastalar, canlı aşılar hariç, eş zamanlı aşı yaptırabilirler. Anne karnında adalimumaba maruz kalan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmez.

Konjestif kalp yetmezliği

Başka bir TNF blokörü ile yapılan bir klinik çalışmada konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme ve konjestif kalp yetmezliğine bağlı mortalitede artış gözlenmiştir. HYRIMOZtedavisi gören hastalarda da konjestif kalp yetmezliğinin ağırlaştığı olgular görülmüştür.

HYRIMOZ, hafif kalp yetmezliği (NYHA sınıfı I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. HYRIMOZ, orta dereceli veya şiddetli kalp yetmezliğinde kontrendikedir(BKz. Bölüm 4.3). Konjestif kalp yetmezliği semptomları yeni ortaya çıkan veya kötüleşenhastalarda HYRIMOZ tedavisi kesilmelidir.

Otoimmün süreçler

HYRIMOZ ile tedavi otoimmün antikorların oluşmasına yol açabilir. Uzun dönemli HYRIMOZ tedavisinin otoimmün hastalık gelişmesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.Eğer bir hastada HYRIMOZ tedavisinden sonra lupus benzeri sendromu düşündürensemptomlar gelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA'ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise,HYRIMOZ tedavisine daha fazla devam edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

TNF blokörleri ve biyolojik hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçların (DMARD'lar) birlikte uygulanması

Anakinra ve başka bir TNF blokörü olan etanerseptin birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda ciddi enfeksiyonlar görülmüş ve tek başına etanersept kullanımına göre ek biryarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra kombinasyon tedavisinde görülen adversolayların doğası nedeniyle, anakinra ve diğer TNF blokörlerinin kombinasyonundanbenzeri toksisiteler ortaya çıkabilir. Bu nedenle, adalimumab ve anakinra kombinasyonuönerilmez. (Bkz. Bölüm 4.5).

Adalimumabın biyolojik hastalık modifiye edici diğer anti-romatizmal ilaçlarla (örn. anakinra ve abatasept) ya da diğer TNF blokörleriyle eşzamanlı kullanımı, olası enfeksiyonriski artışı ve diğer farmakolojik etkileşme nedeniyle önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Cerrahi

HYRIMOZ tedavisindeki hastalarda cerrahi prosedürlerle ilgili güvenlilik deneyimi kısıtlıdır. Eğer bir cerrahi prosedür planlanıyorsa, adalimumab yarılanma-ömrünün uzunoluşu dikkate alınmalıdır. HYRIMOZ tedavisinde iken cerrahi işlem gereken bir hasta,enfeksiyonlar yönüyle yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır. HYRIMOZalmakta iken artroplasti uygulanan hastalara ilişkin güvenlilik deneyimi kısıtlıdır.

İnce barsak obstrüksiyonu

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması, ameliyat gerektirebilecek sabit fibrotik striktür varlığını gösterebilir. Mevcut veriler, HYRIMOZ'un striktürlere neden olmadığınıveya şiddetlendirmediğini düşündürmektedir.

Geriyatrik popülasyon

HYRIMOZ ile tedavi edilen vakalarda ciddi enfeksiyon görülme sıklığı 65 yaş üzeri (%3,V) vakalarda, 65 yaş ve altındaki yaşlardaki (%1,5) vakalara göre daha yüksektir. Bazı vakalarölüm ile sonuçlanmıştır. Genellikle yaşlı popülasyonda enfeksiyon insidansı daha yüksekolduğu için yaşlılar tedavi edilirken dikkat edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

HYRİMOZ ile 2 yaş altındaki çocuklarda çalışma yapılmamıştır. Aşılamalar bölümüne bakınız

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her 0,8 ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum” içermediği kabul edilebilir.

izlenebilirlik

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için, uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HYRIMOZ, ya monoterapi olarak ya da metotreksat ile eşzamanlı uygulandığı romatoid artrit, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve psöriyatik artrit hastalarında incelenmiştir.HYRIMOZ metotreksat ile birlikte verildiğinde monoterapi şeklinde kullanıma kıyaslaantikor oluşumu düşüktür (<%1). HYRIMOZ'un metotreksat olmaksızın uygulanması,antikor oluşumunda artış, ayrıca adalimumabın klerensinde artma ve etkililiğinde azalmaile sonuçlanmıştır (BKz. Bölüm 5.1).

HYRIMOZ ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

HYRİMOZ ve abatasept kombinasyonu önerilmemektedir (BKz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda klinik etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların gebeliği önlemek için etkili kontrasepsiyon önlemleri almaları ve bu önlemlere son HYRİMOZ enjeksiyonundan sonra en az beş aysüreyle devam etmeleri önerilmektedir.

Gebelik dönemi

1500'den fazlası ilk trimesterde olmak üzere adalimumab maruziyeti olan, canlı doğumla sonuçlanan ve çıktıları bilinen, geniş sayıdaki (yaklaşık 2100) gebelikten prospektif olaraktoplanmış veriler, adalimumabın yenidoğanlarda malformasyon oranlarını arttırdığına işaretetmemektedir.

Bir prospektif kohort çalışmasında, en az ilk trimester sırasında adalimumab ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) veya Crohn hastalığı (CH) olan 257 kadın ve adalimumab iletedavi edilmemiş RA veya CH olan 120 kadın kayıt altına alınmıştır. Çalışmanın primersonlanım noktası, majör doğum kusurlarının doğum prevalansıdır. Majör doğum kusuruolan en az bir canlı doğum ile sonuçlanan gebelik oranı adalimumab ile tedavi edilen RAhastası kadınlarda 6/69 (%B,7) iken tedavi edilmeyenlerde 5/74 (%6,B) (düzeltilmemiş riskoranı 1,31, %95 güven aralığı 0,38-4,52); adalimumab ile tedavi edilen CH tanılı kadınlarda16/152 (%10,5) iken tedavi edilmeyenlerde 3/32 (%9,4) (düzeltilmemiş risk oranı 1,14,%95 Güven Aralığı 0,31- 4,16) olarak bulunmuştur. RA ve CH için kombine (temelfarklılıklara göre hesaplanan) düzeltilmiş risk oranı 1, lO'dur (%95 güven aralığı 0,45-2,73).İkincil sonlanım noktaları olan kendiliğinden düşük, minör doğum kusurları, erken doğum,doğum ölçüleri ve ciddi veya fırsatçı enfeksiyonlar için adalimumab ile tedavi edilen vetedavi almamış kadınlar arasında belirgin farklılıklar bulunmamakla birlikte ölü doğumveya malignite vakası bildirilmemiştir. Çalışma küçük örnek boyutlarını ve randomizeolmayan çalışma dizaynını içeren metodolojik limitlere sahip olduğu için verilerinyorumlanması değişiklik gösterebilir.

Maymunlarda yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında herhangi bir maternal toksisite, embriyotoksisite ya da teratojenite göstergesi bulunmamıştır. Adalimumabınpostnatal toksisite üzerindeki etkisine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (BKz.Bölüm 5.3).

TNF-a'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik sırasında verilen adalimumab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Adalimumab gebelik sırasında sadece ihtiyaçduyulduğu takdirde kullanılmalıdır.

Bununla birlikte adalimumab, gebelik sırasında alındığında plasentadan bebeğin serumuna geçebilir. Sonuç olarak da bu bebeklerde enfeksiyon riskinde artışa neden olabilir. Annekarnında adalimumab maruziyeti bulunan bebeklerde, anneye gebelik sırasında yapılan sonadalimumab enjeksiyonunu takip eden 5 ay içinde canlı aşı (örn. BCG aşısı) uygulamasıönerilmez.

Laktasyon dönemi

Y ayımlanan literatürden elde edilen kısıtlı bilgiye göre; insan sütünde anne serum seviyesinin %0,1 ila %1 konsantrasyonlarındaki adalimumab varlığı, adalimumabın anne sütüne çokdüşük konsantrasyonlarda geçtiğini göstermektedir. Oral yolla verilip sindirilenimmünoglobülin G proteinleri, intestinal proteolize uğrar ve düşük biyoyararlanıma sahiptir.Anne sütü ile beslenen yeni doğanlara/bebeklere etkisi beklenmemektedir. Sonuç olarak,HYRIMOZ emzirme dönemi boyunca kullanılabilir.

Üreme Yeteneği/ Fertilite

Adalimumabın fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik öncesi veri bulunmamaktadır (BKz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Adalimumabın taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerine minör etkisi bulunabilir. Adalimumab uygulanmasını takiben vertigo ve görme yetmezliği görülebilir (Bkz. bölüm4.8)

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Adalimumab pivotal kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar veya daha uzun

süreyle 9506 hasta üzerinde incelenmiştir.

BUUZUN

olan romatoid artrit, jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezitile ilişkili artrit) hastalarının yanı sıra aksiyal spondiloartrit (ankilozan spondilit,radyografik olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit), psöriyatik artrit, Crohnhastalığı, ülseratif kolit, psöriyazis, hidradenitis suppurativa ve üveit hastalarınıkapsamaktadır. Pivotal kontrollü çalışmalarda Adalimumab uygulanan 6089 hasta vekontrollü dönem sırasında plasebo ya da aktif karşılaştırma ajanı uygulanan 3801 hastadahil edilmiştir.

Pivotal çalışmaların çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı, Adalimumab alan hastalar için %5,9 ve kontrol tedavisi alanhastalar için % 5,4 olmuştur.

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, enfeksiyonlar (nazofaranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit), enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem, kaşıntı, kanama, ağrıya da şişme), baş ağrısı ve kas-iskelet ağrısıdır.

Adalimumab için ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Adalimumab gibi TNF-blokörleri immün sistemi etkilemekte ve bu ajanların kullanımı, vücudun enfeksiyona ve kansere karşıolan savunmasını etkileyebilmektedir. Adalimumab kullanımı ile fatal ve yaşamı tehditeden enfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve TB dahil), HBV reaktivasyonu veçeşitli maligniteler de (lösemi, lenfoma ve HSTCL dahil) bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir.

BU

reaksiyonlar seyrek pansitopeni, aplastik anemi, merkezi ve periferik demiyelinizan olay bildirimlerinive lupus, lupusla ilişkili bozukluklar ve Stevens-Johnson sendromu bildirimleriniiçermektedir.

İstenmeyen etkiler:

Hem klinik, hem de laboratuvar pivotal çalışmalarda nedensel olarak en azından olasılıkla adalimumaba bağlı olan advers olaylar, aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göregösterilmektedir; (çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(>1/1000 ila<l/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor(sıklığı eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık derecesi grubundakiistenmeyen olaylar, olayın şiddet düzeyinde azalma sırasına göre listelenmiştir. Aşağıdakiadvers reaksiyon listesi, çeşitli endikasyonlar arasında en sık görülme frekansınıgöstermektedir. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile İstenmeyenetkiler bölümlerinde daha fazla bilgi olması durumunda, Sistem Organ Sınıfı başlıklarındaasteriks (*) ile belirtilmiştir.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Çok yaygın:

Yaygın:

Solunum yolu enfeksiyonları, (alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları, pnömoni, sinüzit, farenjit, nazofarenjit ve herpes virüsüne bağlıpnömoni dahil)

Sistemik enfeksiyonlar (sepsis, kandidiyaz ve influenza dahil), intestinal enfeksiyonlar (viral gastroenterit dahil), deri ve yumuşakdoku enfeksiyonları (paronişi, selülit, impetigo, nekrotizan fasiit veherpes zoster dahil), kulak enfeksiyonları, oral enfeksiyonlar (herpessimpleks, oral herpes ve diş enfeksiyonları dahil), reproduktif sistemenfeksiyonları (vulvovajinal mikotik enfeksiyon dahil), üriner sistemenfeksiyonları (piyelonefrit dahil), fungal enfeksiyonlar, eklem

enfeksiyonları

Yaygın olmayan:

Yaygın:
Yaygın olmayan:
Seyrek:
Bilinmiyor:

Nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil}, fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avumkompleks enfeksiyonu dahil}, bakteriyal enfeksiyonlar, gözenfeksiyonları, divertikülit

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)*

İyi huylu neoplazma, melanom hariç cilt kanseri (bazal hücre karsinomu ve skamöz cilt karsinomu dahil}

Lenfoma**, solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazması ve tiroid neoplazma dahil}, melanom**

Lösemi¹^

Hepatosplenik T-hücresi lenfoma¹^ , Merkel hücresi karsinomu (cildin nöroendokrin karsinomu} ¹⁾, Kaposi Sarkomu

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları*

Çok yaygın: Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil}, anemi

Yaygın: Lökositoz, trombositopeni

Y aygın olmayan: İdiyopatik trombositopenik purpura

Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın: Aşırı duyarlılık, alerjiler (mevsimsel alerji dahil)

Yaygın olmayan : Sarkoidosis¹⁾, vaskülit

Seyrek : Anafilaksi¹⁾

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Yükselmiş lipid değerleri

Yaygın: Hipokalemi, yükselmiş ürik asit değerleri, anormal kan sodyum

değerleri, hipokalsemi, hiperglisemi, hipofosfatemi, dehidratasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ruh hali değişikliği (depresyondahil}, anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları*

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Parestezi (hipoastezi dahil}, migren, sinir kökü sıkışması Serebrovasküler olay¹⁾ (SVO}, tremor,nöropati

Multiple skleroz, demiyelinizan hastalıklar (örn; optik nörit, Guillain-Barre sendromu¹)

Göz hastalıkları

Yaygın:
Yaygın olmayan:

Görme bozukluğu, konjonktivit, blefarit, gözde şişme Diplopi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Sağırlık, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar*

Yaygın: Taşikardi

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü¹^, aritmi, konjestif kalp yetmezliği

Seyrek: Kardiyak arest

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, flushing hematom

Yaygın olmayan : Vasküler arteriyel oklüzyon, tromboflebit, aortik anevrizma

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar*

Yaygın: Astım, dispne, öksürük

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm¹^, interstitisyel akciğer hastalığı, kronik obstrüktif

akciğer hastalığı, pnömonit, plevral efüzyon¹^

Seyrek: Pulmoner fibrosis¹^

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Abdominal ağrı, bulantıve kusma

Yaygın: GI hemoraji, dispepsi, gastroözofajeal reflü hastalığı, sicca sendromu

Yaygın olmayan: Pankreatit, disfaji, yüz ödemi

Seyrek: İntestinal perforasyon¹^

Hepatobiliyer hastalıklar*

Çok yaygın: Yaygın olmayan:

Seyrek:

Bilinmiyor:

Karaciğer enzimlerinin artması
Kolesistit ve kolelitiyazis, hepatik steatoz, yükselmiş bilirubin değerleri

Hepatit, hepatit B enfeksiyonunun tekrarlaması¹⁾, otoimmün hepatit¹^ Karaciğer yetmezliği¹⁾

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Bilinmiyor:

Raş (eksfoliyatif raş dahil)

Psöriyazisin yeni oluşması veya kötüleşmesi (palmoplantar püstüler psöriyazis dahil) ¹⁾, ürtiker, bere (purpura dahil), dermatit(egzama dahil), onikoklazis, hiperhidrozis, alopesi¹⁾, pruritusGece terlemesi, skar

Eritema multiforme¹⁾, Stevens-Johnsonsendromu¹⁾,

anjioödem¹⁾, kütanöz vaskulit¹⁾, likenoid deri reaksiyonu¹⁾Dermatomiyosit semptomlarının kötüleşmesi¹⁾

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı

Yaygın: Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil)

Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, sistemik lupus eritematozis

Seyrek: Lupus benzeri sendrom¹⁾

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal yetmezlik, hematüri

Yaygın olmayan: Noktüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar*

Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil)

Yaygın: Göğüs ağrısı, ödem, pireksil) (ateş)

Yaygın olmayan: Enflamasyon

Araştırmalar*

Yaygın:

Bilinmiyor:

Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive kısmi tromboplastin süresi dahil), pozitif oto antikor testi (çift sarmalDNA antikor dahil), yükselmiş kan laktat dehidrojenaz düzeyleriİnflamasyon

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar*

Yaygın: Yara yerinde iyileşmede gecikme

*Daha fazla bilgi bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8'de bulunmaktadır.

**AÇIK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMALARıNı DA IÇERMEKTEDIR.

¹⁾ Spontan bildirim verileri dahildir.

²⁾ Erişkin endikasyonlarında, 4-6 aylık tedavi dönemi boyunca plasebo için belirlenen (eksi) -0,4kg ila 0,4 kg aralığıyla karşılaştırıldığında, adalimumab için vücut ağırlığında başlangıca görekaydedilen ortalama değişiklik 0,3 kg ile l kg arasında değişmiştir. Kontrol grubu olmaksızınortalama maruziyetin yaklaşık 1 -2 yıl olduğu uzun süreli uzatma çalışmalarında, özellikle Crohnhastalığı ve ülseratif koliti olan hastalarda 5-6 kg'lık vücut ağırlığı artışı da gözlenmiştir. Buetkinin altında yatan mekanizma bilinmemesine karşın, adalimumabın anti-enflamatuvaretkisiyle bağlantılı olabilmektedir.

t Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

Hidradenitis suppurativa

Haftada bir kez Adalimumab uygulanarak tedavi edilen HS hastaları için güvenlilik profili, Adalimumabın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlılık göstermiştir.

Üveit

Adalimumab ile iki haftada bir tedavi uygulanan üveit hastalarındaki güvenlilik profili Adalimumabın bilinen güvenlilik profiliyle tutarlı olmuştur.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda Adalimumab ile tedavi edilen hastaların %l2,9'unda enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrıya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların %7,2'sinde de bureaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle ilacın kesilmesinigerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal kontrollü klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,51, plasebo ve aktif kontrol ajanı iletedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1,46 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olarak nazofarenjit,üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyon iyileştikten sonraAdalimumab tedavisine devam etmiştir.

Ciddi enfeksiyonların insidansı, Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,04, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0,03 olmuştur.Adalimumab ile gerçekleştirilen kontrollü, açık etiketli erişkin ve pediyatrik çalışmalardabildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz(miliyer ve ekstrapulmoner yerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn. dissemineveya ekstrapulmoner histoplazmozis, blastomikoz, koksidioidomikoz, pnömosistis, kandidiyazis,aspergillozis ve listeriyozis) bulunmaktadır. Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktansonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtıyorolabilir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit (poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit ve entezit ile ilişkili artrit) hastalarındaki bir Adalimumab çalışması sırasında 655,6 hasta yılı maruziyeti olan 249 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Buna ilave olarak, Crohn hastalığı olan pediyatrikhastalarda Adalimumab çalışmaları sırasında 498,1 hasta yılı maruziyeti olan 192 pediyatrikhastada malignite gözlemlenmemiştir. Kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalardaki birAdalimumab çalışmasında 80 hasta yılına maruz kalan 77 pediyatrik plak psöriyazis hastasındamalignite gözlemlenmemiştir. Ülseratif kolitli pediyatrik hastalarda gerçekleştirilen birAdalimumab çalışmasında, 65,3 hasta yılı maruziyeti olan 93 pediyatrik hastada malignitegözlemlenmemiştir. Pediyatrik üveit hastalarındaki bir Adalimumab çalışmasında 58,4 hasta yılımaruziyeti olan 60 pediyatrik hastada da malignite görülmemiştir.

Orta ila şiddetli derecede aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografik olarak ankilozan spondilit kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit,psöriyazis, hidradenitis suppurativa ve üveiti olan erişkin hastalarda yürütülen en az 12 haftalıkpivotal Adalimumab çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında lenfoma ve melanoma-dışı ciltkanseri dışındaki maligniteler, Adalimumab tedavisindeki 5291 hastada 1000 hasta yılı başına 6,8(4,4, 10,5) oranında (%95 GA) iken; buna karşın 3444 kontrol hastasında 1000 hasta yılı başına6,3 (3,4, 11,8) oranında gözlemlenmiştir (medyan tedavi süresi Adalimumab için 4 ay, kontroltedavisi hastaları için ise 3,8 ay idi). Melanoma-dışı cilt kanserlerinin oranı (%95 GA),Adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 8,8 (6, 13), kontrol hastalarında ise1000 hasta yılı başına 3,2 (1,3, 7,6) olmuştur. Bu cilt kanserleri arasında skuamöz hücrelikarsinomlar, Adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2,7 (1,4, 5,4), kontrolhastalarında 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı(%95 GA), Adalimumab tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 0,7 (0,2, 2,7), kontrolhastalarında da 1000 hasta yılı başına 0,6 (0,1, 4,5) olmuştur.

6427 hastayı kapsayan, medyan süresi yaklaşık 3,3 yıl olan ve 26,439 hasta yılından fazla tedavi süresini temsil eden klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olan vetamamlanmış açık etiketli çalışmalarda, lenfoma ve melanoma-dışı cilt kanserleri haricigözlemlenen malignite oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 8,5'tir. Melanoma-dışı ciltkanserlerinin gözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 9,6'dır ve lenfoma içingözlemlenen oranı 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1,3'tür. Ocak 2003 ve Aralık 2010 tarihleriarasındaki pazarlama sonrası deneyimlere göre ağırlıklı olarak romatoid artrit hastalarındabildirilen malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama 2,7'dir. Bildirilen melanoma-dışı ciltkanserleri ve lenfomaların oranı, sırasıyla 1000 hasta tedavi yılı başına yaklaşık olarak 0,2 ve0,3'tür (bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik t hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar ra I-V çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikortestleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda Adalimumab ile tedavi edilen hastaların %1 1,9'unda, plasebove aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8,1'inde başlangıç döneminde negatif olan anti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerde olduğu bildirilmiştir. Bütün romatoid artrit vepsöriyatik artrit çalışmalarında Adalimumab ile tedavi edilen 3441 hastadan 2'sinde yeni başlayanlupusa benzer sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlemlenmiştir. Tedavinin kesilmesindensonra hastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastada lupus nefriti veya santral sinir sistemisemptomları gelişmemiştir.

Hepatobiliyer olaylar

Adalimumab ile romatoid artrit ve psöriyatik artrit hastalarında yürütülen 4 ila 104 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, Adalimumab ile tedavi gören hastaların%3,7'sinde ALT yükselmeleri > 3 x NÜS (normalin üst sınırı) iken, kontrol grubunda bu oran%1,6'dır.

Adalimumabın kontrollü Faz 3 çalışmalarında 4 ila 17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiopatik artriti olan hastalarda ve 6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artriti olan hastalarda, > 3 x NÜSalt yükselmeleri Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda %6,1 ve kontrol tedavisi alanhastalarda % 1,3'tür. ALT yükselmelerinin çoğu eş zamanlı metotreksat kullanımında görülmüştür.2 ila 4 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalardaki Adalimumab Faz 3çalışmasında > 3 x NÜS olan herhangi bir ALT yükselmesi gerçekleşmemiştir.

Adalimumab ile Crohn hastalarında ve ülseratif kolit hastalarında yürütülen 4 ila 52 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, Adalimumab ile tedavi edilenhastaların %0,9'unda ALT yükselmeleri >3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol grubunda da bu oran%0,9'dur.

Pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen, tedavinin 52. haftasına dek vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon tedavisinin ardından vücut ağırlığına göre ayarlanan iki idame dozrejimlerinin etkililik ve güvenliliğinin araştırıldığı bir Adalimumab Faz 3 çalışmasında başlangıçtaeş zamanlı olarak immünosupresan alan 4 hastanın da içinde yer aldığı hastaların %2,6'sında(5/192) alt yükselmeleri > 3 x NÜS olarak görülmüştür.

Adalimumab ile plak psöriyazis hastalarında yürütülen 12 ila 24 hafta aralığında kontrol periyot süresi olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, Adalimumab ile tedavi edilen hastaların %1,8'indeALT yükselmeleri > 3 x NÜS olmakla birlikte, kontrol tedavisi grubunda da bu oran %1,8'dir.

Plak psöriyazisli pediyatrik hastalar ile yapılan Adalimumab Faz 3 çalışmasında >3 x NÜS ALT artışı olmamıştır.

Adalimumab ile yapılan kontrollü çalışmalarda (0. haftadaki 160 mg ve 2. haftadaki 80 mg'lık başlangıç dozlarını takiben 4. haftadan itibaren haftada bir kez 40 mg), kontrol dönemi süresi 1216 hafta arasında değişen hidradenitis suppurativa hastalarında, > 3 x NÜS şeklindeki ALT artışlarıAdalimumab ile tedavi edilen hastaların %0,3'ünde ve kontrol grubundaki hastaların %0,6'sındaortaya çıkmıştır.

Erişkin üveit hastaları üzerinde 80 haftaya varan süreyle gerçekleştirilen, Adalimumab tedavisi ve kontrol tedavisinin sırasıyla 166,5 gün ve 105 günlük medyan (ortanca) maruziyet olan kontrollüAdalimumab çalışmalarında (başlangıç dozu 0. haftada 80 mg dozunu takiben 1. haftadanbaşlanarak iki haftada bir 40 mg), Adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ünde vekontrol tedavisi uygulanan hastaların %2,4'ünde > 3 x NÜS düzeyinde ALT yükselmeleri ortayaçıkmıştır.

Pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda (N=93) yürütülen; vücut ağırlığına göre ayarlanan indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2mg/kg (maksimum 80 mg) dozunun ardından (N=63) veya 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160mg) indüksiyon dozu, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) dozununardından (N=30) İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=31) ve haftalık0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) idame dozunun (N=32) etkililiğinin ve güvenliliğinindeğerlendirildiği kontrollü Faz 3 Adalimumab çalışmasında, hastaların %1,1'inde (1/93) > 3 XNÜS düzeyinde ALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır.

Tüm endikasyonlar için yapılan klinik çalışmalara dahil olan hastalarda ALT değerlerindeki yükselme asemptomatik olup, vakaların çoğunda geçici olmuştur ve tedavinin devamı esnasındabu durum ortadan kalkmıştır. Bununla beraber, pazarlama sonrası raporları, adalimumab alanhastalarda otoimmün hepatiti de kapsayan hepatit gibi karaciğer yetmezliğinin öncesindeseyredebilen ciddi karaciğer bozuklukları daha az olmakla beraber karaciğer yetmezliğibildirilmiştir.

Azatiyoprin / 6-merkaptopurin ile eşzamanlı tedavi

Erişkin Crohn hastalarında yapılan çalışmalarda, Adalimumabın tek başına kullanımı ile kıyaslandığında, Adalimumab ve azatiyoprin/6-merkaptopurin kombinasyonunda daha yüksekmalignite olasılığı ve ciddi enfeksiyona bağlı yan etkiler görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Genel olarak, pediyatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak erişkin hastalarda görülenlere benzerlik göstermiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarınm raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarmın herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected] Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında doz kısıtlayıcı toksisite gözlenmemiştir. Değerlendirilen en yüksek doz düzeyi lO mg/kg'lık multipl intravenöz dozlar olup önerilen dozun yaklaşık 15 katıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: L04AB04

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, Tümör nekröz faktörü alfa (TNF-alfa) inhibitörleri

Etki mekanizması

Adalimumab, Tümör Nekroz Faktörü (TNF)'ne spesifik olarak bağlanır ve TNF'nin p55 ve p75 hücre yüzey reseptörleriyle etkileşimini bloke ederek bu faktörün biyolojikfonksiyonunu nötralize eder. HYRIMOZ biyobenzer bir ilaçtır.

Adalimumab, lökosit migrasyonundan sorumlu adezyon moleküllerinin düzeylerinin değişmesi de dahil TNF tarafından indüklenen veya düzenlenen biyolojik yanıtları da modüleeder (ELAM-1, VCAM-1 ve ICAM-1 için IC50 değeri 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamik etkiler

Romatoid artrit hastalarında Adalimumab tedavisinden sonra inflamasyonun akut faz reaktanlarında (C-reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimentasyon hızı (ESR)) ve serumsitokinlerinin (IL-6) düzeylerinde bazal değerlere göre hızlı bir azalma gözlenmiştir.Kıkırdak hasarından sorumlu olan dokunun yeniden yapılanması sürecine yol açan matriksmetalloproteinazların (MMP-1 ve MMP-3) düzeyleri de Adalimumab uygulamasındansonra düşmüştür. Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda kronik inflamasyonunhematolojik bulgularında çoğunlukla düzelme meydana gelmiştir.

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti, Crohn hastalığı, ülseratif koliti ve hidradenitis suppurativası olan hastalarda, Adalimumab tedavisinden sonra CRP düzeylerinde de hızlıbir düşüş gözlemlenmiştir. Crohn hastalığı bulunan hastalarda, TNFa ekspresyonundakianlamlı azalma da dahil olmak üzere, kolondaki enflamasyon markerleri eksprese edenhücre sayısında düşüş olduğu gözlenmiştir. Intestinal mukozada yapılan endoskopikaraştırmalarda, adalimumab ile tedavi edilen hastalarda mukoza iyileşmesine ilişkinkanıtlar olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikRomatoid Artrit (RA)

Adalimumab, bütün romatoid artrit klinik çalışmalarında 3000'İ aşkın hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği beş adet randomize, çift kör veiyi kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Bazı hastalar 120 aya varan sürelerle tedaviedilmiştir.

RA I ÇALıŞMASıNDA, EN AZ BIR TANE HASTALıK MODIFIYE EDICI ANTI-ROMATIZMAL ILAÇLA TEDAVIDE BAŞARıSıZ KALıNAN VE HAFTADA 12,5-25 MG (METOTREKSAT INTOLERANSı OLANLARDA 10 MG)METOTREKSAT TEDAVISIYLE YETERLI ETKI GÖRÜLMEYEN VE METOTREKSAT DOZU HAFTADA 10-25 MGARASıNDA SABIT SEYREDEN, 18 YAŞ VE ÜSTÜ 271 ORTA VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASıDEĞERLENDIRILMIŞTIR. HASTALARA 24 HAFTA SÜREYLE 2 HAFTADA BIR, 20, 40 VEYA 80 MGADALIMUMAB YA DA PLASEBO DOZLARı VERILMIŞTIR.

RA II ÇALıŞMASıNDA EN AZ BIR ADET HASTALıK MODIFIYE EDICI ANTI-ROMATIZMAL ILAÇLA TEDAVIDE BAŞARıSıZ KALıNAN, 18 YAŞ VE ÜSTÜ 544 ORTA VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASıDEĞERLENDIRILMIŞTIR. 26 HAFTA SÜREYLE, 20 VEYA 40 MG DOZUNDA SUBKÜTAN ADALIMUMABENJEKSIYONU (ALTERNATIF HAFTALARDA PLASEBO VERILMEK ÜZERE) İKI HAFTADA BIR, YA DA HER HAFTAUYGULANMıŞ VE PLASEBO GRUBUNA AYNı SÜREYLE HER HAFTA PLASEBO VERILMIŞTIR. BAŞKA HIÇBIRHASTALıK MODIFIYE EDICI ILACıN KULLANıLMASıNA IZIN VERILMEMIŞTIR.

RA III ÇALıŞMASıNDA HAFTADA 12,5-25 MG (METOTREKSAT INTOLERANSı OLANLARDA 10 MG) METOTREKSAT TEDAVISIYLE YETERLI ETKI GÖRÜLMEYEN VE METOTREKSAT DOZU HAFTADA 12,5-25 MGARASıNDA SABIT SEYREDEN, 18 YAŞ VE ÜSTÜ 619 ORTA VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASıDEĞERLENDIRILMIŞTIR. BU ÇALıŞMADA ÜÇ GRUP VARDıR. İLK GRUBA 52 HAFTA SÜREYLE HER HAFTA PLASEBOENJEKSIYONU UYGULANMıŞTıR. İKINCI GRUBA 52 HAFTA SÜREYLE HER HAFTA 20 MG ADALIMUMABUYGULANMıŞTıR. ÜÇÜNCÜ GRUBA DÖNÜŞÜMLÜ OLARAK ALTERNATIF HAFTALARDA PLASEBO ENJEKSIYONLARıYAPıLMAK ÜZERE İKI HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMAB UYGULANMıŞTıR. İLK 52 HAFTATAMAMLANDıKTAN SONRA, 457 HASTA 10 YıLA VARAN SÜREYLE İKI HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMABUYGULANAN AÇıK ETIKETLI BIR UZATMA FAZıNA KAYDEDILMIŞTIR.

RA IV ÇALıŞMASıNDAL8 YAŞ VE ÜSTÜ 636 ORTA VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASıNDA PRIMER OLARAK GÜVENLILIK DEĞERLENDIRILMIŞTIR. HASTALARıN YA HIÇ HASTALıK MODIFIYE EDICI ANTI-ROMATIZMAL ILAÇ KULLANMAMıŞ OLMALARıNA YA DA TEDAVININ EN AZ 28 GÜN STABIL OLMASı ŞARTıYLA,MEVCUT ROMATOLOJIK TEDAVILERINI SÜRDÜRMELERINE IZIN VERILMIŞTIR. BU TEDAVI REJIMLERIMETOTREKSAT, LEFLUNOMID, HIDROKSIKLOROKIN, SULFASALAZIN VE/VEYA ALTıN TUZLARıNı IÇERMEKTEDIR.HASTALAR 24 HAFTA SÜREYLE 2 HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMAB VEYA PLASEBO ALACAK ŞEKILDERANDOMIZE EDILMIŞTIR.

RA V ÇALıŞMASıNDA, DAHA ÖNCE HIÇ METOTREKSAT KULLANMAMıŞ, ERKEN DÖNEMLI (ORTALAMA HASTALıK SÜRESI 9 AYDAN DAHA AZ), ORTA DERECEDE VEYA ŞIDDETLI AKTIF ROMATOID ARTRITI OLAN 799ERIŞKIN HASTA DEĞERLENDIRILMIŞTIR. BU ÇALıŞMADA 1 04 HAFTA SÜREYLE IKI HAFTADA BIR ADALIMUMAB40 MG VE METOTREKSAT KOMBINASYON TEDAVISI ILE IKI HAFTADA BIR ADALIMUMAB 40 MGMONOTERAPISI VE METOTREKSAT MONOTERAPISININ, ROMATOID ARTRIT BULGU VE SEMPTOMLARı VE EKLEMHASARıNDAKI PROGRESYON HıZıNı AZALTMADAKI ETKILILIĞI INCELENMIŞTIR. 104 HAFTANıNTAMAMLANMASıNDAN SONRA, 497 HASTA 10 SENE BOYUNCA İKI HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMABıNUYGULANDıĞı AÇıK ETIKETLI FAZ ÇALıŞMASıNA DAHIL EDILMIŞTIR.

RA VI VE VII ÇALıŞMALARıNDA, 18 YAŞ VE ÜSTÜ, 60 ORTA ILA ŞIDDETLI DERECEDE AKTIF ROMATOID ARTRIT HASTASı DEĞERLENDIRILMIŞTIR. ÇALıŞMAYA DAHIL EDILEN HASTALAR, ADALIMUMAB 40 MG/0,8MLKULLANAN VE ORTALAMA ENJEKSIYON BÖLGESI AĞRıSı EN AZ 3 CM (0-10 CM VAS (GÖRSEL ANALOGSKOR)) OLAN VEYA ADALIMUMAB 40 MG/0,8 ML YENI KULLANMAYA BAŞLAYAN BIYOLOJIK NAIFHASTALARDıR. HASTALAR, TAKIP EDEN DOZLARıNDA KARŞı TEDAVIYI ALACAK ŞEKILDE TEK DOZ ADALIMUMAB40 MG/0,8 ML'YE RANDOMIZE EDILMIŞTIR.

RA I, II VE III ÇALıŞMALARıNıN PRIMER SONLANıM NOKTASı VE RA IV ÇALıŞMASıNıN SEKONDER SONLANıM 29 NOKTASı 24. VEYA 26. HAFTALARDA ACR 20 (ACR: AMERICAN COLLEGE OFRHEUMATOLOGY) YANıTıNA ULAŞAN HASTALARıN YÜZDESIDIR. RA V ÇALıŞMASıNDA PRIMER SONLANıMNOKTASı, 52. HAFTADA ACR 50 YANıTı ELDE EDILEN HASTALARıN YÜZDESIDIR. RA III VE VÇALıŞMALARıNDA 52. HAFTADA HASTALıK PROGRESYONUNUN (RÖNTGEN SONUÇLARıYLA SAPTANAN)GERILEMESI, ILAVE PRIMER SONLANıM NOKTASı OLMUŞTUR. RA III ÇALıŞMASıNDA AYNı ZAMANDAYAŞAM KALITESINDEKI DEĞIŞIMLERDE PRIMER SONLANıM NOKTASı OLMUŞTUR. RA VI VE VIIÇALıŞMASıNDAKI PRIMER SONLANıM NOKTASı, 0-10 CM VAS ILE ÖLÇÜLEN ENJEKSIYON AKABINDEORTAYA ÇıKAN ENJEKSIYON BÖLGESI AĞRıSı OLMUŞTUR.ACR Yanıtı

Adalimumab ile tedavi edilen ve ACR 20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşılan hastaların yüzdesi I, II ve III numaralı çalışmalar arasında tutarlı olmuştur. İki haftada bir 40 mg dozu ile alınansonuçlar Tablo 7'de özetlenmektedir.

Yanıt	Çalışma I^a**		Çalışma II^a**	Çalışma III^a**
	Plasebo/ MTX^C N=60	Adalimum ab ^b/ MTX ^CN=63	Plasebo HYRIM n=110 ⁰ Z^b n=ll 3	Plasebo/ MTX^C N=200	Adalimum ab ^b/ MTX ^CN=207
ACR 20
6 ay	%13,3	%65,1	%l9,l %46,0	%29,5	%63,3
12 ay	GD	GD	GD GD	%24,0	%58,9
ACR 50
6 ay	%6,7	%52,4	%8,2 %22,1	%9,5	%39,l
12 ay	GD	GD	GD GD	%9,5	%41,5
ACR 70
6 ay	%3,3	%23,8	%l,8 %12,4	%2,5	%20,8
12 ay	GD	GD	GD GD	%4,5	%23,2

^Çalışma I'de 24. haftada, Çalışma Il'de 26. haftada ve Çalışma IlI'te 24 ve 52. haftalarda ^b İki haftada bir uygulanan 40 mg Adalimumab

^C

MTX= Metotreksat

**P<0.01, plaseboya karşı adalimumab

I-IV numaralı RA çalışmalarında ACR yanıtı kriterlerinin bütün bireysel bileşenleri (duyarlı ve şiş eklemlerin sayısı, doktor ve hasta tarafından yapılan hastalık aktivitesi ve ağrıdeğerlendirmeleri, iş göremezlik indeksi (HAQ) skorları ve CRP (mg/dl) değerleri), 24.Veya 26. haftalarda plaseboya göre düzelme göstermiştir. III numaralı RA çalışmasında budüzelmeler 52 hafta boyunca devamlı olmuştur.

RA III ÇALıŞMASıNıN AÇıK ETIKETLI UZATMA FAZıNDA 10 YıLA KADAR IZLENEN HASTALARıN ÇOĞUNLUĞUNDA ACR YANıT ORANLARı DEVAM ETMIŞTIR. İKI HAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMABDOZUNA RANDOMIZE EDILMIŞ OLAN 207 HASTADAN 114'Ü, 5 YıL BOYUNCA IKI HAFTADA BIR 40 MGADALIMUMAB ALMAYA DEVAM ETMIŞTIR. BU HASTALAR ARASıNDA 86 (%75,4), 72 (63,2) VE 41 (%36)HASTADA, 60. AYDA SıRASıYLA ACR 20/50/70 YANıTLARı ELDE EDILMIŞTIR. 207 HASTADAN 81'I IKIHAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMAB TEDAVISINE 10 SENE BOYUNCA DEVAM ETMIŞLERDIR. BUNLARARASıNDA, 64 HASTADA (%79) ACR 20 YANıTLARı, 56 HASTADA (%69,1) ACR 50 YANıTLARı VE 43HASTADA (%53,1), ACR 70 YANıTLARı ELDE EDILMIŞTIR.

RA IV ÇALıŞMASıNDA ADALIMUMAB ARTı STANDART TEDAVI ILE TEDAVI EDILEN HASTALARıN ACR 20 YANıTı, PLASEBO ARTı STANDART TEDAVI ILE TEDAVI EDILEN HASTALARDAKI YANıTA GÖRE ISTATISTIKSELANLAMLıLıK TAŞıYACAK ŞEKILDE DAHA IYIYDI (P<0.001).

RA I-IV NUMARALı ÇALıŞMALARıNDA, ADALIMUMAB ILE TEDAVI EDILEN HASTALARDA TEDAVIYE BAŞLANDıKTAN SONRA BIR-IKI HAFTA GIBI ERKEN BIR SÜREDE, PLASEBO ILE KARŞıLAŞTıRıLDıĞıNDAISTATISTIKSEL OLARAK ANLAMLı ACR 20 VE 50 YANıTLARıNA ULAŞıLMıŞTıR.

Erken dönemdeki ve daha önce metotreksat kullanmamış romatoid artrit hastalarının yer aldığı V numaralı RA çalışmasında, Adalimumab ve metotreksat ile yapılan kombinasyontedavisi 52. haftada, metotreksat monoterapisi ve Adalimumab monoterapisinden dahahızlı ve anlamlı olarak daha büyük ACR yanıtları elde edilmiş ve bu yanıtlar 104. haftadakalıcı olmuştur (BKz. Tablo 2).

Yanıt	MT X n=25 7	Adalimuma bn=274	Adalimumab /MT X n=268	p _a değeri	p değeri ”	p değeri^c
ACR 20
52. Hafta	%62,6	%54,4	%72, 8	0,013	<0,001	0,043
104. Hafta	%56,0	%49,3	%69, 4	0,002	<0,001	0,140
ACR 50
52. Hafta	%45,9	%41,2	%61, 6	<0,001	<0,001	0,317
104. Hafta	%42,8	%36,9	%59, 0	<0,001	<0,001	0,162
ACR 70
52. Hafta	%27,2	%25,9	%45, 5	<0,001	<0,001	0,656
104. Hafta	%28,4	%28,1	%46, 6	<0,001	<0,001	0,864

^a P değeri metotreksat monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.^b P değeri Adalimumab monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisiarasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

^C

P değeri Adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-WhitneyU testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

RA V ÇALıŞMASı IÇIN YAPıLAN AÇıK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMASıNDA, 10 YıLA VARAN BIR SÜRE BOYUNCA TAKIP EDILDIĞINDE ACR YANıT ORANLARı KORUNMUŞTUR. İKI HAFTADA BIR ADALIMUMAB 40MG GRUBUNA RANDOMIZE EDILMIŞ OLAN 542 HASTANıN 170'I, IKI HAFTADA BIR ADALIMUMAB 40 MGTEDAVISINE 10 YıL BOYUNCA DEVAM ETMIŞTIR. BUNLAR ARASıNDA YER ALAN 154 HASTADA (%90,6)ACR 20, 127 HASTADA (%74,7) ACR 50 VE 102 HASTADA (%60) ACR 70 YANıTLARı ELDEEDILMIŞTIR.

52. haftada Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi gören hastaların %42,9'un da klinik remisyon (DAS28 <2,6) sağlanırken, bu oran metotreksat monoterapisi alanhastalarda %20,6 ve Adalimumab monoterapisi alan hastalarda %23,4 olmuştur.Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi, yakın dönemde tanı konulmuş orta ileşiddetli romatoid artriti olan hastalarda “düşük düzeyli hastalık hali” sağlanmasındametotreksat ve Adalimumab monoterapilerinden klinik ve istatistik olarak daha üstündür(sırasıyla p <0,001 ve p <0,001). İki monoterapi kolundaki yanıtlar benzerdir (p=0,447).

Açık etiketli uzatma çalışmasına katılan ve ilk olarak Adalimumab monoterapisi ya da Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi grubuna randomize edilmiş olan 342hastanın 171'i 10 yıllık Adalimumab tedavisini tamamlamıştır. Bunlar arasında yer alan109 hastanın (%63,7) 10 yıl sonunda remisyonda olduğu bildirilmiştir.

Radyografik Yanıt

Hastalardaki ortalama romatoid artrit süresinin yaklaşık 11 yıl olduğu III numaralı RA çalışmasında, yapısal eklem harabiyeti radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiyetotal Sharp skoru ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem aralığı daralma skorunda

değişim şeklinde ifade edilmiştir. Adalimumab /metotreksat hastaları 6 ve 12. aylarda, tek başına metotreksat alan hastalara kıyasla anlamlı olarak daha az radyografik progresyongöstermişlerdir (BKz. Tablo 9).

RA III ÇALıŞMASıNıN AÇıK ETIKETLI UZATMA FAZıNDA, BIR GRUP HASTADA, YAPıSAL HARABIYETIN PROGRESYON HıZıNDAKI AZALMA 8 VE 10 YıL SÜREYLE DEVAM ETMIŞTIR. BAŞLANGıÇTA IKI HAFTADABIR 40 MG ADALIMUMAB ILE TEDAVI EDILEN 207 HASTADAN 81'I 8. YıLDA RADYOGRAFIK OLARAKDEĞERLENDIRILMIŞTIR. BU HASTALARıN 48'INDE, 0,5 VEYA DAHA AZ MTSS DEĞIŞIMI OLARAKTANıMLANAN, YAPıSAL HASARDA ILERLEME OLMAMASı DURUMU TESPIT EDILMIŞTIR. BAŞLANGıÇTA IKIHAFTADA BIR 40 MG ADALIMUMAB ILE TEDAVI EDILEN 207 HASTADAN 79'U 10. YıLDA RADYOGRAFIKOLARAK DEĞERLENDIRILMIŞTIR. BU HASTALARıN 40'ıNDA, 0,5 VEYA DAHA AZ MTSS DEĞIŞIMI OLARAKTANıMLANAN, YAPıSAL HASARDA ILERLEME OLMAMASı DURUMU TESPIT EDILMIŞTIR.Tablo 9: RA Çalışma IlI'te 12 Ay Boyunca Radyografik Ortalama Değişimler

	Plasebo/MTX^a	Adalimumab /MTX iki haftada bir 40 mg	Plasebo/MTX-Adalimumab /MTX (%95GA^b)	p-değeri
Toplam Sharp skoru	2,7	0,1	2,6 (1,4, 3,8)	<0,001^C
Erozyon skoru	1,6	0,0	1,6 (0,9, 2,2)	<0,001
EAD^d skoru	1,0	0,1	0,9 (0,3, 1,4)	0,002

^a Metotreksat

^b Metotreksat ve Adalimumab arasında değişim skorlarındaki farklılıkların %95 güven aralıkları

^C

Sıralı analize (rank analysis) dayalı olarak^d Eklem Aralığında Daralma

RA V NUMARALı ÇALıŞMADA, YAPıSAL EKLEM HASARı RADYOGRAFIK OLARAK DEĞERLENDIRILMIŞ VE MODIFIYE TOTAL SHARP SKORUNDA DEĞIŞIM ŞEKLINDE IFADE EDILMIŞTIR (TABLO LO'A BAKıNıZ).Tablo 10: RA Çalışma V'te 52. Haftada Radyografik Ortalama Değişimler

	MTX N=257 (%95 GA)	Adalimu mab N=274 (%95 GA)	Adalimumab / MTX N=268 (%95 GA)	P değeri^a	P değeri^b	P değeri^c
Toplam Sharp skoru	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,52,1)	<0,001	0,0020	<0,001
Erozyon skoru	3,7 (2,7-4,7)	1,7 (1,0-2,4)	0,8 (0,41,2)	<0,001	0,0082	<0,001
EAD skoru	2,0 (1,2-2,8)	1,3 (0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	<0,001	0,0037	0,151

^a p değeri metotreksat monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann- Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

P değeri Adalimumab monoterapisi ve Adalimumab /metotreksat kombinasyon tedavisi arasında Mann-Whitney U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

^C

P değeri Adalimumab monoterapisi ve metotreksat monoterapisi arasında Mann-Whitney

U testi kullanılarak yapılan çiftli kıyaslamadan elde edilmiştir.

52 haftalık ve 104 haftalık tedavilerden sonra progresyon göstermeyen (modifiye total Sharp skorunda başlangıç dönemine göre değişim <0,5) hastaların yüzdesi, Adalimumab/metotreksat kombinasyon tedavisi ile (sırasıyla %63,8 ve %61,2), metotreksatmonoterapisi (sırasıyla %37,4 ve %

O33,5, P<0,001) VE ADALIMUMAB MONOTERAPISINE (SıRASıYLA%50,7, P<0,002 VE %44,5, P<0,001) KıYASLA ANLAMLı DERECEDE DAHA YÜKSEKTIR.

RA V ÇALıŞMASı IÇIN YAPıLAN AÇıK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMASıNDA; BAŞLANGıÇTA METOTREKSAT MONOTERAPISI, ADALIMUMAB MONOTERAPISI VE ADALIMUMAB METOTREKSAT KOMBINASYON TEDAVISIGRUPLARıNA RANDOMIZE EDILEN HASTALARıN, 10. YıLDA MODIFIYE TOTAL SHARP SKORU'NDA BAŞLANGıCAGÖRE ELDE EDILEN ORTALAMA DEĞIŞIKLIK SıRASıYLA 10,8, 9,2 VE 3,9 OLARAK BELIRLENMIŞTIR.RADYOGRAFIK PROGRESYON SAPTANMAYAN HASTALARıN ORANLARı ISE SıRASıYLA %31 ,3, %23,7 VE %36,7OLMUŞTUR.Yaşam Kalitesi ve Fiziksel Fonksiyon

Başlangıçtaki dört adet yeterli ve iyi kontrollü çalışmanın hepsinde de, Sağlık Değerlendirme Anketi'nin (HAQ) iş göremezlik indeksi kullanılarak sağlığa ilişkin yaşamkalitesi ve fiziksel fonksiyon değerlendirilmiştir; bu değerlendirmeler III numaralıçalışmanın 52. haftası için önceden tanımlanmış bir primer sonlanım noktasıdır. Dörtçalışmanın tümünde, Adalimumabın bütün dozları/doz şemaları plasebo ilekarşılaştırıldığında 6. ayda HAQ anketinin iş göremezlik indeksinde başlangıç döneminegöre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu görülmüş ve aynı durum III numaralıçalışmada 52. haftada da gözlenmiştir. Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) sonuçları dörtçalışmanın tümünde, fiziksel bileşen özeti (PCS) skorları istatistiksel anlamlılık taşıyacakşekilde, Adalimumabın bütün dozları/doz şemaları için bu bulguları desteklemektedir; ağrıve canlılık alan skorları ise, iki haftada bir 40 mg dozu için istatistiksel olarak anlamlıdır.Kronik hastalık tedavisi fonksiyonel değerlendirme (FACIT) skorlarının değerlendirildiğiüç çalışmanın hepsinde de (Çalışma I, III, IV), bu skorlar ile ölçülen yorgunluğu istatistikselolarak anlamlı bir azalma vardır.

RA III ÇALıŞMASıNDA FIZIKSEL FONKSIYONDAKI IYILEŞMELER, AÇıK ETIKETLI TEDAVININ 520. HAFTASıNDA (120 AY) DA DEVAM ETMEKTEDIR. YAŞAM KALITESINDEKI IYILEŞMELER 156. HAFTAYA(36 AY) KADAR ÖLÇÜLMÜŞTÜR VE IYILEŞMELERIN BU DÖNEME KADAR KALıCı OLDUĞU GÖRÜLMÜŞTÜR.

RA V ÇALıŞMASıNDA HAQ IŞ GÖREMEZLIK INDEKSI VE SF 36'NıN FIZIKSEL BILEŞENINDEKI IYILEŞMELER, ADALIMUMAB /METOTREKSAT KOMBINASYON TEDAVISI ILE, METOTREKSATMONOTERAPISI VE ADALIMUMAB MONOTERAPISINE KıYASLA 52. HAFTADA DAHA YÜKSEKTIR VE BUYÜKSEKLIK 104. HAFTADA DA DEVAM ETMEKTEDIR (P < 0,001). AÇıK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMASıNıTAMAMLAYAN 250 HASTADA 10 YıLLıK TEDAVI BOYUNCA FIZIKSEL FONKSIYONLARDAKI IYILEŞMESÜRDÜRÜLMÜŞTÜR.Enjeksiyon yerinde ağrı

Birleştirilen çapraz geçişli RA VI ve VII çalışmaları için, Adalimumab 40 mg/0,8 mL ve Adalimumab 40 mg/0,4 mL arasında dozajdan hemen sonra enjeksiyon yeri ağrısı içinistatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlemlenmiştir (ortalama VAS 3,7 cm'ye karşın 1,2cm, 0-10 cm ölçeği, p < 0,001). Bu, enjeksiyon bölgesinde ağrıdaki% 84'lük medyan birazalmayı temsil eder.

Aksiyal Spondiloartrit Ankilozan Spondilit (AS)

İki haftada bir Adalimumab 40 mg, 24 hafta süreli, randomize çift-kör, plasebo kontrollü İki çalışmada, konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen aktif ankilozan spondilitli(tüm gruplarda ortalama bazal hastalık aktivitesi skoru [Bath Ankilozan Spondilit HastalıkAktivitesi İndeksi (BASDAI)] 6,3 idi) 393 hasta üzerinde değerlendirildi. Yetmiş dokuzhasta (%20,1) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici ilaçlar ile, ve 37 hasta (%9,4) iseyine eş zamanlı olarak glukokortikoidler ile de tedavi edilmiştir. Kör dönemi, hastalara ikihaftada bir Adalimumab 40 mg uygulanan, 28 haftaya kadar süren, ilave bir açık etiketlidönem izlemiştir. 12, 16 veya 20. haftalarda ASAS 20 yanıtı elde edilemeyen hastalara(n=215,%54,7), açık etikete erken kaçış prensibiyle İki haftada bir subkütan adalimumab40 mg uygulanmıştır ve bu hastalar daha sonra, çift kör istatistik analizlerde yanıtvermeyenler olarak kabul edilmiştir.

315 hastalı daha büyük bir AS çalışmasında (VIII) sonuçlar, Adalimumab ile tedavi edilen hastaların, ankilozan spondilit bulgu ve semptomlarında plaseboya kıyasla istatistikselolarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme sağladıklarını göstermiştir. Anlamlı yanıt ilkkez 2. haftada gözlenmiştir ve 24. haftaya kadar devam etmiştir (Tablo 11).

Tablo 11: Plasebo Kontrollü AS I Çalışması Etkililik Yanıtları-Bulgu ve Semptomlarda

Yanıt	Plasebo N=107	HYRIMO Z N=208
ASAS^a 20
2. hafta	%16	%42***
12. hafta	%21	%5B***
24. hafta	%19	%51***
ASAS 50
2. hafta	%3	%16***
12. hafta	%10	%38***
24. hafta	%11	%35***
ASAS 70
2. hafta	%O	%7**
12. hafta	%5	%23***
24. hafta	%8	%24***

BASDAI^b 50
2. hafta	%4	%20***
12. hafta	%16	%45***
24. hafta	%15	%42***

*. P<O,OOI DÜZEYINDE ISTATISTIKSEL OLARAK ANLAMLı, 2, 12 VE 24. HAFTALARDA ADALIMUMAB VE PLASEBO ARASıNDAKI TÜM KARŞıLAŞTıRMALAR IÇIN

^a Ankilozan Spondilit değerlendirmeleri

^b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi (B ASDAI)

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda gerek SF 36, gerekse Ankilozan Spondilit Yaşam Kalitesi Anketinde (ASQoL) 12. haftada anlamlı olarak daha büyük iyileşme elde edilmiştir

ve bu iyileşme 24. haftaya kadar kalıcı olmuştur.

Aktif ankilozan spondiliti olan 82 erişkin hastada yürütülen daha küçük çift kör, plasebo kontrollü AS çalışması Il'de benzer eğilimler (istatistiksel olarak tümü anlamlı olmayan)görüldü.

Radyografik AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

Radyografik olmayan aksiyal spondiloartrit (nr-axSpA) hastalarında Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, İki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışma iledeğerlendirilmiştir. Nr-axSpA I çalışmasında, aktif nr-axSpA hastaları değerlendirilmiştir.Nr-axSpA II çalışması ise, Adalimumab ile açık etiketli tedavi sırasında remisyon sağlananaktif nr-axSpA hastalarında gerçekleştirilen bir tedavi çekilme çalışmasıdır.

nr-axSpA I çalışması

nr-axSpA I çalışmasında, iki haftada bir Adalimumab 40 mg tedavisi NSAİİ'ye yeterli yanıt vermeyen, > 1 NSAİİ'yi tolere edemeyen ya da NSAİI kullanımı için kontrendikasyonu bulunan185 aktif nr-axSpA hastasında, (Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda başlangıç ortalamahastalık aktivitesi skoru [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,4İken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda bu değer 6,5 idi) 12 haftalık, randomize, çift-kör,plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir.

33 hasta (%18) eş zamanlı olarak hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla ve 146 hasta (%V9) ise yine eş zamanlı olarak NSAİl'lerle ile de tedavi edilmiştir. Çift- kör dönemihastalara iki haftada bir subkutan yolla Adalimumab 40 mg uygulanan, 144 haftaya kadarsüren, ilave bir açık etiketli dönem izlemiştir. 12. haftadaki sonuçlar, Adalimumab iletedavi edilen hastalardaki radyografik AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartritli belirti vesemptomları, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı birdüzelme göstermiştir (Tablo 12).

Tablo12 : Plasebo Kontrollü Aksiyal nr-axSpA I Çalışmasında Etkinlik Yanıtı

Çift-Kör 12. Haftadaki Yanıt	Plaseb o N=94	HYRIM O ZN=91
ASAS^a 40	%15	%36***
ASAS 20	%31	%52**
ASAS 5/6	%6	%31***
ASAS Kısmi Remisyon	%5	%16*
BASDAI^b 50	%15	%35**
ASDAS^c,^d,^e	-0,3	_-1 O***
ASDAS İnaktif Hastalık	4%	24%***
hs-CRP^df,g	-0,3	_-4 7***
SPARCC^h MRI Sarkoiliak Eklemler^D,i	-0,6	_-3 2**
SPARCC MRI Omurga^d,>	-0,2	-1,8**

^a ASAS = Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Derneği ^b Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivitesi İndeksi

^C

Ankilozan Spondilit Hastalığı Aktivitesi Skoru

^d başlangıca kıyasla ortalama değişiklik ^e plasebo n=91 ve Adalimumab n=87

^F

yüksek duyarlılık C-Reaktif Proteini (mg/L)^g plasebo n=73 ve Adalimumab n=70^h Kanada Spondiloartrit Araştırma Konsorsiyumuⁱ plasebo ve Adalimumab n=84^j plasebo n=82 ve Adalimumab OZ n=85

***, **, * Adalimumab ve plasebo arasında yapılan tüm karşılaştırmalar için, sırasıyla p < 0,001, < 0,01 ve < 0,05 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı.

Açık etiketli uzatma çalışmasında, 156. hafta boyunca Adalimumab tedavisi ile belirti ve semptomlarda iyileşme kalıcı oldu.

Inflamasyonun inhibisyonu

Adalimumab ile tedavi edilmiş olan hastalarda sırasıyla, 156. hafta ve 104. hafta boyunca, hem hs-CRP ölçümlerinde hem de sakroiliak eklemler ve omurganın MRG (Manyetikrezonans görüntüleme) ile ölçülen inflamasyon belirtilerinde anlamlı iyileşme korunmuştur.

Yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon

Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyon, HAQ-S ve SF-36 anketleri kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumabın, başlangıçtan 12. haftaya kadar HAQ-S toplam skoru veSF-36 Fiziksel Bileşen Skorunda (PCS) plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıölçüde daha büyük bir düzelme sağladığı gösterilmiştir. Açık etiketli uzatma çalışmasındasağlıkla ilişkili yaşam kalitesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşme 156 hafta boyuncakorunmuştur.

nr-axSpA II çalışması

> 2 NSAİİ'ye yetersiz yanıt veren ya da NSAİİ'lere intoleransı olan veya bir kontrendikasyonu olan, aktif nr-axSpA'ı bulunan 28 gün süreyle iki haftada bir 40 mgadalimumab uygulanmış 673 hasta (ortalama başlangıç hastalık aktivitesi [BASDAI] 7.0olan) Çalışma nr-axSpA Il'nin açık-etiketli fazına dahil edilmiştir.

Bu hastalarda ayrıca, MRI'da veya yüksek hs-CRP'de sakroiliak eklemlerde veya omurgada inflamasyonun objektif kanıtı vardı. Açık etiketli dönem boyunca en az 12 hafta (N = 305)(16, 20, 24 ve 28. haftalarda ASDAS <1,3) sürekli remisyon elde eden hastalar daha sonrailave 40 hafta süreyle plasebo (N = 153) veya iki haftada bir 40 mg adalimumab tedavisindenbirine devam edecekleri bir çift-kör, plasebo-kontrollü periyoda (toplam çalışma süresi 68hafta) randomize edilmiştir. Çift-kör çalışma periyodu süresince alevlenme görülengönüllülere en az 12 hafta süreyla 2 haftada bir adalimumab 40 mg kurtarma tedavisine izinverilmiştir.

Primer sonlanım noktası çalışmanın 68. haftasından itibaren hastalık alevlenmesi göstermeyen hastaların oranıydı. Hastalık alevlenmesi dört hafta arayla iki ardışık ziyaretteASDAS > 2,1 olarak tanımlandı. Çift-kör dönem boyunca plaseboya kıyasla adalimumabuygulanan hastaların büyük bir bölümünde hastalık alevlenmemiştir (% 70,4'e karşı % 47,1,p <0.001) (Şekil 1).

ZAMAN (HAFTA)

Şekil 1: nr-axSpA II çalışmasında hastalık alevlenmesine kadar geçen süreyi özetleyen Kaplan-Meier eğrileri

A Sansür

Tedavi*******Plasebo _Adalimumab

Not: P = Plasebo (Risk altındaki sayı (alevlenmiş}}; A = Adalimumab (Risk altındaki sayı (alevlenmiş}}.

Tedavinin geri çekilmesi için ayrılan grupta hastalık alevlenen 68 hastadan 65'i adalimumab ile 12 haftalık kurtarma tedavisini tamamladı, bunlardan 37'si (% 56.9} açık-etiketlitedaviye yeniden başladıktan 12 hafta sonra yeniden remisyona girdi (ASDAS <1 .3}.

68. haftaya kadar, sürekli adalimumab tedavisi alan hastalar, çalışmanın çift-kör periyodu sırasında tedavinin geri çekilmesi için ayrılan hastalara kıyasla aktif nr-axSpA belirti vesemptomlarında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla iyileşme gösterdi (tablo 15}.

68.haftada çift-kör yanıtları	plasebo N=153	Adalimumab N=152
ASAS^a'^b 20	%47,1	%70,4 ***
ASAS^a,^b 40	%45,8	65,8 %***
ASAS^a kısmi remisyon	%26,8	%42,1 **
ASDAS^C inaktif hastalık	%33,3	%57,2 ***
Kısmi alevlenme^d	%64,1	%40,8 ***

Uluslararası Spondiloartrit Değerlendirme Topluluğu'nun değerlendirmesi ^b başlangıç, hastaların aktif hastalığı bulunması durumunda açık etiketli başlangıçtır

^C

Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite Skoru
^d kısmi alevlenme, ardışık 2 ziyarette ASDAS > 1.3 ancak <2.1 olarak tanımlanır. ***, ** adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için sırasıyla p <0.001 ve

<0.01'de istatistiksel olarak anlamlı.

Psöriyatik Artrit

İki haftada bir 40 mg şeklinde uygulanan Adalimumab,

PSAPSAPSA%50'SİPSA

Çalışma Il'de,DMARD tedavisine yetersiz yanıt veren 100 hasta tedavi edilmiştir. İki çalışmanınbitiminde, 383 hasta açık etiketli uzatma çalışmasına alınmıştır ve bu çalışmada iki haftadabir 40 mg Adalimumab uygulanmıştır.

İncelenen hasta sayısının az olması nedeniyle, Adalimumabın ankilozan spondilit benzeri psöriyatik artropati hastaları üzerinde gösterdiği etkililiği konusundaki kanıtlar yetersizdir.

Tablo 14 : Plasebo Kontrollü Psöriyatik Artrit Çalışmalarında ACR Yanıtları(Hastalarm Yüzdesi)

	PSA ÇALıŞMA I		PSA ÇALıŞMA II
Yanıt	Plaseb	Adalimum	Plaseb	Adalimum
Yanıt	O	ab N=151	O N=49	ab N=51
	N=162
ACR 20
12. hafta	%14	%58***	%16	%39*
24. hafta	%15	*** %57	GD	GD
ACR 50				O%25*** ^GD
12. hafta	%4	^ ^ ^ %36***	%2	O%25*** ^GD
24. hafta	%6	*** %3Q	GD
ACR 70 12. hafta24. hafta	%1 %1	^ ^ ^ %20 *** %23	%0 GD	%14 * GD

*** P<0,001, Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

* P<0,05, Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırmalar için.

GD= Geçerli değil.

PSA ÇALıŞMA I'DEKI ACR YANıTLARı, EŞ ZAMANLı METOTREKSAT TEDAVISI UYGULANDıĞıNDA VEYA UYGULANMAKSıZıN, BENZER NITELIKTEDIR. AÇıK ETIKETLI UZATMA ÇALıŞMASıNDA ACR YANıTLARı,136. HAFTAYA KADAR DEVAM ETMIŞTIR.

Psöriyatik artrit çalışmalarında radyografik yanıtlar değerlendirilmiştir. Çalışmanın çift kör döneminde, hastalara Adalimumab veya plasebo uygulanırken, başlangıçta ve 24. haftada,ayrıca çalışmanın açık etiketli döneminde, bütün hastalara Adalimumab uygulanırken 48.haftada, el, bilek ve ayak radyografileri çekilmiştir. Distal inter falanjiyal eklemleri içeren(romatoid artrit için kullanılan TSS ile aynı olmayan) Modifiye Total Sharp Skoru (mTSS)kullanılmıştır.

Adalimumab tedavisinin periferal eklem hasarı gelişmesini azaltması, plasebo ile karşılaştırıldığında, başlangıçtan itibaren değişim olarak alındığında, mTSS skoru

(ortalama + SD) 0,8±2,5 plasebo grubunda (24. haftada) ve 0,0±1,9 Adalimumab grubunda (48. haftada) olmuştur

(P<0,001).

Adalimumab ile tedavi edilen ve başlangıçtan itibaren 48. haftaya kadar radyografik progresyon olmayan hastalardan

(N=102)

%84'ünde, tedavinin 144 haftalık süresi boyuncaradyografik progresyon görülmemiştir.

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar 24. haftada, HAQ ve Kısa Sağlık Araştırma Formu (SF 36) olarak değerlendirildiğinde, plasebo uygulanan hastalara göre istatistiksel olarakönemli fiziksel fonksiyon gelişmesi göstermiştir. Fiziksel fonksiyonların iyileşmesi, açıketiketli uzatma çalışmasında 136. haftaya kadar sürdürülmüştür.

Psöriyazis

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, randomize, çift kör çalışmalarda sistemik tedavi veya fototerapi adayı olan erişkin kronik plak psöriyazis (>%10 BSA tutulumu vePsöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi (PASI) >12 veya >10) hastalarında değerlendirilmiştir.Psöriyazis Çalışması I ve Il'ye kayıt edilen hastaların

%73'Ü

önceden sistemik tedavi veyafototerapi görmüştü. Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği ayrıca bir randomize, çift körçalışmada (Psöriyazis Çalışması III) sistemik tedavi adayı olan ve el ve/veya ayakpsöriyazisi ile birlikte orta veya şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi bulunan erişkinhastalarda değerlendirilmiştir.

Psöriyazis Çalışması I'de

(REVEAL) ÜÇ%53'Ü)

ila “şiddetli” (%41) ila “çok şiddetli” (%6) arasındadeğişmiştir.

Psöriyazis Çalışması Il'de (CHAMPION), 271 hastada metotreksat ve plasebo karşısında Adalimumabın etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar plasebo, başlangıç dozuolarak MTX 7,5 mg almışlar ve daha sonra doz, hafta 12'ye kadar artırılarak 25 mgmaksimum doza ulaşmıştır veya 16 hafta boyunca 80 mg Adalimumab başlangıç dozunutakiben iki haftada bir 40 mg (başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) verilmiştir.

8. Hafta ve/veya 12. haftada > PASI 50 yanıtına ulaşan MTX alan hastalarda, doz daha fazla artırılmamıştır. Tüm tedavi gruplarında ortalama başlangıç PASI skoru 19,7idi ve başlangıçtaki PGA skoru “hafifi' (<%1) ila “orta” (%48) ile “şiddetli” (%46) ila“çok şiddetli” (%6) arasında değişmiştir.

Tüm Faz II ve Faz II psöriyazis çalışmalarına katılan hastalar en az 108 hafta daha Adalimumab verilen açık etiketli uzatma çalışmasına katılmaya uygundular.

Psöriyazis Çalışması I ve Il'de, birincil sonlanım noktası başlangıca kıyasla 16. haftada bir
PASI 75 yanıtına ulaşan hastaların oranı idi (BKz. Tablo 15 ve 16).

Tablo 15: Ps Çalışması I (REVEAL)-16. Haftada Etkililik Sonuçarı

	Plaseb O N=39 8 n(%)	Adalimumab 40 mg iki haftada bir N=814n (%)
>PASI 75^a	26 (6,5)	578 (70,9)^b
PASI 100	3 (0,8)	163 (20,o)^b
PGA: Temiz/minimal	17 (4,3)	506 (62,2)^b
^a PASI75 yanıtı elde edilen hastaların oranı, merkeze göre ayarlanmış oran olarak hesaplanmıştır ^b p<0,001, Plasebo karşısında Adalimumab

Tablo 16: Ps Çalışması II (CHAMPION)-16. Haftada Etkililik Sonuçları

	Plaseb O N=53 n (%)	MTX N=11o n (%)	Adalimumab 40 mg iki haftada bir N=108n (%)
>PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6) ^a' ^b
PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7) ^c, ^d
PGA:Temiz/minimal	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1) ^a' ^b
“ P<0.001 Plasebo karşısında Adalimumab ^b p<0.001 Metotreksat karşısındaAdalimumab ^C P<0.01 PLASEBO KARŞıSıNDA ADALIMUMAB ^d P<0.05 Metotreksat karşısında Adalimumab

Psöriyazis Çalışması I'de, PASI 75 yanıtına ulaşan ve 33. haftada plasebo almak üzere yeniden randomize edilen hastaların %28'ine kıyasla Adalimumaba devam edenlerin %5'i,P<0,001, “yeterli yanıt kaybı” yaşamıştır (33. haftadan sonra ve 52. haftada veyaöncesinde, 33. haftaya kıyasla PASI skorunda en az 6 puanlık artışla başlangıca kıyasla<PASI 50 yanıtı ile sonuçlanan PASI skoru). Plaseboya tekrar randomize edildikten sonrayeterli yanıt veremeyen ve ardından açık etiketli uzatma çalışmasına alınan 243 hastanın%38 (25/66) ve %55'i (36/66) sırasıyla 12 ve 24 haftalık tekrar tedaviyi takiben yenidenPASI 75 yanıtına ulaşmıştır.

16 ve 33. haftalarda PASI 75 yanıtına ulaşan toplam 233 hasta Psöriyazis Çalışması I'de 52 hafta boyunca Adalimumab tedavisi almış ve açık etiketli uzatma çalışmasındaAdalimumab almaya devam etmiştir. İlave 108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra buhastalardaki PASI 75 ve temiz veya minimal PGA yanıt oranları sırasıyla %74,7 ve %59,0idi (toplam 160 hafta). Advers olaylar veya etkililik görülmemesinden dolayı çalışmadanayrılan veya doz yükseltilen tüm hastaların yanıt vermeyen hasta olarak değerlendirildiğibir analizde, bu hastalardaki PASI 75 veya temiz veya minimal PGA yanıt oranları, ilave108 haftalık açık etiketli tedaviden sonra sırasıyla %69,6 ve %55,7 olmuştur.

Toplam 347 stabil yanıt veren hasta, tedaviyi durdurma ve tekrar tedavi değerlendirmesine

katılmıştır. Tedaviyi durdurma periyodunda, psöriyazis semptomları zaman içinde geri dönmüş, medyan nüks (PGA “orta” veya daha kötüye

DÜŞÜŞ)BU

hastaların hiçbirinde tedaviyi durdurma döneminde rebound etkisi görülmemiştir.Tekrar tedavi dönemine alınan hastaların toplam %76,5'inin (218/285), tedaviyi durdurmadöneminde nüks yaşayıp yaşamadıklarmdan bağımsız şekilde 16 haftalık tekrar tedavidensonra PGA yanıtı “temiz” veya “minimal” idi (tedaviyi durdurma döneminde nüks yaşayanve yaşamayan hastalarda sırasıyla %69,1[123/178] ve %88,8 [95/107]). Tekrar tedavidöneminde, tedaviyi durdurma döneminden önce gözlenenle benzer bir güvenlilik profilikaydedilmiştir.

DLQI'de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi) plasebo (Çalışma I ve II) ve MTX (Çalışma II) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 16. haftada anlamlı düzelmeler olduğugösterilmiştir. Çalışma I'de, SF 36'nın fiziksel ve mental skorlarındaki iyileşmeler plasebodüzeyleri ile karşılaştırıldığında anlamlıdır.

Açık etiketli bir uzatma çalışmasında, PASI skorunun %50'nin altında olması nedeniyle dozu iki haftada bir 40 mg'dan haftada 40 mg'a yükseltilen hastalar için, 12. ve 24.haftalarda sırasıyla, hastaların %26,4'ünde (92/S49) ve %37,8'inde (132/349) yeniden PASI75 yanıtı elde edilmiştir.

Psöriyazis III çalışmasında (REACH) orta ila şiddetli derecede kronik plak psöriyazisi ve el ve/veya ayak psöriyazisi bulunan 72 hastada Adalimumabın etkililiği ve güvenliliğiplasebo ile karşılaştırılmıştır. Hastalar başlangıç dozu olarak 80 mg ve bunu takiben ikihaftada bir 40 mg Adalimumab (ilk dozdan 1 hafta sonra başlayacak şekilde) ya da 16 haftaboyunca plasebo almışlardır. 16. haftada, plasebo alan hastalara kıyasla Adalimumab alanhastaların istatistiksel olarak anlamlı derecede büyük bir çoğunluğunda el ve/veyaayaklarda 'temiz' veya 'hemen hemen temiz' PGA sonucu elde edilmiştir (sırasıyla%30,6'ya kıyasla %4,3, [P=0,014]).

Psöriyazis IV çalışmasında, orta ila şiddetli tırnak psöriyazis hastalığı olan 217 erişkin hastada Adalimumabın plaseboya karşı etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Hastalar,ya 80 mg Adalimumab başlangıç dozunun ardından iki haftada bir 40 mg Adalimumab(başlangıç dozundan bir hafta sonra başlayarak) ya da 26 hafta boyunca plasebo ve bunutakiben ilave 26 hafta boyunca açık etiketli Adalimumab tedavisi almıştır. Tırnak psöriyazishastalığına ilişkin değerlendirmeler arasında Modifiye Tırnak Psöriyazisi Şiddet İndeksi(mNAPSI), Hekimin Tırnak Psöriyazisine İlişkin Genel Değerlendirmesi (PGA-F) veTırnak Psöriyazis Şiddet İndeksi (NAPSI) yer almaktadır (bkz. Tablo 15). Adalimumab,deri tutulumu derecesi farklı olan (BSA > %10 [hastaların %60'i] ve BSA < %10 ve > %5[hastaların %40'i]) tırnak psöriyazisli hastalarda tedavi yararı göstermiştir.

Tablo 17. Psöriyazis IV Çalışmasında 16, 26 ve 52. Haftalardaki Etkililik Sonuçları

Sonlanım Noktası	16. Hafta Plasebo- Kontrollü		26. Hafta Plasebo- Kontrollü		52. Hafta Açık- Etiketli
	Plaseb	Adalimuma	Plaseb	Adalimumab	Adalimumab
	O N =	b iki	O N =	iki haftada	iki haftada
	108	haftada	108	bir	bir
		bir 40 mg		40 mg	40 mg
		N=109		N=10	N=80

				9
> MNAPSI 75 (%)	2,9	26^a	3,4	46,6 ^a	65
PGA-F temiz/minimal ve > 2-derece iyileşme	2,9	29,7^a	6,9	48,9 ^a	61,3
Toplam parma k tırnağında yüzdesel değişim NAPSI (%)	-7,8	-44,2^a	-11,5	-56,2^a	-72,2

^ap< 0,001 plaseboya karşı Adalimumab

Adalimumab ile tedavi edilen hastalar, 26. haftada DLQI'de plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiştir.

Hidradenitis suppurativa

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü araştırmalarda ve sistemik antibiyotik tedavisini tolere edemeyen, bu tedavi için bir kontrendikasyonunbulunduğu ya da en az 3 aylık bir denemede yeterli yanıt alınamayan orta-şiddetlihidradenitis suppurativa (HS) olan erişkin hastalarda yapılan bir açık etiketli uzatmaaraştırmasında değerlendirilmiştir. HS-I ve HS-II çalışmalarındaki hastalarda, en az 3 abseya da enflamatuvar nodülün bulunduğu ve hastalığın Hurley II yada III evresinde olduğubelirlenmiştir.

HS-I çalışmasında (PIONEER I), 307 hasta iki tedavi döneminde değerlendirilmiştir. A döneminde hastalara plasebo ya da Adalimumab (0. Haftada 1 60 mg, 2. Haftada 80 mgbaşlangıç dozu ve 4. Haftadan itibaren 11. Haftaya kadar haftada bir kez 40 mg)uygulanmıştır. Araştırmasırasında eşzamanlı antibiyotik kullanımına izin verilmemiştir. Oniki haftalık tedaviden sonra Dönem A'da Adalimumab kullanan hastalar, Dönem B'detekrar 3 tedavi grubundan (haftada bir kez Adalimumab 40 mg, iki haftada bir Adalimumab40 mg ya da 12-35. Haftalar arasında plasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A'daplasebo grubuna randomize edilmiş olan hastalar, Dönem B'de haftada bir kezAdalimumab 40 mg uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS-II çalışmasında (PIONEER II), 326 hasta 2 tedavi döneminde değerlendirilmiştir. Dönem A'da hastalara plasebo ya da Adalimumab (0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mgbaşlangıç dozu ve 4. haftadan itibaren 11. haftaya kadar haftada bir kez 40 mg)uygulanmıştır. Hastaların %19,3'ü, başlangıçtaki oral antibiyotik tedavisine araştırmaboyunca devam etmiştir. On iki haftalık tedaviden sonra Dönem A'da Adalimumabkullanan hastalar, Dönem B'de tekrar 3 tedavi grubundan (haftada bir kezAdalimumab 40 mg, iki haftada bir Adalimumab 40 mg ya da 12-35. Haftalar arasındaplasebo) birine randomize edilmiştir. Dönem A'da plasebo grubuna randomize edilmişolan hastalar, Dönem B'de plasebo uygulanan gruba ayrılmıştır.

HS-I ve HS-II Araştırmalarına katılan hastalar, haftada bir kez Adalimumab 40 mg kullanımmın değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma araştırmasma kayıt için uygun

bulunmuştur. Üç araştırmanın tümünde, hastalar araştırma boyunca lezyonlarmı her gün topikal antiseptikle temizlemiştir.

Klinik Yanıt

İnflamatuvar lezyonlardaki azalma ile ve apse ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşmenin önlenmesi, Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HİSCR; apse ve akıntılı fistülsayısında başlangıca göre artış olmaksızın, toplam apse ve inflamatuvar nodül sayısında%50 azalma) kullanılarak değerlendirilmiştir. HS ile ilişkili deri ağrısındaki azalma,çalışmaya dahil edilen 11 puanlık bir ölçü üzerinden başlangıç skoru 3 ya da daha yüksekolan hastalarda Sayısal Derecelendirme Ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. 12haftada, Adalimumab ile tedavi edilen grupta HİSCR elde edilen hasta oranının plaseboyakıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. HS II çalışmasında, 12. haftadahastaların anlamlı ölçüde daha büyük bir bölümünde HS ile ilişkili deri ağrısında klinikaçıdan önemli bir azalma ortaya çıkmıştır (bkz. Tablo 18). Adalimumab ile tedavi edilenhastalarda, tedavinin ilk 12 haftasında hastalığın alevlenme riski anlamlı ölçüde azalmıştır.

Tablo 18: 12. Haftalardaki Etkililik Sonuçları - HS I ve II Çalışmaları

	HS Çalışması I		HS Çalışması II
	Plasebo	Haftada bir kez Adalimumab 40	Plasebo	Haftada bir kez Adalimumab 40
		mg		mg
Hidradenitis Suppurativa Klinik Yanıtı (HiSCR)^a	N = 154 40 (%26,0)	N = 153 64 (%41,8) *	N=163 45 (%27,6)	N=163 96 (%58,9) ***
Deri Ağrısında >% Azalma b	N = 109 27 (%24,8)	N = 122 34 (%27,9)	N=111 23 (%20,7)	N=105 48 (%45,7) ***

P***P

< 0,001, plaseboya kıyasla Adalimumab ^a Randomize edilmiş olan tüm hastalarda.

^b 0-10 arasındaki Sayısal Derecelendirme Ölçeğine (0 = deri ağrısı yok, 10 = hayal edebileceğiniz en kötü deri ağrısı) dayanarak başlangıçtaki HS ile ilişkili deri ağrısı

değerlendirmesi > 3 olan hastalarda.

Haftada bir kez Adalimumab 40 mg tedavisi, abseler ve akıntılı fistüllerdeki kötüleşme riskini anlamlı ölçüde azaltmıştır. HS-I ve HS-II Araştırmalarının ilk 12 haftasında,plasebo grubunda abselerin (sırasıyla %23,0'a kıyasla %11,4) ve akıntılı fistüllerin(sırasıyla %30,0'a kıyasla %13,9) kötüleştiği hasta oranının Adalimumab grubuna kıyaslayaklaşık iki kat yüksek olduğu belirlenmiştir.

12 haftada Dermatoloji Yaşam Kalitesi İndeksi (DLQI; HS I ve II çalışması) ile ölçülen deriye spesifik sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, Tedaviden Memnuniyet Anketi (TSQM; HSI ve HS II çalışmaları) ile ölçülen hastanın ilaç tedavisinden genel memnuniyeti ve SF-36fiziksel bileşen özet skoru (HS I çalışması) ile ölçülen fiziksel sağlıkta başlangıca göreelde edilen düzelmenin plaseboya kıyasla daha büyük olduğu gösterilmiştir.

12 hafta boyunca haftada bir kez 40 mg Adalimumab kullanan ve 12. haftada Adalimumaba kısmi yanıt veren hastalarda haftada bir kez Adalimumab kullanmaya

devam edildiğinde 36. haftadaki HISCR derecesinin, 12. haftada Doz uygulama sıklığı İki haftada bire düşürülen ya da tedaviyi bırakmış olan hastalara kıyasla daha yüksek olduğubelirlenmiştir (BKz. Tablo 16).

Tablo 19 : Haftada Bir Kez Adalimumab Uygulaması Olan Tedavinin 12. Haftada Tekrar Düzenlenmesinden Sonraki 24 ve 36. Haftalarda HiSCR^b Elde Edilen HastaOranı^a

	Plasebo (tedaviyi bırakan) N = 73	İki haftada bir Adalimumab 40mg	Haftada bir kez Adalimumab 40mg N = 70
24. Hafta	24 (%32,9)	36 (%51,4)	40 (%57,1)
36. Ha^a	22 (%30,1)	28 (%40,0)	39 (%55,7)
^a On iki haftalık tedaviden sonra, haftada en azından kısmi yanıt veren hastalar.^b Yanıt alınmaması ya da düzelme olrkriterleri karşılayan hastaların araştırm'yanıt vermeyen' olarak kabul edilmişti		bir kez Adalimumab tedavisine naması açısından protokolde belirtilmiş olan adan ayrılması gerekli görülmüş ve bu hastalarr.

12 haftada en azından kısmi yanıt veren ve sürekli olarak haftada bir kez Adalimumab tedavisi kullanan hastalarda, 48. haftadaki HİSCR oranı %68,3 ve 96. haftada bu oran %65,1 olaraksaptanmıştır. 96 hafta boyunca uzun süreli 40 mg Adalimumab ile tedavi esnasında yeni birgüvenlilik bulgusu tespit edilmemiştir.

HS-I ve HS-II araştırmalarında 12. Haftada Adalimumab tedavisini bırakmış olan hastalarda, haftada bir kez Adalimumab 40 mg tedavisinin yeniden başlatılmasından 12 hafta sonraHİSCR oranı, tedavinin bırakılmasından önce gözlenmiş olan düzeye benzer oranlara geridönmüştür (%56,0).

Crohn Hastalığı

Adalimumabın dozlarının güvenliliği ve etkililiği, 1500'ü aşkın orta ila şiddetli derecede aktif Crohn hastasında (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) > 220 ve < 450) randomize,çift-43 kör, plasebo kontrollü-çalışmalarda değerlendirilmiştir. Aminosalisilatların,kortikosteroidlerin ve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarda eş zamanlıkullanımma izin verilmiş ve hastaların %80'İ bu ilaçlardan en az birini almaya devametmiştir.

Klinik remisyonun indüksiyonu (CDAI<150 olarak tanımlanmıştır) iki çalışmada, CD Çalışması I (CLASSIC I) ve CD Çalışması II (GAIN) değerlendirilmiştir. CD Çalışması I'dedaha önce TNF blokörü kullanmamış olan 299 hasta dört tedavi grubundan birine randomizeedilmiştir; 0. ve 2. haftada plasebo, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg Adalimumab,O.haftada ve 2. haftada 40 mg Adalimumab, 0. haftada 40 mg ve 2. haftada 20 mgAdalimumab. CD Çalışması Il'de infliksimaba yanıtı kaybolmuş veya tolere edemeyen 325hasta, 0. haftada 160 mg ve 2. haftada 80 mg Adalimumab veya 0. hafta ve 2. haftadaplaseboya randomize edilmişlerdir. Primer yanıt vermeyen hastalar çalışmanın dışındabırakılmıştır ve bu nedenle bu hastalar daha fazla araştırılmamıştır.
Klinik remisyonun idamesi CD Çalışması IlI'de (CHARM) değerlendirilmiştir. CD Çalışması IlI'de 854 hasta, önce açık etiketli olarak 0. haftada 80 mg Adalimumab ve 2.

haftada 40 mg Adalimumab almışlardır. Hastalar daha sonra 4. haftada iki haftada bir 40 mg Adalimumab veya plaseboya randomize edilmişlerdir, toplam çalışma süresi 56 haftadır. 4.haftada klinik yanıt veren hastalar (CDAI>70 kadar

DÜŞÜŞ)

katmanlara ayrılmış ve 4. haftadaklinik yanıt vermeyenlerden ayrı olarak analiz edilmişlerdir. Sekizinci haftadan sonrakortikosteroidin azaltılarak kesilmesine izin verilmiştir.

CD I ve CD II çalışmasındaki remisyon indüksiyonu ve yanıt oranları Tablo 20'da sunulmaktadır.

Tablo 20: Klinik Remisyon İndüksiyonu ve Yanıt (Hastaların Yüzdesi)

	CLASSIC I: Önceden İnfliksimabKullanmamış Hastalar		GAIN: Önceden İnfliksimab Kullanmış Hastalar
	Plaseb O N=74	Adalimumab 160/80 mgN=76	Plaseb O N=166	Adalimumab 160/80 mgN=159
4. hafta
Klinik remisyon	%12	%36*	%7	%21*
Klinik yanıt (CR- 100)	%24	%50**	%25	%38**

Bütün p-değerleri Adalimumab ve plasebonun eşlenik karşılaştırmalarıdır *p<0,001

** P<0,01

8. haftada, 160/80 mg Adalimumab ve 80/40 mg Adalimumab indüksiyon rejimleriyle benzer remisyon oranları gözlenmiş ve 160/80 mg Adalimumab grubunda advers olaylardaha sık olarak bildirilmiştir.

CD III çalışmasında, 4. haftada hastaların %58'i (499/854) klinik yanıt vermiş ve primer analizde değerlendirilmiştir. Dördüncü haftadaki klinik yanıt alınanların %48'i, daha öncebaşka TNF-blokörleri uygulanmış hastalardır. Remisyonun idamesi ve yanıt oranları Tablo21'de sunulmaktadır.

Klinik remisyon sonuçları, daha önce TNF-blokörü uygulanmasına bağlı olmaksızın rölatif olarak sabit kalmıştır.

56. haftada plasebo ile karşılaştırıldığında hastalığa bağlı hastaneye yatma ve cerrahi Adalimumab ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır.

Tablo 21 : Remisyonun İdamesi ve Yanıtlar(Hastalarm Yüzdesi)

	Plasebo	40 mg Adalimumab	40 mg Adalimumab
26. hafta	N=170	N=172	N=157
Klinik remisyon	%17	%40*	%47*
Klinik yanıt (CR- 100)	%27	%52*	%52*
>=90 gün^akortikosteroidkullanılmayanhastalarda remisyon	%3 (2/66)	%19 (11/58)**	%15 (11/74)**
56. hafta	N=170	N=172	N=157
Klinik remisyon	%12	%36*	%41*
Klinik yanıt (CR- 100)	%17	%41*	%48*

>=90 gün^a	%5	%29 (17/58)*	%20
kortikosteroid	(3/66)		(15/74)**
kullanılmayan
hastalarda remisyon

* P < 0,001 ADALIMUMAB VE PLASEBO ARASıNDAKI TÜM KARŞıLAŞTıRMA ORANLARı IÇIN ** P < 0,02 ADALIMUMAB VE PLASEBO ARASıNDAKI TÜM KARŞıLAŞTıRMA ORANLARı IÇIN

^a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

4. haftada yanıt vermeyen hastalar arasından, Adalimumab idame grubunda 12. haftada yanıt verenlerin oranı %43 iken plasebo idame hastalarında bu oran %30 olmuştur. Busonuçlar 4. haftada yanıt vermeyen bazı hastaların, sürdürülen idame tedavisinden 12.haftada yarar görebileceğini düşündürmektedir. On ikinci haftadan sonra sürdürülentedavi anlamlı ölçüde daha fazla yanıtla sonuçlanmamıştır

(BKZ.

Bölüm 4.2).

CD araştırması I'de 117/276 hasta ve CD araştırması II ve IlI'ten 272/777 hasta en az 3 yıl boyunca açık etiketli olarak adalimumab tedavisi ile izlenmiştir. Sırasıyla 88 ve 189hasta kl

inYaşam Kalitesi

CD Çalışması I ve CD Çalışması Il'de plaseboyla karşılaştırıldığında, Adalimumab 80/40 mg ve 160/80 mg tedavisine randomize edilmiş hastalarda 4 haftada hastalığa özgüenflamatuvar barsak hastalığı anketi (IBDQ) total skorunda istatistiksel olarak anlamlıdüzelme elde edilmiş ve CD Araştırması IlI'ün 26. ve 56. haftalarında adalimumab tedavigruplarında IBDQ başlangıç skorlarında plasebo grubuna kıyasla istatistiksel olarakanlamlı düzelme görülmüştür.

Ülseratif Kolit

Çoklu Adalimumab dozlarının güvenilirliği ve etkililiği, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü indüksiyon ve idame çalışmalarında orta şiddetli ila şiddetli ülseratif koliti (6-12arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi alt skorun 2-3 arasında olması ) bulunan erişkinhastalarda değerlendirilmiştir.

UC-I çalışmasında, 390 hasta daha önce TNF-blokörü kullanmamış hasta 0. ve 2. Haftalarda, plasebo veya 0. haftada 1 60 mg Adalimumab, 2. haftada 80 mg Adalimumab ada 0. haftada 80 mg Adalimumab, 2. haftada 40 mg Adalimumab alacak şekilde randomizeedilmiştir. 2. haftadan sonra her İki adalimumab kolundaki hastalar iki haftada bir 40 mgalmışlardır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki klinik remisyon (alt skor olmaksızın Mayo skoru<2 olarak tanımlanmıştır) değerlendirilmiştir.

UC-II çalışmasında, 248 hasta 0. haftada 160 mg, 2. haftada 80 mg ve iki haftada bir 40 mg Adalimumab almış, 246 hasta ise plasebo almıştır. Klinik sonuçlar 8. haftadaki remisyonindüksiyonu ve 52. haftadaki remisyon idamesi yönünden değerlendirilmiştir.

160/80 mg Adalimumab ile indüksiyon dozu alanlar, UC-I çalışmasında (sırasıyla %18'e karşı %9,

P=0,031)P=0,019)

8. haftadaplaseboya karşı istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksek oranlarda klinik remisyonsağlamıştır. UC-II çalışmasında, 8. haftada remisyonda olan Adalimumab tedavisialanlardan 21/41 (%51) olgu 52. haftada remisyondadır.

Genel UC-II çalışma popülasyonundan elde edilen sonuçlar Tablo 22'de gösterilmektedir.

Tablo 22 Yüzdesi)

UC-II Çalışmasında Yanıt, Remisyon ve Mukozal İyileşme (Hastaların

	Plasebo	İki haftada
		bir
		Adalimumab
		40
		mg
52. hafta	N=246	N=248
Klinik yanıt	%18	%30*
Klinik Remisyon	%9	%17*
Mukozal İyileşme	%15	%25*
> 90 gün ^a steroidsiz remisyon	%6	%13
	(N=140)	(N=150 )
8. ve 52. ha^a
Sürdürülen Yanıt	%12	%24**
Sürdürülen Remisyon	%4	%8*
Sürdürülen Mukozal İyileşme	%11	%19*

Klinik remisyon, alt skor > 1 olmaksızın Mayo skoru < 2'dir;

Klinik yanıt, başlangıçtan Mayo skoru>3 puana ve rektal kanama alt skoru [RBS]

>1'de >%30 ilave azalma ya da 0 veya 1'lik bir mutlak RBS;

*P<0,05 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranları için **P<0,001 Adalimumab ve plasebo arasındaki tüm karşılaştırma oranlarıiçin a Başlangıçta kortikosteroid kullananlar

8. haftada yanıt veren hastalardan, 52. hafta itibariyle

%47'Sİ%29'U%20'Sİ

de 90 gün veyadaha uzun süreyle steroidsiz remisyona girmiştir.

Hastaların yaklaşık

%40'I

İnfliksimab ile anti-TNF tedavisinde başarısız olmuşlardır. Anti- TNF ile tedavi görmemiş (naif) hastalardakine kıyasla, bu hastalarda adalimumabetkililiği azalmıştır. Önceki Anti-TNF tedavisinde başarısız olan hastalar arasında; 52.haftada plasebo ile %3 ve adalimumab ile %10 remisyona ulaşılmıştır.

UC-I ve UC-II çalışmalarındaki hastalar, açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına geçiş hakkına sahip olmuştur. Devam eden 3 yıllık tedavide kısmi Mayo skoruna göre %75(301/402) klinik remisyona devam etmiştir.

Hastaneye yatış oranları

İndüksiyon ve idame çalışmalarının 52 haftalık süresi boyunca, tüm nedenlere bağlı ve Ülseratif Kolit ilintili hastaneye yatış oranlarının plasebo kolu ile karşılaştırıldığındaadalimumab ile tedavi edilen kolda daha düşük olduğu gözlemlenmiştir. Tüm nedenlerebağlı hastaneye yatışlar, adalimumab ile tedavi edilen grupta hasta yılı başına 0,18 ikenbu oran plasebo grubunda hasta yılı başına 0,26 olmuştur. Aynı şekilde Ülseratif Kolitilintili hastaneye yatışların oranları, sırasıyla adalimumab ve plasebo kollarında hasta yılı

başına 0,12 ve 0,22 olmuştur.

Yaşam kalitesi

UC-II çalışmasında, adalimumab ile yürütülen tedavi Enflamatuvar Barsak Hastalığı Anketi (IBDQ) skorlarında iyileşmelere neden olmuştur.

Üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü iki çalışmada (UV I ve II), izole ön üveit görülen hastalar dışarıda bırakılarak, enfeksiyöz olmayan orta,arka ve panüveit görülen yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Hastalar 80 mg'lik birbaşlangıç dozu ve onu takiben ilk dozdan bir hafta sonra başlanarak İki haftada biruygulanan 40 mg ile Adalimumab veya plasebo almıştır. Tek bir biyolojik olmayanimmünosüpresanın eşzamanlı stabil dozlarına izin verilmiştir.

UV I Çalışmasında kortİkosteroid (10 ila 60 mg/gün dozunda oral prednizon) tedavisine rağmen aktif üveiti olan 217 hasta değerlendirilmiştir. Çalışma başında tüm hastalara 2haftalık standart 60 mg/günlük prednizon dozu uygulanmıştır ve bunu takiben zorunlu birdoz azaltma programı takip edilerek 15. haftada kortİkosteroid tamamen kesilmiştir.

UV II Çalışmasında hastalıklarının kontrol altında tutulması için başlangıç noktasında kronik kortİkosteroid tedavisine (10 ila 35 mg/gün oral prednizon) gereksinim duyaninaktif üveiti olan 226 hasta değerlendirilmiştir. Hastalar bir zorunlu doz azaltmaprogramına alınmıştır ve 19. haftada kortİkosteroid tamamen kesilmiştir.

Primer etkililik sonlanma noktası her iki çalışmada da 'tedavide başarısızlık ortaya çıkana kadar geçen süre' şeklinde belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığı enflamatuvar koryoretinalveya enflamatuvar retinal vasküler lezyonlar, ön kamara (AC) hücre değerlendirmesi,vitröz bulanıklık (VH) derecelendirmesi ve en iyi düzeltilmiş görme keskinliğini (BCVA)temel alan çok bileşenli bir sonuç temelinde tanımlanmıştır.

UV I ve UV II çalışmalarını tamamlayan hastalar, süresi başlangıçta 78 hafta olarak planlanan, kontrolsüz, uzun süreli bir uzatma çalışmasına kaydolmaya uygunbulunmuştur. Hastaların adalimumaba erişimleri olana kadar, 78. haftadan sonra çalışmamedikasyonuna devam etmelerine izin verilmiştir.

Klinik Yanıt

Her iki çalışmadan elde edilen sonuçlar Adalimumab ile tedavi uygulanan hastalarda plasebo alan hastalardakine kıyasla tedavi başarısızlığı riskinde istatistiksel açıdan anlamlıazalma ortaya koymuştur

(BKZ.(BKZ.Tablo 23: UV I ve UV II Çalışmalarında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre

Analiz Edilen N Tedavi

Başarısızlık N (%)

Başarısızlığ a KadarGeçen

P

Değeri

HR^a HR^a'ye ilişkin%95 CI

Medyan Süre (ay)

UV I Çalışmasında 6. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen Süre Primer analiz (ITT)

Plasebo 10784 (78,5)3,0------

Adalimumab 11060 (54,5)5,60,500,36,0,70 < 0,001

UV II Çalışmasında de 2. hafta veya Sonrasında Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana

Kadar

Geçen Süre

Primer analiz (ITT)

61 (55,0) 45 (39,I)

Plasebo

Adalimumab

111

115

8,3

NE^C

0,004

0,57

0,39,

0,84

NOT: 6. HAFTA VEYA SONRASıNDA (UV I ÇALıŞMASı) YA DA 2. HAFTA VEYA SONRASıNDA ( UV II ÇALıŞMASı) TEDAVIDE BAŞARıSıZLıK BIR OLAY OLARAK SAYıLMıŞTıR. TEDAVI BAŞARıSıZLıĞı DıŞıNDAKINEDENLERDEN KAYNAKLANAN TEDAVIYI BıRAKMA OLAYLARı, BıRAKMA ZAMANı VERILERINEDAHILEDILMEMIŞTIR.

^a Tedavinin bir faktör olduğu orantılı tehlikeler regresyonunda plasebo karşısında adalimumabın HR değeri.^b Log rank testinden 2 yanlı Pdeğeri.

^C NE = HESAPLANABILIR DEĞILDIR. RISK ALTıNDAKI HASTALARıN YARıSıNDAN AZıNDA BIR OLAY MEYDANA GELMIŞTIR.

Şekil 2: 6. hafta veya sonrasında ( UV I Çalışması ) ya da 2. hafta veya sonrasında (UV II Çalışması) Tedavide Başarısızlık Ortaya Çıkana Kadar Geçen SüreyiÖzetleyen Kaplan-Meier Eğrileri

Not: P# = Plasebo (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı); A# = Adalimumab (Olay Sayısı/Risk Altındakilerin Sayısı).

UV I Çalışmasında tedavi başarısızlığı bileşenlerinin her birinde plasebo karşısında adalimumab lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir. UV II Çalışmasındagörüş keskinliği konusunda istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir ve diğer tümbileşenlerin sayısal açıdan adalimumab lehine olduğu görülmüştür.

UV I ve UV II çalışmalarının kontrolsüz uzun süreli uzatmasına dahil edilen 424 hastadan

60'I%88,6'SIYaşam Kalitesi

Görüşle ilişkili işlev konusunda hasta tarafından bildirilen sonuçlar her iki klinik çalışmada NEI VFQ-25 kullanılarak değerlendirilmiştir. Adalimumab, UV I Çalışmasında genelgörme, oküler ağrı, yakın görme, mental sağlık ve toplam skor, UV II Çalışmasında isegenel görme ve mental sağlık olmak üzere, alt skorların çoğunda istatistiksel olarak anlamlıortalama farklarla sayısal açıdan üstünlük sergilemiştir. Görmeyle ilişkili etkilerin UV IÇalışmasında renk görüşü, UV II Çalışmasında ise renk görüşü, periferik görüş ve yakıngörüş için sayısal açıdan Adalimumab lehine olmadığı görülmüştür.

Immünojenite

Anti-adalimumab antikorlarının oluşumu adalimumabın klirensinde artış, etkililiğinde ise

RA I, II VE III ÇALıŞMALARıNDAKI HASTALAR, 6'DAN 12. AYA KADAR OLAN DÖNEMDE ANTI-ADALIMUMAB ANTIKORLARı BAKıMıNDAN ÇOK SAYıDA ZAMAN NOKTASıNDA TEST EDILMIŞTIR. PIVOTAL ÇALıŞMALARDA,ANTI-ADALIMUMAB ANTIKORLARı, ADALIMUMAB ILE TEDAVI EDILEN HASTALARıN %5,5'INDE (58/1053)SAPTANMıŞ, PLASEBO ILE BU ORAN %0,5 (2/370) OLMUŞTUR. EŞZAMANLı METOTREKSAT VERILMEYENHASTALARDA INSIDANS %O1 2,4 IKEN, ADALIMUMABıN METOTREKSATA ILAVE OLARAK VERILDIĞI HASTALARDA%0,6 OLMUŞTUR.

4-17 yaş arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen hastaların %15,8'inde (27/171) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır. Eş zamanlımetotreksat verilmeyen hastalarda insidans %25,6 (22/86) iken, adalimumabın metotreksatailave olarak verildiği hastalarda %5,9 (5/85) olmuştur. 2-4 yaşları arasında ya da 4 yaş veüzeri olan, 15 kg'ın altındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrite sahip hastaların%7'sinde (1/15) anti-adalimumab antikorları belirlenmiştir ve bir hasta eş zamanlımetotreksat almıştır.

Adalimumab ile tedavi edilen entezit ile ilişkili artrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları hastaların %10,9'unda (5/46) tespit edilmiştir. Eş zamanlı metotreksatverilmeyen hastaların insidansı adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarlakarşılaştırıldığında % 13,6 (3/22)'ya karşı % 8,3 (2/24) olmuştur.

Psöriyatik artritli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 376 hastanın 38'inde (%10) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalarda insidans%13,5 (24/178 hasta) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda %7olmuştur (14/198 hasta).

Ankilozan spondilitli hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 204 hastanın 17'sinde (%8,3) saptanmıştır. Eşzamanlı metotreksat verilmeyen hastalardainsidans 16/185 (%8,6) iken, adalimumabın metotreksata ilave olarak verildiği hastalarda1/19 (%5,3) olmuştur.

Non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında, anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile devamlı olarak tedavi edilmiş olan 152 hastadan 8'inde (%5,3) saptanmıştır.

Crohn hastalığı olan hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab ile tedavi edilen 269 hastanın 7'sinde (%2,6) saptanmış ve ülseratif kolit hastalığı olan hastalarda ise 487hastanın 19'unda (%3,9) tespit edilmiştir.

Psöriyazisli erişkin hastalarda anti-adalimumab antikorları, adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen 920 hastanın 77'sinde (%8,4) saptanmıştır.

Uzun dönem adalimumab monoterapi tedavisi alan, çekilme ve tekrar tedavi çalışmalarına dahil olmuş plak psöriyazisli erişkin hastalarda tekrar tedavi çalışması sonrası anti-adalimumab antikor oranı (1 1/482 hasta, %2,3), çekilme çalışması öncesi gözlemlenen oranile (11/590 hasta, %1,9) benzer olmuştur.

Pediyatrik psöriyazisi olan hastalarda, 0,8 mg/kg adalimumab monoterapisi ile tedavi edilen

Orta ila şiddetli derecede hidradenitis suppurativa hastalarında, adalimumab ile tedavi edilen 10/99 hastada (%10,1) anti-adalimumab antikorları saptanmıştır.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik Crohn hastalarında anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3,3 olmuştur.

Enfeksiyöz olmayan erişkin üveit hastaları arasında adalimumab tedavisi uygulanan hastaların %4,8'inde (12/249) anti-adalimumab antikorlar tespit edilmiştir.

Adalimumab alan orta ila şiddetli derecede aktif pediyatrik ülseratif kolitli hastalarda, anti-adalimumab antikoru gelişme oranı %3 olmuştur.

Immünojenisite analizleri ürün için spesifik olduğundan bu üründeki antikor oranlarının başka ürünlerle karşılaştırılması uygun değildir.

Pediyatrik popülasyonJüvenil idiyopatik artrit (JIA)Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA)

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, çeşitli JIA başlangıç tiplerinin (en sık olarak romatoid faktör negatif ya da pozitif poliartrit ve yaygın oligoartrit) görüldüğü aktif poliartiküler yada poliartiküler seyirli jüvenil idiyopatik artiriti olan çocuklarda yapılan iki çalışmada (JIAI ve II) değerlendirilmiştir.

pJIA I

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit olan 171 çocukta (4-17 yaş) çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel-gruplu bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Açık etiketli giriş fazında (OL LI) hastalar, MTX (metotreksat) ile tedaviedilen veya edilmeyen (hiç MTX kullanmayan veya çalışmadan en az 2 hafta önce MTXtedavisi sonlandırılmış hastalar) olmak üzere iki gruba alınmışlardır. Hastalarda stabilNSAİI ve/veya prednison (< 0,2 mg/kg/gün veya maksimum 10 mg/gün) kullanımına devamedilmiştir. OL LI fazında, tüm hastalara 16 hafta boyunca iki haftada bir 24 mg/m2'denmaksimum 40 mg'a kadar Adalimumab uygulanmıştır. Hastaların yaş ve OL LI fazındaaldıkları minimum, medyan (ortanca) ve maksimum dozlara göre dağılımı Tablo 24'desunulmaktadır.

Tablo 24. Hastaların Yaş ve OL LI Fazında Aldıkları Adalimumab Dozuna Göre Dağılımı

Yaş Grubu

4-7 yaş 8-12 yaş13-17 yaş

Başlangıçtaki hasta sayısı

Minimum, medyan ve maksimum doz10, 20 ve 25 mg20, 25 ve 40 mg25, 40 ve 40 mg

n (%)

31 (18,1) 71 (41,5)69 (40,4)

Pediyatrik ACR 30 yanıtını 16. haftada gösteren hastalar, çift-kör fazda randomize edilmeye uygun bulunmuş ve bu hastalara ya maksimum 40 mg'a kadar Adalimumab 24 mg/m2verilmiş ya 51 da bu hastalar ilave 32 hafta boyunca veya hastalık alevlenene kadar ikihaftada bir plasebo almıştır. Hastalık alevlenme kriterleri, 6 Pediyatrik ACR temelkriterinden >3'ünde başlangıca göre >%30 kötüleşme, >2 aktif eklem, ve 6 kriterin en fazlal'inde > %30 iyileşme olarak tanımlanmıştır. Hastalar 32 hafta sonra veya hastalıkalevlenmesinde açık etiketli uzatma fazına kaydedilmek üzere uygun kabul edilmişlerdir.

Tablo 25. JIA Çalışmasında Ped ACR 30 Yanıtları

Kol	MTX		MTX verilmeyen
Faz
OL-LI 16. hafta
Ped ACR 30 yanıtı (n/N)	%94,1 (80/85)		%74,4 (64/86)
Etkililik sonuçları
Çift kör 32. hafta	Adalimumab / MTX (N = 38)	Plasebo / MTX (N = 37)	Adalimumab (N = 30)	Plasebo (N = 28)
32. hafta sonunda hastalık alevlenmeleri^a (n/N)	%36,8 (14/38)	%64,9 (24/37)^b	%43,3 (13/30)	%71,4 (20/28)^C
Hastalık alevlenmesinekadar geçenmedyan süre	>32 hafta	20 hafta	>32 hafta	14 hafta

^a Plasebo ile tedavi edilen hastalardan belirgin olarak daha yüksek olan 48. hafta Ped ACR 30/50/70 yanıtları^b p = 0,015

^C P = 0,031

16. haftada yanıt verenler (n=144) arasından, çalışma boyunca Adalimumab alan hastalarda OLE fazında Pediyatrik ACR 30/50/70/90 yanıtları 6 yıla varan bir süre boyuncasürdürülmüştür. Başlangıçta yaş grubu 4-12 olan 11 hasta ile başlangıçta yaş grubu 13-17olan 8 hasta olmak üzere toplamda 19 hasta tedaviye 6 yıl veya daha uzun süre boyuncadevam etmiştir.

Yanıtların genel olarak iyi olduğu ve tek başına Adalimumab tedavisine kıyasla ve metotreksat kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda daha az sayıda antikor geliştiğisaptanmıştır. Bu sonuçlara bakarak Adalimumabın, metotreksat ile kombinasyon halindekullanılması ve metotreksat kullanımının uygun olmadığı hastalarda monoterapi olarakkullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

pJIA II

Adalimumabın güvenlilik ve etkililiği, orta ila şiddetli derecede aktif poliartiküler JIA olan 32 çocukta (2 ila 4 yaş ya da 4 yaş ve üzeri ve vücut ağırlığı < 15 kg) yapılan açık etiketli,çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalara en az 24 hafta boyunca subkütan

enjeksiyon yoluyla tek Doz olarak İki haftada bir maksimum 20 mg'a kadar olmak üzere 24 mg/mg2 vücut yüzey alanı dozunda Adalimumab uygulanmıştır. Çalışma sırasındahastaların çoğu eşzamanlı MTX kullanmış, daha az sayıda ise kortikosteroid ya da NSAHkullanımı bildirilmiştir.

12. ve 24. haftalarda, gözlemlenen veri yaklaşımı kullanılarak elde edilen, Pediyatrik ACR 30 yanıtları sırasıyla %93,5 ve %90 olarak saptanmıştır. 12. ve 24. haftalarda PediyatrikACR50/70/90 yanıt veren hasta oranları ise sırasıyla %90,3/%61,3/%38,7 ve%B3,3/%73,3/%36,7 olarak belirlenmiştir. 24. haftada yanıt veren (Pediyatrik ACR 30)hastalar (n=27/30) arasında, bu dönem boyunca Adalimumab uygulanan hastalardaPediyatrik ACR 30 yanıtları OLE fazında 60 haftaya varan bir süre boyunca sürdürülmüştür.Toplam olarak 20 hastada tedaviye 60 hafta ya da daha uzun bir süre devam edilmiştir.

Entezit ile ilişkili artrit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmada entezit ile ilişkili artriti olan 46 pediyatrik hastada (6 ila 17 yaş arası) değerlendirilmiştir.Hastalar, 12 hafta boyunca iki haftada bir en fazla 40 mg'a kadar 24 mg/m2 vücut yüzeyalanında Adalimumab veya plasebo olacak şekilde randomize edilmiştir. Çift-kör periyodunutakiben açık etiketli periyotta hastalar ilave 192 hafta boyunca her iki haftada bir 24 mg/m2vücut yüzey alanında Adalimumabı en fazla 40 mg'a kadar subkütan olarak almaya devametmişlerdir. Primer sonlanım noktası, artritli aktif eklem sayısında (deformasyona veya ağrıve/veya hassasiyeti olan eklemlerde hareket kaybına bağlı olmayan şişme), başlangıca göre12. haftadaki değişimdir. Plasebo grubundaki hastalarda ortalama -%11,6 (medyan yüzdedeğişim -%50) olan bu azalma Adalimumab grubundaki hastalarda ortalama -%62,6'dır(medyan yüzde değişim -%8B,9). 156 hafta boyunca OL döneminde, çalışmaya devam edenAdalimumab grubundaki 31 hastanın 26'sında (%B4) aktif artritli eklem sayısındaki düzelmekorunmuştur. Istatİksel olarak anlamlı olmamasına rağmen hastaların çoğunluğu entezitlibölge sayısı, hassas eklem sayısı, şişmiş eklem sayısı, Pediyatrik ACR 50 yanıtı ve PediyatrikACR 70 yanıtı gibi sekonder sonlanım noktalarında klinik iyileşme göstermiştir.

Pediyatrik plak psöriyazis

Adalimumabın etkililiği şiddetli kronik plak psöriyazisli (PGA > 4 ya da >%20 BSA tutulumu ya da >%10 BSA tutulumu ile beraber çok kalın lezyonlar ya da PASI > 20 ya da> 10 ile birlikte klinik olarak ilişkili yüz, genital ya da el/ayak tutulumu ile tanımlandığıüzere) 4 yaş ve üzeri olan ve topikal tedavi ve helioterapi ya da fototerapi ile yetersiz şekildekontrol edilen 114 pediyatrik hastanın katıldığı randomize, çift-kör, kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir.

Hastalar İki haftada bir Adalimumab 0,8mg/kg (40 mg'ye kadar), İki haftada bir 0,4 mg/kg (20 mg'ye kadar) ya da haftalık metotreksat 0,1- 0,4 mg/kg (25 mg'ye kadar) almıştır. 16.haftada 0,8 mg/kg Adalimumaba randomize edilen hastalar, İki haftada bir 0,4 mg/kg yadametotreksata randomize edilen hastalara göre daha fazla pozitif etkililik yanıtı (PASI 75 gibi)göstermişlerdir.

Tablo 26. 16. Haftada Pediyatrik Plak Psöriyazis Etkililik Sonuçları

MTX^	İki haftada bir
N=37	Adalimumab
	0.8mg/kg
	N=38
12 (%32,4)	22 (%57,9)
15 (%40,5)	23 (%60,5)

PASI 75^b

PGA: Temiz/minimalc ^a MTX = metotreksat

^b P=0,027, MTX'e karşı Adalimumab 0,8 mg/kg ^b P=0,083, MTX'e karşı Adalimumab 0,8 mg/kg

PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal elde eden hastalar, 36 haftaya kadar tedaviden kesilmiş ve hastalık kontrolü kaybı açısından izlenmiştir (yani PGA'nın en az 2 derecekötüleşmesi). Daha sonra hastalar ek 16 hafta süreyle, iki haftada bir 0,8 mg/kg adalimumabile tekrar tedavi edilmiş ve tekrar tedavi süresinde gözlemlenen yanıt oranları önceki çift kördönemle benzer bulunmuştur: %78,9'IuK PASI 75 yanıtı (19 hastadan 15'i) ve %52,6'lıkPGA temiz ya da minimal (19 hastadan 10'u).

Çalışmanın açık etiket döneminde, PASI 75 ve PGA temiz ya da minimal yanıtları yeni güvenlik bulgusu olmadan ilave 52 haftaya kadar korunmuştur.

Adolesan hidradenitis suppurativa

Hidradenitis suppurativa (HS) hastası olan adolesanlarda çalışma yapılmamıştır. Adolesan hastalardaki HS tedavisi için adalimumab etkililiği erişkin HS hastalarında gösterilen etkililikve maruziyet-yanıt ilişkisine ve hastalığın seyrinin, patofizyolojisinin ve ilaç etkililiğinin,erişkinlerdekiyle aynı maruziyet düzeylerinde büyük ölçüde benzer olmasına bağlı olaraköngörülmüştür. Adolesan HS popülasyonunda önerilen adalimumab dozunun güvenliliği,erişkinlerde ve benzer veya daha sık dozdaki pediyatrik hastalarda adalimumabın çaprazendikasyon güvenlilik profiline dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik Crohn hastalığı

Adalimumab, Pediyatrik Crohn Hastalığı Aktivitesi İndeksi (PCDAI) skoru > 30 şeklinde tanımlanan orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı (CD) olan 6-17 (sınırlar dahil) yaşlarıarasındaki 192 pediyatrik hastada, vücut ağırlığına (< 40 kg ya da > 40 kg) dayanan dozlardakiindüksiyon ve idame tedavisinin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmışçok merkezli, randomize, çift-kör bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar, CD içinuygulanan konvansiyonel tedavinin (bir kortikosteroid ve/veya bir immünomodülatör içeren)başarısız olduğu hastalardan oluşmuştur. Hastaların, daha önce uygulanan infliksimabtedavisine verdikleri yanıtın ortadan kalkmış olması ya da infliksimabı tolere edememişolmaları mümkündür.

Tüm hastalara, başlangıç vücut ağırlıklarına dayanarak belirlenen bir dozda açık etiketli Adalimumab indüksiyon tedavisi uygulanmıştır: > 40 kg olan hastalar için 0. haftada 160 mgve 2. haftada 80 mg, < 40 kg olan hastalar için sırasıyla 80 mg ve 40 mg'dır.

Hastalar 4. haftada, Tablo 27'de gösterildiği gibi,

OTablo 27. İdame Rejimi Düşük Doz

Hasta Ağırlığı

< 40 kg > 40 kg

Standart Doz

İki haftada bir 20 mg İki haftada bir 40 mg

İki haftada bir 10 mg İki haftada bir 20 mg

Etkililik sonuçları

Çalışmanın primer scnlanım noktası olarak, 26. haftada PCDAI skorunun < 10 olması şeklinde tanımlanan klinik remisyon kullanılmıştır.

Klinik remisyon ve klinik yanıt (PCDAI skorunun başlangıca göre en az 15 puan düşmesi olarak tanımlanmıştır) oranları Tablo 28'de sunulmuştur. Kortikosteroidler ya daimmünomodülatörlerin tedavi kesilme oranları, Tablo 29'da sunulmaktadır.

Tablo 28. Pediyatrik CD Çalışması PCDAI Klinik Remisyon ve Yanıt

26. hafta	Standart Doz İki haftada bir40/20 mgN = 93	Düşük Doz İki haftadabir 20/10 mgN = 95	P değeri'
Klinik remisyon	%3B,7	%28,4	0,075
Klinik yanıt 52. hafta	%59,1	%48,4	0,073
Klinik remisyon	%33,3	%23,2	0,1
Klinik yanıt	%41,9	%28,4	0,038
* Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması

Tablo 29. Pediyatrik CD Çalışması Kortikosteroidlerin ve İmmünomodülatörlerin Kesilmesi ve Fistula Remisyonu

	Standart Doz İki haftada bir 40/20mg	Düşük Doz İki haftadabir 20/10 mg	P değ
Kesilen kortikosteroidler	N= 33	N=38
26. hafta	%84,8	%65,8	0,066
52. hafta	%69,7	%60,5	0,42
İmmünomodülatörler in Kesilmesi2	N=60	N=57
52. hafta	%30	%29,8	0,983
Fistula remisyonu3	N=15	N=21
26. hafta	%46,7	%38,1	0,608
52. hafta	%40	%23,8	0,303

¹ Standart dozun p değerine karşı düşük dozun p değeri karşılaştırması.
² İmmünosüpresan tedavisi ancak hastanın klinik yanıt kriterlerini karşılaması halindeçalışmacının takdirine bağlı olarak, 26. haftada veya sonrasında kesilebilir.

³ Başlangıçtan sonra arka arkaya gerçekleştirilen en az 2 vizitte, başlangıçta akıntılı olan tümfistüllerin kapanması şeklinde tanımlanmaktadır .

Her iki tedavi grubu için, başlangıçtan 26. ve 52. haftaya kadar

VÜCUT

Kütle İndeksi ve büyüme hızında istatistiksel olarak anlamlı artışlar (düzelme) gözlemlenmiştir.

Her iki tedavi grubunda, yaşam kalitesi parametreleri (IMPACT III dahil) için başlangıca göre istatistiksel ve klinik olarak anlamlı düzelmeler de elde edilmiştir.

Pediyatrik CD çalışmasında yer alan 1 00 hasta (n = 1 00), açık etiketli uzun süreli uzatma çalışmasına devam etmiştir. 5 yıllık adalimumab tedavisinden sonra, çalışmaya devam eden50 hastanın

%74'Ü (37/50)%92'Sİ (46/50)Pediyatrik ülseratif kolit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, orta ila şiddetli ülseratif koliti olan (merkezi olarak okunan endoskopiyle doğrulanan şekilde, 6-12 arasında Mayo skoru ile birlikte endoskopi altskorun 2-3 arasında olması) ve konvansiyonel tedaviye yeterli yanıt vermeyen veya 55konvansiyonel tedaviye intoleransı olan 5 ila 17 yaşındaki 93 pediyatrik hastada yürütülençok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmadaki hastalarınyaklaşık

%16'SI

bir önceki anti-TNF tedavisinde başarısız olmuştur. Çalışmaya kayıt sırasındakortikosteroid alan hastaların 4. haftadan sonra kortikosteroid tedavilerini kademeli olarakazaltmalarına izin verilmiştir.

Çalışmanın indüksiyon döneminde 77 hasta, indüksiyon dozları ile 0. haftada ve 1. haftada

2.4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) veya 0. haftada

2.4 mg/kg (maksimum 160 mg), 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80mg) Adalimumab ile çift kör tedavi almak üzere 3:2 oranında randomize edilmiştir. Her ikigrup 4. haftada ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) almıştır. Çalışma tasarımındayapılan bir değişikliğin ardından, indüksiyon dönemine kaydedilen diğer 16 hasta, 0. haftadave 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg)indüksiyon dozu Adalimumab ile açık etiketli tedavi koluna alınmıştır.

8. haftada, Kısmi Mayo Skoru'na (KMS; KMS'de >2 puanlık azalma ve başlangıca göre > %30 azalma olarak tanımlanır) göre klinik yanıt gösteren 62 hasta, her hafta 0,6 mg/kg(maksimum 40 mg) dozunda veya iki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumabdozu ile çift kör idame tedavisi almak üzere eşit şekilde randomize edilmiştir. Çalışmatasarımında yapılan değişiklikten önce, KMS'ye göre klinik yanıt gösteren 12 ek hasta,plasebo almak üzere randomize edilmiş, ancak doğrulayıcı etkililik analizine dahiledilmemiştir.

Hastalık alevlenmesi, en az 3 puanlık (8. haftada KMS 0 ila 2 olan hastalar için), en az 2 puanlık (8. haftada KMS 3 ila 4 olan hastalar için) veya en az 1 puanlık (8. haftada KMS 5ila 6 olan hastalar için) KMS artışı olarak tanımlanmıştır.

12. haftada veya sonrasında hastalık alevlenmesi kriterlerini karşılayan hastalar, yeniden 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ya da 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) indüksiyon dozu almaküzere randomize edilmiştir ve sonrasında ilgili idame dozu rejimini almaya devam etmiştir.

Etkililik sonuçları

Çalışmanın ortak primer sonlanım noktaları, 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon (KMS < 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tammlamr) ve 8. haftada KMS'ye göre klinik yanıtelde eden hastalarda 52. haftada TMS'ye (Tam Mayo Skoru) göre klinik remisy ondur (MayoSkoru < 2 ve > 1 alt skor bulunmaması olarak tanımlanır).

Her bir çift kör Adalimumab indüksiyon grubu hastalar için 8. haftada KMS'ye göre klinik remisyon oranları Tablo 30'da sunulmaktadır.

Tablo 30: 8. Haftada KMS'ye Göre Klinik Remisyon

Adalimumab 0. haftada ve 1. haftadamaksimum 160 mg

N=47
2B/47 (%59,6)

Adalimumab ^a0. haftada maksimum 160mg / 1. haftada plasebo

N=30

Klinik remisyon 13/30 (%43,3)
^a 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab

^b 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab

^C

0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab açık etiketli indüksiyon

dozu ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab dahil değildir

Not 1: Her iki indüksiyon grubu 4. ve 6. haftada 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab

almıştır

Not 2: 8. haftada değerleri eksik olan hastaların sonlanım noktasını karşılamadığı kabul edilmiştir.

52. haftada; iki haftada bir veya haftada bir çift kör maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) Adalimumab idame dozu alan hastalarda 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre klinikremisyon, 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye göre klinik yanıt (Mayo Skoru'nda > 3 puanlıkazalma ve başlangıca göre > %30 azalma olarak tanımlanır), 8. haftada yanıt verenlerdemukozal iyileşme (Mayo endoskopi altskoru < 1 olarak tanımlamr), 8. haftada remisyonagirenlerde TMS'ye göre klinik remisyon ve 8. haftada yanıt verenlerde TMS'ye görekortikosteroidsiz remisyon oranları değerlendirilmiştir (Tablo 31).

Tablo 31: 52. Haftada Etkilik Sonuçları

	Adalimumab ^a	Adalimumab ^b
	İki haftada bir	Her haftada
	maksimum 40 mg	maksimum 40 mg
	N=31	N=31
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik remisyon	9/31 (%29)	14/31 (%45,2)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde klinik yanıt	19/31 (%61,3)	21/31 (%67,7)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde mukozal iyileşme	12/31 (%38,7)	16/31 (%51,6)
8. haftada KMS'ye göre remisyon sağlayanlarda klinikremisyon	9/21 (%42,9)	10/22 (%45,5)
8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde kortikosteroidsizremisyon	4/13 (%30,8)	5/16 (%31,3)

^a İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab ^b Haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab^c Başlangıçta eş zamanlı kortikosteroidler alan hastalarda
Not: 52. haftada eksik değerleri olan veya yeniden indüksiyon ya da idame tedavisi almak üzere randomize edilen hastalar, 52. hafta sonlanım noktaları için yanıt vermemiş olarakdeğerlendirilmiştir

Tespit amaçlı ek etkililik sonlamm noktaları arasında Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi'ne (PÜKAİ) göre klinik yanıt (başlangıca göre PÜKAİ'de > 20 puanlık azalma olaraktammlamr} ve 8. haftada ve 52. haftada PÜKAİye göre klinik remisyon (PÜKAİ < 10 olaraktammlamr) yer almıştır (Tablo 32).

Tablo 32: PÜKAI'ye Göre Tespit Amaçlı Sonlamm Noktaları Sonuçları8. Hafta

Adalimumab ^a0. haftada maksimum 160mg / 1. haftada plasebo

N=30
10/30 (%33,3)

Adalimumab 0. haftada ve 1. haftadamaksimum 160 mg

N=47

22/47 (%46,S)

32/47 (%68,1)

Adalimumab ^e

PÜKAİ'ye göre klinik remisyon
PÜKAİ'ye göre klinik yanıt

15/30 (%50)

52. Hafta Adalimumab ^dIki haftada bir maksimum Haftalık maksimum 40 mg40 mg

N=31
14/31 (%45,2)

N=31

18/31 (%58,1)

8. haftada KMS'ye göre yanıt verenlerde PÜKAİ'yegöre klinik remisyon8. haftada KMS'ye göreyanıt verenlerde PÜKAİ'yegöre klinik yanıt

18/31 (%58,1)

16/31 (%51,6)

^a 0. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg) Adalimumab, 1. haftada plasebo ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg) Adalimumab^b 0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg} ve 2. haftada 1,2mg/kg (maksimum 80 mg} Adalimumab

^C

0. haftada ve 1. haftada 2,4 mg/kg (maksimum 160 mg} Adalimumab açık etiketli indüksiyon dozu ve 2. haftada 1,2 mg/kg (maksimum 80 mg)

Adalimumab dozu dahil değildir

^d İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab

^e Haftalık 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) Adalimumab

Not 1: Her iki indüksiyon grubu 4. haftada ve 6. haftada 0,6 mg/kg

(maksimum 40 mg} Adalimumab almıştır

Not 2: 8. haftada değerleri eksik olan hastaların sonlanım noktalarını karşılamadığı kabul edilmiştir

Not 3: 52. haftada eksik değerleri olan veya yeniden indüksiyon ya da idame tedavisi almak üzere randomize edilen hastalar, 52. hafta sonlanım noktalarıiçin yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir

İdame döneminde yeniden Adalimumab indüksiyon tedavisi alan 6 hastanın 2'si (%33), 52. haftada TMS'ye göre klinik yanıt elde etmiştir.

Yaşam kalitesi

Adalimumab ile tedavi edilen grupların IMPACT III anketi ve İş Üretkenliğinde ve Faaliyetlerde Azalma Anketi (WPAI: Work Productivity and Activity Impairment}skorlarında başlangıca göre klinik olarak anlamlı iyileşmeler gözlemlenmiştir.

Adalimumab ile tedavi edilen gruplarda boy gelişme hızında başlangıca göre klinik olarak anlamlı artışlar (iyileşme) gözlenirken her hafta maksimum 40 mg (0,6 mg/kg) yüksek idamedozundaki hastalarda Vücut Kitle İndeksi'nde başlangıca göre klinik olarak anlamlı artışlar(iyileşme) gözlemlenmiştir.

Pediyatrik üveit

Adalimumabın güvenliliği ve etkililiği, en az 12 hafta süren metotreksat tedavisine dirençli aktif JIA ile ilişkili enfeksiyöz olmayan anterior üveiti olan 2 ila 18 yaş arasındaki 90pediyatrik hastanın dahil edildiği randomize çift-kör, kontrollü bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Hastalar başlangıç metotreksat dozları ile kombine olarak İki haftada birya plasebo ya da 20 mg adalimumab (< 30 kg olmaları durumunda) veya 40 mg adalimumab(> 30 kg olmaları durumunda) almışlardır.

Primer sonlanım noktası "tedavi başarısızlığına kadar geçen süre" olarak belirlenmiştir. Tedavi başarısızlığını değerlendirmedeki kriterler şunlardır: Oküler inflamasyonda kötüleşmeya da uzun süre boyunca iyileşme olmaması, uzun süreli oküler komorbidite gelişimi ilebirlikte kısmi iyileşme ya da oküler komorbiditelerde kötüleşme, izin verilmeyen eş zamanlıilaç kullanımı ve tedavinin uzun bir süreliğine durdurulmasıdır.

Klinik yanıt

Adalimumab, plaseboya kıyasla tedavi başarısızlığına kadar geçen süreyi belirgin olarak geciktirmiştir (bkz Şekil 3, P < 0,0001, log rank testi). Tedavi başarısızlığına kadar geçenortalama süre, plasebo ile tedavi edilen hastalar için 24,1 hafta iken, adalimumab ile tedaviedilen hastaların yalnızca yarısından azında tedavi başarısızlığı görülmüş olduğundanortalama süre hesaplanamamıştır. Adalimumab, risk oranında görüldüğü üzere plaseboyakıyasla tedavi başarısızlığı riskini %75 oranında belirgin olarak azaltmıştır (HR = 0,25 [%95GA: 0,12, 0,49]).

Şekil 3: Pediyatrik Üveit Çalışmasında Tedavi Başarısızlığına Kadar Geçen Süreyi Özetleyen Kaplan-Meier Eğrileri5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

40 mg'lık tek bir dozun subkütan uygulanmasından sonra adalimumabm emilim ve dağılımı yavaştır ve doruk serum konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 5 gün sonraulaşılmaktadır. Adalimumab ile yapılan 3 çalışmada, 40 mg'lık tek bir subkütan dozu takibenortalama mutlak biyoyararlanım %64 olmuştur. 0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tekintravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar, dozla orantılıdır.

0,5 mg / kg (~ 40 mg) dozdan sonra, klirens 11 ila 15 ml/saat arasında değişmiş, dağılım hacmi

(V SS)

5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarı ömrü yaklaşık ikihafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdaki adalimumabkonsantrasyonları serumdakine göre % 31-96 arasında değişmiştir.

Erişkin romatoid artritli hastaların, 2 haftada bir 40 mg dozunda subkütan Adalimumab uygulamasını takiben ortalama kararlı durum konsantrasyonları eşzamanlı uygulananmetotreksat olmaksızın yaklaşık 5 mikrogram/mL ve eşzamanlı uygulanan metotreksat ile 89 mikrogram/mL olmuştur. Kararlı durumda serum adalimumabın çukur düzeyleri iki haftadabir ve haftada bir 20, 40 ve 80 mg'lık subkütan dozu takiben doz ile kabaca orantılı biçimdeyükselmiştir.

4-17 yaşları arasındaki poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit (JIA) hastalarına İki haftada bir subkütan olarak 24 mg/m2 (maksimum 40 mg) uygulanmasının ardından kararlı durum serumadalimumab çukur konsantrasyonu (20. haftadan 48 haftaya kadar ölçülen değerler),metotreksat olmadan adalimumab kullanımında 5,6±5,6 mikrogram/mL (%102 CV) vemetotreksat ile birlikte kullanımında 10,9 ± 5,2 mİkrogram/mL (%47,7 CV) olmuştur.

24 mg/m2 dozda adalimumab uygulanan 2-4 yaş arasında veya 4 yaş üzerinde olup vücut ağırlığı < 15 kg olan JIA hastalarında, ortalama kararlı durum serum adalimumab çukurkonsantrasyonları, metotreksat olmadan adalimumab kullanımında 6±6,1 mikrogram/mL(%101 CV) ve metotreksat ile birlikte kullanımında 7,9 ± 5,6 mikrogram/mL (%71,2 CV)olmuştur.

6 ila 17 yaş arasındaki entezit ile ilişkili artritli hastalarda subkütan enjeksiyon yoluyla iki haftada bir 24 mg/m2 (maksimum 40 mg) uygulanması sonrasında ortalama kararlı durum(24. haftada ölçülen değerler) serum adalimumab çukur konsantrasyonları metotreksatolmadan adalimumab kullanımında 8,8±6,6 mikrogram/mL ve metotreksat ile birliktekullanımında 11,8 ± 4,3 mikrogram/mL olmuştur.

Erişkin non-radyografik aksiyal spondiloartrit hastalarında iki haftada bir 40 mg dozunda subkütan olarak uygulanan adalimumab tedavisi sonrasında, 68. haftada ortalama (±SD)çukur kararlı durum konsantrasyonu 8 ± 4,6 mİkrogram/mL olmuştur.

Erişkin psöriyazisli hastalarda, İki haftada bir adalimumab 40 mg monoterapisiyle 5 mikrogram/mL olan ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonuna ulaşılmıştır.

Kronik plak psöriyazis hastalığı olan pediyatrik hastalara 0,8 mg/kg (maksimum 40 mg) subkütan yoldan her hafta ortalama ±SD kararlı durum adalimumab konsantrasyonu yaklaşıkolarak 7,4±5,8 mikrogram/mL (% 79) CV) olmuştur.

Erişkin hidradenitis suppurativa hastalarında, 0. haftada 1 60 mg ve ardından 2. haftada 80 mg Adalimnmab dozu ile, 2. hafta ve 4. haftada yaklaşık 7 ila 8 mİkrogram/mL adalimumabserum taban konsantrasyonları elde edilmiştir. 12. hafta ile 36. hafta arasındaki ortalama sabitdurum taban konsantrasyonu, haftada bir kez adalimumab 40 mg tedavisi sırasında yaklaşık8 ila 10 mikrogram/mL olarak saptanmıştır.

Adolesan HS hastalarındaki adalimumab maruziyeti popülasyon farmakokinetik modellemesi kullanılarak ve diğer pediyatrİk hastalardaki (pediyatrik psoriyazis, jüvenil idiyopatik artrit,pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ile ilişkili artrit) çapraz endikasyon farmakokinetiğinedayalı simülasyonla öngörülmüştür. Tavsiye edilen adolesan HS dozu, İki haftada bir 40mg'dır. Adalimumaba maruziyet vücut ağırlığından etkilenebileceğinden, yüksek vücutağırlığına sahip ve yetersiz yanıt alan adolesanlar, erişkinler için tavsiye edilen her hafta 40mg doz uygulamasından faydalanabilir.

Crohn hastalığı olan hastalarda, 0. haftada 80 mg Adalimumab yükleme dozunu takiben 2. haftada 40 mg Adalimumab dozu ile indüksiyon döneminde ortalama 5,5 mikrogram/mL olanserum adalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. 0. haftada 160 mg Adalimumabyükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg Adalimumab ile indüksiyon döneminde ortalama12 mikrogram/mL serum adalimumab çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada bir40 mg Adalimumab idame dozu alan Crohn hastalarında ortalama 7 mİkrogram/mL olanortalama kararlı durum çukur düzeyleri gözlemlenmiştir.

Orta ila şiddetli derecede Crohn hastalığı olan pediyatrik hastalarda, açık etiketli adalimumab indüksiyon dozu, 40 kg'lık vücut ağırlığı kesme noktasına (cut-off) bağlı olarak 0 ve 2.haftalarda sırasıyla 160/80 ya da 80/40 mg olmuştur. 4. haftada hastalar, vücut ağırlıklarmabağlı olarak 1:1 oranında standart doz (İki haftada bir 40/20 mg) ya da düşük doz (iki haftadabir 20/10 mg) idame tedavisi gruplarına randomize edilmiştir. 4. haftada ulaşılan ortalama(±SD) serum adalimumab çukur konsantrasyonları, > 40 kg olan hastalar (160/80 mg) için15,7 ± 6,6 mikrogram/mL ve < 40 kg olan hastalar (80/40 mg) için 10,6 ± 6,1 mİkrogram/mLolarak belirlenmiştir.

Randomize edildikleri tedavi grubunda kalan hastalar için, 52. haftadaki ortalama (±SD) serum adalimumab çukur konsantrasyonları, standart doz grubu için 9,5±5,6 mİkrogram/mLve düşük doz grubu için 3,5±2,2 mikrogram/mL olarak saptanmıştır. 52 hafta boyunca ikihaftada bir adalimumab tedavisi almaya devam eden hastalarda ortalama çukurkonsantrasyonları sürdürülmüştür. Dozu haftalık rejimden haftalık rejime yükseltilen hastalariçin, 52. haftada adalimumabın ortalama (±SD) serum konsantrasyonları 15,3 ± 11,4mikrogram/mL (40/20 mg, haftalık) ve 6,7 ± 3,5 mİkrogram/mL (20/10 mg, haftalık)olmuştur.

Ülseratif kolit hastalarında, 0. haftada 160 mg Adalimumab yükleme dozunu takiben 2. haftada 80 mg Adalimumab dozu indüksiyon periyodu sırasında yaklaşık 12mİkrogram/mL'lik adalimumab serum çukur konsantrasyonlarına ulaşılmıştır. İki haftada birAdalimumab 40 mg idame dozu alan ülseratif kolit hastalarında, yaklaşık 8mikrogram/mL'lİk ortalama kararlı durum çukur seviyeleri gözlemlenmiştir.

Pediyatrik ülseratif kolit hastalara İki haftada bir 0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) vücut ağırlığına dayalı dozlamanın subkütan uygulamasının ardından 52. haftada ortalama kararlıdurum serum adalimumab dip konsantrasyonu 5,01±3,28 -mİkrogram/mL olmuştur. Her hafta0,6 mg/kg (maksimum 40 mg) alan hastalar için 52. haftada ortalama (±SD) kararlı durumserum adalimumab dip konsantrasyonu 15,7±5,6 mİkrogram /mL olmuştur.

Erişkin üveit hastalarında, 0. haftada 80 mg Adalimumab yükleme

DOZU VE ONU

takiben 1. haftadan itibaren İki haftada bir 40 mg adalimumab yaklaşık 8 ila 10 mikrogram/mL'likortalama kararlı durum konsantrasyonları ile sonuçlanmıştır.

Pediyatrik üveit hastalarında adalimumab maruziyeti, diğer pediyatrik hastalar üzerinden (pediyatrik psöriyazis, jüvenil idiyopatik artrit, pediyatrik Crohn hastalığı ve entezit ile ilişkiliartrit) popülasyon farmakokinetik modellemesi ve çapraz endİkasyon farmakokinetiğinedayalı simülasyon kullanılarak hesaplanmıştır. 6 yaşından küçük çocuklarda yükleme dozukullanımı ile ilgili herhangi bir klinik maruziyet verisi bulunmamaktadır. Öngörülenmaruziyet hesaplamaları, metotreksat yokluğunda yükleme dozunun başlangıçta sistemikmaruziyeti arttırabileceğine işaret etmektedir.

Adalimumab maruziyeti ve etkililiği, popülasyon farmakokinetik ve farmakokinetik/ farmakodinamik modelleme ve simülasyonu ile 2 haftada bir 80 mg ile tedavi alan hastalarile haftada bir 40 mg ile tedavi edilen hastaların (RA, HS, ÜK, CH veya Ps'li erişkin hastalar,adolesan HS'li hastalar ve 40 kg ve üzerindeki pediyatrik CH ve ÜK hastaları dahil)karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür.

Pediyatrik popülasyonda maruziyet-yanıt ilişkisi

JIA hastalarında (poliartiküler JIA ve entezit ile ilişkili artrit) yürütülen klinik çalışmaya dayanarak, maruziyet-cevap ilişkisi, plazma konsantrasyonları ile PedACR 50 yanıtı arasındasaptanmıştır. Olası en yüksek PedACR 50 yanıt (EC50) olasılığının yarısını oluşturan belirginadalimumab plazma konsantrasyonu, 3 mikrogram/mL (% 95 GA:1-6 mİkrogram/mL)'dir.

Şiddetli kronik plak psöriyazisi olan pediyatrik hastalarda adalimumab konsantrasyonu ve etkililiği arasındaki maruz kalma-cevap ilişkisi sırasıyla PASI 75 ve PGA temiz veya minimaliçin belirlenmiştir. PASI 75 ve PGA temiz veya minimal, her ikisi de benzer görünen yaklaşık

4,5 mİkrogram/mL'lİk EC50 ile (sırasıyla %95 GA 0,4-47,6 ve 1,9-10,5) artan adalimumabkonsantrasyonları ile artmıştır.

Dağılım:

0,25 ile 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozdan sonraki konsantrasyonlar dozla orantılıdır. 0,5 mg/kg (~ 40 mg) dozdan sonra, boşluklar 11 ila 15 mL/saat arasında değişmiş,dağılım hacmi

(V SS)

5 ila 6 litre arasında değişmiş ve ortalama terminal faz yarı ömrü yaklaşıkiki hafta olmuştur. Çeşitli romatoid artritli hastalardaki sinoviyal sıvıdaki adalimumabkonsantrasyonları serumdakine göre % 31-96 arasında değişmiştir.

Biyotransformasyon:

Adalimumabın biyotransformasyonu klinik çalışmalarda incelenmemiştir.

Ehminaşyon:

1300'den fazla romatoid artrit hastasından alınan veriler üzerinde yürütülen popülasyon farmakokinetik analizleri, adalimumabın görünür klirensinin vücut ağırlığında artış ilearttığını açığa çıkarmıştır. Kilo farklılıklarına göre uyarlama yapıldıktan sonra cinsiyet veyaşın, adalimumab klirensini minimal düzeyde etkiledikleri görülmüştür. Serbest adalimumab(anti-adalimumab antikorlarına [AAA] bağlı olmayan) serum seviyelerinin, AAA düzeyleriölçülebilen hastalarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.

Doğrusallık/Poğrusal olmayan durum:

0,25 ila 10 mg/kg arasında değişen tek intravenöz dozlardan sonra, konsantrasyonlar dozla orantılıydı.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer/Böbrek yetmezliği:

Karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda Adalimumab ile çalışma yapılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler tek doz toksisitesi, yinelenen doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlarda özel bir tehlike olmadığını göstermiştir.

Sinomolgus maymunlarında 0, 30 ve 100 mg/kg dozlarında bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite/perinatal gelişim çalışması yapılmış (9-17 maymun/grup) ve fetüslerde adalimumababağlı hasara ilişkin bulgular görülmemiştir. Kemirgen TNF'sine karşı sınırlı çaprazreaktivitesi olan bir antikor ve kemirgenlerde nötralizan antikor gelişimi için uygun bir modelbulunmadığından adalimumab ile ne karsinojenisite çalışmaları ne de fertilite ve postnataltoksisite için standart değerlendirme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Adipik asit Sitrik asit monohidratSodyum klorürMannitolPolisorbat 80Sodyum hidroksitHidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından bu tıbbi ürün başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-S°C'de buzdolabında saklanmalıdır. Işıktan korumak için kalem kullanım anına kadar kutusunda muhafaza edilmelidir. Dondurulmamalıdır.

Tek bir kullanıma hazır kalem maksimum 25°C'ye kadar, oda sıcaklığında 14 gün saklanabilir. Enjektör ışıktan korunmalıdır ve 14 gün içinde kullanılmazsa atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutuda 2 adet kullanıma hazır kalem vardır.

HYRIMOZ, kullanıma hazır şırınga ve kullanıma hazır dolu enjeksiyon kalemi (SensoReady) biçiminde sağlanır.

Kullanıma hazır şırınga içinde sağlanan HYRIMOZ 40 mg enjeksiyonluk çözelti (enjeksiyon) 0,8 mL'lik, şeffaf ile hafif opalesan, renksiz ile hafif sarımtırak arası bir çözelti olarak temin edilir.

HYRIMOZ, 0,8 mL'lik çözelti olarak tek kullanımlık, şeffaf, tip I cam şırınga içinde, paslanmaz çelik iğnesi, parmak flanşlı iğne koruması, kauçuk iğne kapağı ve plastik piston silindiri ile berabersağlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

HYRIMOZ (Adalimumab 40 mg) Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak içindir. Gerekli uygun tıbbi takibinyapılması ve uygun enjeksiyon tekniğinin hastaya yeterince öğretilmesinden sonra doktorunkarar vermesi durumunda hasta HYRIMOZ enjeksiyonunu kendi kendine uygulayabilir.

HYRIMOZ, aynı enjektör veya flakonda başka bir ilaç ile karıştırılmamalıdır.

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Suryapı & Akel

İŞNO:

6 34805Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/84

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEMETARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.03.2023

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Hyrimoz 40 Mg/0.8 Ml Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Kalem Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIHYRIMOZ 40 mg/0,8 mL enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır kalem SterilUYARI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı

maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});4.1 Terapötik endikasyonlar

Romatoid Artrit

Jüvenil idiyopatik artrit

Poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Entezit ile ilişkili artrit

Aksiyal SpondiloartritAnkilozan Spondilit(AS)

Radyografik olarak AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

Psöriyatik Artrit

HYRIMOZ'UN HASTALıĞıN POLIARTIKÜLER SIMETRIK ALT TIPLERI OLAN HASTALARDA PERIFERIK EKLEM HASARıNıN PROGRESYON HıZıNı AZALTTıĞı VE FIZIKSEL FONKSIYONU IYILEŞTIRDIĞI RADYOGRAFIKÖLÇÜTLERLE GÖSTERILMIŞTIR (BKZ. BÖLÜM 5.1).Psöriyazis

Pediyatrik plak psöriyazis

Hidradenitis suppurativa (HS)

Crohn Hastalığı

Pediyatrik Crohn Hastalığı

Ülseratif kolit

Pediyatrik ülseratif kolit

Üveit

Pediyatrik üveit

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkin yaş grubu:

Romatoid Artrit

Tedaviye ara verilmesi

Psöriyatik Artrit, Ankilozan Spondilit ve Radyograjik olarak AS kanıtı olmayan Aksiyal Spondiloartrit

Psöriyazis

Hidradenitis suppurativa

Crohn Hastalığı

Ülseratif kolit

Üveit

Pediyatrik yaş grubuJüvenil idiyopatik artrit2 yaş ve üstü poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit

Tablo 1- Poliartiküler jüvenil idiyopatik artriti olan hastalar için HYRIMOZ dozu

Hasta ağırlığı

Doz rejimi

Entezit ile ilişkili artrit

Tablo 2- Entezit ile ilişkili artriti olan hastalar için HYRIMOZ dozu

Hasta ağırlığı

Doz rejimi

Psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit de dahil olmak üzere aksiyal spondiloartrit

Pediyatrik plak psöriyazis

Tablo 3- Plak Psöriyazisli Pediyatrik Hastaları için HYRIMOZ Dozu

Hasta ağırlığı

Doz rejimi

Adölesan hidradenitis suppurativa (12 yaşından itibaren, en az 30 kg ağırlığında)

Pediyatrik Crohn hastalığı

Tablo 4. Cro

ın Hastalığı Olan Pediyatrik Hastalar için HYRIMOZ Dozu

Hasta

ağırlığı

İndüksiyon dozu

4. ıaftadan İtibaren Başlayanİdame Dozu

Pediyatrik ülseratif kolit

Tablo 5. Ülserai

if Kolitli Pediyatrik Hastalar İçin HYRIMOZ Dozu

Hasta ağırlığı

İndüksiyon dozu

4. ıaftadan İtibaren Başlayanİdame Dozu*

Pediyatrik Üveit

Tablo 6 - Pediyatrik Üveit Hastaları için HYRIMOZ Dozu

Hasta Ağırlığı

Doz Rejimi

UZUN SÜRELI TEDAVI ILE ILGILI YARAR VE RISKLERIN YıLLıK OLARAK DEĞERLENDIRILMESI ÖNERILMEKTEDIR (BKZ. BÖLÜM 5.1).

Uygulama şekli:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Pediyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon:

4.3 Kontrendikasyonlar

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.Enfeksiyonlar

Ciddi enfeksiyonlar

Tüberküloz

Diğer fırsatçı enfeksiyonlar

Hepatit B reaktivasyonu

Nörolojik olaylar

Alerjik reaksiyonlar

İmmünosüpresyon

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar

MTX^C

^CN=63

MTX^C

^CN=207