Grafta 0,5 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GRAFTA 0,5 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir kapsül 0,5 mg anagrelide eşdeğer 0,57 mg anagrelid hidroklorür içerir.

Yardımcı madde(Ier):

Laktoz anhidrat (inek sütü kaynaklı) 20,53 mg Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 50,90 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMl

Sert kapsül

Opak beyaz renkli kapsül içerisinde, beyaz renkli toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GRAFTA, hidroksiüre ve aspirin tedavisine yanıt vermeyen, venöz trombozu olan veya hidroksiüre kullanımı sonrası tolere edilemeyecek derecede anemi ve/veya lökopeni gelişenyüksek vasküler riskli esansiyel trombositemi tedavisinde endikedir.

Ayrıca, GRAFTA, miyeloproliferatif hastalıklar (miyelofibrosiz, polisitemia vera, kronik miyeloid lösemi, trombositomozla giden atipik miyeloproliferatif/ miyelodisplastik sendromu)seyrinde gelişen trombositoz tedavisinde, yukarıdaki koşullarda hidroksiüre ile yanıt eldeedilemezse kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

GRAFTA tedavisi, esansiyel trombositemili hastaların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Anagrelid için önerilen başlangıç dozu 1mg/gündür, bu doz oral olarak günde iki defa alınarak sağlanır (0,5 mg/doz).

Başlangıç dozu en az bir hafta uygulanmalıdır. Bir hafta sonrasında, trombosit sayısını

9 9

600x10 /l düzeyi altına düşürmek ya da bu düzeyde tutmak ve ideal olarak da 150 x 10 /l ve

⁹

Belge Doı ıaraİ!ğın^datuy¥„&kⁱ.ç}n^g?rı^kliçⁿd^üş^ük i^tkgⁱena^dop^zÂuLaşma^k^çⁱ.nur^doe^zg^b^rreyasii-teemee^ly^de

titre edilebilir. Doz artışı, herhangi bir haftada 0,5 mg/gün'ü aşmamalı ve önerilen maksimum tek doz 2,5 mg'ı geçmemelidir (Bkz. Bölüm 4.9). Klinik geliştirmede, 10 mg/gün dozkullanılmıştır.

Anagrelid tedavisinin etkisi düzenli olarak kontrol edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Eğer başlangıç dozu >1mg/gün ise, trombosit sayımı tedavinin ilk haftasında iki günde bir gerçekleştirilmelidir ve sonrasında stabil bir tedaviye ulaşılmasını takiben haftada en az bir defasayım yapılmalıdır.

Genellikle, trombosit sayısındaki düşüş tedavi başlangıcından itibaren 14-21 gün içinde gözlenir ve hastaların çoğunda, yeterli terapötik cevap 1-3 mg/gün yitilikte görülür (kliniketkilerle ilgili daha ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

GRAFTA oral kullanım içindir. Kapsüller bütün halde yutulmalıdır. Kapsül açılmamalı içeriği bir sıvı içerisinde seyreltilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalar için sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri veyararları tedaviye başlamadan önce değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için sınırlı farmakokinetik veri bulunmaktadır. Ancak, hepatik metabolizma anagrelid klirensinin temel yolağını temsil eder ve bu nedenle karaciğerfonksiyonunun bu süreci etkilemesi beklenir. Bu yüzden orta ya da ciddi düzeyde karaciğeryetmezliği bulunan hastaların anagrelid tedavisi almaması önerilmektedir. Hafif karaciğeryetmezliği olan hastalarda anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve faydaları, tedaviyebaşlanmadan önce değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Anagrelidin çocuklarda kullanımında etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmemiştir. Çocuklar ve adölesanlarda deneyim oldukça kısıtlıdır; anagrelid bu hasta grubunda dikkatlekullanılmalıdır. Spesifik pediyatrik kılavuzların yokluğunda, DSÖ yetişkinlerde EsansiyelTrombositemili (ET) için tanı kriterlerinin, pediyatrik popülasyon ile ilişkili olduğu kabul edilir.Esansiyel trombositemi için tanı kılavuzları dikkatle takip edilmeli ve emin olmama durumundaperiyodik olarak tanı yeniden değerlendirilmelidir (genetik analiz ve kemik iliği biyopsisi ileolabilir), kalıtsal ya da sekonder trombositozu ayırt edebilmek için bir çaba gösterilmelidir.

Genellikle yüksek riskli pediyatrik hastalarda, sitoredüktif tedavi düşünülmektedir.

Anagrelid: \ıd%vi|j.salff,z^cnai;t^^mSŞIİa^st^alai*ⁿ®^alai¥.^has!^aSkhbalir!iJsrlaiaj!.^erlsdife,gs^lf"

Belge Do

JyS

ı:https:/

ge lakıp .

ciye.gov.tr/sagfi

hastalarda başlatılmalıdır. Eğer tedavi başlatılırsa, anagrelid ile tedavinin faydaları ve riskleri düzenli bir şekilde takip edilmeli ve devam eden tedaviye olan ihtiyaç periyodik olarakdeğerlendirilmelidir.

Hedeflenen trombosit, hastanın bireysel durumuna göre tedavi eden doktor tarafından belirlenir.

Yaklaşık 3 ay sonrasında anlamlı tedavi yanıtı alınamayan pediyatrik hastalarda tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

Güncel veriler, bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2'de bulunmaktadır ancak pozoloji üzerine bir öneri yapılamamaktadır

Geriyatrik popülasyon

ET hastası yaşlı ve genç nüfus arasında gözlenen farmakokinetik farklılıklar (Bkz. Bölüm 5.2), hastaya göre bireysel düzenlenmiş anagrelid rejimine ulaşmak için gerekli farklı doztitrasyonu ya da farklı başlangıç rejimini garantilemez.

Klinik geliştirme esnasında, anagrelid verilen hastaların yaklaşık %50'si 60 yaşın üzerindedir ve bu hastalarda yaşa özel bir değişikliğe ihtiyaç duyulmamıştır. Ancak, beklendiği üzere buyaş grubundaki hastalarda, ciddi yan etkilerin görülme sıklığı iki katı gözlenmiştir (temel olarakkardiyak).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Daha önce anagrelide ya da 6.1 bölümünde listelenen diğer yardımcı maddelere karşıaşırı duyarlılığı olan hastalarda,

• Orta ya da ciddi düzeyde böbrek yetmezliği olan (kreatin klirensi <50 ml/dk) hastalarda,

• Orta ya da ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer yetmezliği

Anagrelid tedavisine başlamadan önce hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda potansiyel riskler ve faydalar değerlendirilmelidir. Transaminaz düzeylerinde artış olan hastalardaönerilmemektedir (normal üst sınırın 5 katından fazla) (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliği

Tedaviye başlanmadan önce böbrek yetmezliği olan hastalarda potansiyel riskler ve faydalar değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Takip

ın

Tedavi; tam kan sayımı (hemoglobin, lökosit ve trombosit sayısı), karaciğer fonksiyonu değerlendirmesi (ALT ve AST), böbrek fonksiyonları (serum kreatin ve üre) ve elektrolitlerin(potasyum, magnezyum ve kalsiyum) değerlendirilmesini de içerecek şekilde hastanın yak

şekilde klinik takibini gerektirmektedir.

Trombosit

Anagrelid tedavisinin durdurulmasını takip eden 4 gün içerisinde trombosit sayısı artacaktır ve 10-14 gün içerisinde tedavi öncesi düzeyine, muhtemelen temel değerlerinin üzerinde geridönecektir. Bu yüzden trombositler sıkça takip edilmelidir.

Kardiyovasküler

Torsade de pointes, ventriküler taşikardi, kardiyomiyopati, kardiyomegali ve konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler advers etkiler raporlanmıştır (Bkz.Bölüm 4.8).

Doğuştan uzun QT sendromu olan, zamanla kazanılan QTc uzaması hikayesi, QTc aralığını uzatabilecek beşeri tıbbi ürünlerin alımı ve hipokalemi gibi bilinen QT aralığının uzaması içinrisk faktörlerine sahip olan hastalarda anagrelid kullanımında dikkat edilmelidir.

Anagrelid ya da onun aktif metaboliti 3-hidroksi-anagrelid maksimum plazma konsantrasyonu daha yüksek (Cmaks) olabilecek popülasyonlarda da (örneğin karaciğer yetmezliği ya daCYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanım) anagrelid alımında dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm4.5).

QTc aralığına etkisinin yakından izlenmesi önerilmektedir.

Anagrelid tedavisine başlamadan önce, tedavi öncesi temel EKG ve ekokardiyografiyi de içeren kardiyovasküler değerlendirme önerilmektedir. Tedavi boyunca, daha ayrıntılıkardiyovasküler araştırma ve değerlendirme gerektirebilecek kardiyovasküler etkilerigözlemlemek için tüm hastalar düzenli olarak (örneğin EKG ya da ekokardiyografi ile) takipedilmelidir. Anagrelid alımı öncesinde hipokalemi ya da hipomagnezemi varsa düzeltilmelidirve tedavi boyunca düzenli olarak takip edilmelidir.

Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III'ün bir inhibitörüdür ve pozitif inotropik ve kronotropik etkileri sebebiyle, anagrelid, kalp rahatsızlığı olan ya da olma şüphesi olan tümyaş gruplarında dikkatle kullanılmalıdır. Dahası, ciddi kardiyovasküler advers olaylar, bilinenbir kalp rahatsızlığı olmayan ve normal tedavi öncesi kardiyovasküler sonuçları olanhastalarda dahi gözlenmiştir.

Anagrelid ancak, potansiyel tedavi faydaları, potansiyel risklerden daha ağır bastığında kullanılmalıdır.

Pulmoner hipertansiyon

Anagrelid ile tedavi edilen hastalarda, pulmoner hipertansiyon vakaları raporlanmıştır. Anagrelid tedavisine başlamadan önce ve tedavi süresince, hastalar altta yatankardiyopulmoner hastalık belirtileri ve semptomları için değerlendirilmelidir.

^ Bu

belge, güvenli erektrbniK imza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Belge Do

Pediyatrik popülasyon

Anagrelidin pediyatrik popülasyonda kullanımı üzerine oldukça sınırlı veri bulunmaktadır ve bu hasta grubunda anagrelid dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2).

Yetişkin popülasyonda olduğu gibi, tedavi öncesi ve tedavi süresince düzenli olarak tam kan sayımı ve kardiyak, hepatik ve renal fonksiyon değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalıkmiyelofibroz ya da AML'ye ilerleyebilir. Bu şekilde bir ilerlemenin oranı bilinmese de,çocuklar daha uzun hastalık seyrine sahiptir ve bu yüzden yetişkinlere kıyasla maligniteye geçişevresi için daha yüksek riskte olabilir. Hastalığın seyrini gözlemlemek için çocuklar düzenliolarak, fiziksel muayene, ilgili hastalık belirtilerinin değerlendirilmesi ve kemik iliği biyopsisigibi standart klinik uygulamalara göre izlenmelidir.

Herhangi bir anormallik hızla değerlendirilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır, bu önlemler dozun düşürülmesi, ilaca ara verilmesi ya da ilacın kesilmesi şeklinde olabilir.

Klinik olarak etkileşimler

Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III'ün (PDE III) bir inhibitörüdür. Anagrelidin, milrinon, amrinon, enoksimon, olprinon ve silostazol gibi diğer PDE III inhibitörleri ilebirlikte alımı önerilmemektedir.

Anagrelidin, asetilsalisilik asit ile birlikte alımı majör hemorajik olaylar ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

Laktoz uyarısı

GRAFTA laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anagrelid ve diğer tıbbi ürünler arasındaki olası etkileşimleri araştıran kısıtlı sayıda farmakokinetik ve/veya farmakodinamik çalışmalar mevcuttur.

Diğer etkin maddelerin anagrelid üzerindeki etkileri:

• İnsanlarda yürütülen

in-vi^vo

CYP1A2 inhibitörleri

• Anagrelid öncelikle CYP1A2 tarafından metabolize edilir. CYP1A2'nin fluvoksamin ve enoksasinin de aralarında bulunduğu birtakım beşeri tıbbi ürünler tarafından inhibeedildiği bilinmektedir ve bu beşeri tıbbi ürünler teorik olarak anagrelid klirensiniolumsuz yönde etkiler.

CYP1A2 indükleyiciler

• Omeprazol gibi CYP1A2 indükleyicileri, anagrelid maruziyetini düşürebilir (Bkz. ^Bölüm5.²⁾.^Anagrelidvenli0t^kİ^lÜİ^kmzaiveızalagüve^{nliliğiüzerindeki son}uç^ları

Belge Do

alımında klinik ve biyolojik takip yapılmalıdır. Gerekirse, anagrelid doz ayarlaması yapılmalıdır.

Anagrelidin diğer etkin maddeler üzerindeki etkileri

• Anagrelid sınırlı düzeyde CYP1A2'ye karşı inhibitör etki gösterir, bu da teorik olarak,bu klirens mekanizmasını paylaşan beşeri tıbbi ürünler ile birlikte alımında olası biretkileşim gösterebilir, örn. teofilin.

• Anagrelid bir PDE III inhibitörüdür. İntroplar milrinon, enoksimon, amrinon, olprinonve silostazol gibi benzer özelliğe sahip beşeri tıbbi ürünleri etkileri anagrelidtarafından artırılabilir.

• İnsanlarda,

in vivo

• Esansiyel trombositemi tedavisinde kullanım için önerilen dozlarda, anagrelidtrombosit fonksiyonlarını inhibe eden veya değiştiren diğer beşeri tıbbi ürünlerinetkilerinin gücünü artırabilir, örn. asetilsalisilik asit.

• Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik etkileşim çalışması, günde bir defa 1 mganagrelidin tekrarlanan dozunun günde bir defa 75 mg asetilsalisilik asit ile birliktealımında, her bir etkin maddenin anti-trombosit agregasyon etkilerini, tek başınaasetilsalisilik asit alımına göre daha güçlendirdiğini göstermiştir. Asetilsalisilik asit veanagrelidi birlikte alan bazı ET hastalarında majör hemoraji gözlenmiştir. Bu yüzden,anagrelidin asetilsalisilik asit ile birlikte alımında özellikle de tedavi başlamadan öncehemoraji için yüksek risk profili olan hastalarda potansiyel risklerdeğerlendirilmelidir.

• Anagrelid bazı hastalarda intestinal rahatsızlığa sebep olabilir ve hormonal oralkontraseptiflerin absorpsiyonunu zayıflatabilir.

Gıda etkileşimleri

• Gıda alımı, anagrelid absorpsiyonunu geciktirir, fakat sistemik maruziyeti belirgin birşekilde değiştirmemektedir.

• Yiyecek alımının biyoyararlanım üzerindeki etkisi, anagrelid kullanımında klinikolarak ilintili kabul edilmemektedir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

GRAFTA oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Anagrelid, hormonal oral kontraseptiflgriniabsörpsiyoBunuBayıflHtab'^^iPi'- Çocuk doğurma potansiyeli olan

Belge Do Kodu: lZW56Q3NRM0FyYnUyYnUySHY3SHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

kadınlar, anagrelid tedavisi sırasında uygun doğum kontrol yöntemlerini kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda anagrelid kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda yürütülen çalışmalar, üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyelrisk bilinmemektedir. Bu yüzden GRAFTA hamilelik esnasında önerilmemektedir.

Eğer hamilelik esnasında anagrelid kullanılırsa ya da anagrelid kullanan hasta hamile kalırsa, ilacın fetüse vereceği potansiyel zararlar ile ilgili hasta bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Anagrelidin/metabolitlerinin, anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut veri, anagrelid/metabolitlerinin süte geçtiğini göstermektedir.Yenidoğan/infant için risk göz ardı edilemez. Anagrelid ile tedavi sırasında emzirmebırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Anagrelidin insandaki fertilite üzerindeki etkisine dair veriler mevcut değildir. Erkek sıçanlarda anagrelid ile fertilite üzerine veya üreme performansı üzerine etki olmamıştır. Dişi sıçanlardaterapötik aralığın eksez dozlarının kullanılması sonucunda anagrelid, döllenmiş yumurtanınimplantasyonunu engellemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klinik geliştirme sırasında, yaygın olarak baş dönmesi bildirilmiştir.

GRAFTA kullanımı sırasında baş dönmesi ile karşılaşanlara araç ve makine kullanmamaları önerilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profili özeti

Anagrelidin güvenliği, 4 açık etiketli klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalardan 3'ünde yaklaşık 2 mg/gün ortalama anagrelid dozu alan 942 hasta güvenlilik içindeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalardan 22 hasta, 4 yıla kadar anagrelid almıştır.

Diğer çalışmada yaklaşık 2 mg/gün ortalama dozunda anagrelid 3660 hastaya verilmiş ve güvenlilik değerlendirilmiştir. Bu çalışmada 34 hasta, anagrelidi 5 yıla kadar kullanmıştır.

Anagrelid alımında raporlanan en temel advers reaksiyonlar: yaklaşık %14 kişide baş ağrısı, yaklaşık %9'da çarpıntı, yaklaşık %6'da mide bulantısı ve sıvı tutulumu birlikte, %5'te de ishalolmuştur. Bu advers ilaç reaksiyonları, anagrelid farmakolojisine bağlı olarak beklenir (PDEIII'ün engellenmesi). Kademeli doz titrasyonu, bu etkilerin hafifletilmesine yardımcı olabilir(Bkz. Bölüm 4.2).

Advers reaksiyonlar tablosu

Klinik çalışmalardan, güvenlik çalışmalarından ve raporlardan ortaya çıkan advers reaksiyonlar

aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor: eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor.

Pediyatrik Hastalar

6-17 yaş aralığında 48 hasta (19 çocuk ve 29 adölesan), klinik çalışmalar ya da hastalık kaydının bir parçası olarak 6.5 yıl anagrelid almışlardır (Bkz. Bölüm 5.1).Gözlenen advers etkilerin büyük kısmı KÜB'de listelenenler arasındadır. Ancak, güvenlilikverisi sınırlıdır ve yetişkinler ile pediyatrik hastalar arasında anlamlı bir karşılaştırmayapmaya izin vermemektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Belge Do Kodu: lZW56Q3NRM0FyYnUyYnUySHY3SHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; eposta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Pazarlama sonrası kasıtlı anagrelid doz aşımı vakaları raporlanmıştır. Raporlanan belirtiler, sinüs taşikardi ve kusmayı içermektedir. Semptomlar, belirtilere yönelik destek tedavi ilegiderilmiştir.

Tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda anagrelidin, kan basıncında düşüşe ve nadiren de görülse hipotansiyon durumuna sebep olduğu gösterilmiştir. Tek doz 5 mg anagrelid,genellikle baş dönmesi ile birlikte kan basıncında düşüşe sebep olabilir.

Anagrelid için spesifik bir antidot belirlenmemiştir. Doz aşımı durumunda, hasta için yakın klinik gözetim gerekmektedir; bu da trombositopeni için trombosit sayımının takibini içerir.Trombosit sayısı normal aralığa ulaşana dek uygun olduğu şekilde doz azaltılmalı ya dadurdurulmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX35

Etki mekanizması

Anagrelidin, kan trombosit sayısını düşürme mekanizması bilinmemektedir. Hücre kültür çalışmalarında anagrelid, nihai olarak trombosit üretimini düşürmeyle sonuçlanacak,megakaryositopoiez için gerekli GATA-1 ve FOG-1'i de içeren transkripsiyon faktörlerininekspresyonunu baskılamıştır.

İn vitro,in vivo

Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III'ün bir inhibitörüdür.

Klinik etkililik ve güvenlik

Bir trombosit sayısını azaltıcı ajan olarak anagrelidin etkililik ve güvenliliği 4.000'den fazla miyeloproliferatif rahatsızlığı (MPD) olan hastada, dört açık etiketli, kontrolsüz çalışmadadeğerlendirilmiştir (çalışma numaraları 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301). Esansiyeltrombositemi hastalarında tam cevap, .trombosit sayısında < 600 x 10⁹/l değerine düşüş ya da

Bubelge, güvenli erektroniK imza ire imzalanmıştır.J

Belge Dd|pm®lı ıseviyedeM)35%®%'a2alraasve3eHYa:zı4 haftaeboyuncarbutazalmantMyıkorunmasıitlolarak

tanımlanmıştır. 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301 çalışmalarında, tam cevap süresi 412 hafta aralığında değişmektedir. Trombohemorajik olaylar anlamında klinik fayda tatmin edici bir şekilde gösterilmemiştir.

Kalp atım hızı ve QTc aralığına etkisi

Sağlıklı yetişkin kadın ve erkeklerde, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü çapraz bir çalışmada anagrelidin 0,5 mg ve 2,5 mg doz düzeylerinin kalp atım hızı ve QTc aralığınaetkileri değerlendirilmiştir.

Doza bağlı kalp atım hızında artış, anagrelidin maksimum konsatrasyona ulaştığı zaman en yüksek olmak üzere, ilk 12 saatte gözlenmiştir. Ortalama kalp atım hızında maksimumdeğişim uygulamadan 2 saat sonra meydana gelmiş ve 0,5 mg için +7,8 bpm (dakikadaki atışsayısı), 2,5 mg için +29,1 bpm olmuştur.

QTc'de geçici artış her iki doz için de kalp atım hızının arttığı periyot süresince gözlemlenmiş olup, QTcF'de maksimum değişim 0,5 mg için 2 saatte +5,0 msn, 2,5 mg için 1 saatte +10,0msn'dir.

Pediyatrik popülasyon

8 çocuk ve 10 adölesanda (hastalar arasında anagrelid tedavisi görmemiş veya çalışmadan önce 5 yıl boyunca anagrelid almış hastalar bulunmaktadır) gerçekleştirilen açık etiketli bir klinikçalışmada, 12 haftalık tedavi sonrasında ortalama trombosit sayısı kontrol düzeyine inmiştir.Ortalama günlük doz, adölesanlarda daha yüksek olma eğilimi göstermiştir.

Bir pediyatrik kayıt çalışmasında, anagrelid tedavisi ile ortalama trombosit sayısı tanıdakine göre azaltılmış ve 18 aya kadar 14 pediyatrik ET hastasında (4 çocuk ve 10 adölesan)sağlanan düzeyde tutulabilmiştir. Daha öncesinde, açık etiketli çalışmalarda, 3 ay ve 6,5 yıllıktedavide 7 çocuk ve 9 adölesanda ortalama trombosit sayısında düşüş gözlenmiştir.

Pediyatrik ET hastalarında tüm çalışmalarda ortalama toplam günlük anagrelid dozu son derece değişkendi, fakat genelde veriler, adölesanların, yetişkinler ile benzer başlangıç veidame dozu takip edebileceğini ve 6 yaş üzeri çocuklar için 0.5 mg/gün'lük daha düşükbaşlangıç dozunun daha uygun olacağını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Tümpediyatrik hastalarda, hasta-spesifik bir günlük doza dikkatle titrasyon yapılmasıgerekmektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim

Anagrelidin oral alımını takiben, en az %70'i, gastrointestinal yoldan absorbe olur. Açlık koşullarında, pik plazma düzeyine ilacın alımından yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Sağlıklıgönüllülerden elde edilen farmakokinetik veriye . ,göre, gıda alımı anagrelid Cmaks değerini

Bubelge, güvenli elektroniK imza ılönmzalanmıştır.

y

(0-®)'

azalttığını ve anagrelidin metaboliti olan 3-hidroksi anagrelide karşılık olan değerleri sırasıyla %13, %14 ve %18 düşürdüğünü göstermektedir.

Eliminasyon

Anagrelidin yarılanma ömrü kısadır, yaklaşık 1,3 saattir ve yarılanma ömründen beklendiği üzere, anagrelidin plazmada biriktiğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. %1'den az bir miktarıidrarda anagrelid olarak geri kazanılır. İdrarda 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokuinazolin'inortalama geri kazanımı alınan dozun yaklaşık %18-35'idir.

Ek olarak, bu sonuçlar anagrelid klerensinin otoindüksiyonu olmadığını göstermiştir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

0,5 mg - 2 mg doz aralığında doz orantısallık gözlenmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Esansiyel trombositopenisi olan çocuk ve adolesanlarla (yaş aralığı: 7-16) açlık koşullarında elde edilen farmakokinetik veriler, anagrelidin Cmaks ve EAA için alınan doza görenormalize edilmiş maruziyetinin, çocuk ve adolesanlarda, yetişkinlere kıyasla daha yüksekolma eğiliminde olduğunu göstermektedir. Benzer şekilde, aktif metabolit için de doza görenormalize edilmiş maruziyetin daha yüksek olma eğilimi gözlenmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Esansiyel trombositopenili yaşlı hastalarda (yaş aralığı: 65-75) aç karnına elde edilen farmakokinetik veriler, açlık koşullarındaki yetişkin hastalar (yaş aralığı 22-50) ilekarşılaştırılmış ve yaşlı hastalarda anagrelid Cmaks ve EAA değeri sırasıyla %36 ve %61daha yüksek çıkarken, aktif metabolit 3-hidroksi anagrelid için %42 ve %37 daha düşükbulumuştur. Bu farklılıkların sebebi, yaşlı hastalarda anagrelidin, 3-hidroksi anagrelide daha

düşük presistemik metaboliaasyonu'®labiltronik İmza ile imzalanmıştır.

Belge Do Kodu: lZW56Q3NRM0FyYnUyYnUySHY3SHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Tekrarlanan doz toksisitesi

Anagrelidin 1 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda tekrarlanan uygulamasının ardından, erkek ve dişi (erkeklerde daha hassas şekillerde) köpeklerde subendokardiyal hemoraji ve fokalmiyokardiyal nekroz oluşmuştur. Erkek köpekler için etki gözlenmeyen seviye (NOEL) (0.3mg/kg/gün); insanlarda 2 mg/gün anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA'nınsırasıyla 0.1, ve 0.1 ve 1.6 katına karşılık gelir.

Reprodüktif toksisiteFertilite

Erkek sıçanlarda 240 mg/kg/gün'e (vücut yüzey alanına göre 2 mg/gün dozunun >1000 katı) kadar oral dozlarda anagrelidin fertilite ve reprodüktif performans üzerinde bir etkisi olmadığıgörülmüştür. Dişi sıçanlarda 30 mg/kg/gün dozda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplardaartış ve ortalama canlı embriyo sayısında düşüş gözlenmiştir. Bu etkinin NOEL değeri (10mg/kg/gün); insanlarda 2 mg/gün anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA'nınsırasıyla 143, 12 ve 11 katına karşılık gelir.

Embriyofetal gelişim çalışmaları

Anagrelidin maternal toksik dozları sıçalarda ve tavşanlarda artmış embriyo rezorpsiyon ve fetal mortalite ile ilişkilendirilmiştir.

Pre- ve post-natal gelişim çalışmasında dişi sıçanlarda >10 mg/kg oral dozda anagrelid, advers olmayan bir gebelik süresinde uzamaya neden olmuştur. NOEL dozunda (3 mg/kg/gün)anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA; insanlarda 2 mg/gün oral dozanagrelid uygulamasının EAA'sına karşılık sırasıyla 14, 2 ve 2 katına denk gelir.

>60 mg/kg dozda anagrelid hayvanda doğum zamanını ve fetüste morteliteyi arttırmıştır. NOEL dozunda (30 mg/kg/gün), anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA;insanlarda 2 mg/gün oral doz anagrelid uygulamasının EAA'sına karşılık sırasıyla 425, 31 ve13 katına denk gelir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Anagrelidin genotoksik potansiyeli üzerinde yapılan çalışmalar, mutajenik veya klastojenik etkiler göstermemiştir.

İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasında neoplastik ve neoplastik olmayan bulgular gözlenmiş olup, abartılı bir farmakolojik etkiye bağlanmış ya da atfedilmiştir. Bunlar arasında,adrenal feokromositoma insidansı tüm doz düzeylerinde (>3 mg/kg/gün) erkeklerdeve 10 mg/kg/gün ve üzerinde doz alan kadınlarda, kontrole göre göreceli olarak artmıştır.Erkeklerdeki en düşük doz (3 mg/kg/gün), günde iki kez 1 mg'lık dozdan sonra oluşan insanEAA'sının 37 katına karşılık gelmektedir. Uterus adenokarsinomlarının epigenetik kaynağı,CYP1 ailesinin bir enzim indüksiyonuyla ilişkili olabilir. Bunlar günde iki kez 1 mg dozdan

Bubelge, güvenlı-eleKtroniK imza ile imzalanmıştır.

Belge Dcgonra olufaav^6aHREAAnsın^^y5723katBffaukarşılıkeigelen â0emg/kg/güftırdoz(alangkadıııttlarda

gözlendi.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz PolivinilpolipirolidonLaktoz anhidrat (inek sütü kaynaklı)

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Polivinilpirolidon Magnezyum Stearat

Sert jelatin kapsül içeriği:

Jelatin (sığır kaynaklı)

Titanyum dioksit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

100 adet sert kapsül içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişelerde kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Veysel Karani Mah. Çolakoğlu Sok.,

No:10, 34885, Sancaktepe/İstanbul Tel: 0216 564 80 00Faks: 0216 564 80 99

8. RUHSAT NUMARASI

2023/87 belge

Belge Do Kodu: lZW56Q3NRM0FyYnUyYnUySHY3SHY3YnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

14/15

9. ILK RUHSAT TARTHT/RUHSAT YENILEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 19.03.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün yenilenme TARIHI