Lev-end 100 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERI TIBBI URUNUN ADILEV-END® 100 mg/ml oral çözelti 2. KALITATIF VE KANTITATIF BILEŞIMEtkin madde:
100 mg
Her bir ml' de: Levetirasetam Yardımcı maddeler:1 ml çözelti; Metilhidroksibenzoat (E218) 1,4 mg Propilhidroksibenzoat (E216) 0,14mg Maltitol solüsyonu (E965) 400mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTIK FORMOral çözelti Hemen hemen renksiz, berrak, karakteristik kokulu, çözelti. 4. KLİNIK ÖZELLIKLER4.1 Terapötik endikasyonlarYutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalar ile bebek ve çocuklarda; • 1 ayın üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak, 12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak, İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üzerindeki çocuklar ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak, 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir. • Monoterapi Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlardaÖnerilen başlangıç dozu ilave tedavi ile aynıdır (aşağıda belirtilmiştir). • Ek-tedavi Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17 yaş)Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg' dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir. Ancak hekim, potansiyel istenmeyen etkilere karşı nöbetlerde azalmayıdeğerlendirerek günde iki kez 250 mg'lık daha düşük bir başlangıç dozu verebilir. Bu doz ikihafta sonra günde iki kez 500 mg'a arttırılabilir. Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg' a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 250 mg veya 500 mg olmak üzere arttırılabilirveya azaltılabilir. 6-23 ay arası bebeklerde, 2-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg' ın altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg' dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz iki haftada bir günde iki kez 10 mg/kg'lık artışlarla günde iki kez 30 mg/kg' a çıkartılabilir. Dozdeğişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg' ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veyaazaltılabilir. Tüm endikasyonlar için en düşük etkili doz kullanılmalıdır. 50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj tüm endikasyonlar için erişkinler ile aynıdır. Tüm endikasyonlar için yukarıda yer alan Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda(12-17yaş)bölümüne bakınız.Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. 6 ayın üstündeki bebekler, çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
1-6 ay arası bebeklerdeBaşlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 7 mg/kg' dır. Klinik yanıt ve toleransa göre, doz iki haftada bir günde iki kez 7 mg/kg'lık artışlarla önerilen doz olan günde iki kez 21 mg/kg' açıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 7 mg/kg' ı geçmemek şartıylaarttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır. Bebekler tedaviye LEV-END® 100mg/ml oral çözelti ile başlamalıdır. 1 ay - 6 ay arası bebekler için önerilen dozaj:
Hekim, kilo ve doza göre en uygun farmasötik form, takdim şekli ve kuvveti reçetelemelidir. Bir takdim şekli mevcuttur: - her 0,25ml'de (25 mg'a tekabül eden) bir derecelendirilen 10ml' lik oral enjektör (1000 mg levetirasetama kadar alabilen) ve 300 ml' lik bir şişe. Tedavinin kesilmesi Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEV-END® tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4 haftadabir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'ın altındaki çocuklar ve adölesanlarda ve 6 ayın üstündekibebeklerde; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak; 6 ayınaltındaki bebeklerde dozu, her iki haftada bir 2 x 7 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak). Uygulama şekli:Oral çözelti bir bardak suda veya biberonda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle birlikte veya öğün dışı alınır. Oral yolla alındıktan sonra levetirasetam acı bir tat bırakabilir. Dereceli pipet vekullanma talimatı LEV-END® kutusundadır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir. Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmekiçin hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündekierişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdakiformüle koyularak hesaplanır. [ 140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg) CLcr (ml/dak) = -[x 0.85 (kadınlarda)] 72 x serum kreatinin (mg/dl) Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır: CLcr (ml/dak)
x 1.73
CLcr (ml/dak/1.73m2) = ¦ VYA gönüllü (m2) Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg' ın üzerindeki adolesan hastalarda doz Ayarlaması
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır. CLcr ml/dak/1,73m2 olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir: Yükseklik (cm) x ks CLcr (ml/dak/1,73m2) = Serum kreatinin (mg/dl) ks= 0,45 1 yaşına kadar bebekler için; ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde Böbrek fonksiyon bozukluğu olan bebek, çocuk ve 50 kg' ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması
(1) LEV-END® oral çözelti, tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg' ın altındaki doz uygulamaları için ve250 mg'ın katları olmayan doz uygulamalarında birden fazla tablet alınarak önerilen doz elde edilemiyorsakullanılmalıdır.(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 10,5mg/kg' lık (0,105ml/kg) yükleme dozu önerilir.(3) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg' lık (0,15ml/kg) yükleme dozu önerilir.(4) Diyalizi takiben 3,5-7mg/kg' lık (0,035-0,07 ml/kg) ek doz önerilir.(5) Diyalizi takiben 5-10mg/kg' lık (0,05-0,10 ml/kg) ek doz önerilir.Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğiniyeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1,73m2 olduğudurumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir. Pediyatrik popülasyon:LEV-END® oral çözelti, bebekler ve 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmaktadır. Ayrıca LEV-END® tabletlerin mevcut doz kuvvetleri 25 kg'ın altındaki çocukların başlangıç tedavisiiçin, yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'ın altındaki doz uygulamaları için uygun değildir.Tüm bu durumlarda LEV-END® oral çözelti kullanılmalıdır. LEV-END®'in 16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi tedavisi olarak etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Geriyatrik popülasyon:Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).4.3 KontrendikasyonlarLevetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriAkut böbrek hasarı Levetirasetam kullanımı ile çok seyrek olarak akut böbrek hasarı ilişkilendirilmiş olup başlangıç zamanı birkaç gün ile birkaç ay arasında değişmektedir. Böbrek yetmezliği Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).Kan hücre sayımları Kan hücre sayımlarında düşüşün olduğu seyrek vakalar (nötropeni, agranülositoz, lökopeni, trombositopeni ve pansitopeni) genel olarak tedavinin başında levetirasetam uygulanmasıylabağlantılı olarak tanımlanmıştır. Önemli derecede halsizlik, pireksi, tekrarlayan enfeksiyonlarveya koagülasyon bozuklukları yaşayan hastalarda tam kan hücre sayımı tavsiye edilir (Bkz.,Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).İntihar Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollüçalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artışolduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi vedavranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir. Olağan dışı ve saldırgan davranışlar Levetirasetam, irritabilite ve saldırganlık gibi psikotik semptomlara ve davranışsal anormalliklere neden olabilir. Levetirasetam ile tedavi edilen hastalar, önemli ruh hali ve / veyakişilik değişiklikleri içeren psikiyatrik belirtiler geliştirme açısından izlenmelidir. Bu türdavranışlar fark edilirse, tedavinin buna uygun olarak düzenlenmesi veya ilacın kademeli olarakkesilmesi düşünülmelidir. Eğer ilacın kesilmesi düşünülüyorsa, bölüm 4.2'ye bakılmalıdır. Nöbetlerin kötüleşmesi Diğer antiepileptik ilaç türlerinde olduğu gibi, levetirasetam da nöbet sıklığını veya şiddetini nadiren şiddetlendirebilir. Bu paradoksal etki çoğunlukla levetirasetamın başlatılmasından veyadozun artırılmasından sonraki ilk ay içinde bildirilmiştir ve ilacın kesilmesi veya doz azaltılmasıüzerine geri dönüşlü olmuştur. Epilepsinin alevlenmesi durumunda hastalara derhal doktorlarınadanışmaları tavsiye edilmelidir. Elektrokardiyogram QT aralığı uzaması Pazarlama sonrası izleme sırasında nadir EKG QT aralığı uzaması vakaları gözlenmiştir. Levetirasetam; QTc aralığı uzaması olan, QTc aralığını etkileyen ilaçlarla eşzamanlı tedavi olit bozuklukları varolan hastalarda dikkatle elge Takıp AaresıThtfps:/7www.ıurRıye.gov.ır/sagnk-tıtcK-eDysedilen veya önceden kard kullanılmalıdır. Pediyatrik popülasyon Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olmapotansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir. Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunlarınyalnızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir. Yardımcı maddeler LEV-END® 100 mg/ml oral çözelti metil parahidroksi benzoat (E218) ve propil parahidroksi benzoat (E216) içerdiğinden alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir. Ayrıca maltitol içerir, nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. LEV-END® oral çözelti, 100 mg/ml, her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva ederken, günlük maksimal dozunda 70,5 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyumdiyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. LEV-END® oral çözelti 1 ml'lik dozunda 10 g'dan daha az gliserol içerir. Dozu nedeniyle gliserole bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez. 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriAntiepileptik tıbbi ürünler Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir. Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur. Epilepsisi olan çocuk ve adölesanlarda (4 ila 17 yaş) yapılan farmakokinetik etkileşim ile ilgili retrospektif bir değerlendirmede, ek tedavide oral yoldan alınan levetirasetamın eş zamanlıolarak uygulanan karbamazepin ve valproatın kararlı durum konsantrasyonunu etkilemediği teyitedilmiştir. Ancak, veriler enzim indükleyici antiepileptik ilaç alan çocuklarda %20 daha yükseklevetirasetam klerensi görüldüğünü ortaya koymaktadır. Doz ayarlaması gerekli değildir. Probenesid Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal . klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. ^ Bu belge »Metotreksat Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadarartmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kanmetotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatlice izlenmelidir. Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron)değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birliktekullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir. Laksatifler Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kullanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetamkullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır. Gıda ve alkol Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Erişkinlerde olduğu gibi, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik açıdan önemli bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur. Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanankarbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğinidoğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklardalevetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi “C”dir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)LEV-END® çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uzman , hekim görüşü almalıdır. Hamilelik planlayan ^ Orj 'Bu Del^e, güvemi ereKironiK imza ile ımzalanmfpır. 'rjBelge DcfeadmlSrda ı4©veiiri§#tamF>ileNitedavp8yen^en değerleft§pri^el^^^^/wT'üffikiBffitrepileptifek-fl^şlarda olduğu gibi, levetirasetam ile tedavinin aniden kesilmesinden kaçınılmalıdır çünkü bu durumanne ve doğmamış çocuğu üzerinde ciddi sonuçlara neden olabilecek ani nöbetlere yol açabilir. Mümkün olduğu durumlarda monoterapi tercih edilmelidir çünkü çoklu antiepileptik ilaçlatedavi, eşlik eden antiepileptiklere bağlı olarak, monoterapiye kıyasla daha yüksek konjenitalmalformasyon riski ile ilişkilendirilmiştir. Gebelik dönemiLevetirasetam monoterapisine maruz kalmış hamile kadınlardan elde edilen yüksek miktardaki pazarlama sonrası veriler (1800'den fazladır; içlerinden 1500'den fazla maruziyet gebeliğin ilküç aylık döneminde meydana gelmiştir); majör konjenital malformasyon riskinde önemliderecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamiyle dışlanamamaktadır. Rahimiçinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış çocukların sinirsel gelişimi üzerine sadecesınırlı sayıda kanıt bulunmaktadır. Bununla birlikte, mevcut epidemiyolojik çalışmalar (yaklaşık100 çocuk üzerinde); sinirsel gelişimde bozukluk veya gecikme riskinde bir artış önermemektedir.Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyonriski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. Hayvanlar üzerindeyapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesigüvenlilik verilerf").Levetirasetam hamilelikte ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Eğer dikkatli bir değerlendirmenin ardından, klinik açıdan gerekliolduğu gözönüne alınırsa en düşük etkili doz önerilmelidir. Hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşlerdaha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir.Levetirasetam ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığındanemin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir. Laktasyon dönemiLevetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEV-END® ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEV-END®tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve LEV-END® tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır. Üreme yeteneği /FertiliteHayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerLevetirasetamın araç ve makine kullanımı üzerinde minör veya orta derecede etkisi vardır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak uyuklama hali veya diğer santral sinirsistemi ile ilişkili belirtiler, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında görülebilir.Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makinaoperatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalarınbecerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Aşağıda verilen advers reaksiyon profili, tüm endikasyonların incelendiği velevetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinikçalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanısıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. levetirasetam 'ıngüvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonlarıarasında genellikle benzerdir. Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çokyaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000,< 1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Enfeksiyonlar ve enfestasyonlarÇok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon Kan ve lenf sistemi hastalıklarıYaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz Bağışıklık sistemi hastalıklarıSeyrek: Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), hipersensitivite (anjiyoödem ve anafilaksi dahil) Metabolizma ve beslenme hastalıklarıYaygın: Anoreksi Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması Seyrek: Hiponatremi Psikiyatrik hastalıklarYaygın: Depresyon, düşmanca davranış/saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları,halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyonel durum, panik atak, duygusal labilite/ duygudurumdalgalanmaları, ajitasyon Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, deliryum Sinir sistemi hastalıklarıBelge Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysYaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, letarji, tremor Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi, yürüme güçlüğü, ensefalopati, nöbetlerde alevlenme, nöroleptik malign sendrom1 Göz hastalıklarıYaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme Kulak ve iç kulak hastalıklarıYaygın: Vertigo Kardiyak hastalıklarSeyrek: Elektrokardiyogram QT uzaması Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklarYaygın: Öksürük Gastrointestinal hastalıklarYaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit Hepatobiliyer hastalıklarYaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit Böbrek ve idrar yolu hastalıklarıSeyrek: Akut böbrek hasarı Deri ve derialtı doku hastalıklarıYaygın: Döküntü Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıklarıYaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji) Seyrek: Rabdomiyoliz ve kandaki kreatin fosfokinaz artışı1 Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarYaygın: Asteni / halsizlik Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlarYaygın olmayan: Yaralanma Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığında iyileşme gözlenmiştir. Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır Ensefalopati vakaları genellikle tedavinin başlangıcında görülmüştür (birkaç gün ila birkaç ay) ve tedavinin kesilmesinin ardından düzelmiştir. Pediyatrik popülasyon Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60'ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü veaçık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233'ü plasebokontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda daelde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir. Ayrıca 12 aylıktan küçük 101 bebek, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmasına alınmıştır. 12 aylıktan küçük epilepsili bebeklerde yeni güvenlilik endişeleri saptanmamıştır. Levetirasetamın advers reaksiyon profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilengüvenlilik sonuçları, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları vepsikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaşarasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11,2), ajitasyon (yaygın, %3,4),duygudurum dalgalanmaları (yaygın, %2,1), duygusal labilite (yaygın, %1,7), agresyon (yaygın,%8,2), davranış bozukluğu (yaygın, %5,6) ve letarji (yaygın, %3,9) diğer yaş grupları veya genelgüvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay-4 yaş arası bebekler veçocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11,7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3,3) diğeryaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojiketkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza,Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığındalevetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevlerile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine birkötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi)kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açıketiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarakbakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikleagresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne .bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: Bu Delge, güvemi elekıroniK imza ile ımzmanmışıır. ^^^Belge Po|Hfam@titök.gov.tPStfelPOFSOOS^l^OO^OS^faks: 0 39'2£1a8iS^99)^ttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys4.9 Doz aşımı ve tedavisiBelirtilerAşırı dozda levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir. TedaviAkut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi dekapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti için%74' tür. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14 Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir ({-etil-2-okso-1-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur. Etki Mekanizması Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamaktadır. İn vitroin vivodeneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğinigöstermektedir.İn vitroin vitroçalışmalar levetirasetamın kemirgenlerinbeyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesiveziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikülproteini 2A' dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analogları, sinaptikvezikül proteini 2A' ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasındailişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındakietkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.Farmakodinamik Etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. Primer metaboliti aktifdeğildir. İnsanlarda hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım /fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumudoğrulanmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik 1 ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayanparsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerinhaftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin1000mg, 2000mg veya 3000mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27,7, %31,6, %41,3 veplasebo alanlarda %12,6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir. Pediyatrik popülasyonPediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkililiği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün(günde iki dozda) levetirasetam almıştır. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44,6' sında ve plasebo alan hastaların %19,6' sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalmaolduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11,4'ü en az 6 ay ve %7,2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır. Pediyatrik hastalarda (1 aylık ila 4 yaşın altında) levetirasetam etkililiği; 116 hastanın dahil edildiği ve tedavi süresinin 5 gün olduğu bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada saptanmıştır.Bu çalışmada, hastalara, yaş titrasyon çizelgelerine dayanarak 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kgveya 50 mg/kg günlük oral çözelti dozu reçetelenmiştir. Yine bu çalışmada, 1 aylık ila 6 aylıktandaha küçük bebeklerde 40 mg/kg/gün'e kadar titre edilen 20 mg/kg/gün'lük doz ve 6 aylık ila 4yaşın altındaki bebekler ve çocuklarda 50 mg/kg/gün'e titre edilen 25 mg/kg/gün'lük dozkullanılmıştır. Toplam günlük doz günde iki kez uygulanmıştır. Etkinliğin primer ölçütü, 48-saat video EEG kullanılarak körlenmiş bir merkez okuyucu ile değerlendirilen, yanıt veren hasta oranıdır (günlük ortalama parsiyel başlangıçlı nöbet sıklığındabaşlangıçtan itibaren > %50 azalma gösteren hastaların yüzdesi). Etkililik analizi, hem başlangıçhem değerlendirme periyotlarında en az 24 saatlik video EEG'si olan 109 hastadan oluşmaktadır.Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %43,6'sı ve plasebo alan hastaların %19,6'sı yanıtveren hastalar olarak kabul edilmiştir. Sonuçlar, yaş grubu genelinde uyumludur. Devam edenuzun süreli tedavi boyunca, hastaların %8,6'sı en az 6 ayı, %7,8'i ise en az 1 yılı nöbetsizgeçirmiştir. Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 1 yaşından küçük 35 bebek plasebo kontrollü klinik çalışmalara alınmıştır, bu bebeklerden yalnızca 13'ü 6 aylıktan daha küçüktür. Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapiLevetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş ^Bu Delge, guvenlr^erektroniK ımza'ıfe ımzalanmıpır. ^^^3Belge Dögeyaaüstü, ı376s ahastadaıofearb^aızep^nnkontrollü ®alimaip(CRs) : hkarşıwçi^kkö^?v.paralelitıgFü'p non-inferiorite (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş,tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72,8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlakfark %0,2'dir (%95 GA:-7,8 8,2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56,6'sı ve %58,5'i). Klinikuygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıdahastada (69 erişkin hastanın 36' sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir. Juvenil m^^oklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisindeLevetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollübir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün' dür.Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58,3'ünde ve plasebo alan hastaların %23,3'ündemiyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28,6'sı en az 6 ayı ve %21,0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir. Idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisindeLevetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyredenepilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralizeepilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebokontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler içiniki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60mg/kg/gün' dü. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72,2'sinde ve plasebo alan hastaların %45,2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %47,4'ü en az 6 ayı ve %31,5' i en az 1 yılı tonik-klonik nöbetsizgeçirmiştir. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzelliklerÇözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlikkanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir. Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur. Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazmakonsantrasyon oranı 1 ila 1,7 arasındadır). Emilim:Levetirasetam oral uygulamadan sonra hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır.İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg' lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmaks) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/ml' dir. Emilimidozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez. Dağılım:İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 -0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir. Biyotransformasyon:Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'ninoluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kanhücreleri dahil birçok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarakaktif değildir. Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1,6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0,9' u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğertanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0,6' sını oluşturmaktadır. İn vi-volevetirasetam veyaprimer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) veepoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitroin vitroglukuronidasyonunu etkilemez.Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4' ün hafifindüksiyonuna neden olmuştur. İn vitroin vivoin vivoolarakbeklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlarınlevetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.Eliminasyon:Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7+1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır. Verilen dozunortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozunsadece %0,3'ü dışkı ile atılır. Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar. Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primermetabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığınıgöstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Hastalardaki karakteristik özelliklerBöbrek/Karaciğer yetmezliği:Hem levetirasetam hem onun primer metabolitinin görünür vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi bazalınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir. (Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji veUygulama Şekli)Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3,1 saattir. Tipik 4 saatlik bir diyalizdelevetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50' den fazla bir azalma gösterilmiştir. (Bkz., Bölüm 4.2Pozoloji ve Uygulama Şekli)Pediyatrik popülasyon:Çocuklar (4-12 yaş)6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensiepilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir. 4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0,5 ila 1,0 saat sonragözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonları için dozla orantılı vedoğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1,1ml/dak/kg' dır. Bebekler ve çocuklar (1 ay - 4 yaş)1 aydan 4 yaşına kadar olanefiileptikı ıbefepJkıkveçocukiaraı100 mg/ml oral çözeltinin tek doz (20 Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır ( Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriGeleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite potansiyeli çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakmadüzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlıinfiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve F1 yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya daüreme performansına herhangi bir advers reaksiyon gözlenmemiştir. Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600mg/kg/gün' de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydanagelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında biratış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için3600mg/kg/gün (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için1200mg/kg/gün' dür. Tavşanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800mg/kg/gün' lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir maternal toksisite vefötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Organogenez periyodu sırasında gebe tavşanlara levetirasetamın oral yoldan uygulanması, 600 mg/kg/gün dozlarında (mg/m2 , bazında ,4 .kez MRHD), embriyofötal mortalitede ve fötal iskeletBelge Doolarak'MRHD'ai'ntr12ikatF)-is© fötalağırlıklarda azalma ve fötal malformasyonların insidansında artış ile sonuçlanmıştır. Gelişimsel etki olmayan doz, 200 mg/kg/gün'dür (mg / m2 olarak MRHD'ye eşdeğer). Maternal toksisite de ayrıca 1800mg / kg / gün olarak gözlenmiştir. Bu da kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün' dür (mg/ m2bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit). 70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek F1 yavrusununyaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün' dür (mg/m2 bazında insanlardaönerilen maksimum dozun 6 katı). Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir adversetki gözlenmemiştir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiSodyum sitrat dihidrat Sitrik asit monohidratMetilhidroksibenzoat (E218) Propilhidroksibenzoat (E216) Amonyum glisirhizinat Asesülfam potasyum (E950) Gliserol Maltitol solüsyonu (E965) Tutti frutti aroması Deiyonize Su 6.2 GeçimsizliklerBilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır. 6.3 Raf ömrüRaf ömrü 24 aydır. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işığa hassasiyetinden dolayı orijinal ambalajında muhafaza ediniz. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği300 ml bal renkli 1 adet plastik kapaklı cam şişe, dereceli pipet, kullanma talimatı, karton kutu. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
ve
Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"' ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHIBISanta Farma İlaç San. A.Ş. Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No:16 34382 Şişli - İSTANBUL0212 220 64 000212 222 57 59 8. RUHSAT NUMARASI218/87 9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 05.05.2009 Ruhsat yenileme tarihi: - 10. KÜB' ÜN YENİLENME TARİHİ1Japon hastalarda prevalans, Japon olmayan hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir.
|
İlaç BilgileriLev-end 100 Mg/ml Oral ÇözeltiEtken Maddesi: Levetirasetam Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.