Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: 1. trimesterde D, 2 ve 3. trimesterde C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon yönteminin düşünülmesi de dahil olmak üzere, dolutegravir ile nöral tüp defektlerinin olası riski hakkındauyarılmalıdır (aşağıya bakınız).

Eğer bir kadın hasta gebe kalmayı planlıyorsa, dolutegravir tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri hasta ile tartışılmalıdır.

Gebelik dönemi

Dolutegravirin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TİVİCAY kullanımından birinci trimesterde kaçınılmalıdır ve gebelikte ancak anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla ise kullanılmalıdır.

Gebe kadınlar üzerinde yapılan çalışmalar yetersizdir, buna ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Dolutegravirin insan gebeliği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Botswana'daki bir doğum sonuç sürveyans çalışmasından elde edilen insan deneyimi nöral tüp defektleri için küçük bir artış göstermektedir: Gebe kalım (konsepsiyon) zamanındadolutegravir içeren tedavi rejimleri kullanan annelerde 3.591 doğumda 7 vaka (%0,19; 95% GA%0,09, %0,40) (gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içermeyen tedavirejimlerine maruz kalan annelerde 19.361 doğumda 21 vakaya kıyasla (%0,11: 95% GA %0,07,%0,17).

Genel popülasyonda nöral tüp defekti insidansı 1.000 canlı doğumda 0,5-1 vakadır (%0,05-0,1). Çoğu nöral tüp defektleri, gebe kalım (konsepsiyon) sonrasında (son menstrüal periyottan yaklaşık 6 hafta sonra) embriyonik gelişimin ilk 4 haftası içerisinde ortaya çıkar. Dolutegravirtedavisi sırasında gebelik ilk trimesterde tespit edilirse, başka bir antiretroviral rejime geçişekıyasla dolutegravir tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri gestasyonal yaş ve nöraltüp defekti gelişiminin kritik zaman periyodu hesaba katılarak hasta ile tartışılmalıdır.

Antiretroviral Gebelik Kaydından elde edilen veriler, gebelik sırasında dolutegravire maruz kalan 600'den fazla kadında majör doğum kusurlarının riskinde bir artış göstermemektedir,ancak bu veriler mevcut durumda nöral tüp defektlerinin riskini belirlemek için yeterli değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, nöral tüp defektleri de dahil olmak üzere, bir advers gelişim sonucu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindeki maruziyetten elde edilen 1.000'den fazla sonuç, föto/neonatal toksisite risklerinin artışına dair kanıt göstermemektedir. Dolutegravir, beklenenyarar fetüs üzerindeki olası riskten fazlaysa gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindekullanılabilir.

Dolutegravir, insanlarda plasentayı geçer. HIV ile yaşayan gebe kadınlarda, dolutegravirin medyan fetal göbek kordonu konsantrasyonu, maternal periferal plazma konsantrasyonu ilekarşılaştırıldığında yaklaşık 1,3 kat daha fazla olmuştur.

Dolutegravirin yenidoğanlar üzerindeki etkisine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Laktasyon dönemi

Dolutegravir, anne sütüne küçük miktarlarda geçmektedir. (Maternal plazmaya medyan dolutegravir anne sütü oranı 0,033 olarak gösterilmiştir). Dolutegravirinneonatlardaki/infantlardaki etkileri üzerine yeterli bilgi bulunmamaktadır.

HIV ile yaşayan kadınların, HIV bulaşmasını önlemek amacıyla, bebeklerini emzirmemesi önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

TİVİCAY'in insan erkek veya dişi fertilitesi üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, dolutegravirin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde bir etkisiolmadığına işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

Dolutegravir tedavisi sırasında hastalara baş dönmesinin raporlandığı konusunda bilgi verilmelidir. Hastaların araç veya makine kullanma yeteneği üzerine karar verirken, hastalarınklinik durumu ve TİVİCAY'in advers reaksiyon profili de göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Bir hastada görülen en şiddetli advers reaksiyon, döküntülü aşırı duyarlılık reaksiyonu ve şiddetli karaciğer etkileridir (bkz. Bölüm 4.4). En sık görülen tedavi sırasında ortaya çıkanadvers reaksiyonlar bulantı (%13), diyare (%18) ve baş ağrısı (%13) olmuştur.

En azından dolutegravirle ilişkili olma olasılığı bulunduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar şu şekildedir: Çok yaygın(>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 4.4), İmmün Rekonstitüsyon Sendromu (Bölüm 4.4'e ve aşağıdaki “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı” başlığına bakınız.)

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uykusuzluk, anormal rüyalar, depresyon, anksiyete Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi*, intihara teşebbüs*, panik atak*Özellikle depresyon ya da psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda.

Seyrek: Ölümle sonuçlanan intihar*

*Özellikle depresyon veya psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Mide bulantısı, ishal

Yaygın: Kusma, flatulans, üst abdominal ağrı, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde artış

Yaygın olmayan: Hepatit

Seyrek: Akut hepatik yetmezlik, bilirubinde artış (transaminaz düzeylerinde artış ile birlikte)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın: Kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyinde artış, kilo artışı

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı:

Laboratuvar biyokimyasındaki değişiklikler

Serum kreatinin artışları dolutegravir ile tedavinin ilk haftası içinde ortaya çıkmış ve 48 hafta boyunca sabit kalmıştır. 48 haftalık tedaviden sonra başlangıca göre ortalama 9,96 mikromol/Ldeğişim gözlenmiştir. Kreatin artışları, çeşitli arkaplan rejimlerinde benzer bulunmuştur.Glomerüler filtrasyon hızında bir değişimi yansıtmadıkları için bu değişiklikler klinik açıdananlamlı kabul edilmemiştir.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon

Eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan hastaların, başlangıçtaki karaciğer kimyası testleri normalin üst sınırını (ULN) 5 kattan fazla aşmadıkları sürece Faz IIIçalışmalarına katılmalarına izin verilmiştir. Tüm tedavi gruplarında eş zamanlı olarak hepatit Bve/veya C enfeksiyonlu alt grupta AST ve ALT anormalliklerinin oranları daha yüksek olsa da,genelde eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan hastaların güvenlilik profili eşzamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olmayan hastalarda gözlemlenene benzerolmuştur. Eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan bazı kişilerden özellikle deanti-hepatit B tedavisini bırakanlarda olmak üzere, dolutegravir tedavisinin başında immünrekonstitüsyon sendromu ile uyumlu karaciğer kimyası artışları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün reaktivasyon sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (KART) başladığı sırada şiddetli bağışıklık yetmezliği bulunan HIV ile enfekte hastalarda asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşıbir enflamasyon reaksiyonu ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı veotoimmün hepatit gibi) da bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı dahadeğişkendir ve bu olaylar tedaviye başlanmasından aylar sonra oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitlerinin ve glukozunun düzeylerinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon

Önerilen günde bir kez film kaplı tablet veya çözünür tablet dozunu alan 172 bebek, çocuk ve ergen (4 hafta ve üzeri ve 18 yaşından küçük ve en az 3 kg ağırlığında) üzerinde yapılan ve haladevam eden P1093 (ING112578) ve ODYSSEY (201296) çalışmalarından elde edilen verileredayalı olarak, yetişkin popülasyonda gözlenenlerin ötesinde ilave advers reaksiyon tipleribulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TİVİCAY'in doz aşımı ile ilgili mevcut deneyim sınırlıdır.

Tekli yüksek dozlarla ilgili sınırlı deneyim (sağlıklı gönüllülerde 250 mg'a kadar), istenmeyen etkiler olarak listelenmiş olanlar dışında spesifik semptomlar veya işaretler ortaya koymamıştır.

İlave tedavi klinik olarak endike olduğu durumlarda ve mevcut olduğu durumda ulusal zehirlenme merkezinin önerilerine uygun olarak gerçekleştirilmelidir. TİVİCAY doz aşımı içinspesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Eğer doz aşımı meydana gelirse, hasta gerekli olduğudurumlarda uygun takiple birlikte destekleyici şekilde tedavi edilmelidir. TİVİCAY plazmaproteinlerine yüksek oranda bağlandığından, diyalizle anlamlı oranda uzaklaştırılması olasıdeğildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antienfektifler, sistemik kullanılan antiviraller, direkt etkili antiviraller,integraz inhibitörleriATC kodu: J05AJ03

Etki mekanizması

Dolutegravir, integraz aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon döngüsü açısından çok önemli olan retroviral deoksiribonükleik asit (DNA) integrasyonu zincir transferi adımını blokeederek HIV integrazı inhibe eder.

Farmakodinamik etkilerHücre kültüründe antiviral aktivite

Dolutegravir için IC50 değeri, periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC) kullanılan çeşitli laboratuvar suşlarında 0,5 nM iken MT-4 hücreleri kullanıldığında 0.,7-2 nM arasındagörülmüştür. Alt tipler arasında herhangi bir majör farklılık olmadan klinik izolatlar için benzerIC5o'ler görülmüştür; A, B, C, D, E, F ve G türlerinden ve O grubundan oluşan 24 HIV-1izolatlık bir panelde ortalama IC50 değeri 0,2 nM (aralık 0,02-2,14) olarak görülmüştür. 3 HIV-2 izolatında ortalama IC50 değeri 0,18 nM (aralık 0,09-0,61) olmuştur.

Diğer antiviral ajanlarla kombinasyon halinde antiviral aktivite

Dolutegravir ve diğer test edilen antiretrovirallerle

in vitro

İnsan serumunun etkisi

İnsan serumunun %100'ünde ortalama protein katı geçişi 75 kat olmuş, proteine göre ayarlanmış IC90 0,064 mikrogram/mL bulunmuştur.

Direnç

İn vitro direnç

İn vitro

Alt-tip B'nin klinik izolatlarının kullanıldığı ileri seçim deneylerinde beş izolatın tümünde R263K mutasyonu görülmüştür (başladıktan 20 hafta sonra ve devamında). Alt-tip C (n=2) veA/G (n=2) izolatlarından bir izolatta R263K integraz ikamesi ve iki izolatta G118R seçilmiştir.INI bulunmayan ART deneyimli, klinik programda alt-tip B ve C ile birlikte olmak üzere ikihastada R263K bildirilmiş, ancak

in vitro

Raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q ve T66I) için primer mutasyonlar, tekli mutasyonlar halinde

in vitro

Klinik olarak anlamlı bir fenotipik kesme değeri (vahşi tip virüse karşı FC) tespit edilmemiştir; genotipik direnç sonuç açısından daha iyi bir belirleyici olmuştur.

Dolutegravir duyarlılığı için raltegravir deneyimli hastalardan elde edilen 705 raltegravire dirençli izolat analiz edilmiştir. Dolutegravir, 705 klinik izolatın %94'üne karşı <10 FCsergilemiştir.

İn vivo direnç

Faz IIb ve Faz III'de dolutegravir + 2 NRTI alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, integraz sınıfına ya da NRTI sınıfına karşı direnç görülmemiştir (n=1118, 48-96 hafta takip).GEMINI çalışmalarında dolutegravir + lamivudin alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda(n=716), 144. haftada integraz sınıfına ya da NRTI sınıfına karşı direnç gelişimi görülmemiştir.

Daha önceki tedavisi başarısız olmuş ancak integraz sınıfı almamış hastalarda (SAILING çalışması), araştırıcı tarafından seçilen bir arkaplan rejimi (BR) ile kombinasyon halindedolutegravir ile tedavi edilen 4/354 hastada integraz inhibitörü ikamesi gözlenmiştr (48 haftatakip). Bu dört hastadan ikisinde, 1,93'lük maksimum FC ile birlikte özgün bir R263K integrazikamesi, birinde 0,92'lik maksimum FC ile birlikte polimorfik V151V/I integraz ikamesi ve birhastada daha önceden mevcut integraz mutasyonları saptanmış ve integraz deneyimi olduğu yada bulaşma yoluyla integraza dirençli bir virüs ile enfekte olduğu düşünülmüştür.

İn vitroin vitro

İntegraz sınıfı direncinin varlığında (VIKING-3 çalışması), 24 hafta boyunca protokol tarafından tanımlanmış virolojik başarısızlık (PDVF) ve eşleştirilmiş genotipler bulunan 32hastada şu mutasyonlar seçilmiştir (tümü günde iki kez 50 mg dolutegravir + optimize arkaplanajanlarıyla tedavi edilmiştir): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A^T (n=8),G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) ve N155H (n=1) ve E157E/Q(n=1). Tedaviyle ortaya çıkan integraz direnci tipik olarak Q148-mutasyonu öyküsü olanhastalarda (başlangıçta ya da geçmişte) ortaya çıkmıştır. Başka beş hasta daha 24 ve 48. haftalararasında PDVF yaşamış ve bu 5 hastadan 2'sinde tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar olmuştur.Gözlemlenen tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar ya da mutasyon karışımları L74I (n=1),N155H (n=2) olmuştur.

VIKING-4 çalışması, tarama sırasında INI'lara karşı primer genotipik direnç bulunan 30 hastada dolutegraviri (artı optimize arkaplan tedavisi) incelemiştir. Gözlemlenen tedaviyleoraya çıkan mutasyonlar VIKING-3 çalışmasında gözlemlenenlerle uyumlu olmuştur.

Daha önce tedavisi başarısız olmuş ama integraz sınıfına naif olan pediyatrik hastalarda, araştırmacı tarafından seçilen arka plan rejimi ile kombinasyon halinde verilen dolutegravir iletedavi edilen 5/159 hastada G118R integraz inhibitör substitüsyonu görülmüştür. Bu beşhastanın 4'ünde şu ek integraz ilişkili substitüsyonlar olmuştur: L74M, E138E/K, E92E/Q veT66I. G118R'nin ortaya çıktığı 5 hastanın 4'ünün fenotip verisi olmuştur. Bu 4 hasta içindolutegravir FC (yabani virüse kıyasla kat değişimi) 6 ile 25 kat arasında olmuştur.

Elektrokardiyogarm üzerindeki etkiler

Klinik dozu yaklaşık üç kat aşan dozlarda QTc aralığı üzerinde anlamlı etkiler görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikDaha önce tedavi edilmemiş hastalar

Dolutegravirin; HIV-enfeksiyonlu, tedavi almamış kişilerdeki etkililiği iki randomize, uluslararası, çift-kör, aktif-kontrollü çalışma olan SPRING-2 (ING113086) ve SINGLE(ING114467)'den elde edilen 96 haftalık verilerinin analizine dayanmaktadır. Bu; açık-etiketli,randomize ve aktif-kontrollü çalışma FLAMINGO (ING114915)'in 96 haftalık verileri veSINGLE'ın 144 haftaya kadar olan açık-etiketli uzatmasından elde edilen ilave verilerledesteklenmektedir. Erişkinlerde dolutegravirin lamivudin ile birlikte kullanımının etkililiği 148haftalık, randomize, çok merkezli, çift-kör, birbirine benzer iki eş etkililik çalışmaları GEMINI-1 (204861) ve GEMINI-2'nin (205543), 144. hafta verileriyle desteklenmektedir.

SPRING-2'de 822 erişkin randomize edilmiş ve ABC/3TC ya da TDF/FTC ile birlikte olmak üzere günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da günde iki kez raltegravir (RAL) 400 mg'dan enaz bir doz almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 36 yıldır; hastaların %14'ü kadın, %15'ibeyaz olmayanlardan oluşur, %11'inde eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonusaptanmış ve %2'si CDC Sınıf C bulunmuştur ve bu özellikler tedavi grupları arasında benzerolmuştur.

SINGLE'de 833 kişi randomize edilmiş ve sabit-doz abakavir-lamivudin (dolutegravir + ABC/3TC) ile en az bir doz günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da sabit-doz efavirenz-

tenofovir emtrisitabin (EFV/TDF/FTC) almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 35 yıldır; hastaların %16'sı kadın, %32'si beyaz olmayanlardan oluşur, %7'sinde eş zamanlı olarakhepatit C enfeksiyonu saptanmış ve %4'ü CDC Sınıf C bulunmuştur ve bu özellikler tedavigrupları arasında benzer olmuştur.

SPRING-2 ve SINGLE için birincil sonlanma noktası ve diğer 48 haftalık sonuçlar (anahtar başlangıç değişkeni sonuçları dahil) Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: 48. haftada SPRING-2 ve SINGLE çalışmalarında elde edilen yanıtlar (anlık

SPRING-2 çalışmasında 48. haftada dolutegravir, raltegravire eşdeğer bulunmuştur ve SINGLE çalışmasında dolutegravir + ABC/3TC, efavirenz/TDF/FTC'den üstün olmuştur (p=0,003)(yukarıda Tablo 4). SINGLE'da viral baskılamaya kadar olan medyan süre dolutegravir iletedavi edilen hastalarda daha kısa olmuştur (84 güne karşı 28 gün, (p<0,0001, öncedentanımlanmış ve çokluluk açısından düzeltilmiş analiz).

96. haftadaki sonuçlar 48. haftada görülenlere uyumlu olmuştur. SPRING-2'de dolutegravir, 264 hücre/mm³'e karşı 276 hücre/mm³ medyan CD4 sayısı değişimi ile yine raltegravireeşdeğer bulunmuştur (hastaların %76'sına karşı %81'inde viral baskılama). SINGLE'dadolutegravir + ABC/3TC, 281 hücre/mm³'e karşı 325 hücre/mm³ düzeltilmiş ortalama CD4sayısı değişimi ile yine EFV/TDF/FTC'den üstün olmuştur (viral baskılama %72'ye karşı %80,tedavi farkı %8 (2,3, 13,8), p=0,006). SINGLE'ın açık-etiketli fazında 144. haftada virolojikbaskılama korunmuş, dolutegravir + ABC/3TC kolu (%71) EFV/TDF/FTC kolundan (%63)üstün olmuştur; tedavi farkı %8,3 (2, 14,6) bulunmuştur.

Açık-etiketli, randomize ve aktif kontrollü bir çalışma olan FLAMINGO'da (ING114915) 484 HIV-1 enfeksiyonlu antiretroviral kullanmamış erişkin, her ikisi de ABC/3TC ya da TDF/FTCile birlikte uygulanan bir doz günde bir kezlik dolutegravir 50 mg (n=242) ya da günde birkezlik darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg (n=242) almıştır. Başlangıçta medyan hastayaşı 34 yıldır; hastaların %15'i kadın, %28'i beyaz olmayanlardan oluşur, %10'unda eş zamanlıolarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu saptanmış ve %3'sü CDC Sınıf C bulunmuştur; buözellikler tedavi grupları arasında benzer olmuştur. 48. haftada dolutegravir grubundaki (%90)virolojik baskılama (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) DRV/r grubundan (%83) üstün olmuştur.Oranlardaki düzeltilmiş fark ve % 95 GA %7,1 (0,9, 13,2) olmuştur, p=0,025. 96. haftadadolutegravir grubundaki (%80) virolojik baskılama, DRV/r grubundan (%68) üstün olmuştur(düzeltilmiş tedavi farkı [dolutegravir-(DRV+RTV)]: %12,4; %95 GA: [4,7, 20,2].

Birbirine benzer, 148 haftalık, randomize, çift kör GEMINI-1 (204861) ve GEMINI-2 (205543) çalışmalarında, daha önceden antiretroviral kullanmamış HIV-1 enfekte 1433 erişkin, günde birkez dolutegravir 50 mg + lamivudin 300 mg ikili tedavi rejimi veya sabit doz TDF/FTC ilebirlikte günde bir kez 50 mg dolutegravirden oluşan üçlü tedavi rejimine randomize edilmiştir.Çalışmaya katılımda plazma HIV-1 RNA 1000 kopya/mL ila <500.000 kopya/mL'ye göreeleme yapılmıştır. Başlangıçta bütünleşik analizde hastaların ortalama yaşı 33, %15'i kadın,%31'i beyaz ırk olmayan, %6'sı hepatit C ko-enfekte ve %9'u CDC Sınıf 3'tür. Hastalarınyaklaşık üçte biri HIV B-olmayan altgrup ile enfekteydi; bu özellikler tedavi grupları arasındabenzer olmuştur. Tablo 5'te gösterildiği gibi, 48. haftada virolojik süpresyon (HIV-1 RNA <50kopya/mL) dolutegravir + TDF/FTC ile dolutegravir + lamivudin arasında benzer etkililikteolmuştur. Bütünleşik analiz bulguları, primer sonlanım noktasına (anlık algoritmaya göre 48.haftada plazma HIV-1 RNA <50 kopya/mL oran farkı) ulaşılan çalışmaların bireyselbulgularıyla uyumlu olmuştur. Ayarlanmış fark, önceden belirlenmiş benzer etkililik aralığı%10 olmakla birlikte, GEMINI-1 için -%2,6 (%95 GA: -6,7; 1,5), GEMINI-2 için -%0,7 (%95GA: -4,3; 2,9) olmuştur.

GEMINI çalışmalarındaki 96. ve 144. haftalarda, HIV-1 RNA <50 kopya/mL (anlık) olan bireylerin oranının ayarlanmış tedavi farkı için %95 güven aralığının alt sınırı -%10'luk eşitetkinlik marjininden daha yüksek olmuştur. Ayrı çalışmalar ve bütünleşik analiz için Tablo 6'yabakınız.

144. hafta itibari ile CD4+ T hücresi sayılarındaki ortalama artış dolutegravir + lamivudin kolunda 302 hücre/mm³ ve dolutegravir + tenofovir/emtrisitabin kolunda 300 hücre/mm³olmuştur.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda tedaviyle ortaya çıkan direnç

Daha önce tedavi başarısızlığı yaşanan, ancak integraz sınıfına maruz kalmayan hastalar

günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da günde iki kez raltegravir 400 mg almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 43 yıldır; hastaların %32'si kadın, %50'si beyaz olmayanlardan oluşur,%16'sında eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu saptanmış ve %46'sı CDC SınıfC bulunmuştur. Tüm hastalarda en az iki sınıf ART direnci saptanmıştır ve hastaların %49'undabaşlangıçta en az 3-sınıf A^T direnci vardır.

SAILING için 48. hafta sonuçları (anahtar başlangıç değişkenlerine göre sonuçlar dahil) Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7: 48. haftada SAILING çalışmasında elde edilen yanıtlar (anlık algoritma, <50

SAILING çalışmasında, 48. haftada TİVİCAY grubunda (%71) virolojik süpresyon (HIV-1 RNA <50 kopya/mL), raltegravir grubuna (%64) kıyasla, istatistiksel olarak üstün (p=0,03)olmuştur.

Raltegravire kıyasla (17/361, %5), istatistiksel olarak daha az sayıda tedaviye bağlı integraz direnci olan hastada TİVİCAY tedavisi başarısız olmuştur (4/354, %1) (p=0,003) (bkz. Bölüm5.1 -

İn vivo

İntegraz inhibitörü (ve integraz sınıf direnci) dahil daha önceki tedavilere yanıt vermeyen hastalar

Çok merkezli, açık etiketli, tek kollu VIKING-3 çalışmasında (ING112574), HIV-1 ile enfekte olup, daha önce ART verilmiş ve raltegravir ve/veya elvitegravire karşı virolojik yanıtsızlığı vemevcut veya geçmiş kanıtı olan erişkinlere, 7 gün boyunca başarısız olan mevcut arka planrejimi ile birlikte günde iki kere 50 mg TİVİCAY verilmiştir, ancak arka plan ART 8. günitibariyle optimize edilmiştir. Çalışmaya 183 hasta alınmıştır. Bunların 133'ünde başlangıçtaramasında INI direnci, 50'sinde ise dirence ilişkin geçmiş kanıt (taramada değil) saptanmıştır.Raltegravir/elvitegravir 98/183 hastanın mevcut yanıt vermeyen tedavi rejiminin bir parçasıolmuştur (diğerlerinde daha önce başarısız olan tedavilerin bir parçası). Başlangıçta medyanhasta yaşı 48'dir; hastaların %23'ü kadın, %29'u beyaz olmayan ırktan ve %20'sinde hepatit Bve/veya C enfeksiyonu mevcuttur. Başlangıç CD4+, 140 hücre/mm³'tür. Daha önceki ART'ninmedyan süresi 14 yıldır. Hastaların %56'sı CDC Sınıf C'dir. Hastalarda başlangıçta birden fazlaART sınıf direnci mevcuttur: %79'unda >2 NRTI, %75'inde >1 NNRTI ve %71'inde >2 PImajör mutasyon, %62'sinde R5 dışı virüs vardır.

8. günde başlangıca kıyasla HIV RNA'da ortalama değişiklik -1,4 log10 kopya/mL'dir (95% GA -1,3 - -1,5 log10, p<0,001). Tablo 8'de gösterildiği üzere, yanıt başlangıç INI mutasyonyolağı ile ilişkilidir.

Başlangıçta primer mutasyonu olmayan hastalarda (n=60) (mevcut başarısız tedavinin bir parçası olmayan RAL/EVG), 8. günde viral yükte 1,63 log

1o

Fonksiyonel monoterapi fazından sonra hastaların mümkün olduğunda arkaplan tedavilerini yeniden optimize etme fırsatları olmuştur. 24 haftalık tedavi sırasında %69 (126/183) olan genelyanıt oranı, HIV-1 RNA <50 kopya/mL olan hastalarda 116/183 (%63) olarak genellikle 48.haftaya kadar devam etmiştir (ITT-E, anlık algoritma). Etkililik dışı nedenlerle tedaviyi bırakanve majör protokol sapmaları bulunan hastalar (yanlış dolutegravir dozu, yasak eş zamanlı ilaçalınması) dışlandığında, yani “Virolojik Sonuç (VO) popülasyonu”, karşılık gelen yanıt oranları%75 (120/161, 24. hafta) ve %69 (111/160, 48. hafta) olmuştur.

Başlangıçta Q148-mutasyonu mevcut olduğunda ve özellikle >2 sekonder mutasyon olduğunda yanıt daha düşük olmuştur (Tablo 9). Optimize edilmiş arkaplan rejimin (OBR) genel duyarlılıkskoru (OSS) 24. hafta yanıtı ve 48. hafta yanıtı ile ilişkili olmamıştır.

Tablo 9: Başlangıç direnci ile elde edilmiş yanıt, VIKING-3. VO popülasyonu (HIV-1

Gözlemsel verilere dayanarak, VIKING-3 için başlangıca göre CD4+ T hücre sayımında medyan değişim, 24. haftada 61 hücre/mm³ ve 48. haftada 110 hücre/mm³ olmuştur.

Çift kör, plasebo kontrollü VIKING-4 çalışmasında (ING116529), önceden ART tedavisi görmüş olan ve tarama zamanında INI'lara primer genotipik direnci olan 30 HIV enfektegönüllü 7 gün süreyle ya günde iki kez dolutegravir 50 mg ya da halihazırda başarısız olanrejimle birlikte plasebo almak ve ardından tüm gönüllülerin dolutegravir kullanacakları açıketiketli faza geçmek üzere randomize edilmiştir. Çalışma başlangıcında medyan hasta yaşının49 olduğu, hastaların %20'sinin kadın, %58'inin beyaz dışı ırka mensup olduğu, %23'ündehepatit B ve/veya C ko-enfeksiyonu olduğu belirlenmiştir. Medyan başlangıç CD4+ değeri 160hücre/mm³, önceki ART tedavisinin medyan süresi 13 yıl bulunmuş ve %63'ünün CDC SınıfC olduğu görülmüştür. Gönüllüler başlangıçta çoklu sınıf ART direnci göstermiştir: %80'inde>2 NRTI, %73'ünde >1 NNRTI ve %67'sinde

>2

VIKING-3 ve VIKING-4'ün birleştirilmiş analizinde (n=186, VO popülasyonu), hafta 48'de HIV RNA <50 kopya/mL olan gönüllülerin oranı 123/186 (%66) olmuştur. HIV RNA <50kopya/mL olan gönüllülerin oranı No Q148 mutasyonları için 96/126 (%76), Q148+1 için 22/41(%54) ve Q148+>2 sekonder mutasyonları için 5/19 (%26) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Devam eden, Faz I/II, 48 haftalık, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmada (P1093/INGn2578); günde bir kez doz uygulamasını takip eden dolutegravir film kaplıtabletin ve çözünür tabletin farmakokinetik parametreleri, güvenliliği, tolerabilitesi ve etkililiğiçoğunun daha önce tedavi deneyimi olduğu HIV-1 ile enfekte bebeklerde, çocuklarda veadolesanlarda (>4 hafta ila <18 yaş) değerlendirilmiştir.

Etkililik sonuçları, ya film kaplı tablet ya da çözünür tabletin önerilen günde bir kez dozunu almış hastaları içermektedir (Tablo 10).

Virolojik başarısızlık yaşayan hastalarda, 5/36'sında G118R integraz inhibitör substitüsyonu oluşmuştur. Bu beş hastanın 4'ünde şu ek integraz ilişkili substitüsyonlar olmuştur: L74M,E138E/K, E92E/Q ve T66I. G118R'nin ortaya çıktığı 5 hastanın 4'ünün fenotip verisi olmuştur.Bu 4 hasta için dolutegravir FC (yabani virüse kıyasla kat değişimi) 6 ile 25 kat arasındaolmuştur.

Avrupa İlaç Ajansı, 4 hafta ila <6 yaş arası HIV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalarda TİVİCAY ile yapılan çalışmaların sonuçlarının yayınlanması zorunluluğunu ertelemiştir.(pediyatrik kullanıma yönelik bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Lamivudin ile birlikte dolutegravirin ikili tedavi rejimi şeklinde pediyatrik hastalarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Dolutegravir farmakokinetiği sağlıklı ve HIV ile enfekte gönüllüler arasında benzerdir. Dolutegravirin PK (farmakokinetik) değişkenliği düşük ila orta düzeyde olmuştur. Sağlıklıgönüllüler üzerinde yapılan Faz 1 çalışmalarda, EAA ve Cmaks için gönüllüler arası CVb% ~%20ile 40 arasında değişmiştir ve

CT %30

Film kaplı tabletler ve çözünür tabletler aynı biyoyararlanıma sahip değildir. Çözünür tabletlerin bağıl biyoyararlanımı film kaplı tabletlere kıyasla yaklaşık 1,6 kat daha yüksektir.Bu nedenle, film kaplı tablet şeklinde uygulanan bir 50 mg dolutegravir dozu, altı 5 mg çözünürtablet şeklinde uygulanan bir 30 mg dolutegravir dozuna benzer maruziyete sahip olacaktır.Benzer şekilde, dört 10 mg film kaplı tablet şeklinde uygulanan bir 40 mg dolutegravir dozu,beş 5 mg çözünür tablet şeklinde uygulanan bir 25 mg dolutegravir dozuna benzer maruziyetsağlayacaktır.

Emilim

Dolutegravir oral uygulamayı takiben hızlı bir şekilde emilir; medyan T

maks

Besinler dolutegravirin emilim kapsamını artırmış ve hızını yavaşlatmıştır. Dolutegravirin biyoyararlanımı öğün içeriğine bağlıdır: Düşük, orta ve yüksek yağlı öğünler EAA

(0-®)maksmaks

Dolutegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir.

Dağılım

İn vitro

Dolutegravir beyin omurilik sıvısına (BOS) geçmektedir. Stabil dolutegravir artı abakavir/lamivudin rejimi uygulanan, daha önce tedavi uygulanmamış 13 gönüllüde BOS'takidolutegravir konsantrasyonunun ortalama 18 ng/mL olduğu belirlenmiştir (bağlanmamışplazma konsantrasyonuna benzer ve IC50'nin üzerinde).

Dolutegravir erkek ve dişi genital sistemine geçmektedir. Servikovajinal sıvı, servikal doku ve vajinal dokudaki EAA kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %6-10'uarasındadır. Semendeki EAA kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %7'si verektal dokudaki EAA kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %17'si olmuştur.

Biyotransformasyon

Dolutegravir primer olarak, minör bir CYP3A bileşeni ile birlikte UGT1A1 yoluyla metabolize edilir (bir insan kütle denge çalışmasında uygulanan toplam dozun %9,7'si). Dolutegravirplazmadaki baskın bileşiktir; değişmemiş ilacın renal eliminasyonu düşüktür (dozun %<1'i).Toplam oral dozun %53'ü feçesle değişmeden atılır. Bunun tamamının veya bir kısmınınemilmemiş etkin madde veya glukuronidat konjugatının biliyer atılımı meydana gelipgelmediği bilinmemektedir (glukuronidat konjugatı bağırsak lümeninde ana bileşiğebozunabilmektedir). Toplam oral dozun %32'si idrarla atılmaktadır; bu miktar, dolutegravirineter glukuronidi (toplam dozun %18,9'u), N-dealkilasyon metaboliti (toplam dozun %3,6) vebenzilik karbonda oksidasyonla oluşan bir metabolitle (toplam dozun %3'ü) temsiledilmektedir.

İlaç etkileşimleri:

İn vitro450İn vitro

İn vitroEliminasyon

Dolutegravirin yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir. Popülasyon farmakokinetik analizinde görünen oral klirens (CL/F), HIV ile enfekte hastalarda yaklaşık 1 L/saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Dolutegravir farmakokinetiğinin doğrusallığı doz ve formülasyona bağlıdır. Film kaplı tablet formülasyonun oral uygulamasını takiben genel olarak dolutegravir doğrusal olmayan birfarmakokinetik sergilemiştir; 2'den 100 mg'a kadar plazma maruziyetinde dozla orantılıartışlardan daha düşük değerler gözlenmiştir; diğer yandan, film kaplı tablet formülasyonu içindolutegravirde 25 mg'dan 50 mg'a kadar olan dozlarda maruziyet dozla orantılı görünmektedir.Günde 2 kez 50 mg film kaplı tablet verilmesi halinde 24 saatteki maruziyet, günde 1 kez 50mg film kaplı tablet ile karşılaştırıldığında, yaklaşık iki kat olmuştur

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler)

Bir randomize, doz aralığı belirleme çalışmasında; dolutegravir monoterapisi ile tedavi edilmiş HIV-1 ile enfekte gönüllüler (ING111521), hızlı ve dozla bağlantılı antiviral aktivitesergilemiştir; 50 mg dozu için 11. günde HIV-1 RNA'daki ortalama azalma 2,5 log10 olmuştur.Bu antiviral yanıt 50 mg film kaplı tablet grubunda son dozdan sonraki 3 ila 4 gün boyuncasürdürülmüştür.

İntegraz dirençli hastalardaki klinik çalışmaların birleştirilmiş verilerinin kullanıldığı PK/PD modellemesi, integraz direnci bulunan ve ileri düzeyde çoklu sınıf direnci nedeniyle tedaviseçenekleri sınırlı olan hastalarda dozun günde iki kez 50 mg film kaplı tabletten günde iki kez100 mg film kaplı tablete çıkarılmasının dolutegravirin etkililiğini artırabileceğine işaretetmektedir. Hafta 24'te yanıt veren (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) hastaların oranınınG140A/C/S, E138A/K/T, L74I'den Q148 + >2 sekonder mutasyonları olan gönüllülerde %4-18 civarı artacağı öngörülmüştür. Her ne kadar bu simülasyon sonuçları klinik çalışmalardadoğrulanmamış olsa da, ileri düzeyde çoklu sınıf direnci nedeniyle tedavi seçenekleri sınırlıolan hastalarda G140A/C/S, E138A/K/T, L74I'den Q148 + >2 sekonder mutasyonlar varlığındabu yüksek doz göz önünde bulundurulabilir. Günde iki kez 100 mg film kaplı tablet dozunungüvenliliği ya da etkililiğine dair klinik veri bulunmamaktadır. Atazanavir ile eş zamanlı tedavidolutegravir maruziyetini belirgin şekilde artırır ve elde edilecek dolutegravir maruziyeti ilegüvenlilik saptanmamış olduğundan bu yüksek dozla kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Özel hasta grupları:Pediyatrik popülasyon

HIV-1 ile enfekte >4 hafta ila <18 yaş bebeklerde, çocuklarda ve adolesanlarda film kaplı tablet ve çözünür tablet şeklinde günde bir kez verilen dolutegravirin farmakokinetiği devam eden ikiçalışmada (P1093/ING112578 ve ODYSSEY/201296) değerlendirilmiştir. Günde bir kezağırlık bandı dozlarında kararlı durum temsili plazma maruziyeti Tablo 11'de özetlenmektedir:

Tablo 11: HIV-1 ile enfekte pediyatrik hastalarda ağırlık bandına göre günde bir kez

Alternatif günde iki kez ağırlık bandı dozlarında kararlı durum temsili plazma maruziyeti Tablo 12'de özetlenmektedir. Günde bir kez doz uygulamasının aksine, alternatif günde iki kez dozuygulaması için temsili veriler klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır.

iki kez dozlarda temsili dolutegravir farmakokinetik parametrelerinin özeti

Geriyatrik popülasyon

HIV-1 ile enfekte yetişkinlerden elde edilen veriler kullanılarak dolutegravir üzerinde popülasyon farmakokinetiği analizi gerçekleştirildiğinde yaşın dolutegravir maruziyetiüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür.

>65 yaşındaki gönüllülerde dolutegravir ile ilgili farmakokinetik veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği

Değişmemiş aktif maddenin renal klirensi dolutegravir için bir minör eliminasyon yolağıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dak) olan hastalarda tek bir 50 mg dolutegravir filmkaplı tablet dozunun farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmiştir ve sağlıklıkontrollerle karşılaştırılmıştır. Dolutegravir maruziyeti, şiddetli böbrek bozukluğu olankişilerde yaklaşık %40 azalmıştır. Bu azalmanın mekanizması bilinmemektedir. Böbrekbozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. TİVİCAY, diyaliz altındakihastalarda incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Dolutegravir primer olarak karaciğer yoluyla metabolize ve elimine edilir. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf B) olan 8 hastaya ve buna karşılık gelen 8 sağlıklı erişkinkontrol gönüUüsüne tek bir 50 mg dolutegravir film kaplı tablet dozu uygulanmıştır.Plazmadaki toplam dolutegravir konsantrasyonu benzer olurken, sağlıklı kontrollerlekarşılaştırıldığında orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda bağlanmamışdolutegravir maruziyetinde 1.5 ila 2 katlık bir artış gözlenmiştir. Hafif ila orta düzeydekaraciğer bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli görülmemektedir. Şiddetlikaraciğer bozukluğunun TİVİCAY farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

İlaç metabolize eden enzimlerdeki polimorfizmler

İlaç metabolize eden enzimlerdeki yaygın polimorfizmlerin dolutegravirin farmakokinetiğini klinik açıdan anlamlı bir düzeyde değiştirdiğine dair kanıt bulunmamaktadır. Sağlıklıgönüllüler üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda toplanmış farmakogenomik örneklerkullanılarak yapılan bir meta-analizde, zayıf dolutegravir metabolizmasına yol açan UGT1A1(n=7) genotiplerine sahip gönüllülerde, UGT1A1 (n=41) yoluyla normal metabolizma ileilişkili genotipleri olan gönüllülerle karşılaştırıldığında %32 daha düşük dolutegravir klirensive %46 daha yüksek EAA gözlenmiştir. CYP3A4, CYP3A5 ve NR1I2'deki polimorfizmlerdolutegravir farmakokinetiğindeki farklılıklarla ilişkilendirilmemiştir.

Cinsiyet

Yetişkinler üzerinde yapılan Faz IIb ve Faz III çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş farmakokinetik veriler kullanılarak yapılan popülasyon PK analizlerinde cinsiyetin dolutegravirmaruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Irk

Yetişkinler üzerinde yapılan Faz IIb ve Faz III çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş farmakokinetik veriler kullanılarak yapılan popülasyon PK analizlerinde ırkın dolutegravirmaruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür. Japon gönüllüleretekli doz oral uygulamayı takiben dolutegravir farmakokinetiği Batılı (ABD) gönüllülerdegözlenen parametrelere benzerdir.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon

Popülasyon farmakokinetiği analizi, hepatit C virüsü ile eş zamanlı enfeksiyonun dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki yapmadığına işaret etmiştir. Hepatit B eşzamanlı enfeksiyonu olan gönüllülerle ile ilgili veriler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bakteriler ve memeli hücre kültürleri ile yapılan

in vitroin vivo

Dolutegravir, test edilen en yüksek doz olan 1000 mg/kg/gün'e (EAA'ye dayalı olarak 50 mg insan klinik maruziyetinin 24 katı) kadar olan dozlarda sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesinietkilememiştir.

Gestasyonun 6. ila 17. günleri arasında günde bir kere 1000 mg/kg'a kadar dozlarda gebe sıçanlara oral dolutegravir uygulaması maternal toksisite, gelişimsel toksisite veyateratojenisite meydana getirmemiştir (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinikmaruziyetinin 27 katı).

Hayvanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında dolutegravirin plasentayı geçtiği gösterilmiştir.

Gestasyonun 6. ila 18. günleri arasında günde bir kere 1000 mg/kg'a kadar dozlarda gebe tavşanlara oral dolutegravir uygulaması, gelişimsel toksisite veya teratojenisite meydanagetirmemiştir (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinik maruziyetinin 0,40 katı).Tavşanlarda 1000 mg/kg'da (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinikmaruziyetinin 0,4 katı) maternal toksisite gözlenmiştir (azalmış besin tüketimi,sınırlı/dışkı/idrar yok, vücut ağırlığı kazanımında baskılanma).

Sıçanlardaki bir jüvenil toksisite çalışmasında dolutegravir uygulaması, 75 mg/kg/gün dozunda sütten kesilme öncesi dönemdeki iki hayvanda ölüm ile sonuçlanmıştır. Sütten kesilme öncesitedavi döneminde bu grupta ortalama beden ağırlığı artışı azalmıştır ve bu azalma dişilerdesütten kesilme sonrası döneminde çalışma boyunca devam etmiştir. Bu dozda dolutegraviresistemik maruziyet (EAA temel alınarak), önerilen pediyatrik dozda insanlardakinin ~17-20katı daha yüksek olmuştur. Erişkinler ile karşılaştırıldığında genç hayvanlarda yeni hedef organtanımlanmamıştır. Sıçan prenatal/postnatal gelişim çalışmasında, maternal toksik dozda(maksimum önerilen insan dozunda insandaki maruziyetin yaklaşık 27 katı) laktasyon sırasındabüyüyen yavruların beden ağırlığında azalma gözlenmiştir.

Sıçanlarda (26 haftaya kadar) ve maymunlarda (38 haftaya kadar) yapılan tekrarlı oral doz toksisite çalışmalarında yüksek dolutegravir dozları ile uzatılmış günlük tedavinin etkisideğerlendirilmiştir. Sıçan ve maymunlarda dolutegravirin primer etkisi, EAA değerlerine göre50 mg insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 21 ve 0,82 katı sistemik maruziyetoluşturacak dozlarda gastrointestinal (Gİ) intolerans ve iritasyon olmuştur. Gastrointestinalintoleransın lokal etkin madde uygulaması ile ilgili olduğu düşünülmektedir. mg/kg veyamg/m² metrik sistem, bu toksisitenin uygun güvenlilik belirleyicileridir. Maymunlarda Gİintolerans, 50 mg'lik toplam günlük klinik doza eşdeğer insan mg/kg'nin 15 katı (50 kg'likinsanlarda) ve mg/m²'nin 5 katında gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-Mannitol (E241)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Povidon K29/32 (E1201)

Sodyum nişasta glikolat Sodyum stearil fumarat (E365)

Opadry® II Sarı 85F92461 (Polivinil alkol-kısmi hidrolize (E1203), titanyum dioksit (E171), makrogol/PEG (E1521), talk (E553b) ve sarı demir oksit (E172))

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 tablet içeren, kutuda, PP (polipropilen) vidalı kapaklı HDPE (yüksek yoğunluklu polietilen)

şⁱş^e.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No: 173 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTel: 0 212 339 44 00Faks: 0 212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

2021/27

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 20.02.2021 Ruhsat yenileme tarihi: 20.02.2021

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ