Tivicay 25 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİVİCAY 25 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 25 mg dolutegravire eşdeğer 26,3 mg dolutegravir sodyum içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Bir tarafında “SV 572” ve diğer tarafında “25” yazıları basılı, açık sarı renkte, yuvarlak, bikonveks şeklinde tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TİVİCAY; diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanılmak üzere İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü (HIV) ile enfekte yetişkinler, adolesanlar ve en az 14 kgağırlığındaki 6 yaş veya üzerindeki çocukların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TİVİCAY, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Yetişkinler

HIV-1 ile enfekte olan ve belgelenen ya da klinik olarak şüphelenilen integraz sınıfı direnci olmayan hastalar

TİVİCAY'in önerilen dozu günde bir kere 50 mg'dır.

Bu hasta popülasyonunda dolutegravir bazı ilaçlar (örneğin; efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir veya rifampisin) ile birlikte kullanıldığında günde iki kere alınmalıdır (bkz.Bölüm 4.5).

HIV-1 ile enfekte olan ve integraz sınıfına direnci olan (belgelenmiş ya da klinik olarak şüphelenilen) hastalar

TİVİCAY'in önerilen dozu günde iki kere 50 mg'dır.

Q148 + G140A/C/S, E138A/K/T, L74I'dan >2 sekonder mutasyonu içeren belgelenmiş direnç varlığında, model ileri evre birçok sınıfa direnç nedeniyle kısıtlı tedavi seçeneklerine sahip(2'den az aktif ajan) hastalar için artırılmış bir dozun dikkate alınabileceğini düşündürmektedir(bkz. Bölüm 5.2).

Bu hastalarda dolutegravir kullanma kararı integraz direnci türüne göre belirlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Unutulan dozlar

Bir doz TİVİCAY unutulursa, bir sonraki doza 4 saat ve daha az bir süre olmaması koşuluyla, hatırlandığı anda alınmalıdır. Buna karşın, bir sonraki doza 4 saat ve daha az bir süre varsa,atlanan doz alınmaz ve bir sonraki doz zamanında alınır.

Uygulama şekli:

TİVİCAY, aç veya tok karnına ağız yoluyla alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). İntegraz sınıf direnci olması durumunda TİVİCAY, maruziyeti artırmak için, tercihen yemeklerle birlikte alınmalıdır(özellikle Q148 mutasyonu olan hastalarda) (bkz. Bölüm 5.2).

Boğulma riskini azaltmak için, hastalar birden fazla tableti aynı anda yutmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:12 yaş ve üzerindeki ve 18 yaşından küçük, en az 20 kg ağırlığındaki adolesanlar

HIV-1 ile enfekte olup, integraz sınıfına direnci olmayan hastalarda önerilen dolutegravir dozu, günde bir kere 50 mg'dir. Alternatif olarak, tercihen günde iki kez 25 mg alınabilir (bkz. Bölüm5.2). İntegraz inhibitörü direnci varlığında adolesanlarda dolutegravir için bir doz önerebilmekiçin yetersiz veri bulunmaktadır.

6 yaş ve üzerindeki ve 12 yaşından küçük, en az 14 kg ağırlığındaki çocuklar

HIV-1 ile enfekte, integraz sınıfına dirençsiz hastalarda dolutegravirin önerilen dozuna çocuğun beden ağırlığına göre karar verilir (bkz. Tablo 1 ve Bölüm 5.2).

Tablo 1 Pediyatrik doz önerileri

Beden ağırlığı (kg) Doz 14 ila < 20 Günde bir kez 40 mg 20 veya üzeri Günde bir kez 50 mg

Alternatif olarak, tercihen doz biri sabah biri akşam alınmak üzere iki eşit doza bölünebilir (bkz. Tablo 2 ve Bölüm 5.2)

Tablo 2 Alternatif pediyatrik doz önerileri

Beden ağırlığı (kg) Doz 14 ila <20 Günde iki kez 20 mg 20 veya üzeri Günde iki kez 25 mg

İntegraz inhibitör direnci varlığında, çocuklarda dolutegravir için bir döz önerisinde bulunabilmek için yetersiz veri bulunmaktadır.

4 haftanın altında ve beden ağırlığı 3 kg'dan düşük olan çocuklarda dolutegravirin güvenliliği ve etkililiği henüz saptanmamıştır. İntegraz inhibitörü direnci varlığında çocuklarda veadolesanlarda dolutegravir için bir doz önerebilmek için yetersiz veri bulunmaktadır. Şu anitibariyle eldeki veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de tarif edilmektedir, fakat pozoloji ile ilgili biröneride bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzerindeki hastalarda TİVİCAY 25 mg'ın kullanımı ile ilgili mevcut veriler sınırlıdır. Yaşlı hastaların daha genç yetişkin hastalara göre farklı bir doza gereksinim duyduğuna dair birkanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli (CrCl <30 mL/dak, diyalizde değil) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Diyaliz gören gönüllülerle ilgili veri mevcut değildir; diğeryandan, bu popülasyonda farmakokinetik açısından farklılıklar beklenmemektedir (bkz. Bölüm5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece A veya B) olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece C) olan hastalardaveri mevcut değildir. Bu nedenle, dolutegravir bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

TİVİCAY'in, etkin maddesine veya içerisinde bulunan diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

TİVİCAY, dalfampridin olarak da bilinen fampridin dahil olmak üzere, organik katyon taşıyıcısı 2 (OCT2)'nin substratları olan ve dar terapötik pencereli tıbbi ürünlerle birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel ilgili integraz sınıf direnci

İntegraz sınıf direnci olması durumunda dolutegravir kullanma kararı; G140A/C/S, E138A/K/T, L74I'dan ikincil Q148+>2 mutasyonu barındıran viral suşlarda dolutegravirinetkililiğinin belirgin olarak azaldığı göz önünde bulundurularak verilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).Bu tür integraz sınıf direncinde dolutegravirin ne derece etki göstereceği bilinmemektedir (bkz.Bölüm 5.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Dolutegravir dahil olmak üzere integraz inhibitörleri ile aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir ve bunlar deri döküntüsü, yapısal bulgular ve şiddetli karaciğer reaksiyonları dahilolmak üzere kimi zaman organ disfonksiyonu ile karakterizedir. Eğer aşırı duyarlılıkreaksiyonları işaretleri veya semptomları gelişirse TİVİCAY ve diğer şüpheli ilaçlar hemenbırakılmalıdır (bu reaksiyonlar, sınırlı olmamak üzere, şunları kapsamaktadır: Şiddetli deridöküntüsü veya karaciğer enzim yükselmelerinin eşlik ettiği deri döküntüsü, ateş, genelhalsizlik, yorgunluk, kas veya eklem ağrıları, pullanma, oral lezyonlar, konjunktivit, yüzdeödem, hepatit, eozinofili, anjiyödem). Karaciğer aminotransferazları ve bilirubin dahil olmaküzere klinik durum takip edilmelidir. Aşırı duyarlılık ortaya çıktıktan sonra TİVİCAY veyadiğer şüpheli ajanlarla tedavinin durdurulmasında gecikme yaşamı tehdit eden alerjik birreaksiyona neden olabilir.

İmmün Reaktivasyon Sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavisinin (KART) başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşıbir enflamatuvar reaksiyon gelişebilir ve bu ciddi klinik durumlara veya semptomlarınşiddetlenmesine yol açabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KA^T başlatıldıktan sonraki ilkhaftalar veya aylar içinde gözlenmiştir. Önemli örnekler şunlardır: Sitomegalovirüs retiniti,jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonları ve

Pneumocystis jirovecii

pnömonisi.Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır.İmmün rekonstitüsyon durumunda otoimmün hastalıkların (örneğin, Graves hastalığı veotoimmün hepatit) meydana geldiği bildirilmiştir; diğer yandan bu olayların ortaya çıkma süresideğişkendir, tedavi başlatıldıktan aylar sonra görülebilir ve kimi zaman atipik bir klinik tabloortaya çıkabilir.

TİVİCAY tedavisinin başlangıcında bazı hepatit B ve/veya C ile ko-enfekte hastalarda immün rekonstitüsyon sendromu ile tutarlı karaciğer biyokimyası yükselmeleri gözlenmiştir. HepatitB ve/veya C ile ko-enfekte hastalarda karaciğer biyokimyasının izlenmesi önerilmektedir.Hepatit B ile ko-enfekte hastalarda dolutegravir bazlı tedavi başlatılırken etkili hepatit Btedavisinin (tedavi kılavuzlarına başvurarak) başlatılması veya sürdürülmesine özel bir önemverilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Fırsatçı enfeksiyonlar

Hastalara, TİVİCAY veya başka bir antiretroviral tedavinin HIV enfeksiyonunu tam olarak iyileştirmediği ve hastaların halen fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonunun diğerkomplikasyonlarını geliştirebilecekleri söylenmelidir. Dolayısıyla hastalar, bu HIV ilişkilihastalıkların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altındatutulmalıdır.

İlaç etkileşimleri

İntegraz sınıf direnci olması durumunda dolutegravirin maruziyetini azaltacak faktörlerden kaçınılmalıdır. Bunlar dolutegravir maruziyetini azaltan tıbbi ürünlerlebirlikte kullanımıiçermektedir (örneğin; magnezyum/alüminyum içeren antiasit, demir ve kalsiyum takviyeleri,multivitaminler ve indükleyici ilaçlar, etravirin (güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan),tipranavir/ritonavir, rifampisin, sarı kantaron ve bazı anti-epileptik ilaçlar) (bkz. Bölüm 4.5).

Dolutegravir, metformin konsantrasyonlarını artırmıştır. Metformin ile dolutegravirin eş zamanlı uygulamasına başlanırken veya durdurulurken glisemik kontrolün sürdürülmesi içinmetformin dozunda ayarlama göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Metforminböbrekler yoluyla atılır ve dolayısıyla dolutegravir ile eş zamanlı tedavi sırasında renalfonksiyonun izlenmesi önem arz eder. Orta dereceli böbrek bozukluğu (aşama 3 a kreatininklirensi [CrCl] 45- 59 mL/dk) olan hastalarda bu kombinasyon laktik asidoz riskini artırabilirve dikkatli bir yaklaşım önerilir. Metformin dozunun azaltılması ön planda göz önündebulundurulmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü olduğu düşünülse de (kortikosteroid kullanımı, bifosfonatlar, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, yüksek vücut kitle indeksi), ilerlemiş HIV hastalığı olanve/veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (KART) uzun süreli maruziyeti olan hastalardaosteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara eklem ağrıları, eklem katılığı veya hareketgüçlüğü yaşamaları durumunda tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

Kilo ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitlerinin ve glukozunun düzeylerinde artış görülebilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile ilişkili olabilir.Lipitler ve kilo için bazı vakalarda tedavi etkisine ilişkin kanıt bulunmaktadır. Kan lipitlerininve glukozunun takibi mevcut HIV tedavi kılavuzları referans alınarak yapılmalıdır. Lipitbozuklukları klinik açıdan uygun olduğu şekilde yönetilmelidir.

Lamivudin ve dolutegravir

Günde bir kez 50 mg dolutegravir ve günde bir kez 300 mg lamivudin ikili tedavi rejimi randomize, kör iki çalışmada (GEMINI 1 ve GEMINI 2) incelenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Burejim yalnızca integraz inhibitör sınıfına veya lamivudine bilinen veya şüpheli direncinolmadığı HIV-1 enfeksiyonlarının tedavisinde uygundur.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ajanların dolutegravirin farmakokinetiği üzerindeki etkisi

İntegraz sınıf direnci varlığında dolutegravir maruziyetini azaltan tüm faktörlerden kaçınılmalıdır.

Dolutegravir büyük oranda UGT1A1 yoluyla gerçekleştirilen metabolizma aracılığıyla elimine edilir. Dolutegravir aynı zamanda UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp ve BCRP'nin birsubstratıdır; dolayısıyla, bu enzimleri indükleyen ilaçlar dolutegravir plazma konsantrasyonunudüşürebilir ve dolutegravirin terapötik etkisini azaltabilir (bkz. Tablo 3). TİVİCAY'in ve buenzimleri inhibe eden diğer tıbbi ürünlerin eş zamanlı uygulanması dolutegravir plazmakonsantrasyonunu artırabilir (bkz. Tablo 3).

Bazı antiasitler dolutegravir absorpsiyonunu düşürmektedir (bkz. Tablo 3).

Dolutegravirin diğer ajanların farmakokinetiği üzerindeki etkisi

İn vivoİn vivoin vitro

verilere dayalı olarak dolutegravirin CYP3 A4, CYP2C9ve P-gp gibi majör enzimlerin veya taşıyıcıların substratları olan tıbbi ürünlerinfarmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.

İn vitroİn vivoin vivo

koşullarda dolutegravir, atılımın OCT2 ve/veyaMATE-1'e bağlı olduğu tıbbi ürünlerin (fampridin (dalfampridin olarak da bilinir), metformin)plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Tablo 3).

İn vitroin vivoin vivoin vivo

koşullarda araştırılmamıştır. Dolutegravir, atılımın OAT3'e bağımlı olduğu tıbbi ürünlerinplazma konsantrasyonlarını artırabilir.

Seçili antiretroviraller ve antiretroviral olmayan tıbbi ürünler ile bilinen ve teorik etkileşimler Tablo 3'te listelenmektedir.

İlaç etkileşimleri tablosu

Dolutegravir ve birlikte kullanılan ilaçlar arasındaki etkileşimler Tablo 3'te listelenmiştir.

Kısaltmalar: |=artma; |=azalma; ^=anlamlı değişiklik yok; EAA=konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan; Cmaks= maksimum gözlenen konsantrasyon;

CT=

doz uygulama aralığınınsonundaki konsantrasyon.

Tablo 3: İlaç Etkileşimleri

Tedavi alanlarına göre tıbbi ürünler Etkileşim Geometrik ortalama değişimi (%) Eş zamanlı kullanım önerileri HIV-1 ANTİVİRAL AJANLAR Non-nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri Etravirin, güçlendirilmişproteaz inhibitörleriolmadan Dolutegravir [ EAA i %71 Cmaks i %52 CT i %88 Etravirin ^ (UGT1A1 ve CYP3Aenzim indüksiyonu) Güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmadan etravirin plazma dolutegravirkonsantrasyonunu düşürmüştür.Dolutegravirin önerilen erişkin dozu,güçlendirilmiş proteaz inhibitörleriolmadan etravirin ile bir aradauygulandığında günde iki kez 50 mg'dır.Pediyatrik hastalarda vücut ağırlığınabağlı günde bir doz, günde 2 kez olarakuygulanmalıdır. Dolutegravir, INIdirençli hastalarda eş zamanlıatazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavirveya lopinavir/ritonavir uygulamasıolmadan etravirin ile birliktekullanılmamalıdır (tablonun ilerikikısımlarına bakınız). Lopinavir/ritonavir + etravirin Dolutegravir ^ EAA t %11Cmaks t %7 CT t %28LPV ^ RTV ^ Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Darunavir/ritonavir + etravirin Dolutegravir iCT i %36DRV ^ RTV ^ Herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Efavirenz	Dolutegravir [ EAA i %57 Cmaksi %39 CT i %75 Efavirenz ^ (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)		Efavirenz ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY'ın önerilen erişkin dozu gündeiki kere 50 mg'dir. Pediyatrik hastalardavücut ağırlığına bağlı günde bir doz,günde 2 kez olarak uygulanmalıdır.İntegraz sınıf direnci varsa, efavirenziçermeyen alternatif kombinasyonlarkullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Nevirapin	Dolutegravir i (Bu ilaçların eşzamanlı kullanımıhenüz çalışılmamıştır.İndüksiyon nedeniyleefavirenz ile gözlenenmaruziyet düşüşübeklenir.)		Nevirapin ile birlikte kullanıldığında TİVİCAY'ın önerilen erişkin dozu gündeiki kere 50 mg'dir. Pediyatrik hastalardavücut ağırlığına bağlı günde bir doz,günde 2 kez olarak uygulanmalıdır.İntegraz sınıf direnci varlığında,nevirapin içermeyen kombinasyonlardüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Rilpivirin	Dolutegravir ^ EAA t%12 Cmaks i%13 CT i%22 Rilpivirin ^		Doz ayarlaması gerektirmez.
Nükleozid Revers Transkriptaz İnhibitörleri
Tenofovir		Dolutegravir ^ EAA i %1Cmaksi %3 CT i %8Tenofovir ^		Doz ayarlaması gerektirmez.
Proteaz İnhibitörleri
Atazanavir		Dolutegravir i EAA i %91Cmaks i %50 CT i %180 Atazanavir ^ (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzim inhibisyonu)		Doz ayarlaması gerektirmez. Veri eksikliği nedeniyle TİVİCAY, atazanavir ilekombinasyon halinde gündeiki kez 50 mg'dan dahayüksek dozda verilmemelidir(bkz. Bölüm 5.2).
Atazanavir+ritonavir		Dolutegravir i EAA i %62Cmaks i %34 CT i %121 Atazanavir ^ Ritonavir ^(UGT1A1 ve CYP3Aenzim inhibisyonu)		Doz ayarlaması gerektirmez. Veri eksikliği nedeniyle TİVİCAY, atazanavir ilekombinasyon halinde gündeiki kez 50 mg'dan dahayüksek dozda verilmemelidir(bkz. Bölüm 5.2).
Tipranavir+ritonavir (TPV+RTV)		Dolutegravir i EAA i %59 Cmaks i %47		Tipranavir/ritonavir ile birlikte kullanıldığındaTİVİCAY'ın önerilen

	CT i %76 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	erişkin dozu günde iki kere 50 mg'dir. Pediyatrikhastalarda vücut ağırlığınabağlı günde bir doz, günde 2kez olarak uygulanmalıdır.İntegraz sınıf direncivarlığında bukombinasyondankaçınılmalıdır (bkz. Bölüm4.4).
F osamprenavir+ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir i EAA i %35Cmaks i %24 CT i %49 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	İntegraz sınıf direnci bulunmadığında, dozayarlaması gerektirmez.İntegraz sınıf direnci varsa,fosamprenavir/ritonaviriçermeyen alternatifkombinasyonlardüşünülmelidir.
Darunavir+ritonavir	Dolutegravir i EAA i %22 Cmaks i %11 C24 i %38 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.
Lopinavir+ritonavir	Dolutegravir ^ EAA i %4 Cmaks ^ %0 C24 i %6	Doz ayarlaması gerektirmez.
DİĞER ANTİVİRAL AJANL	.AR
Daklatasvir	Dolutegravir ^ EAA t %33Cmaks t %29 CT t %45Daklatasvir ^	Daklatasvir, dolutegravir plazma konsantrasyonunuklinik olarak anlamlı ölçüdedeğiştirmemiştir.Dolutegravir, daklatasvirplazma konsantrasyonunudeğiştirmemiştir. Herhangibir doz ayarlaması gereklideğildir.
DİĞER AJANLAR
Potasyum kanalı blokerleri
Fampridin (Dalfampridine olarak da bilinir.)	Fampridin t	OCT2 taşıyıcısının inhibisyonu ile artmışfampridin plazmakonsantrasyonu nedeniyle,dolutegravirin birlikteuygulanmasının nöbetlereyol açma potansiyeli vardır;birlikte uygulamaçalışılmamıştır. Fampridinin

		dolutegravir ile birlikte uygulanması kontrendikedir.
Antikonvülsanlar
Karbamazepin	Dolutegravir ^ EAA ^ %49Cmaks iT i %73	Karbamazepin ile bir arada uygulandığında dolutegraviriçin önerilen erişkin dozugünde iki kez 50 mg'dır.Pediyatrik hastalarda vücutağırlığına bağlı günde birdoz, günde 2 kez olarakuygulanmalıdır. INI dirençli hastalarda mümkünse karbamazepinealternatifler kullanılmalıdır.
Okskarbazepin Fenitoin Fenobarbital	Dolutegravir [ (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüzçalışılmamıştır. UGT1A1 veCYP3A enzim indüksiyonunedeniyle düşüş beklenir.Maruziyette, karbamazepinile gözlenene benzer birazalma beklenir.)	Bu metabolik indükleyiciler ile bir arada uygulandığındadolutegravir için önerilenerişkin dozu günde iki kez50 mg'dır. Pediyatrikhastalarda vücut ağırlığınabağlıgünde bir doz, günde 2kez olarak uygulanmalıdır.INI dirençli hastalardamümkünse (bu metabolikindükleyicileri içermeyen)alternatif kombinasyonlarkullanılmalıdır.
Azol antifungal ajanlar
Ketokonazol Flukonazol İtrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Dolutegravir ^ (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüzçalışılmamıştır.)	Doz ayarlaması gerektirmez. Diğer CYP3A4 inhibitörleriile elde edilen mevcutverilere dayanarak, belirginbir artış beklenmez.
Bitkisel ürünler
Sarı kantaron (St. John's wort)	Dolutegravir [ (Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüzçalışılmamıştır. UGT1A1 veCYP3A enzim indüksiyonunedeniyle düşüş beklenir.Maruziyette, karbamazepinile gözlenene benzer birazalma beklenir.)	Sarı kantaron ile bir arada uygulandığında dolutegraviriçin önerilen erişkin dozugünde iki kez 50 mg'dır.Pediyatrik hastalarda vücutağırlığına bağlı günde birdoz, günde 2 kez olarakuygulanmalıdır. INI dirençli hastalarda mümkün olduğunca Sarıkantaron içermeyenalternatif kombinasyonlarkullanılmalıdır.
Antasitler ve takviyeler
Magnezyum/alüminyum içeren antasitler	Dolutegravir [ EAA i %74	Magnezyum/alüminyum içeren antiasitler,

Antimikobakteriyeller
Rifampisin	Dolutegravir [ EAA i %54 Cmaks i %43 CT i %72 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	İntegraz sınıf direnci bulunmadığında rifampisinile birlikte kullanıldığındaTİVİCAY'ın önerilenerişkin dozu günde iki kere50 mg'dir. Pediyatrikhastalarda vücut ağırlığınabağlı günde bir doz, günde 2kez olarak verilmelidir.İntegraz sınıf direnci varsa,bu kombinasyonkullanılmamalıdır (bkz.Bölüm 4.4).
Rifabutin	Dolutegravir ^ EAA i %5 Cmaks i %16 CT i %30 (UGT1A1 ve CYP3A enzim indüksiyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.
Oral kontraseptifler
Etinil estradiyol (EE) ve norgestromin (NGMN)	Dolutegravir ^ EE ^ EAA i %3 Cmaks i %1 NGMN ^ EAA i %2Cmaks i %11	Dolutegravirin luteinizan hormon (LH), folikülstimülan hormon (FSH) veprogesteron üzerindefarmakodinamik bir etkisimevcut değildir. TİVİCAYile birlikte kullanıldığında,oral kontraseptif dozununayarlanması gerekmez.
Analjezikler
Metadon	Dolutegravir ^ Metadon ^EAA i %2 Cmaks ^ %0 CT i%1	Her iki ilacın da dozunun ayarlanması gerekmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: 1. trimesterde D, 2 ve 3. trimesterde C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon yönteminin düşünülmesi de dahil olmak üzere, dolutegravir ile nöral tüp defektlerinin olası riski hakkındauyarılmalıdır (aşağıya bakınız).

Eğer bir kadın hasta gebe kalmayı planlıyorsa, dolutegravir tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri hasta ile tartışılmalıdır.

Gebelik dönemi

Dolutegravirin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TİVİCAY kullanımından birinci trimesterde kaçınılmalıdır ve gebelikte ancak anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskinden fazla ise kullanılmalıdır.

Gebe kadınlar üzerinde yapılan çalışmalar yetersizdir, buna ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Dolutegravirin insan gebeliği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Botswana'daki bir doğum sonuç sürveyans çalışmasından elde edilen insan deneyimi nöral tüp defektleri için küçük bir artış göstermektedir: Gebe kalım (konsepsiyon) zamanındadolutegravir içeren tedavi rejimleri kullanan annelerde 3.591 doğumda 7 vaka (%0,19; 95% GA%0,09, %0,40) (gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içermeyen tedavirejimlerine maruz kalan annelerde 19.361 doğumda 21 vakaya kıyasla (%0,11: 95% GA %0,07,%0,17).

Genel popülasyonda nöral tüp defekti insidansı 1.000 canlı doğumda 0,5-1 vakadır (%0,05-0,1). Çoğu nöral tüp defektleri, gebe kalım (konsepsiyon) sonrasında (son menstrüal periyottan yaklaşık 6 hafta sonra) embriyonik gelişimin ilk 4 haftası içerisinde ortaya çıkar. Dolutegravirtedavisi sırasında gebelik ilk trimesterde tespit edilirse, başka bir antiretroviral rejime geçişekıyasla dolutegravir tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri gestasyonal yaş ve nöraltüp defekti gelişiminin kritik zaman periyodu hesaba katılarak hasta ile tartışılmalıdır.

Antiretroviral Gebelik Kaydından elde edilen veriler, gebelik sırasında dolutegravire maruz kalan 600'den fazla kadında majör doğum kusurlarının riskinde bir artış göstermemektedir,ancak bu veriler mevcut durumda nöral tüp defektlerinin riskini belirlemek için yeterli değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, nöral tüp defektleri de dahil olmak üzere, bir advers gelişim sonucu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindeki maruziyetten elde edilen 1.000'den fazla sonuç, föto/neonatal toksisite risklerinin artışına dair kanıt göstermemektedir. Dolutegravir, beklenenyarar fetüs üzerindeki olası riskten fazlaysa gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindekullanılabilir.

Dolutegravir, insanlarda plasentayı geçer. HIV ile yaşayan gebe kadınlarda, dolutegravirin medyan fetal göbek kordonu konsantrasyonu, maternal periferal plazma konsantrasyonu ilekarşılaştırıldığında yaklaşık 1,3 kat daha fazla olmuştur.

Dolutegravirin yenidoğanlar üzerindeki etkisine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Laktasyon dönemi

Dolutegravir, anne sütüne küçük miktarlarda geçmektedir. (Maternal plazmaya medyan dolutegravir anne sütü oranı 0,033 olarak gösterilmiştir). Dolutegravirinneonatlardaki/infantlardaki etkileri üzerine yeterli bilgi bulunmamaktadır.

HIV ile yaşayan kadınların, HIV bulaşmasını önlemek amacıyla, bebeklerini emzirmemesi önerilmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

TİVİCAY'in insan erkek veya dişi fertilitesi üzerindeki etkileri ile ilgili bir veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, dolutegravirin erkek veya dişi fertilitesi üzerinde bir etkisiolmadığına işaret etmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerinde etkiler

Dolutegravir tedavisi sırasında hastalara baş dönmesinin raporlandığı konusunda bilgi verilmelidir. Hastaların araç veya makine kullanma yeteneği üzerine karar verirken, hastalarınklinik durumu ve TİVİCAY'in advers reaksiyon profili de göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Bir hastada görülen en şiddetli advers reaksiyon, döküntülü aşırı duyarlılık reaksiyonu ve şiddetli karaciğer etkileridir (bkz. Bölüm 4.4). En sık görülen tedavi sırasında ortaya çıkanadvers reaksiyonlar bulantı (%13), diyare (%18) ve baş ağrısı (%13) olmuştur.

En azından dolutegravirle ilişkili olma olasılığı bulunduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar şu şekildedir: Çok yaygın(>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 4.4), İmmün Rekonstitüsyon Sendromu ( Bölüm 4.4'e ve aşağıdaki “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı” başlığına bakınız.)

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uykusuzluk, anormal rüyalar, depresyon, anksiyete Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi*, intihara teşebbüs*, panik atak*Özellikle depresyon veya psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda.

Seyrek: Ölümle sonuçlanan intihar*

*Özellikle depresyon veya psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda.

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Sersemlik

Gastrointestinal hastalıkları

Çok yaygın: Mide bulantısı, ishal

Yaygın: Kusma, flatulans, üst abdominal ağrı, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın: Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeylerinde artış

Yaygın olmayan: Hepatit

Seyrek: Akut hepatik yetmezlik, bilirubinde artış (transaminaz düzeylerinde artış ile birlikte)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın: Kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyinde artış, kilo artışı

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı:

Laboratuvar biyokimyasındaki değişiklikler

Serum kreatinin artışları dolutegravir ile tedavinin ilk haftası içinde ortaya çıkmış ve 48 hafta boyunca sabit kalmıştır. 48 haftalık tedaviden sonra başlangıca göre ortalama 9,96 mikromol/Ldeğişim gözlenmiştir. Kreatinin artışları, çeşitli arkaplan rejimlerinde benzer bulunmuştur.Glomerüler filtrasyon hızında bir değişimi yansıtmadıkları için bu değişiklikler klinik açıdananlamlı kabul edilmemiştir.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon

Eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan hastaların, başlangıçtaki karaciğer kimyası testleri normalin üst sınırını (ULN) 5 kattan fazla aşmadıkları sürece Faz IIIçalışmalarına katılmalarına izin verilmiştir. Tüm tedavi gruplarında eş zamanlı olarak hepatit Bve/veya C enfeksiyonlu alt grupta AST ve ALT anormalliklerinin oranları daha yüksek olsa da,genelde eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan hastaların güvenlilik profili eşzamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olmayan hastalarda gözlemlenene benzerolmuştur. Eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu olan bazı kişilerden özellikle deanti-hepatit B tedavisini bırakanlarda olmak üzere, dolutegravir tedavisinin başında immünrekonstitüsyon sendromu ile uyumlu karaciğer kimyası artışları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün reaktivasyon sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavinin (KART) başladığı sırada şiddetli bağışıklık yetmezliği bulunan HIV ile enfekte hastalarda asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşıbir enflamasyon reaksiyonu ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı veotoimmün hepatit gibi) da bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı dahadeğişkendir ve bu olaylar tedaviye başlanmasından aylar sonra oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kiloda ve kan lipitlerinin ve glukozunun düzeylerinde artış olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Önerilen günde bir kez film kaplı tablet veya çözünür tablet dozunu alan 172 bebek, çocukr ve ergen (4 hafta ve üzeri ve 18 yaşından küçük ve en az 3 kg ağırlığında) üzerinde yapılan ve haladevam eden P1093 (ING112578) ve ODYSSEY (201296) çalışmalarından elde edilen verileredayalı olarak, yetişkin popülasyonda gözlenenlerin ötesinde ilave advers reaksiyon tipleribulunmamaktadır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

TİVİCAY'in doz aşımı ile ilgili mevcut deneyim sınırlıdır.

Tekli yüksek dozlarla ilgili sınırlı deneyim (sağlıklı gönüllülerde 250 mg'a kadar), istenmeyen etkiler olarak listelenmiş olanlar dışında spesifik semptomlar veya işaretler ortaya koymamıştır.

İlave tedavi klinik olarak endike olduğu durumlarda ve mevcut olduğu durumda ulusal zehirlenme merkezinin önerilerine uygun olarak gerçekleştirilmelidir. TİVİCAY doz aşımı içinspesifik bir tedavi bulunmamaktadır. Eğer doz aşımı meydana gelirse, hasta gerekli olduğudurumlarda uygun takiple birlikte destekleyici şekilde tedavi edilmelidir. TİVİCAY plazmaproteinlerine yüksek oranda bağlandığından, diyalizle anlamlı oranda uzaklaştırılması olasıdeğildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antienfektifler, sistemik kullanılan antiviraller, direkt etkili antiviraller, integraz inhibitörleriATC kodu: J05AJ03

Etki mekanizması

Dolutegravir, integraz aktif bölgesine bağlanarak ve HIV replikasyon döngüsü açısından çok önemli olan retroviral deoksiribonükleik asit (DNA) integrasyonu zincir transferi adımını blokeederek HIV integrazı inhibe eder.

Farmakodinamik etkilerHücre kültüründe antiviral aktivite

Dolutegravir için IC50 değeri, periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC) kullanılan çeşitli laboratuvar suşlarında 0,5 nM iken MT-4 hücreleri kullanıldığında 0,7-2 nM arasındagörülmüştür. Alt tipler arasında herhangi bir majör farklılık olmadan klinik izolatlar için benzerIC50'ler görülmüştür; A, B, C, D, E, F ve G türlerinden ve O grubundan oluşan 24 HIV-1izolatlık bir panelde ortalama IC50 değeri 0,2 nM (aralık 0,02-2,14) olarak görülmüştür. 3 HIV-2 izolatında ortalama IC50 değeri 0,18 nM (aralık 0,09-0,61) olmuştur.

Diğer antiviral ajanlarla kombinasyon halinde antiviral aktivite

Dolutegravir ve diğer test edilen antiretrovirallerle

in vitroİnsan serumunun etkisi

İnsan serumunun %100'ünde ortalama protein katı geçişi 75 kat olmuş, proteine göre ayarlanmış IC90 0,064 mikrogram/mL bulunmuştur.

Direnç

İn vitro direnç

İn vitro

direnç gelişimini incelemek için seri pasajlama kullanılmıştır. 112 gün boyunca pasajlama sırasında HIV-1 IIIB laboratuvar suşu kullanıldığında mutasyonların seçilimi yavaşolarak ortaya çıkmıştır, S153Y ve F pozisyonlarındaki yer değişimi ile birlikte duyarlılıktamaksimum katlanma değişimi 4 olarak bulunmuştur (aralık: 2-4). Bu mutasyonlar, klinikçalışmalarda dolutegravir ile tedavi edilen hastalarda seçilmemiştir. NL432 suşu kulanılarakE92Q (FC 3) ve G193E (yine FC 3) mutasyonları seçilmiştir. Daha önce raltegravire karşıdirenç görülmüş ve dolutegravir ile tedavi edilmiş hastalarda E92Q mutasyonu seçilmiştir(doutegravir için ikincil mutasyon olarak listelenmiştir).

Alt-tip B'nin klinik izolatlarının kullanıldığı daha ileri seçim deneylerinde, beş izolatın tümünde R263K mutasyonu görülmüştür (başladıktan 20 hafta sonra ve devamında). Alt-tip C(n= 2) ve A/G (n=2) izolatlarından bir izolatta R263K integraz ikamesi ve iki izolatta G118Rseçilmiştir. INI bulunmayan ART deneyimli, klinik programda alt-tip B ve C ile birlikte olmaküzere iki hastada R263K bildirilmiş, ancak

in vitro

olarak dolutegravir duyarlılığı üzerindeetkisi olmamıştır. G118R, yönlendirilmiş mutant bölgesinde (FC 10) dolutegravirinduyarlılığını azaltmaktadır, ancak Faz III program sırasında dolutegravir alan hastalarda tespitedilmemiştir.

Raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q ve T66I) için primer mutasyonlar, tekli mutasyonlar halinde

in vitro

olarak dolutegravirin duyarlılığınıetkilememektedir. Yönlendirilmiş bölgeli mutant deneylerinde bu primer mutasyonlara,sekonder integraz inhibitörü ilişkili mutasyonlar (raltegravir/elvitegravir için) eklendiğinde,dolutegravir duyarlılığı yine de değişmemiştir (vahşi tip virüse karşı FC <2); bunun bir istisnası,bazı sekonder mutasyonlarla kombinasyonlarla birlikte FC'nin 5-10 ya da daha fazla olduğuQ148-mutasyonları olmuştur. Q148-mutasyonlarının (H/R/K) etkisi ayrıca yönlendirilmişmutant bölgeli deneylerdeki pasajda da doğrulanmıştır. N155H ya da E92Q içerenyönlendirilmiş bölgeli mutantlarla başlanan, NL432 suşu ile seri pasajda başka direnç seçimigörülmemiştir (FC 1 civarında değişmemiştir). Bunun aksine, Q148H (FC 1) mutasyonu içerenmutantlarla başlandığında çeşitli sekonder mutasyonlar görülmüş, sonuçta FC >10 değerlerineyükselmiştir.

Klinik olarak anlamlı bir fenotipik kesme değeri (vahşi tip virüse karşı FC) tespit edilmemiştir; genotipik direnç sonuç açısından daha iyi bir belirleyici olmuştur.

Dolutegravir duyarlılığı için raltegravir deneyimli hastalardan elde edilen 705 raltegravire dirençli izolat analiz edilmiştir. Dolutegravir, 705 klinik izolatın %94'üne karşı <10 FCsergilemiştir.

İn vivo direnç:

Faz Ilb ve Faz IlI'de dolutegravir + 2 NRTI alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, integraz sınıfına veya N^TI sınıfına karşı direnç görülmemiştir (n=1118, 48-96 hafta takip).GEMINI çalışmalarında dolutegravir + lamivudin alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda(n=716), 144. haftada integraz sınıfına ya da NRTI sınıfına karşı direnç gelişimi görülmemiştir.

Daha önceki tedavisi başarısız olmuş ancak integraz sınıfı almamış hastalarda (SAILING çalışması), araştırıcı tarafından seçilen bir arkaplan rejimi (BR) ile kombinasyon halindedolutegravir ile tedavi edilen 4/354 hastada integraz inhibitörü ikamesi gözlenmiştr (48 haftatakip). Bu dört hastadan ikisinde, 1,93'lük maksimum FC ile birlikte özgün bir R263K integrazikamesi, birinde 0,92'lik maksimum FC ile birlikte polimorfik V151V/I integraz ikamesi ve birhastada daha önceden mevcut integraz mutasyonları saptanmış ve integraz deneyimi olduğu yada bulaşma yoluyla integraza dirençli bir virüs ile enfekte olduğu düşünülmüştür.

İn vitroin vitro

direnç).

İntegraz sınıfı direncinin varlığında (VIKING-3 çalışması), 24 hafta boyunca protokol tarafından tanımlanmış virolojik başarısızlık (PDVF) ve eşleştirilmiş genotipler bulunan 32hastada şu mutasyonlar seçilmiştir (tümü günde iki kez 50 mg dolutegravir + optimize arkaplanajanlarıyla tedavi edilmiştir): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8),G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), ve N155H (n=1) ve E157E/Q(n=1). Tedaviyle ortaya çıkan integraz direnci tipik olarak Q148-mutasyonu öyküsü olanhastalarda (başlangıçta ya da geçmişte) ortaya çıkmıştır. Başka beş hasta daha 24 ve 48. haftalararasında PDVF yaşamış ve bu 5 hastadan 2'sinde tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar olmuştur.Gözlemlenen tedaviyle ortaya çıkan mutasyonlar ya da mutasyon karışımları L74I (n=1),N155H (n=2) olmuştur.

VIKING-4 çalışması, tarama sırasında INI'lara karşı primer genotipik direnç bulunan 30 hastada dolutegraviri (artı optimize arkaplan tedavisi) incelemiştir. Gözlemlenen tedaviyleoraya çıkan mutasyonlar VIKING-3 çalışmasında gözlemlenenlerle uyumlu olmuştur.

Daha önce tedavisi başarısız olmuş ama integraz sınıfına naif olan pediyatrik hastalarda, araştırmacı tarafından seçilen arka plan rejimi ile kombinasyon halinde verilen dolutegravir iletedavi edilen 5/159 hastada G118R integraz inhibitör substitüsyonu görülmüştür. Bu beşhastanın 4'ünde şu ek integraz ilişkili substitüsyonlar olmuştur: L74M, E138E/K, E92E/Q veT66I. G118R'nin ortaya çıktığı 5 hastanın 4'ünün fenotip verisi olmuştur. Bu 4 hasta içindolutegravir FC (yabani virüse kıyasla kat değişimi) 6 ile 25 kat arasında olmuştur.

Elektrokardiyogram üzerindeki etkiler

Klinik dozu yaklaşık üç kat aşan dozlarda QTc aralığı üzerinde anlamlı etkiler görülmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikDaha önce tedavi edilmemiş hastalar

Dolutegravirin; HIV-enfeksiyonlu, tedavi almamış kişilerdeki etkililiği iki randomize, uluslararası, çift-kör, aktif-kontrollü çalışma olan SPRING-2 (ING113086) ve SINGLE(ING114467)'den elde edilen 96 haftalık verilerinin analizine dayanmaktadır. Bu açık-etiketli,randomize ve aktif-kontrollü çalışma FLAMINGO (ING114915)'in 144 haftalık verileri veSINGLE'ın 144 haftaya kadar olan açık-etiketli uzatmasından elde edilen ilave verilerledesteklenmektedir. Erişkinlerde dolutegravirin lamivudin ile birlikte kullanımının etkililiği 148haftalık, randomize, çok merkezli, çift-kör, birbirine benzer iki eş etkililik çalışmalarııGEMINI-1 (204861) ve GEMINI-2'nin (205543), 96. hafta verileriyle desteklenmektedir.

SPRING-2'de 822 erişkin randomize edilmiş ve ABC/3TC ya da TDF/FTC ile birlikte olmak üzere günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da günde iki kez raltegravir (RAL) 400 mg'dan enaz bir doz almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 36 yıldır ; hastaların %14'ü kadın, %15'ibeyaz olmayanlardan oluşur, %11'inde eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonusaptanmış ve %2'si CDC Sınıf C bulunmuştur ve bu özellikler tedavi grupları arasında benzerolmuştur.

SINGLE'de 833 kişi randomize edilmiş ve sabit-doz abakavir-lamivudin (dolutegravir + A^C/3TC) ile en az bir doz günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da sabit-doz efavirenz-tenofovir emtrisitabin (EFV/TDF/FTC) almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 35 yıldır ;hastaların %16'sı kadın, %32'si beyaz olmayanlardan oluşur, %7'sinde eş zamanlı olarakhepatit C enfeksiyonu saptanmış ve %4'ü CDC Sınıf C bulunmuştur ve bu özellikler tedavigrupları arasında benzer olmuştur.

SPRING-2 ve SINGLE için birincil sonlanma noktası ve diğer 48 haftalık sonuçlar (anahtar başlangıç değişkeni sonuçları dahil) Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: 48. haftada SPRING-2 ve SINGLE çalışmalarında elde edilen yanıtlar (anlık

	SPRING-2		SINGLE
	Günde bir kez	Günde iki kez	Dolutegravir	Günde bir kez
	Dolutegravir 50 mg + 2 NRTI	RAL 400 mg + 2 NRTI	50 mg + günde bir kez	EFV/TDF/FTC N=419
	N=411	N=411	ABC/3TC N=414
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%88	%85	%88	%81
Tedavi Farkı *	%2,5 (%95 GA: -%2,2, %7,1)		%7,4 (%95 GA: %2,5, %12,3)
Virolojik yanıtsızlıkt	%5	%8	%5	%6
Başlangıç değişkenlerine göre HIV-1 RNA <50 kopya/mL
Başlangıçta Viral Yük (cps/mL)
<100.000	267 / 297 (%90)	264 / 295 (%89)	253 / 280 (%90)	238 / 288 (%83)
>100.000	94 / 114 (%82)	87 / 116 (%75)	111 / 134 (%83)	100 / 131 (%76)
Başlangıçta CD4+ (hücre/ mm3)
<200 200 ila <350 >350	43 / 55 (%78) 128 / 144 (%89)190 / 212 (%90)	34 / 50 (%68) 118 / 139 (%85)199 / 222 (%90)	45 / 57 (%79) 143 / 163 (%88)176 / 194 (%91)	48 / 62 (%77) 126 / 159 (%79)164 / 198 (%83)
NRTI temeli
ABC/3TC	145 / 169 (%86)	142 / 164 (%87)	N/A	N/A
TDF/FTC	216 / 242 (%89)	209 / 247 (%85)	N/A	N/A
Cinsiyet
Erkek Kadın	308 / 348 (%89) 53 / 63 (%84)	305 / 355 (%86) 46 / 56 (%82)	307 / 347 (%88) 57 / 67 (%85)	291 / 356 (%82) 47 / 63 (%75)
Irk
Beyaz Afrikalı-Amerikalı/Afrika Kökenli /Diğer	306 / 346 (%88) 55 / 65 (%85)	301 / 352 (%86) 50 / 59 (%85)	255 / 284 (%90) 109 / 130 (%84)	238 /285 (%84) 99 / 133 (%74)
Yaş (yıl)
<50 >50	324/370 (%88) 37/41 (%90)	312/365 (%85) 39/46 (%85)	319/361 (%88) 45/53 (%85)	302/375 (%81) 36/44 (%82)
Başlangıca göre medyan CD4 değişimi	230	230	246}	187}
* Başlangıçtaki sınıflama faktörleri için düzeltilmiştir. t Hafta 48'den önce etkililik olmaması nedeniyle BR'den yeni bir sınıfa geçiş yapan ya da protokole göre izin verilmeyen BR değişikliği yapan kişileri (sadece SPRING-2 için), etkililik olmadığı için Hafta 48'den önce ayrılanları

ve 48 hafta penceresinde >50 kopya bulunan kişileri içerir.

I Düzeltilmiş ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı olmuştur (p <0,001).

N/A: Uygulanabilir değildir.

_

SPRING-2 çalışmasında 48. haftada dolutegravir, raltegravire eşdeğer bulunmuştur ve SINGLE çalışmasında dolutegravir + ABC/3TC, efavirenz/TDF/FTC'den üstün olmuştur (p=0,003)(yukarıda Tablo 4). SINGLE'da viral baskılamaya kadar olan medyan süre dolutegravir iletedavi edilen hastalarda daha kısa olmuştur (84 güne karşı 28 gün, (p<0,0001, öncedentanımlanmış ve çokluluk açısından düzeltilmiş analiz).

96. haftadaki sonuçlar 48. haftada görülenlere uyumlu olmuştur. SPRING-2'de dolutegravir, 264 hücre/mm³'e karşı 276 hücre/mm³ medyan CD4 sayısı değişimi ile yine raltegravireeşdeğer bulunmuştur (hastaların %76'sına karşı %81'inde viral baskılama). SINGLE'dadolutegravir + ABC/3TC, 281 hücre/mm³'e karşı 325 hücre/mm³ düzeltilmiş ortalama CD4sayısı değişimi ile yine EFV/TDF/FTC'den üstün olmuştur (viral baskılama %72'ye karşı %80,tedavi farkı %8 (2,3, 13,8), p=0,006). SINGLE'ın açık-etiketli fazında 144. haftada virolojikbaskılama korunmuş, dolutegravir + ABC/3TC kolu (%71) EFV/TDF/FTC kolundan (%63)üstün olmuştur; tedavi farkı %8,3 (2, 14,6) bulunmuştur.

Açık-etiketli, randomize ve aktif kontrollü bir çalışma olan FLAMINGO'da (ING114915) 484 HIV-1 enfeksiyonlu antiretroviral kullanmamış erişkin, her ikisi de ABC/3TC ya da TDF/FTCile birlikte uygulanan bir doz günde bir kezlik dolutegravir 50 mg (n=242) ya da günde birkezlik darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg (n=242) almıştır. Başlangıçta medyan hastayaşı 34 yıldır; hastaların %15'i kadın, %28'i beyaz olmayanlardan oluşur, %10'unda eş zamanlıolarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu saptanmış ve %3'sü CDC Sınıf C bulunmuştur; buözellikler tedavi grupları arasında benzer olmuştur. 48. haftada dolutegravir grubundaki (%90)virolojik baskılama (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) DRV/r grubundan (%83) üstün olmuştur.Oranlardaki düzeltilmiş fark ve % 95 GA %7,1 (0,9, 13,2) olmuştur, p=0,025. 96. haftadadolutegravir grubundaki (%80) virolojik baskılama, DRV/r grubundan (%68) üstün olmuştur(düzeltilmiş tedavi farkı [dolutegravir-(DRV+RTV)]: %12,4; %95 GA: [4,7, 20,2].

Birbirine benzer, 148 haftalık, randomize, çift kör GEMINI-1 (204861) ve GEMINI-2 (205543) çalışmalarında, daha önceden antiretroviral kullanmamış HIV-1 enfekte 1433 erişkin, günde birkez dolutegravir 50 mg + lamivudin 300mg ikili tedavi rejimi veya sabit doz TDF/FTC ilebirlikte günde bir kez 50 mg dolutegravirden oluşan üçlü tedavi rejimine randomize edilmiştir.Çalışmaya katılımda plazma HIV-1 RNA 1000 kopya/mL ila <500.000 kopya/mL'ye göreeleme yapılmıştır. Başlangıçta bütünleşik analizde hastaların ortalama yaşı 33, %15'i kadın,%31'i beyaz ırk olmayan, %6'sı hepatit C ko-enfekte ve %9'u CDC Sınıf 3'tür. Hastalarınyaklaşık üçte biri HIV B-olmayan altgrup ile enfekteydi; bu özellikler tedavi grupları arasındabenzer olmuştur. Tablo 5'te gösterildiği gibi, 48. haftada virolojik süpresyon (HIV-1 RNA <50kopya/mL) dolutegravir + TDF/FTC ile dolutegravir + lamivudin arasında benzer etkililikteolmuştur. Bütünleşik analiz bulguları, primer sonlanım noktasına (anlık algoritmaya göre 48.haftada plazma HIV-1 RNA <50 kopya/mL oran farkı) ulaşılan çalışmaların bireyselbulgularıyla uyumlu olmuştur. Ayarlanmış fark, önceden belirlenmiş benzer etkililik aralığı%10 olmakla birlikte, GEMINI-1 için -%2,6 (%95 GA: -6,7; 1,5), GEMINI-2 için -%0,7 (%95GA: -4,3; 2,9) olmuştur.

	Dolutegravir + 3TC (N=716) n/N (%)	Dolutegravir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
Tüm hastalar	655/716 (91)	669/717 (93)
	ayarlanmış fark -%1,7 (GA95-4,4, 1,1)a
BL HIV-1 RNA'ya göre
<100.000 kopya/mL	526/576 (91)	531/564 (94)
>100.000 kopya/mL	129/140 (92)	138/153 (90)
CD4+'ya göre
<200 kopya/mm3	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 kopya/mm3	605/653 (93)	618/662 (93)
HIV-1 altgrubuna göre
B	424/467 (91)	452/488 (93)
B-olmayan	231/249 (93)	217/229 (95)
48. haftaya kadar geri tepme	6 (<1)	4 (<1)
Başlangıçtan 48. haftaya kadar CD4 sayımında ortalama değişiklik, kopya/mm3	224	217
a BL tabakalandırma faktörlerine göre ayarlanmıştır: Plazma HIV-1 RNA (<100.000 kopya/mL'ye karşılık >100.000 kopya/mL) ve CD4+ hücre sayımı (<200 kopya/mm3'ye karşılık >200 kopya/mm3)b Doğrulanmış HIV-1 RNA seviyelerinin önceden <200 kopya/mL olmasına rağmen >200 kopya/mL olması

GEMINI çalışmalarındaki 96. ve 144. haftalarda, HIV-1 RNA <50 kopya/mL (anlık) olan bireylerin oranının ayarlanmış tedavi farkı için %95 güven aralığının alt sınırı -%10'luk eşitetkinlik marjininden daha yüksek olmuştur. Ayrı çalışmalar ve bütünleşik analiz için Tablo 6'yabakınız.

Tablo 6: GEMINI 1+2 çalışmalarında virolojik sonuçlar (anlik algoritma), 96. ve 144.haftalarda bütünleşik veri

GEMINI-1 ve GEMINI-2 bütünleşik veri * DTG + DTG + DTG + DTG + 3TC TDF/FTC 3TC TDF/FTC N=716 N=717 N=716 N=717 96. hafta 144. hafta HIV-1 RNA <50 kopya/mL %86 %90 %82 %84 Tedavi farkı/ (%95 güven aralıkları) -%3,4 (-6,7, 0,0) -%1,8 (-5,8; 2,1) Virolojik yanıtsızlık %3 %2 %3 %3 Nedenler Veri penceresi, >50 kopya/mL <%1 <%1 <%1 <%1 Sonlandırma, etkililik olmaması %1 <%1 %1 <%1 Sonlandırma, diğer nedenler, >50 kopya/mL <%1 <%1 <%1 %2 ART'de değişiklik <%1 <%1 <%1 <%1 96./144. hafta penceresinde virolojik veri 11% 9% 15% 14% olmaması Nedenler Advers olay veya ölüm nedeniyle sonlandırma %3 %3 %4 %4 Diğer nedenlerle sonlandırma %8 %5 %11 %9 Takip kaybı %3 %1 %3 %3 Geri çekilmiş onam %3 %2 %4 %3 Protokol sapmaları %1 %1 %2 %1 Hekim kararı %1 <%1 %2 %1 Missing data in window, on study %0 <%1 <%1 <%1

DTG=Dolutegravir * Bütünleşik analizin sonuçlan ayrı çalışmaların sonuçları ile uyumludur. t Şu başlangıç sınıflandırma faktörleri için ayarlanan CMH sınıflandırma analizine göre: Plazma HIV-1 RNA (>100.000 kopya/mL'ye karşı <100.000 kopya/mL) ve CD4+ hücre sayısı (>200 cells/mm3'e karşı<200 hücre/mm3). Bütünleşik analiz çalışmaya göre de sınıflandırılmıştır. %10 eşdeğerlik marjinikullanılarak değerlendirilmiştir. N = Her bir tedavi grubundaki bireylerin sayısı. _

144. hafta itibari ile CD4+ T hücresi sayılarındaki ortalama artış dolutegravir + lamivudin kolunda 302 hücre/mm³ ve dolutegravir + tenofovir/emtrisitabin kolunda 300 hücre/mm³olmuştur.

Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda tedaviyle ortaya çıkan direnç

SPRING-2 ve FLAMINGO'da 96 hafta boyunca ve SINGLE'da 144 hafta boyunca,dolutegravir içeren kollarda integraz ya da NRTI sınıfına karşı tedaviyle ortaya çıkan primerdirenç olguları ortaya çıkmamıştır. Karşılaştırma kolları için FLAMINGO'da darunavir/r iletedavi edilen hastalarda da tedaviyle ortaya çıkan direnç görülmemiştir. SPRING-2'de RALkolundan dört hasta majör NRTI mutasyonları ve biri raltegravir direnciyle başarısız olmuştur;SINGLE'da EFV/TDF/FTC-kolundan altı hasta NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonlar ve birimajör NRTI mutasyonu gelişmesi nedeniyle başarısız olmuştur. GEMINI-1 ve GEMINI-2çalışmalarında 144 hafta boyunca, dolutegravir+3TC veya dolutegravir+TDF/FTC kollarındaintegraz veya NRTI sınıflarına direnç ortaya çıkmamıştır.

Daha önce tedavi başarısızlığı yaşanan, ancak integraz sınıfına maruz kalmayan hastalar

Uluslararası çok merkezli, çift-kör SAILING çalışmasında (INGn1762), 719 HIV-1enfeksiyonlu, antiretroviral tedavi (ART) deneyimli erişkin randomize edilmiş ve araştırmacıtarafından seçilen 2 ajana kadar arkaplan tedavisiyle (en az bir tam aktif ajanı içeren) birlikte

günde bir kez dolutegravir 50 mg ya da günde iki kez raltegravir 400 mg almıştır. Başlangıçta medyan hasta yaşı 43 yıldır; hastaların %32'si kadın, %50'si beyaz olmayanlardanoluşur, %16'sında eş zamanlı olarak hepatit B ve/veya C enfeksiyonu saptanmış ve %46'sıCDC Sınıf C bulunmuştur. Tüm hastalarda en az iki sınıf ART direnci saptanmıştır vehastaların %49'unda başlangıçta en az 3-sınıf ART direnci vardır.

SAILING çalışmasının 48. hafta sonuçları (anahtar başlangıç değişkenlerine göre sonuçlar dahil) Tablo 7'de gösterilmiştir.

Tablo 7: 48. haftada SAILING çalışmasında elde edilen yanıtlar (anlık algoritma, <50

	Günde bir kez dolutegravir 50 mg + BRN=354§	Günde iki kez RAL 400 mg + BRN=361§
HIV-1 RNA <50 kopya/mL	%71	%64
Düzeltilmiş tedavi farkıj	%7,4 (%95 GA: %0,7, %14,2)
Virolojik yanıtsızlık	%20	%28
Başlangıç değişkenlerine göre HIV-1 RNA <50 kopya/mL
Başlangıçta Viral Yük (kopya/mL)
<50.000 kopya/mL	186 / 249 (%75)	180 / 254 (%71)
>50.000 kopya/mL	65 / 105 (%62)	50 / 107 (%47)
Başlangıçta CD4+ (hücre/ mm3)
<50	33 / 62 (%53)	30 / 59 (%51)
50 ila <200	77 / 111 (%69)	76 / 125 (%61)
200 ila <350	64 / 82 (%78)	53 / 79 (%67)
>350	77 / 99 (%78)	71 / 98 (%72)
Arkaplan Rejimi
Genotipik Duyarlılık Skoru* <2	155 / 216 (%72)	129 / 192 (%67)
Genotipik Duyarlılık Skoru* =2	96 / 138 (%70)	101 / 169 (%60)
Arkaplan rejimde DRV kullanımı
DRV kullanımı yok	143 / 214 (%67)	126 / 209 (%60)
Primer PI mutasyonları ile birlikte DRV kullanımı	58 / 68 (%85)	50 / 75 (%67)
DRV use without primary PI mutations Primer PI mutasyonları olmadan DRV kullanımı	50 / 72 (%69)	54 / 77 (%70)
Cinsiyet
Erkek	172 / 247 (%70)	156 / 238 (%66)
Kadın	79 / 107 (%74)	74 / 123 (%60)
Irk
Beyaz	133 / 178 (%75)	125 / 175 (%71)
Afrikalı-Amerikalı/Afrika Kökenli /Diğer	118 / 175 (%67)	105 / 185 (%57)
Yaş (yıl)
<50	196 / 269 (%73)	172 / 277 (%62)
>50	55 / 85 (%65)	58 / 84 (%69)
HIV alt-tipi
Sınıf B	173 / 241 (%72)	159 / 246 (%65)
Sınıf C	34 / 55 (%62)	29 / 48 (%60)
Diğert	43 / 57 (%75)	42 / 67 (%63)
CD4+ T hücrelerinde ortalama artış (hücre/mm3)	162	153
1 Başlangıçtaki sınıflama faktörleri için düzeltilmiştir.
§ 4 kişi bir çalışma merkezinde veri bütünlüğü nedeniyle etkililik analizinden çıkarılmıştır.
*Genotipik Duyarlılık Skoru (GSS), bir kişinin viral izolatının genotipik direnç testlerine göre başlangıçta
duyarlılık gösterdiği BR'deki toplam ART sayısı şeklinde tanımlanmıştır. tDiğer sınıflar şunları içermiştir: Kompleks (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tüm diğerleri <10.

SAILING çalışmasında, 48. haftada TİVİCAY grubunda (%71) virolojik süpresyon (HIV-1 RNA <50 kopya/mL), raltegravir grubuna (%64) kıyasla, istatistiksel olarak üstün (p=0,03)olmuştur.

Raltegravire kıyasla (17/361, %5), istatistiksel olarak daha az sayıda tedaviye bağlı integraz direnci olan hastada TİVİCAY tedavisi başarısız olmuştur (4/354, %1) (p=0,003) (bkz. Bölüm5.1

İn vi'vo

direnç).

İntegraz inhibitörü (ve integraz sınıf direnci) dahil daha önceki tedavilere yanıt vermeyen hastalar

Çok merkezli, açık etiketli, tek kollu VIKING-3 çalışmasında (ING112574), HIV-1 ile enfekte olup, daha önce ART verilmiş ve raltegravir ve/veya elvitegravire karşı virolojik yanıtsızlığı vemevcut veya geçmiş kanıtı olan erişkinlere, 7 gün boyunca başarısız olan mevcut arka planrejimi ile birlikte günde iki kere 50 mg TİVİCAY verilmiştir, ancak arka plan ART 8. günitibariyle optimize edilmiştir. Çalışmaya 183 hasta alınmıştır. Bunların 133'ünde başlangıçtaramasında INI direnci, 50'sinde ise dirence ilişkin geçmiş kanıt (taramada değil) saptanmıştır.Raltegravir/elvitegravir 98/183 hastanın mevcut yanıt vermeyen tedavi rejiminin bir parçasıolmuştur (diğerlerinde daha önce başarısız olan tedavilerin bir parçası). Başlangıçta medyanhasta yaşı 48'dir; hastaların %23'ü kadın, %29'u beyaz olmayan ırktan ve %20'sinde hepatit Bve/veya C ko-enfeksiyonu mevcuttur. Başlangıç CD4+, 140 hücre/mm³'tür. Daha öncekiART'nin medyan süresi 14 yıldır. Hastaların %56'sı CDC Sınıf C'dir. Hastalarda başlangıçtabirden fazla ART sınıf direnci mevcuttur: %79'unda >2 NRTI, %75'inde >1 NNRTI ve%71'inde >2 PI majör mutasyon, %62'sinde R5 dışı virüs vardır.

8. günde başlangıca kıyasla HIV RNA'da ortalama değişiklik -1,4log10 kopya/mL'dir (95% GA -1,3 - -1,5 log10, p<0,001). Tablo 8'de gösterildiği üzere, yanıt başlangıç INI mutasyon yolağıile ilişkilidir.

Tablo 8: Mevcut başarısız tedavinin bir parçası olarak RAL/EVG verilen hastalarda 7 günlük fonksiyonel monoterapi sonrasında elde edilen virolojik yanıt (8. gün) - VIKING3 çalışması

Başlangıç parametreleri Günde iki kere 50 mg dolutegravir n=88* n Ortalama (SD) plazma HIV-1RNA log10kopya/mL Medyan Devam eden RAL/EVG ile başlangıçta elde edilen IN mutasyon grubu 0148 H/K/Ra 48 -1,59 (0,47) -1,64 Q148+1 sekonder mutasyonb 26 -1,14 (0,61) -1,08 0148+>2 sekonder mutasyonb 14 -0,75 (0,84) -0,45 *Güncel başarısız tedavinin bir parçası olarak RAL/EVG altındaki 98'den 88'inde başlangıçta saptanabilir primer INI mutasyonları ve değerlendirme için bir 8. gün Plazma HIV-1 RNA sonucu mevcuttur.aPrimer IN dirençli mutasyonları N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q içerir.bSekonder mutasyonları içerir: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Başlangıçta primer mutasyonu olmayan hastalarda (n=60) (mevcut başarısız tedavinin bir parçası olmayan RAL/EVG), 8. günde viral yükte 1,63 log1o'luk bir azalma görülmüştür.

Fonksiyonel monoterapi fazından sonra hastaların mümkün olduğunda arkaplan tedavilerini yeniden optimize etme fırsatları olmuştur. 24 haftalık tedavi sırasında %69 (126/183) olan genelyanıt oranı, HIV-1 RNA <50 kopya/mL olan hastalarda 116/183 (%63) olarak genellikle 48.haftaya kadar devam etmiştir (ITT-E, anlık algoritma). Etkililik dışı nedenlerle tedaviyi bırakanve majör protokol sapmaları bulunan hastalar (yanlış dolutegravir dozu, yasak eş zamanlı ilaçalınması) dışlandığında, yani “Virolojik Sonuç (VO)-popülasyonu”, karşılık gelen yanıtoranları %75 (120/161, 24. hafta) ve %69 (111/160, 48. hafta) olmuştur.

Başlangıçta Q148-mutasyonu mevcut olduğunda ve özellikle >2 sekonder mutasyon olduğunda yanıt daha düşük olmuştur (Tablo 9). Optimize edilmiş arkaplan rejimin (OBR) genel duyarlılıkskoru (OSS) 24. hafta yanıtı ve 48. hafta yanıtı ile ilişkili olmamıştır.

Tablo 9: Başlangıç direnci ile elde edilmiş yanıt, VIKING 3. VO popülasyonu (HIV-1 RNA

	24. hafta (N=161)					48. hafta (N=160)
Türetilmiş IN Mutasyonu Grubu	OSS=0	OSS=1	OSS=2	OSS>2	Total	Toplam
Primer IN mutasyonu yok1	2/2 (%100)	15/20 (%75)	19/21 (%90)	9/12 (%75)	45/55 (%82)	38/55 (%69)
Q148H/K/R dışında primer mutasyon2	2/2 (%100)	20/20 (%100)	21/27 (%78)	8/10 (%80)	51/59 (%86)	50/58 (%86)
Q148 + 1 sekonder mutasyon3	2/2 (%100)	8/12 (%67)	10/17 (%59)	-	20/31 (%65)	19/31 (%61)
Q148 +>2 sekonder mutasyon3	1/2 (%50)	2/11 (%18)	1/3 (%33)	-	4/16 (%25)	4/16 (%25)
1 Sadece INI direnciyle ilgili geçmiş ya da fenotipik kanıt. 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q 3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: kombine genotipik ve fenotipik direnç (Monogram Biyobilim Net Değerlendirmesi)

Gözlemsel verilere dayanarak, VIKING-3 için başlangıca göre CD4+ T hücre sayımında medyan değişim, 24. haftada 61 hücre/mm³ ve 48. haftada 110 hücre/mm³ olmuştur.

Çift kör, plasebo kontrollü VIKING-4 çalışmasında (ING116529), önceden ART tedavisi görmüş olan ve tarama zamanında INI'lara primer genotipik direnci olan 30 HIV-1 enfektegönüllü 7 gün süreyle ya günde iki kez dolutegravir 50 mg ya da halihazırda başarısız olanrejimle birlikte plasebo almak ve ardından tüm gönüllülerin dolutegravir kullanacakları açıketiketli faza geçmek üzere randomize edilmiştir. Çalışma başlangıcında medyan hasta yaşının49 yıl, hastaların %20'sinin kadın, %58'inin beyaz dışı ırka mensup olduğu, %23'ünde hepatitB ve/veya C ko-enfeksiyonu olduğu belirlenmiştir. Medyan başlangıç CD4+ değeri 160hücre/mm³, önceki ART tedavisinin medyan süresi 13 yıl bulunmuş ve %63'ünün CDC SınıfC olduğu görülmüştür. Gönüllüler başlangıçta çoklu sınıf ART direnci göstermiştir: %80'inde>2 NRTI, %73'ünde >1 NNRTI ve %67'sinde

>2

PI majör mutasyonlar; %83'ünde non-R5virüsü. 30 hastadan 16'sının (%53) başlangıçta Q148 virüsü taşımakta olduğu saptanmıştır.Gün 8'deki birincil sonlanma noktası, Plazma HIV-1 RNA değerinde başlangıca göre değişiklikiçin -1,2 log10 kopya/mL (%95 GA -1,5 - -0,8log10 kopya /mL, p<0,001) düzeyindekidüzeltilmiş ortalama tedavi farkı ile günde iki kez 50 mg dolutegravirin plasebodan üstünolduğunu göstermiştir. Plasebo kontrollü bu çalışmada gün 8'deki yanıtlar, integraz direncikategorileri de dahil olmak üzere VIKING-3 çalışmasında (plasebo kontrollü değil) görülenlerile tamamen paralel bulunmuştur. Hafta 48'de 30 gönüllünün 12'sinde (%40) HIV-1 RNA <50kopya/mL ölçülmüştür (ITT-E, anlık algoritma).

VIKING-3 ve VIKING-4'ün birleştirilmiş analizinde (n=186, VO popülasyonu), Hafta 48'de HIV RNA <50 kopya/mL olan gönüllülerin oranı 126/186 (%66) olmuştur. HIV RNA <50kopya/mL olan gönüUülerin oranı No Q148 mutasyonları için 96/126 (%76), Q148+1 için 22/41(%54) ve Q148+>2 sekonder mutasyonları için 5/19 (%26) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Devam eden, Faz I/II, 48 haftalık, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmada (P1093/INGn2578); günde bir kez doz uygulamasını takip eden dolutegravir film kaplıtabletin ve çözünür tabletin farmakokinetik parametreleri, güvenliliği, tolerabilitesi ve etkililiğiçoğunun daha önce tedavi deneyimi olduğu HIV-1 ile enfekte bebeklerde, çocuklarda veadolesanlarda (>4 hafta ila <18 yaş) değerlendirilmiştir.

Etkililik sonuçları, ya film kaplı tablet ya da çözünür tabletin önerilen günde bir kez dozunu almış hastaları içermektedir (Tablo 10).

Tablo 10: Pediyatrik hastalarda 24. ve 48. haftada antiviral ve immünolojik aktivite

24. hafta N=75 48. hafta N=66 n/N % (%95 GA) n/N % (%95 GA) HIV RNA <50 kopya/mLa, b olan hastaların oranı 42/75 56 (44,1, 67,5) 43/66 65,2 (52,4, 76,5) HIV RNA <400 kopya/mLb olan hastaların oranı 62/75 82,7 (72,2, 90,4) 53/66 80,3 (68,7, 89,1) Medyan (n) (Q1, Q3) Medyan (n) (Q1, Q3) CD4+ hücre sayısında (hücre/mm3) başlangıca göre değişiklik 145 (72) (-64, 489) 184 (62) (-179, 665) CD4+ yüzdesinde başlangıca göre değişiklik 6 (72) (2,5, 10) 8 (62) (0,4, 11) Q1, Q3=Sırasıyla birinci ve üçüncü çeyrek aBn analizde, LLOD kullanılan HIV-1 RNA testinden <200 kopya/mL sonuçları >50 kopya/mL'ye sansürlenmiştir. bBu analizlerde anlık algoritma kullanılmıştır.

Virolojik başarısızlık yaşayan hastalarda, 5/36'sında G118R integraz inhibitör substitüsyonu oluşmuştur. Bu beş hastanın 4'ünde şu ek integraz ilişkili substitüsyonlar olmuştur: L74M,E138E/K, E92E/Q ve T66I. G118R'nin ortaya çıktığı 5 hastanın 4'ünün fenotip verisi olmuştur.Bu 4 hasta için dolutegravir FC (yabani virüse kıyasla kat değişimi) 6 ile 25 kat arasındaolmuştur.

Avrupa İlaç Ajansı, 4 hafta ila 6 yaş arasındaki HIV enfeksiyonu olan pediyatrik hastalarda TİVİCAY ile yapılan çalışmaların sonuçlarının yayınlanması zorunluluğunu ertelemiştir(pediyatrik kullanıma yönelik bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Lamivudin ile birlikte dolutegravirin ikili tedavi rejimi şeklinde pediyatrik hastalarda kullanımına dair veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Dolutegravir farmakokinetiği sağlıklı ve HIV ile enfekte gönüllüler arasında benzerdir. Dolutegravirin PK (farmakokinetik) değişkenliği düşük ila orta düzeyde olmuştur. Sağlıklıgönüllüler üzerinde yapılan Faz 1 çalışmalarda, EAA ve Cmaks için gönüllüler arası CVb% ~%20iea 40 arasında değişmiştir ve

CT %30

ile 65 arasında olmuştur. Dolutegravirin gönüllüler arası

PK değişkenliği sağlıklı gönüllülere göre HIV ile enfekte gönüllülerde daha yüksek olmuştur. Gönüllü içi değişkenlik (CVw%) gönüllüler arası değişkenlikten daha düşüktür.

Film kaplı tabletler ve çözünür tabletler aynı biyoyararlanıma sahip değildir. Çözünür tabletlerin bağıl biyoyararlanımı film kaplı tabletlere kıyasla yaklaşık 1,6 kat daha yüksektir.Bu nedenle, film kaplı tablet şeklinde uygulanan bir 50 mg dolutegravir dozu, altı 5 mg çözünürtablet şeklinde uygulanan bir 30 mg dolutegravir dozuna benzer maruziyete sahip olacaktır.Benzer şekilde, dört 10 mg film kaplı tablet şeklinde uygulanan bir 40 mg dolutegravir dozu,beş 5 mg çözünür tablet şeklinde uygulanan bir 25 mg dolutegravir dozuna benzer maruziyetsağlayacaktır.

Emilim:

Dolutegravir oral uygulamayı takiben hızlı bir şekilde emilir; medyan Tmaks'a tablet formülasyon için doz sonrası 2 ila 3 saat içinde ulaşılır.

Besinler dolutegravirin emilim kapsamını artırmış ve hızını yavaşlatmıştır. Dolutegravirin biyoyararlanımı öğün içeriğine bağlıdır: Düşük, orta ve yüksek yağlı öğünler EAA(0-®) değerinifilm kaplı tablet için sırasıyla %33, %41 ve %66 artırmış, Cmaks değerini sırasıyla %46, %52 ve%67 yükseltmiş ve Tmaks'ı açlık durumundaki 2 saate göre sırasıyla 3, 4 ve 5 saate çıkarmıştır.Bu artışlar klinik açıdan bazı integraz sınıf direnci varsa anlamlı olabilir. Bu nedenle,TİVİCAY'ın integraz sınıf direnci olan HIV ile enfekte hastalarda yemeklerle birlikte alınmasıönerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Dolutegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir.

Dağılım:

İn vitro

verilere dayalı olarak dolutegravir insan plazma proteinlerine kuvvetli bir şekilde (>%99) bağlanmaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre HIV ile enfekte hastalardabelirgin dağılım hacminin 17 ila 20 L olduğu belirlenmiştir. Dolutegravirin plazmaproteinlerine bağlanması konsantrasyondan bağımsızdır. Toplam kan ve plazma ilaçlabağlantılı radyoaktivite konsantrasyonu ortalama 0,441 ila 0,535 aralığındadır; bu durumradyoaktivitenin kandaki hücresel bileşenlerle minimal bağlantısına işaret etmektedir. Ortadüzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda görüldüğü üzere düşük serum albüminseviyelerinde (<35 g/L) dolutegravirin plazmadaki serbest fraksiyonu artmaktadır.

Dolutegravir beyin omurilik sıvısına (BOS) geçmektedir. Stabil dolutegravir artı abacavir/lamivudin rejimi uygulanan, daha önce tedavi uygulanmamış 13 gönüllüde BOS'takidolutegravir konsantrasyonunun ortalama 18 ng/mL olduğu belirlenmiştir (bağlanmamışplazma konsantrasyonuna benzer ve IC50'nin üzerinde).

Dolutegravir erkek ve dişi genital sistemine geçmektedir. Servikovajinal sıvı, servikal doku ve vajinal dokudaki EAA, kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %6-10'uarasındadır. Semendeki EAA kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %7'si verektal dokudaki EAA kararlı durumdaki ilgili plazma konsantrasyonunun %17si olmuştur.

Biyotransformasyon:

Dolutegravir primer olarak, minör bir CYP3A bileşeni ile birlikte UGT1A1 yoluyla metabolize edilir (bir insan kütle denge çalışmasında uygulanan toplam dozun %9,7'si). Dolutegravirplazmadaki baskın bileşiktir; değişmemiş ilacın renal eliminasyonu düşüktür (dozun %<1'i).Toplam oral dozun %53'ü feçesle değişmeden atılır. Bunun tamamının veya bir kısmınınemilmemiş etkin madde veya glukuronidat konjugatmm biliyer atılımı ile meydana gelipgelmediği bilinmemektedir (glukuronidat konjugatı bağırsak lümeninde ana bileşiğebozunabilmektedir). Toplam oral dozun %32'si idrarla atılmaktadır; bu miktar, dolutegravirineter glukuronidi (toplam dozun %18,9'u), N-dealkilasyon metaboliti (toplam dozun %3,6) vebenzilik karbonda oksidasyonla oluşan bir metabolitle (toplam dozun %3'ü) temsiledilmektedir.

İlaç etkileşimleri:

İn vitroİn vitro

olarak dolutegravir CYP1A2, CYP2B6 veya CYP3A4'üindüklememiştir. Bu verilere dayanarak, dolutegravirin majör enzimlerin veya taşıyıcılarınsubstratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiklerine etkisi olması beklenmemektedir (bkz. Bölüm4.5).

İn vitroEliminasyon:

Dolutegravirin yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir. Popülasyon farmakokinetik analizinde görünen oral klirens (CL/F), HIV ile enfekte hastalarda yaklaşık 1 L/saatir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Dolutegravir farmakokinetiğinin doğrusallığı doz ve formülasyona bağlıdır. Film kaplı tablet formülasyonun oral uygulamasını takiben genel olarak dolutegravir doğrusal olmayan birfarmakokinetik sergilemiştir; 2'den 100 mg'a kadar plazma maruziyetinde dozla orantılıartışlardan daha düşük değerler gözlenmiştir; diğer yandan, film kaplı tablet formülasyonu içindolutegravirde 25 mg'dan 50 mg'a kadar olan dozlarda maruziyet dozla orantılı görünmektedir.Günde 2 kez 50 mg film kaplı tablet verilmesi halinde 24 saatteki maruziyet, günde 1 kez 50mg film kaplı tablet ile karşılaştırıldığında, yaklaşık iki kat olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler):

Bir randomize, doz aralığı belirleme çalışmasında; dolutegravir monoterapisi ile tedavi edilmiş HIV-1 ile enfekte gönüllüler (ING111521), hızlı ve dozla bağlantılı antiviral aktivitesergilemiştir; 50 mg dozu için 11. günde HIV-1 RNA'daki ortalama azalma 2,5 logi0 olmuştur.Bu antiviral yanıt 50 mg film kaplı tablet grubunda son dozdan sonraki 3 ila 4 gün boyuncasürdürülmüştür.

İntegraz dirençli hastalardaki klinik çalışmaların birleştirilmiş verilerinin kullanıldığı PK/PD modellemesi, integraz direnci bulunan ve ileri düzeyde çoklu sınıf direnci nedeniyle tedaviseçenekleri sınırlı olan hastalarda dozun günde iki kez 50 mg film kaplı tabletten günde iki kez100 mg film kaplı tablete çıkarılmasının dolutegravirin etkililiğini artırabileceğine işaretetmektedir. Hafta 24'te yanıt veren (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) hastaların oranınınG140A/C/S, E138A/K/T, L74I'den Q148 + >2 sekonder mutasyonları olan gönüllülerde %4-18 civarı artacağı öngörülmüştür. Her ne kadar bu simülasyon sonuçları klinik çalışmalardadoğrulanmamış olsa da, ileri düzeyde çoklu sınıf direnci nedeniyle tedavi seçenekleri sınırlıolan hastalarda G140A/C/S, E138A/K/T, L74I'den Q148 + >2 sekonder mutasyonlar varlığındabu yüksek doz göz önünde bulundurulabilir. Günde iki kez 100 mg film kaplı tablet dozunungüvenliliği ya da etkililiğine dair klinik veri bulunmamaktadır. Atazanavir ile eş zamanlı tedavidolutegravir maruziyetini belirgin şekilde artırır ve elde edilecek dolutegravir maruziyeti ilegüvenlilik saptanmamış olduğundan bu yüksek dozla kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Özel hasta grupları:

Pediyatrik popülasyon

HIV-1 ile enfekte >4 hafta ila <18 yaş bebeklerde, çocuklarda ve adolesanlarda film kaplı tablet ve çözünür tablet şeklinde günde bir kez verilen dolutegravirin farmakokinetiği devam eden ikiçalışmada (P1093/ING112578 ve ODYSSEY/201296) değerlendirilmiştir. Günde bir kezağırlık bandı dozlarında kararlı durum temsili plazma maruziyeti Tablo 11'de özetlenmektedir:

Tablo 11: HIV-1 ile enfekte pediyatrik hastalarda ağırlık bandına göre günde bir kez

Ağırlık bandı (kg) Dolutegravir doz formua Günde bir kez doz(mg) Farmakokinetik parametre Geometrik ortalama (%90 GA) Cmaks (mikrogram/ mL) EAAö-24saat (microgram *saat/mL) C24saat (nanogram/m L) 3 ila <6 ÇT 5 4,02 (2,12, 7,96) 49,4 (21,6, 115) 1070 (247, 3830) 6 ila <10b ÇT 10 5,90 (3,23, 10,9) 67,4 (30,4, 151) 1240 (257, 4580) 6 ila <10c ÇT 15 6,67 (3,75, 12,1) 68,4 (30,6, 154) 964 (158, 4150) 10 ila <14 ÇT 20 6,61 (3,80, 11,5) 63,1 (28,9, 136) 719 (102, 3340) 14 ila <20 ÇT FCT 25 40 7,17 (4,10, 12,6) 6,96 (3,83, 12,5) 69.5 (32,1, 151) 72.6 (33,7, 156) 824 (122, 3780) 972 (150, 4260) 20 ila <25 ÇT FKT 30 50 7,37 (4,24, 12,9) 7,43 (4,13, 13,3) 72,0 (33,3, 156) 78,6 (36,8, 171) 881 (137, 3960) 1080 (178, 4690) 25 ila <30 FKT 50 6,74 (3,73, 12,1) 71,4 (33,2, 154) 997 (162, 4250) 30 ila <35 FKT 50 6,20 (3,45, 11,1) 66,6 (30,5, 141) 944 (154, 4020) >35 FKT 50 4,93 (2,66, 9,08) 54,0 (24,4, 118) 814 (142, 3310) Hedef: Geometrik ortalama 46 (37-134) 995 (697-2260)

ÇT=Çözünür tablet FKT=Film kaplı tablet “Dolutegravir çözünür tabletin biyoyararlanımı dolutegravir film kaplı tabletin yaklaşık 1,6 katıdır. b<6 aydan küçük yaş c>6 aydan büyük yaş _

Alternatif günde iki kez ağırlık bandı dozlarında kararlı durum temsili plazma maruziyeti Tablo 12'de özetlenmektedir. Günde bir kez doz uygulamasının aksine, alternatif günde iki kez dozuygulaması için temsili veriler klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır.

Günde iki kez doz(mg) Farmakokinetik parametre Ağırlık Dolutegravir Geometrik ortalama (%90 GA) bandı (kg) doz formua Cmaks EAAö-12saat Ci2saat (mikrogram/mL) (mikrogram*saat/mL) (nanogram/mL) 6 ila <10b ÇT 5 4,28 31,6 1760 (2,10, 9,01) (14,6, 71,4) (509, 5330) 6 ila <10c ÇT 10 6,19 43,6 2190 (3,15, 12,6) (19,4, 96,9) (565, 6960) 10 ila <14 ÇT 10 4,40 30,0 1400 (2,27, 8,68) (13,5, 66,0) (351, 4480) 15 5,78 39,6 1890 14 ila <20 ÇT (2,97, 11,4) (17,6, 86,3) (482, 6070) FKT 20 4,98 35,9 1840 (2,55, 9,96) (16,5, 77,4) (496, 5650) 15 5,01 34,7 1690 20 ila <25 ÇT (2,61, 9,99) (15,8, 76,5) (455, 5360) FKT 25 5,38 39,2 2040 (2,73, 10,8) (18,1, 85,4) (567, 6250) 15 4,57 32,0 1580 25 ila <30 ÇT (2,37, 9,05) (14,6, 69,1) (414, 4930) FKT 25 4,93 35,9 1910 (2,50, 9,85) (16,4, 77,4) (530, 5760) 30 ila <35 FKT 25 4,54 33,3 1770 (2,31, 9,10) (15,3, 72,4) (494, 5400) >35 FKT 25 3.59 26.8 1470 (1,76, 7,36) (12,1, 58,3) (425, 4400)

ÇT=Çözünür tablet FKT=Film kaplı tablet aDolutegravir çözünür tabletin biyoyararlanımı dolutegravir film kaplı tabletin yaklaşık 1,6 katıdır. b<6 aydan küçük yaş c>6 aydan büyük yaş _

Geriyatrik popülasyon

HIV-1 ile enfekte yetişkinlerden elde edilen veriler kullanılarak dolutegravir üzerinde popülasyon farmakokinetiği analizi gerçekleştirildiğinde yaşın dolutegravir maruziyetiüzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür.

> 65 yaşındaki gönüllülerde dolutegravir ile ilgili farmakokinetik veriler sınırlıdır.

Böbrek yetmezliği

Değişmemiş aktif maddenin renal klirensi dolutegravir için bir minör eliminasyon yolağıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (CLcr <30 mL/dak) olan hastalarda tek bir 50 mg dolutegravir filmkaplı tablet dozunun farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmiştir ve sağlıklıkontrollerle karşılaştırılmıştır. Dolutegravir maruziyeti, şiddetli böbrek bozukluğu olankişilerde yaklaşık %40 azalmıştır. Bu azalmanın mekanizması bilinmemektedir. Böbrekbozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. TİVİCAY, diyaliz altındakihastalarda incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Dolutegravir primer olarak karaciğer yoluyla metabolize ve elimine edilir. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıf B) olan 8 hastaya ve buna karşılık gelen 8 sağlıklı erişkinkontrol gönüllüsüne tek bir 50 mg dolutegravir film kaplı tablet dozu uygulanmıştır.Plazmadaki toplam dolutegravir konsantrasyonu benzer olurken, sağlıklı kontrollerle

karşılaştırıldığında orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda bağlanmamış dolutegravir maruziyetinde 1.5 ila 2 katlık bir artış gözlenmiştir. Hafif ila orta düzeydekaraciğer bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli görülmemektedir. Şiddetlikaraciğer bozukluğunun TİVİCAY farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır.

İlaç metabolize eden enzimlerdeki polimorfizmler

İlaç metabolize eden enzimlerdeki yaygın polimorfizmlerin dolutegravirin farmakokinetiğini klinik açıdan anlamlı bir düzeyde değiştirdiğine dair kanıt bulunmamaktadır. Sağlıklıgönüllüler üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda toplanmış farmakogenomik örneklerkullanılarak yapılan bir meta-analizde, zayıf dolutegravir metabolizmasına yol açan UGT1A1(n=7) genotiplerine sahip gönüllülerde, UGT1A1 (n=41) yoluyla normal metabolizma ileilişkili genotipleri olan gönüllülerle karşılaştırıldığında %32 daha düşük dolutegravir klirensive %46 daha yüksek EAA gözlenmiştir. CYP3A4, CYP3A5 ve NR1I2'deki polimorfizmlerdolutegravir farmakokinetiğindeki farklılıklarla ilişkilendirilmemiştir.

Cinsiyet

Yetişkinler üzerinde yapılan Faz IIb ve Faz III çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş farmakokinetik veriler kullanılarak yapılan popülasyon PK analizlerinde cinsiyetin dolutegravirmaruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Irk

Yetişkinler üzerinde yapılan Faz IIb ve Faz III çalışmalardan elde edilen birleştirilmiş farmakokinetik veriler kullanılarak yapılan popülasyon PK analizlerinde ırkın dolutegravirmaruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı görülmüştür. Japon gönüllüleretekli doz oral uygulamayı takiben dolutegravir farmakokinetiği Batılı (ABD) gönüllülerdegözlenen parametrelere benzerdir.

Hepatit B veya C ile eş zamanlı enfeksiyon

Popülasyon farmakokinetiği analizi, hepatit C virüsü ile eş zamanlı enfeksiyonun dolutegravir maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki yapmadığına işaret etmiştir. Hepatit B eşzamanlı enfeksiyonu olan gönüllülerle ile ilgili veriler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bakteriler ve memeli hücre kültürleri ile yapılan

in vitroin vivo

mikroçekirdek testinde dolutegravirin mutajenik veya klastojenik olmadığı görülmüştür.Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalarda dolutegravirin karsinojeniketkisinin olmadığı görülmüştür.

Dolutegravir, test edilen en yüksek doz olan 1000 mg/kg/gün'e (EAA'ye dayalı olarak 50 mg insan klinik maruziyetinin 24 katı) kadar olan dozlarda sıçanlarda erkek veya dişi fertilitesinietkilememiştir.

Gestasyonun 6. ila 17. günleri arasında günde bir kere 1000 mg/kg'a kadar dozlarda gebe sıçanlara oral dolutegravir uygulaması maternal toksisite, gelişimsel toksisite veyateratojenisite meydana getirmemiştir (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinikmaruziyetinin 27 katı).

Hayvanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında dolutegravirin plasentayı geçtiği gösterilmiştir.

Gestasyonun 6. ila 18. günleri arasında günde bir kere 1000 mg/kg'a kadar dozlarda gebe tavşanlara oral dolutegravir uygulaması, gelişimsel toksisite veya teratojenisite meydanagetirmemiştir (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinik maruziyetinin 0,40 katı).Tavşanlarda 1000 mg/kg'da (EAA'ye dayalı olarak günde iki kez 50 mg insan klinikmaruziyetinin 0,4 katı) maternal toksisite gözlenmiştir (azalmış besin tüketimi,sınırlı/dışkı/idrar yok, vücut ağırlığı kazanımında baskılanma).

Sıçanlardaki bir jüvenil toksisite çalışmasında dolutegravir uygulaması, 75 mg/kg/gün dozunda sütten kesilme öncesi dönemdeki iki hayvanda ölüm ile sonuçlanmıştır. Sütten kesilme öncesitedavi döneminde bu grupta ortalama beden ağırlığı artışı azalmıştır ve bu azalma dişilerdesütten kesilme sonrası döneminde çalışma boyunca devam etmiştir. Bu dozda dolutegraviresistemik maruziyet (EAA temel alınarak), önerilen pediyatrik dozda insanlardakinin ~17-20katı daha yüksek olmuştur. Erişkinler ile karşılaştırıldığında genç hayvanlarda yeni hedef organtanımlanmamıştır. Sıçan prenatal/postnatal gelişim çalışmasında, maternal toksik dozda(maksimum önerilen insan dozunda insandaki maruziyetin yaklaşık 27 katı) laktasyon sırasındabüyüyen yavruların beden ağırlığında azalma gözlenmiştir.

Sıçanlarda (26 haftaya kadar) ve maymunlarda (38 haftaya kadar) yapılan tekrarlı oral doz toksisite çalışmalarında yüksek dolutegravir dozları ile uzatılmış günlük tedavinin etkisideğerlendirilmiştir. Sıçan ve maymunlarda dolutegravirin primer etkisi, EAA değerlerine göre50 mg insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 21 ve 0,82 katı sistemik maruziyetoluşturacak dozlarda gastrointestinal (Gİ) intolerans ve iritasyon olmuştur. Gastrointestinalintoleransın lokal etkin madde uygulaması ile ilgili olduğu düşünülmektedir, bu toksisiteninuygun güvenlilik belirleyicileri mg/kg veya mg/m² metrik sistemdir. Maymunlarda Gİintolerans, 50 mg'lik toplam günlük klinik doza eşdeğer insan mg/kg'nin 15 katı (50 kg'likinsanlarda) ve mg/m²'nin 5 katında gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

D-mannitol (E241)

Mikrokristalin selüloz (E460)

Povidon K29/32 (E1201)

Sodyum nişasta glikolat Sodyum stearil fumarat (E365)

Opadry® II Sarı 85F92457 ((Polivinil alkol-kısmi hidrolize (E1203), titanyum dioksit (E171), Makrogol/PEG (E1521), talk (E553b) ve sarı demir oksit (E172))

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

48 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 veya 90 tablet içeren, kutuda, PP (polipropilen) vidalı kapaklı HDPE (yüksek yoğunluklu polietilen) şişe.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No:173 1. Levent Plaza B Blok 34394 1. Levent/İstanbulTel:0 212 339 44 00Faks: 0 212 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

2017/928

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 11.12.2017 Ruhsat yenileme tarihi: 22.03.2022

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ