Enox 8000 Anti-xa Iu/0,8 Ml Kullanıma Hazır Enjektör Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ENOX® 8000 anti-Xa IU/0,8 mL kullanıma hazır enjektör

Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Enoksaparin sodyum: 0,8 mL'lik enjeksiyonluk çözelti 80 mg enoksaparin sodyum (8000 anti-Xa IU'ya eşdeğer) içerir.

Enoksaparin sodyum, domuz intestinal mukozasından türetilen heparin benzil esterin alkalin depolimerizasyonu ile elde edilen biyobenzer olan bir biyolojik maddedir.

Yardımcı madde:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kullanıma hazır enjektör Berrak, renksiz veya açık sarı çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

ENOX yetişkinlerde aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

• Özellikle ortopedik cerrahi veya kanser cerrahisi dahil genel cerrahi geçirenler olmaküzere, orta ve yüksek riskli cerrahi uygulanan hastalarda venöz tromboemboliprofilaksisinde (venlerde pıhtı oluşumunun önlenmesi)

• Venöz tromboemboli riski yüksek akut kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, ciddienfeksiyonlar ve romatizmal hastalıkları içeren akut medikal hastalıkları olan ve mobilitesiazalmış hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde

• Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda tromboz oluşumunun önlenmesinde

• Derin ven trombozu ve trombolitik tedavi veya cerrahi gerektirme ihtimali olanpulmoner emboli hariç, pulmoner emboli tedavisinde

• Akut koroner sendrom:

• Oral asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde, kararsız angina ve non ST-segmentyükselmeli miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisinde.

• Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişim uygulananhastalar da dahil olmak üzere, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünün(STEMI) tedavisi.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Orta ve yüksek riskli cerrahi hastalarında venöz tromboemboli hastalığının profilaksisi:

• Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda, önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 2.000 lU'dur (20 mg). Enoksaparin sodyumun

2.000 IU'luk (20 mg) preoperatif başlangıç dozunun (cerrahiden 2 saat önce), ortaderecede riskli cerrahide etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıştır.

Orta düzeyde riskli hastalarda, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, enoksaparin sodyum tedavisine en az 7-10 gün devam edilmelidir. Hastanın önemliderecede azalmış olan mobilitesinde düzelme görülünceye kadar profilaksiye devamedilmelidir.

• Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda önerilen enoksaparin sodyum dozu, tercihen cerrahiden 12 saat önce başlatılan ve subkütan enjeksiyon ile günde bir kezverilen 4.000 IU 'dur (40 mg). Enoksaparin sodyum ile preoperatif profilaksiye 12 saattendaha önce başlanması gerekiyorsa (örn. ertelenmiş bir ortopedik cerrahiyi beklemekte olanyüksek riskli hastalar), son enjeksiyon cerrahiden en geç 12 saat önce yapılmış olmalı vecerrahiden 12 saat sonra tekrar başlanmalıdır.

o Majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalar için, 5 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksi önerilir

o Kanser nedeniyle abdominal ya da pelvik cerrahi geçiren venöz tromboembolizm (VTE) riski yüksek hastalar için 4 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksiönerilir

Medikal hastalarda venöz tromboemboli profilaksisi:

Önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 4.000 lU'dur (40 mg).

Enoksaparin sodyum ile tedavi, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, en az 6 ila 14 gün uygulanır.14 günden uzun süren tedavinin faydası kanıtlanmamıştır.

Derin ven trombozu (DVT) ve Pulmoner emboli (PE) tedavisi

Enoksaparin sodyum subkütan (SC) enjeksiyon yoluyla günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) veya günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) dozunda uygulanabilir.

Tedavi rejimi, tromboemboli riski ve kanama riski değerlendirmesini de içerecek şekilde hekim tarafından yapılacak bireysel bir incelemeye dayanılarak seçilmelidir. VTE yinelemeriski düşük, komplikasyonsuz hastalarda günde bir kez 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) dozrejimi kullanılmalıdır. Obezite, semptomatik PE, kanser, yineleyen VTE veya proksimal(vena iliaca) trombozu olan hastalar gibi diğer tüm hastalarda günde iki kez 100 IU/kg'lık(1 mg/kg) doz rejimi kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum tedavisi ortalama 10 gün uygulanır. Uygun olduğunda oral antikoagülan tedavisi başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 sonundaki “Enoksparin sodyum veoral antikoagülanlar arasında geçiş”).

Hemodiyaliz sırasında tromboz oluşumunun engellenmesi:

Önerilen doz 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyumdur. Yüksek hemoraji riski taşıyan hastalar için, doz ikili vasküler giriş için 50 IU/kg'a (0,5 mg/kg)'a ve tek vasküler giriş için

Bdg.D„s„,7,5. İU/kgia

Hemodiyaliz sırasında enoksaparin sodyum, diyaliz seansının başında dolaşımın arteriyel koluna uygulanmalıdır. Uygulanan bu dozla 4 saatlik bir seans için genellikle yeterli biretki sağlanabilmektedir. Ancak fibrin halkalarının gözlendiği durumlarda, örneğinnormalden daha uzun bir seanstan sonra, 50 lU ila 100 IU/kg'lık (0,5 ila 1 mg/kg) ek birdoz uygulanabilir.

Profilaksi veya tedavi için ve hemodiyaliz seansı sırasında enoksaparin sodyum kullanan hastalara ilişkin veri mevcut değildir.

Akut koroner sendrom: Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi ile akut STEMİ tedavisi:

Kararsız angina ve NSTEMİ tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, antitrombosit tedavisi ile kombinasyon halinde subkütan enjeksiyon yoluyla 12 saatte biruygulanan 100 IU/kg'dır (1 mg/kg).

Bu hastalarda enoksaparin sodyum ile tedavi en az 2 gün süreyle uygulanmalı ve hastanın durumu stabilize olana kadar devam ettirilmelidir. Normal tedavi süresi 2 - 8 gündür.150-300 mg'lık başlangıç oral yükleme dozu (asetilsalisilik asit kullanmamış ise) ve 75325 mg/gün uzun dönem idame dozu alan, asetilsalisilik asitin kontrendike olmadığı tümhastalarda, tedavi stratejisinden bağımsız olarak asetilsalisilik asit kullanılmasıönerilmektedir.

Akut STEMI tedavisi için önerilen enoksaparin sodyum dozu, 3.000 IU'luk (30 mg) tek bir intravenöz (IV) bolus doz ile 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) SC doz ve ardından 12 saatte bir SCyoldan uygulanan 100 IU/kg (1 mg/kg) şeklindedir (ilk iki SC dozun her biri içinmaksimum 10000 IU (100 mg)). Kontrendikasyon olmadığı sürece eş zamanlı olarak oralasetilsalisilik asit (günde bir kez 75 mg ila 325 mg) gibi uygun bir antitrombosit tedaviuygulanmalıdır. Tedavinin, hangisinin önce gerçekleşeceğine bağlı olarak 8 günsürdürülmesi ya da hastaneden taburcu olunana kadar devam ettirilmesi önerilir.Enoksaparin sodyum bir trombolitik (fibrin spesifik veya değil) ile birlikte uygulandığında,fibrinolitik tedavinin 15 dakika öncesi ve 30 dakika sonrası arasındaki bir zamandaverilmelidir.

• 75 yaş ve üzeri hastalarda dozaj için Bkz. “Geriatrik Popülasyon ” paragrafı.

• PCI ile tedavi edilen hastalar için, SC yolla uygulanan son enoksaparin sodyumdozu balonun şişmesinden 8 saatten daha kısa bir süre önce verildiyse, ek dozagerek yoktur. Eğer son SC uygulama, balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun birsüre önce verildiyse 30 IU/kg'lık (0,3 mg/kg) IV bolus enoksaparin sodyumuygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

ENOX intramüsküler yolla uygulanmamalıdır.

Enoksaparin sodyum, cerrahi sonrası venöz tromboembolik hastalık profilaksisi, DVT ve PE tedavisi, kararsız angina ve NSTEMI tedavisinde SC enjeksiyon yoluylauygulanmalıdır.

• Akut STEMI için tedaviye tek IV bolus enjeksiyon ile başlanır ve hemen ardından SCenjeksiyon uygulanır.

• Hemodiyaliz sırasında ekstra korporeal dolaşımda tromboz oluşumunu önlemek içinbir diyaliz devresinin arteriyel koluna uygulanır.

Önceden doldurulmuş tek kullanımlık enjektör, hemen kullanıma hazırdır.

IV bolus enjeksiyonu (yalnızca akut STEMİ endikasyonu için):

Akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü için, tedaviye tek bir IV bolus enjeksiyonla başlanmalı ve bunun ardından hemen bir subkutanöz enjeksiyonuygulanmalıdır.

Enoksaparin sodyum bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır. Diğer ilaçlarla karıştırılmamalı ya da birlikte uygulanmamalıdır. Enoksaparin sodyumun diğer ilaçlarlaolası karışımını önlemek üzere, ilacın giriş yerini temizlemek amacıyla, enoksaparinsodyumun intravenöz bolus uygulamasının öncesinde ve uygulamayı takiben, seçilenintravenöz giriş yeterli miktarda serum fizyolojik ya da dekstroz çözeltisiyle yıkanmalıdır.Enoksaparin sodyum, sudaki % 5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9)ile güvenle uygulanabilir

• 3.000 lU (30 mg) başlangıç bolus dozu

3.000 IU (30 mg) başlangıç bolus dozu için, enoksaparin sodyum dereceli kullanıma hazırenjektör kullanılır ve enjektörde yalnızca 3.000 IU (30 mg) kalması için fazla hacim atılır.Sonrasında 3.000 IU'luk (30 mg) doz IV hat içine doğrudan enjekte edilebilir.

• SC yolla uygulanan son doz balonun şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önceverildiğinde, PCI için ek bolus

PCI ile tedavi edilen hastalar için eğer son SC uygulama balon şişmesinden 8 saatten daha uzun bir süre önce verilmişse, 30 IU/kg'lık ek bir bolus uygulanmalıdır.

Enjekte edilecek küçük hacmin doğruluğunu garanti etmek için, ilacın 300 IU/mL'ye (3 mg/mL) seyreltilmesi önerilmektedir.

6.000 IU'luk (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektör ile, 300 IU/mL'lik (3mg/mL) bir çözelti elde etmek için, aşağıdaki şekilde 50 mL'lik bir infüzyon torbasıkullanılması önerilmektedir (normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ya da su içinde % 5dekstroz kullanarak):

Bir enjektörle infüzyon torbasından 30 mL çekin ve bu sıvıyı atın. 6.000 IU (60 mg) enoksaparin sodyum kullanıma hazır enjektörün bütün içeriğini torbada kalan 20 mL'niniçine enjekte edin. Torbanın içeriğini nazikçe karıştırın. İntravenöz hattın içine uygulamakiçin gereken seyreltilmiş çözelti hacmini bir enjektör ile çekin.

Seyreltme tamamlandıktan sonra, enjekte edilecek miktar aşağıdaki formül kullanılarak [Seyreltilmiş çözeltinin hacmi (mL) = Hastanın ağırlığı (kg) x 0,1] ya da aşağıdaki tablokullanılarak hesaplanabilir. Seyreltmenin kullanımdan hemen önce hazırlanmasıönerilmektedir.

Seyreltme tamamlandıktan sonra intravenöz hat yoluyla enjekte edilecek hacim 300 IU (3 mg) /mL konsantrasyonunda tamamlanmış olur.

	Ağırlık	Gerekli doz 30 lU/kg (0,3 mg/kg)		300 IU (3 mg) / mL'lik nihai konsantrasyona seyreltildiğinde enjekteedilecek hacim
	[Kg]	IU	[mg]	[mL]
	45	1350 Rıı belge gıiveı
Belge Do	m50odu: 1ZW56	3$500)FyaklUQ3NRSHY3Z	AİSG83	SGelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Arteryel hat enjeksiyonu:

Hemodiyaliz sırasında vücut dışı dolaşımda trombus oluşumunu önlemek amacıyla, bir diyaliz devresinin arteryel hattı yoluyla uygulanır.

Enoksaparin sodyum ve oral antikoagülanlar arasında geçiş

•

Enoksaparin sodyum ve K vitamini antagonistleri (VKA) arasında geçiş

VKA'nın etkisini izlemek için klinik izlem ve laboratuar testleri [Uluslararası NormalizeEdilmiş Oran (INR) olarak ifade edilen protrombin zamanı] yoğunlaştırılmalıdır.

VKA maksimum etkisine ulaşana kadar belirli bir zaman geçtiğinden, INR'nin art arda yapılan iki testte bu endikasyon için arzu edilen terapötik aralıkta kalmasını sağlamak içingereken süre boyunca enoksaparin sodyum tedavisine sabit dozda devam edilmelidir.

Hali hazırda VKA alan hastalar için, INR terapötik aralığın altına düştüğünde VKA tedavisi kesilmeli ve ilk enoksaparin sodyum dozu verilmelidir.

•

Enoksaparin sodyum ve direkt oral antikoagülan (DOAK) arasında geçiş

Hali hazırda enoksaparin sodyum alan hastalar için enoksaparin sodyum kullanımı bırakılırve DOAK ürün bilgilerine göre, planlanan bir sonraki enoksaparin sodyumuygulamasından 0-2 saat önce DOAK uygulamasına başlanır.

Hali hazırda bir DOAK kullanan hastalar için enoksaparin sodyumun ilk dozu bir sonraki DOAK dozunun alınma zamanında verilmelidir

Spinal/epidural anestezi veya lumbar ponksiyonda uygulama

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi veya lumbar ponksiyon durumunda antikoagülasyon uygulamaya karar vermesi halinde nöraksiyal hematom riskinden dolayıdikkatli bir nörolojik izldfc''Önerffir(Bkz°BÖİüm®4"4)'“'“'§t“'-

-

Profilaksi için kullanılan dozlarda

Profilaktik dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 12 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır.Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekildeen az 12 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi[15-30]mL/dak.olanhastalariçin,ponksiyon/katater

yerleştime veya çıkarma zamanlamasının iki katına yani en az 24 saate uzatılması değerlendirilir. Ameliyattan 2 saat önce 2.000 IU (20 mg) enoksaparin sodyumbaşlanması, nöraksiyel anestezi ile uyumlu değildir.

-

Tedavi için kullanılan dozlarda

Küratif dozlarda son enoksaparin sodyum enjeksiyonu ile iğne veya katater yerleştirme arasında en az 24 saatlik bir ponksiyonsuz zaman aralığı olmalıdır(ayrıca Bkz. Bölüm 4.3).

Süreklilik arz eden teknikler için kateter çıkarılmadan önce yine benzer şekilde en az 24 saatlik gözlem yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi[15-30]mL/dak.olanhastalariçin,ponksiyon/katater

yerleştime veya çıkarma zamanlamasının iki katına yani en az 48 saate uzatılması değerlendirilir. Günde iki kez doz alan hastalar (örneğin günde iki kez 75 IU/kg(0,75 mg/kg) ya da günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg)) katater yerleştirme veyaçıkarmadan önce yeterli bir gecikmeye imkan tanımak için ikinci enoksaparinsodyum dozunu atlamalıdır.

Anti-Xa düzeyleri, bu zaman noktalarında halen saptanabilir seviyededir ve bu gecikmeler nöraksiyel hematomun olmayacağını garanti etmez.

Aynı şekilde spinal/epidural ponksiyondan veya katater çıkarıldıktan en az 4 saat sonrasına kadar enoksaparin sodyum kullanılmaması değerlendirilir. Bu gecikme, prosedür vehastanın risk faktörleri bağlamında tromboz ve kanama riski göz önünde bulundurularakyapılacak bir fayda-risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Subkütan enjeksiyon tekniği:

Enjeksiyon tercihen hasta yatar durumdayken yapılmalıdır. Enoksaparin sodyum derin subkütan enjeksiyon yoluyla uygulanır. Önceden doldurulmuş 20 mg ve 40 mg şırıngalarıkullanırken ilaç kaybını önlemek için enjeksiyondan önce şırıngadan hava kabarcıklarınıdışarı atmaya çalışmayınız. Enjekte edilecek ilaç miktarının hastanın vücut ağırlığına göreayarlanması gerekiyorsa, enjeksiyondan önce fazla hacmin atılarak gerekli hacmin eldeedilmesi için kullanıma hazır dereceli enjektörler kullanınız. Bazı durumlarda enjektördekiderecelendirmeden dolayı tam doza ulaşmak mümkün olmayabilir, bu tip durumlardahacim en yakın dereceye yuvarlanmalıdır.

Uygulama sol ve sağ anterolateral veya posterolateral abdominal duvar arasında dönüşümlü olarak yapılmalıdır.

İğne başparmak ile işaret parmağı arasında bastırmadan tutulan deri kıvrımına dikey olarak sonuna kadar batırılır. Bu deri kıvrımı enjeksiyon tamamlanıncaya kadar bırakılmamalıdır.Uygulamadan sonra enjeksiyon yerini ovuşturmayınız.

Kullanıma hazır enjektörlerde otomatik güvenlik sistemi olduğunu unutmayınız: bu g;üvenlik sistemi, enieksiyöte' sonunda 'deveye gfrep^Böiüto 6.6'daki talimatlara bakınız).

Kendi kendine uygulama durumunda hastaya, ilaç kutusu ile birlikte verilen hasta kullanma talimatında yer alan talimatlara uyması tavsiye edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

(Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Ağır böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri bulunmadığından son evre renal hastalığı (kreatininklirensi <15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

Şiddetli renal yetmezlik (kreatinin klirensi [15-30] mL/dak.) olan hastalarda doz tablosu

Endikasyon	Doz rejimi
Venöz tromboembolik hastalık profilaksisi	Günde bir kez SC 2.000 lU (20 mg)
DVT ve PE tedavisi	Günde bir kez SC 100 lU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı
Kararsız angina ve NSTEMI tedavisi	Günde bir kez SC 100 lU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı
Akut STEMI tedavisi (75 yaş altı hastalar)	1 x 3.000 lU (30 mg) IV bolus artı SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı ve daha sonra24 saatte bir SC 100 lU/kg (1 mg/kg) vücutağırlığı
Akut STEMI tedavisi (75 yaş üstü hastalar)	IV başlangıç dozu yok, SC 100 lU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı ve daha sonra 24 saattebir SC 100 IU/kg (1 mg/kg) vücut ağırlığı

Önerilen dozaj ayarlamaları hemodiyaliz endikasyonu için geçerli değildir.

Hafif ve Orta Dereceli Böbrek Yetmezliği:

Orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozayarlaması önerilmemekle birlikte, dikkatli klinik izlemenin yapılması tavsiyeedilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2) ve bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Enoksaparin sodyumun çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

STEMI hariç tüm endikasyonlar için,, böbrek fonksiyon bozukluğu olmadığı sürece yaşlı

*DUbelge, ^veraı elekHonık imza ile ımzaFanmı^tır.^3

Belge Do

Yetmiş beş yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü tedavisi için başlangıç IV bolus dozu uygulanmamalıdır. Başlangıç dozusubkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 75 lU/kg (0,75 mg/kg) olmalıdır (yalnızca ilk ikisubkütan dozunun herbiri için maksimum 7.500 IU (75 mg), ardından geriye kalan dozlariçin 75 IU/kg (0,75 mg/kg) doz).

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan yaşlı hastalarda kullanılan doz rejimi için Bkz. aşağıdaki “renal bozukluk” ve Bölüm 4.4.

4.3 Kontrendikasyonlar

Enoksaparin sodyum aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler(DMAH) dahil olmak üzere heparin türevlerine ya da bölüm 6.1'de belirtilenyardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

• Son 100 gün içinde immün sistem aracılı heparin ilişkili trombositopeni (HIT)öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4)

• Klinik açıdan anlamlı aktif kanama ya da yakın zamanda geçirilmiş hemorajikinme, gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm varlığı,yakın zamanda geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, bilinen ya daşüphelenilen özofageal varisler, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküleranevrizmalar ya da majör intraspinal veya intraserebral vasküler anormallikler dahilyüksek hemoraji riski olan durumlar

• Önceki 24 saat içinde tedavi için enoksaparin sodyum kullanıldığında spinal ya daepidural anestezi veya lokal-bölgesel anestezi (Bkz. Bölüm 4.4)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, ENOX için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Genel:

Enoksaparin sodyum, diğer DMAH'lerle dönüşümlü olarak (bir birime bir birim) kullanılamaz. Bu tıbbi ürünler üretim prosesi, moleküler ağırlığı, spesifik anti-Xa ve anti-IIa aktiviteleri, birim, dozaj ve klinik etkinlik ile güvenlilik açısından farklıdırlar. Bu dafarmakokinetik ve ilişkili biyolojik aktivitelerinin (örn. anti-trombin aktivitesi ve trombositetkileşimleri) farklı olmasına yol açar. Bu yüzden her ürünün spesifik kullanım şeklineözellikle dikkat edilmesi ve talimatlara uyulması gerekmektedir.

HIT öyküsü (>100 gün):

Son 100 gün içinde immün sistem aracılı HIT öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı söz konusu olan hastalarda enoksaparin sodyum kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).Antikorlar birkaç yıl dolaşımda kalabilir.

Enoksaparin sodyum, dolaşımda antikor izlenmeyen heparin ilişkili trombositopeni öyküsü (>100 gün) olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip durumlarda enoksaparinsodyum kullanma kararı yalnızca dikkatli bir fayda-risk değerlendirmesinden sonra veheparin dışı alternatif tedavilerin (örn. danaparoid sodyum veya lepirudin) düşünülmesininardından verilmelidir.

Trombosit sayılarının izlenmesi:

A1TTTrr^ •1elektronik İmza ije İmzalanmıştır.

Belge Don^ti^kfflF ıtras!!! ı^HITFn§^kicD^MAHz^le^rİesl^{e söz} ılonuiudsE.

genellikle enoksaparin sodyum tedavisinin başlangıcını takip eden 5. ve 21. günler arasında görülür.

Postoperatif hastalarda HIT riski daha yüksektir ve genelde kardiyak cerrahi sonrası ile kanser hastalarında meydana gelir.

Bu yüzden enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavi sırasında düzenli olarak trombosit sayılarının ölçülmesi tavsiye edilir.

HIT düşündüren klinik semptomlar söz konusuysa (herhangi bir yeni arteriyel ve/veya venöz tromboembolizm olayı, enjeksiyon yerinde herhangi bir ağrılı cilt lezyonu, tedavisırasında herhangi bir alerjik ya da anafilaktoid reaksiyon), trombosit sayısı ölçülmelidir.Hastalar bu semptomların meydana gelebileceğini bilmeli ve eğer olursa birinci basamakhekimlerine bilgi vermelidir.

Pratikte trombosit sayısında doğrulanmış anlamlı bir azalma gözlenirse (başlangıç değerinin % 30-50'si) enoksaparin sodyum tedavisi hemen kesilmeli ve hasta heparindışında alternatif başka bir antikoagülan tedavisine geçirilmelidir.

Hemoraji:

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi herhangi bir yerde kanama meydana gelebilir. Eğer kanama meydana gelirse hemorajinin kökeni araştırılmalı ve uygun tedavi tayinedilmelidir. Tüm diğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da,kanama potansiyelinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

- bozulmuş hemostaz,

- peptik ülser öyküsü,

- yakın tarihli iskemik inme,

- ağır arteriyel hipertansiyon,

- yakın tarihli diyabetik retinopati,

- nörolojik ya da oftalmolojik cerrahi,

- Hemostazı etkileyen ilaçların birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5).

Spinal/Epidural anestezi veya lomber ponksiyon:

Spinal lomber ponksiyon, spinal anestezi veya epidural anestezi uygulanan hastalarda, düşük molekül ağırlıklı heparin enjeksiyonu ile spinal/epidural kateter veya iğneninyerleştirilmesi ya da çıkarılması arasında en az profılaktik doz için 12 ve tedavi dozu için24 saat bırakılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda zaman aralığının daha uzunolması düşünülebilir.

Hastalar nörolojik bozukluğun semptom ve bulguları yönünden sık sık izlenmelidir. Eğer nörolojik bir tehlike söz konusu ise acil tedavi gereklidir.

Enoksaparin sodyumun terapötik dozlarda uygulanmasından sonraki 24 saat içerisinde spinal/epidural anestezi veya lumbar ponksiyon gerçekleştirilmemelidir (ayrıca Bkz. Bölüm

4.3).

Enoksaparin sodyum ve spinal/epidural anestezinin birlikte kullanımı ile uzun süreli ya da kalıcı paraliziye yol açan nöroaksiyel hematom olguları bildirilmiştir. Bu olaylar günde birkez 4000 IU (40 mg) veya daha düşük enoksaparin sodyum dozaj rejimleri ile nadir olarakgörülmektedir. Bu olayların gerçekleşme riski, postoperatif kalıcı epidural kateterlerinkullanımı ile, non-steroidal anti-enflamatuar ilaçlar (NSAİ) gibi hemostazı etkileyen ilaveilaçların birlikte kullanımı ile, travmatik ya da tekrarlanan epidural ya da spinal ponksiyonile veya spinal cerrahi ya da spinal biçim bozukluğu hikayesi olan hastalarda daha fazladır.

Enoksaparin sodyum ile epidural ya da spinal anestezinin/analjezinin veya spinal ponksiyonun birlikte kullanımından kaynaklanan potansiyel kanama riskini azaltmak içinilacın farmakokinetik profili dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2). Epidural kateterin ya dalumbar ponksiyonun yerleştirilmesi ya da çıkarılması için en uygun zaman enoksaparinsodyumun antikoagülan etkisinin düşük olduğu zamandır. Ancak her hastada yeterincedüşük antikoagülan etkiye ulaşmak için gerekli zaman tam olarak bilinmemektedir.Kreatinin klirensi [15-30 mL/dakika] olan hastalar için, enoksaparin sodyumuneliminasyonu daha uzun olduğundan ek değerlendirmeler gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hekimin epidural veya spinal anestezi/analjezi ya da lomber enjeksiyon yöntemiyle antikoagülan uygulamaya karar vermesi halinde, belde orta hatta ağrı, sensoryel ve motordefisitler (alt ekstremitelerde uyuşukluk veya zayıflık), bağırsak ve/veya mesanedisfonksiyonu gibi nörolojik bozukluk belirti ve semptomlarını saptamak üzere sık izlemeyapılmalıdır. Hastalara yukarıdaki belirti ve semptomların herhangi birini yaşamalarıhalinde derhal hekime bildirmeleri talimatı verilmelidir. Spinal hematom belirti veyasemptomlarından kuşkulanılması halinde, hızlıca tanı konulmalı ve böyle bir tedavinörolojik sekeli önleyemeyebilecek ya da düzeltemeyecek bile olsa omurilikdekompresyonu dahil olmak üzere tedaviye başlanılmalıdır.

Cilt nekrozu/kutanöz vaskülit:

DMAH'ler ile cilt nekrozu ve kutanöz vaskülit bildirilmiş olup bu tip durumlarda tedavi derhal kesilmelidir.

Perkütan koroner revaskülarizasyon girişimleri:

Kararsız angina, NSTEMİ ve akut STEMİ tedavisi sırasında alet kullanılarak uygulanan vasküler girişimi takiben kanama riskini minimum düzeye indirmek için ENOX enjeksiyondozları arasında bırakılması önerilen zaman aralıklarına kesin olarak uyulmalıdır. Bu,Perkütan Koroner Girişim sonrası ponksiyon bölgesinde hemostaz elde edilmesi açısındanönemlidir. El ile yapılan bir kompresyon yönteminin kullanılması durumunda, kılıfIV/subkütan yolla uygulanan son enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 6 saat sonraçıkarılmalıdır. Enoksaparin sodyum tedavisinin sürdürülmesi durumunda, planlanan birsonraki doz kılıfın çıkarılmasının üzerinden 6 ila 8 saat geçmeden verilmemelidir. Girişimbölgesi kanama veya hematom oluşumu belirtileri açısından gözlenmelidir.

Akut enfektif endokardit:

Akut enfektif endokarditi olan hastalarda heparin kullanımı serebral hemoraji riski nedeniyle genellikle önerilmez. Böyle bir kullanımın kesinlikle gerekli olduğu düşünülürse,karar yalnızca dikkatli bir bireysel fayda riski değerlendirmesinden sonra verilmelidir.

Kalp kapak protezi olan gebe kadınlar:

Mekanik kalp kapak protezi olan gebe kadınlarda tromboprofilaksi için ENOX enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboemboli riskini azaltmakamacıyla mekanik kalp kapak protezleri olan gebe kadınlara enoksaparin (günde iki kez100 IU/kg (1 mg/kg)) verilen bir klinik araştırmada, 8 kadından 2'sinde kapak blokajı ilesonuçlanan pıhtı görülmüş ve bu sebeple anne ile bebek kaybedilmiştir. Tromboprofilaksiamacı ile enoksaparin uygulanan mekanik kalp kapak protezli gebe kadınlarda pazarlamasonrası raporlarda izole protez tromboz vakaları bildirilmiştir. Mekanik kalp kapak proteziolan gebe kadınlar tromboembolizm için yüksek risk altında bulunabilirler.

Laboratuvar testleri:

Venöz tromboemboli profilaksisi için kullanılan dozlarda, enoksaparin sodyum kanama süresi ve global kan koagülasyon testlerini anlamlı olarak etkilememektedir ve ayrıcatrombosit agregasyonu ya da fibrinojenin trombositlere bağlanması üzerinde herhangi biretkisi bulunmamaktadır.

Daha yüksek dozlarda, aPTT'de (aktif parsiyel tromboplastin zamanı) ve ACT'de (aktif pıhtılaşma zamanı) artışlar görülebilir. aPTT ve ACT'deki artışlar ile enoksaparinsodyumun artan antitrombotik aktivitesi arasında doğrusal bir korelasyon yoktur vedolayısıyla enoksaparin sodyumun aktivitesini izlemek için uygun ve güvenilir değildirler.

Mekanik kalp kapak protezleri:

Mekanik kalp kapak protezi olan hastalarda tromboprofilaksi için ENOX enjeksiyonunun kullanımı yeterli olarak çalışılmamıştır. Tromboprofilaksi için enoksaparin uygulananmekanik kalp kapak protezli hastalarda izole kalp kapağı trombozu vakaları bildirilmiştir.Altta yatan hastalıklar ve yetersiz klinik veriler gibi şaşırtıcı faktörler bu vakalarınincelenmesini kısıtlamaktadırlar. Bu vakaların bir kısmı trombozun maternal veya fetalölüme yol açtığı gebe kadınlardır.

Yaşlılarda hemoraji:

Yaşlılarda profilaktik doz aralığında ile kanama eğiliminde herhangi bir artış gözlenmemektedir. Bununla birlikte yaşlı hastalar (özellikle 80 yaş ve üzerindeki hastalar)terapötik doz aralığında kanama komplikasyonları açısından artan risk altında olabilirler.STEMI tedavisi gören 75 yaş üzeri hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve dozazaltılması düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda, enoksaparin sodyuma maruz kalmada olan artış ile kanama riski de artar. Bu hastalarda dikkatli klinik izleme tavsiye edilir ve anti-Xa aktiviteölçümü ile biyolojik izleme düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hemodiyaliz sırasında ekstrakorporeal dolaşımda trombüs oluşumunu önlemek dışında bu popülasyonda kullanıma dair veri bulunmadığından son evre renal hastalığı (kreatininklirensi <15 mL/dak.) olan kişilerde enoksaparin sodyum önerilmez.

Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-30 mL/dakika) olan hastalarda enoksaparin sodyuma maruz kalma anlamlı ölçüde arttığından, terapötik ve profilaktik dozaj sınırlarıiçin birdozaj ayarlanması önerilmektedir.

Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) olan hastalarda herhangi bir dozajayarlanması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Kanama potansiyeli arttığından karaciğer yetmezliği olan hastalarda enoksaparin sodyum dikkatli kullanılmalıdır. Anti-Xa düzeylerinin izlenmesine dayanan doz ayarlaması,karaciğer sirozlu hastalarda güvenilir değildir ve önerilmez (Bkz. Bölüm 5.2)

dozajlarla (kiloya göre ayarlanmamış) gözlemlenen enoksaparin sodyuma maruz kalmadaki artış, daha yüksek kanama riskine yol açabilir. Bu nedenle, bu hastalardadikkatli klinik izleme tavsiye edilmektedir.

Obez hastalar:

Obez hastalarda tromboembolizm riski daha yüksektir. Obez hastalardaki (BMI > 30 kg/m²) profilaktik dozun güvenlilik ve etkililiği tam olarak saptanmamıştır ve dozayarlamasına yönelik bir fikir birliği bulunmamaktadır. Bu hastalar tromboembolizm belirtive semptomları açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir.

Hiperkalemi:

Heparinler özellikle diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği ve önceden varolan metabolik asidoz görülen ve potasyum düzeyini arttırdığı bilinen tıbbi ürünleri kullanan(Bkz. Bölüm 4.5) hastalarda aldosteronun adrenal sekresyonunu baskılayarakhiperkalemiye neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plazma potasyum düzeyi özellikle riskaltındaki hastalarda düzenli olarak izlenmelidir.

İzlenebilirlik:

DMAH'lar biyobenzer olan biyolojik tıbbi ürünlerdir. Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlakahasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eşzamanlı kullanım önerilmez:

•

Hemostazı etkileyen ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.4)

Eğer kesin olarak endike değilse hemostazı etkileyen ajanların enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Kombinasyon endikasyonu varsa, enoksaparinsodyum uygun durumlarda dikkatli klinik ve laboratuvar takip eşliğinde kullanılmalıdır.Bu ajanlar arasında aşağıdaki gibi tıbbi ürünler bulunmaktadır:

- Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit (anti-inflamayuvar dozlarda) ve ketorolak

dahil NSAİ'ler,

- Diğer trombolitikler (örn. alteplaz, reteplaz, strepotkinaz, tenekteplaz, ürokinaz) ve

antikoagulanlar (Bkz. Bölüm 4.2)

Eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır:

Aşağıdaki ilaçlarla enoksaparin sodyum kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır:

•

Hemostazı etkileyen diğer ilaçlar:

- Anti-agregan dozlarda (kardiyak koruma) kullanılan asetilsalik asit dahiltrombosit agregasyon inhibitörleri, klopidogrel, tiklopidin ve akut koronersendromda endike olan glikoprotein

n

b/IIIa inhibitörleri ile birlikte kullanımsırasında kanama riskinden ötürü dikkatli olunmalıdır

- Dekstran 40

- Sistemik glukokortikoidler

•

Potasyum düzeylerini arttıran ilaçlar:

Serum potasyum düzeylerini arttıran tıbbi ürünlerle birlikte enoksaparin sodyum kullanımı sırasında hastaların dikkatli klinik ve laboratuvar takibi altında olması gerekir (Bkz. Bölüm4.4 ve 4.8).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Deneysel araştırmalar bir fetotoksisite veya teratojenite bulgusu ortaya koymamıştır.

Gebelik dönemi

İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci trimesterle ilgili herhangi birbilgi bulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarda herhangi bir fetotoksisite ya da teratojenite bulgusu ile karşılaşılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlardaki verilere göre enoksaparin sodyumunplasentadan geçişi minimaldir.

Enoksaparin sodyum gebelikte yalnızca hekimin açıkça gerekli gördüğü durumlarda kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum kullanan gebe kadınlar kanama ya da aşırı antikoagülasyon açısından yakından takip edilmeli ve hemorajik risk konusunda uyarılmalıdır. Gebe kadınlarda gebeolmayan kadınlara göre hemoraji, trombositopeni ya da osteoporoz riskinde artış olduğunailişkin genel bir bulgu yoktur ve bu riskler prostetik kalp kapağı olan kadınlarla sınırlıdır(Bkz. Bölüm 4.4).

Epidural anestezi planlanan kadınlarda işlem öncesinde enoksaparin sodyum tedavisinin kesilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Enoksaparinin insan sütüne değişmeden geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlarda, enoksaparin ya da metabolitlerinin süte geçişi çok azdır. Enoksaparin sodyumunoral emilim olasılığı düşüktür. ENOX emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Enoksaparin sodyumun fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm

5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bunlar, tromboembolik komplikasyonlar açısından risk altındakihastalarda ortopedik veya abdominal cerrahiyi takiben derin ven trombozunun profilaksisiiçin 1.776, hareket yeteneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda derin ventrombozunun profilaksisi için 1.169, pulmoner embolizmin eşlik ettiği veya etmediğiderin ven trombozunun tedavisi için 559, kararsız angina ve Q-dalgasız miyokardinfarktüsünün tedavisi, için''ff578'vfe ®akuEST-^yük“selm'eii“'mryokard infarktüsünün tedavisi

için 10.176 hastayı içermiştir.

Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Cerrahi geçiren ya da mobilitesi ciddi şekilde kısıtlanmış akuthastalığı bulunan olgularda derin ven trombozu profilaksisi için kullanılan enoksaparinsodyum dozu günde bir kez olmak üzere SC yolla 4.000 IU (40 mg)'dır. Pulmonerembolizmin (PE) eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun (DVT) tedavisinde,enoksaparin alan hastalar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan dozu ya da günde birkez 150 IU/kg (1.5 mg/kg) subkütan dozu ile tedavi edilmiştir. Kararsız angina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 100IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuş ve akut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisiiçin klinik çalışmada enoksaparin sodyum rejimi 3.000 IU'luk (30 mg) IV bolusu takiben12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen reaksiyonlar hemoraji, trombositopeni ve trombositozdur (Bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”).

Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.

Sıklıklar şöyle tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

• Yaygın: Hemoraji, hemorajik anemi *, trombositopeni, trombositoz

• Seyrek: Eozinofili *

• Seyrek: Tromboz ile birlikte immüno-alerjik trombositopeni gelişen vakalar; bunlarınbazılarında tromboz ile birlikte organ enfarktüsü ya da ekstremite iskemisi görülmüştür(Bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

• Yaygın: Alerjik reaksiyon

• Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar (şok dahil)*

Sinir sistemi hastalıkları

• Yaygın: Baş ağrısı *

Vasküler hastalıklar

• Seyrek: Spinal hematom * (ya da nöraksiyal hematom). Bu reaksiyonlar uzun süreli yada kalıcı paraliz dahil değişik derecelerde nörolojik hasara yol açmıştır (Bkz. Bölüm

4.4).

Hepato-bilier hastalıkları

• Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde artış (başlıca: transaminaz düzeyi > 3 x normal üstsınır)

• Yaygın olmayan: Hepatoselüler karaciğer hasarı *

• Seyrek: Kolestatik karaciğer hasarı *

Deri ve deri altı doku hastalıkları

• Yaygın: Ürtiker, kaşıntı, eritem

• Yaygın olmayan: Büllöz dermatit

• Seyrek: Alopesi *

• Seyrek: Kutanöz vaskülit*, genellikle enjeksiyon bölgesinde cilt nekrozu* (bufenomenlerden önce genellikle ağrılı ve infiltratif purpura ya da eritematöz plaklargörülmüştür)

• Enjeksiyon bölgesinde nodüller* (kistik enoksaparin içeriği olmayan enflamatuvarnodüller). Birkaç gün içinde iyileşmekte ve tedavinin bırakılmasına yolaçmamaktadırlar.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

• Seyrek: Uzun süreli tedavinin ardından osteporoz * (tedavi süresi > 3 ay)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

• Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde hematom, enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyonbölgesinde diğer reaksiyonlar (örn. ödem, hemoraji, hipersensitivite, enflamasyon, kitle,ağrı ya da reaksiyon)

• Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde cilt nekrozu, lokal irritasyon

Araştırmalar

• Seyrek: Hiperkalemi * (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemorajiler

Bunlar arasında hastaların en fazla % 4,2'sinde (cerrahi hastalar) bildirilen majör hemorajiler bulunmaktadır. Bu olguların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Cerrahi hastalardahemorajik komplikasyonlar aşağıdaki durumlarda majör kabul edilmiştir: (1) hemorajiönemli bir klinik olaya yol açtığında ya da (2) hemoglobinde > 2 g/dl düşüşle birliktegerçekleştiğinde veya > 2 ünite kan ürünü transfüzyonu gerektirdiğinde. Retroperitoneal veintrakraniyal hemorajiler her durumda major kabul edilmiştir.

Diğer antikoagulanlarda olduğu gibi, hemoraji aşağıdaki gibi ilişkili risk faktörlerinin varlığında ortaya çıkabilir: Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif işlemler ya dahemostazı etkileyen ilaçların eş zamanlı kullanımı (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Sistem Organ Sınıfı	Cerrahi hastalarda profilaksi	Medikal hastalarda profilaksi	DVT (PE varlığında veyokluğunda)	Kararsız angına ve QdalgasızMI hastalarındatedavi	Akut STEMI hastalarında tedavi
Kan ve lenf	Çok yaygın:	Yaygın:	Çok yaygın:	Yaygın:	Yaygın:
sistemi	Hemoraji"	Hemoraji"	Hemoraji"	Hemoraji"	Hemoraji"
hastalıkları a.•• 1.. ,	Seyrek: Retroperitoneal Hemoraji -^-Bu bfilgı;,	'uveıılj el^klıuıak	Yaygın olmayan: İntrakraniyal Hemoraji, Retroperitoneal Hemoraji lıij/a ile nıı/alayıuışUı.-	Seyrek: Retroperitoneal Hemoraji	Yaygın olmayan: İntrakraniyal Hemoraji, Retroperitoneal Hemoraji

Belge Do

epistaksis ve gastrointestinal kanama

Trombositopeni ve trombositoz

^: Trombosit artışı > 400 G/L

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda enoksaparin sodyumun etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonuTürkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir(www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi:

Belirti ve semptomlar

İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkütan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayıtakiben enoksaparin sodyumun absorbe olması mümkün değildir.

Antidotu ve Tedavisi:

Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozuna bağlı olup,enoksaparin sodyum son 8 saat içinde uygulanmış ise 1 mg protamin 100 IU (1 mg)enoksaparin sodyumun antikoagülan etkisini nötralize etmektedir. Enoksaparin sodyumuygulanmasının üstünden 8 saatten daha uzun zaman geçmiş ise veya ikinci bir protamindozunun gerekli olduğu belirlenmiş ise, 100 IU (1 mg) enoksaparin sodyum başına 0,5 mgprotamin infüzyonu uygulanabilir. Enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 12 saat sonra,protamin uygulanmasına gerek duyulmayabilir. Bununla birlikte, yüksek protamindozlarıyla dahi, enoksaparin sodyumun anti-Xa aktivitesi hiçbir zaman tam olarak nötralizeedilmez (maksimum yaklaşık % 60) (Bkz. protamin tuzlarının reçete bilgileri).

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Bu ürün biyobenzerdir.

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Heparinler - Düşük molekül ağırlıklı heparinler

ATC kodu: B01AB05

Farmakodinamik etkiler

Enoksaparin sodyum ortalama moleküler ağırlığı yaklaşık 4.500 dalton olan ve standart heparinin antitrombotik ve antikoagulan aktivitelerini ayrıştıran bir DMAH'dir. Etkinmadde sodyum tuzudur.

In vitro saflaştırılmış sistemde enoksaparin sodyum yüksek anti-Xa aktivite (yaklaşık 100 IU/mg) ve düşük anti-IIa ya da anti-trombin aktivitesi gösterir (yaklaşık 28 IU/mg); bunlararasındaki oran 3,6'dır. Antikoagulan aktiviteye anti-trombin III (ATIII) etkisi aracılık ederve insanlarda anti-trombotik aktivite sağlanır.

Sağlıklı kişilerde, hastalarda ve klinik dışı modellerde enoksaparinin anti-Xa/IIa aktivitesine ek antitrombotik ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir.Bunlar arasında, faktör VIIa gibi diğer koagulasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlıinhibisyonu, endojen Doku Faktörü Yolağı İnhibitör (TFPI) salıverilmesi ve vaskülerendotelden kan dolaşımına vWF (von Willebrand faktörü) salınımındaki azalmabulunmaktadır. Bu faktörlerin enoksaparin sodyumun genel antitrombotik etkisine katkısağladıkları bilinmektedir.

Profilaktik bir tedavi olarak kullanıldığında, enoksaparin sodyum aPTT'yi önemli ölçüde etkilemez. Küratif tedavi olarak kullanıldığında, doruk aktivite esnasında aPTT kontrolegöre 1,5-2,2 kez uzayabilir.

Klinik etkililik ve g:üvenlilik

Cerrahiyle ilişkili venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi •

Ortopedik cerrahi sonrası uzun süreli VTE profilaksisi

Kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda uzun süreli profilaksiyi değerlendiren bir çift kör çalışmada, daha önce venöz tromboembolik hastalık öyküsü bulunmayan 179 hastahastanede yatışları sırasında 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilmişler vetaburculuk sonrası 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000 IU enoksaparin sodyum(n=90) ya da plasebo kullanacak (n=89) şekilde randomize edilmişlerdir. Uzun süreliprofilaksi sırasında DVT insidansı enoksaparin sodyum grubunda plaseboya göre anlamlıölçüde daha düşük bulunmuş ve PE bildirilmemiştir. Major kanama kaydedilmemiştir.

Etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Belge Do		Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) gündebir kez SC n (%)	Plasebo günde bir kez SC n (%)	k-ebys
	Uzun Süreli Profilaksi Uygulanan Tüm Hastalar	90 (100)	89 (100)
	Total VTE ^ ,	. 6 (6,6) . .	18 (20,2)
	Ko^u: lTotal3QVTF(%)jQ3NRSHY3:	UAXI63(6,6)* BELGE TAKIP ADRESI:H	tps ://\^\&3(l2Q^^)j ov.tr/saglik-titt
	17			M

• Proksimal DVT (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*p değeri plaseboya karşı = #p değeri plaseboya karşı =	0,008 0,537

İkinci bir çift kör çalışmada, VTE'si olmayan ve kalça replasman cerrahisi uygulanan 262 hastaya başlangıçta hastanede yatış sırasında 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyumuygulanmış ve bu hastalar taburcu edildikten sonra 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla

4.000 IU (40 mg) (n=131) enoksaparin sodyum ya da plasebo (n=131) kullanacak şekilderandomize edilmişlerdir. İlk çalışmaya benzer şekilde, uzun süreli profilaksi sırasında VTEinsidansı enoksaparin grubunda hem total VTE (enoksaparin sodyum 21 (% 16)'e karşıplasebo 45 (% 34,4); p=0,001) hem de proksimal DVT (enoksaparin sodyum 8 (% 6,1)'ekarşı plasebo 28 (% 21,4); p < 0,001) için daha düşük bulunmuştur. Enoksaparin sodyumve plasebo grupları arasında majör kanama açısından anlamlı fark belirlenmemiştir.

• Kanser cerrahisi sonrası uzun süreli DVT profilaksisi

Çift kör, çok merkezli bir çalışmada abdominal ya da pelvik kanser nedeniyle elektif cerrahi uygulanan 332 hastada dört hafta ya da bir hafta süreli enoksaparin sodyumprofilaksisi etkililik ve güvenlilik açısından karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-10 gün süreyleenoksaparin sodyum tedavisi almışlar (4.000 IU (40 mg) SC) ve ardından 21 gün süreyleenoksaparin sodyum ya da plasebo kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bilateralvenografi 25-31. günler arasında gerçekleştirilmiştir (venöz tromboembolizm semptomlarıgelişirse daha erken). Hastalar üç ay süreyle izlenmiştir. Abdominal ya da pelvik kansercerrahisi sonrasında dört hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi, bir hafta sürelienoksaparin sodyum profilaksisi ile karşılaştırıldığında venografi ile gösterilmiş trombozinsidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır. Çift kör faz sonunda venöz tromboembolizmoranları plasebo grubunda % 12,0 (n=20) ve enoksaparin sodyum grubunda % 4,8 (n=8)olarak belirlenmiştir (p=0,02). Bu farklılık üçüncü ayda devam etmiştir (% 13,8'e karşı %5,5 (n=23'e karşı 9), p=0,01). Çift kör fazda ya da izlem fazında kanama ya da diğerkomplikasyonlar açısından farklılık belirlenmemiştir.

Hareket kısıtlılığına yol açması beklenen akut hastalığı olan kişilerde venöz tromboembolik hastalık profilaksisi

Akut hastalık sırasında hareketliliği önemli ölçüde kısıtlanmış (yürüme mesafesi < 3 gün süreyle < 10 metre) hastalarda DVT profilaksisi için günde bir kez 2.000 IU (20 mg) SCenoksaparin sodyum, günde bir kez 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyum ve plasebokarşılaştırmak amacıyla çift kör, çok merkezli, paralel gruplu bir çalışmagerçekleştirilmiştir. Çalışmaya kalp yetmezliği (NYHA Sınıfı III ya da IV); akut solunumyetmezliği ya da komplikasyonlu kronik solunum yetmezliği, akut infeksiyonu, akutromatizmal hastalığı ve en az bir VTE risk faktörü (yaş > 75, kanser, geçirilmiş VTE,obezite, variköz venler, hormon terapisi, kronik kalp hastalığı ya da solunum yetmezliği)olan hastalar katılmıştır.

Çalışmaya toplam 1.102 hasta kaydedilmiş ve 1.073 hasta tedavi edilmiştir. Tedavi 6-14 gün sürdürülmüştür (medyan tedavi süresi 7 gün). Günde bir kez SC yolla uygulanan 4.000IU (40 mg) enoksaparin sodyum, plasebo ile karşılaştırıldığında VTE insidansını anlamlıölçüde düşürmüştür. Etkililikle ilgili veriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 2.000 IU (20 mg)günde bir kez SC n(%)	Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg)günde bir kez SC n(%)	Plasebo n (%)
Akut Hastalık Sırasında TedaviEdilen Tüm Olgular	287 (100)	291(100)	288 (100)
Total VTE (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
• Total DVT (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
• Proksimal DVT (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
VTE = venöz tromboembolik olaylar; bunlar arasında DVT, PE, ve tromboembolik kökenli olduğu düşünülen ölüm bulunmaktadır* p değeri, plaseboya karşı =0,0002

Çalışma kayıt tarihinden yaklaşık 3 ay sonra enoksaparin sodyum 4.000 lU (40 mg) grubundaki VTE insidansı plasebo grubuna anlamlı ölçüde daha düşük kalmayısürdürmüştür. Total ve majör kanama olaylarının sıklığı plasebo grubunda % 8,6 ve % 1,1,enoksaparin sodyum 2.000 IU (20 mg) grubunda % 11,7 ve % 0,3, ve enoksaparin sodyum

4.000 IU (40 mg) grubunda ise % 12,6 ve % 1,7 olarak belirlenmiştir.

Pulmoner embolizmin eşlik ettiği ya da etmediği derin ven trombozunun tedavisi

PE'nin eşlik ettiği ya da etmediği akut alt ekstremite DVT'si olan 900 hastanın katıldığıçok merkezli, paralel gruplu bir çalışmada olgular hastanede aşağıdaki tedavi gruplarınarandomize edilmiştir: (i) enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC, (ii)enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) her 12 saatte bir SC, ya da (iii) heparin IV bolus(5,000 IU) ve sonrasında sürekli inüzyon (aPTT 55-85 saniye olacak şekilde). Tümhastalara aynı zamanda, enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisini izleyen ilk72 saat içerisinde varfarin sodyum tedavisi de başlanmış (protrombin zamanına göre INR2,0-3,0 olacak şekilde) ve bu tedavi 90 gün süreyle devam ettirilmiştir. Enoksaparinsodyum ya da standart heparin tedavisi minimum 5 gün süreyle ve hedeflenen varfarinsodyum INR'sine ulaşılana kadar sürdürülmüştür. Her iki enoksaparin sodyum rejimiyineleyen venöz tromboembolizm riskini (DVT ve/veya PE) azaltmak açısından standartheparin tedavisine eşdeğer bulunmuştur. Aşağıdaki tabloda etkililik verileri sunulmaktadır.

Enoksaparin sodyum 150IU/kg (1,5 mg/kg)günde bir kezSC n (%) Enoksaparin sodyum 100IU/kg (1 mg/kg) günde iki kez SC n (%) Heparin aPTT'ye göreayarlı IV Terapin (%) PE'li ya da PE'siz tedavi edilmiş tümDVT hastaları 298 (100) 312 (100) 290 (100) Total VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1) • Yalnızca DVT 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) • Proksimal DVT (%) 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) • PE (%) B u bel^. (°,7ı)i elektronik imza İle in^a^0],6!^! r. 4 (1,4)

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Majör kanama sıklığı günde bir kez enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) grubunda % 1,7, günde bir kez enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) grubunda % 1,3 ve heparingrubunda % 2,1 olarak belirlenmiştir.

Kararsız angina ve ST-elevasyonsuz miyokard enfarktüsünün tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmaya kararsız anginanın akut fazında olan veya non-Q-dalgalı miyokard enfarktüsü geçiren 3.171 hasta katılmıştır. Bu hastalar asetilsalisilik asitile birlikte (günde 1 kez 100-325 mg) her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) SCenoksaparin sodyum ya da aPTT'ye göre ayarlanmış IV standart heparin almışlardır.Hastane tedavisi en az 2 gün ve en fazla 8 gün uygulanmıştır ve tedavi klinik stabilizasyon,re revaskülarizasyon, ya da taburculuğa kadar sürdürülmüştür. Hastalar en az 30 günizlenmiştir. Heparin ile karşılaştırıldığında, enoksaparin sodyum angina pectoris, miyokardenfarktüsü ve ölümden oluşan kombine insidansı anlamlı ölçüde azaltmıştır ve 14. gündekiinsidans % 19,8'den % 16,6'ya düşmüştür (göreceli riskte % 16,2'lik azalma). Kombineinsidanstaki bu azalma 30 gün sonra da korunmuştur (% 23,3'den % 19,8'e; göreceli riskte% 15 azalma).

Major kanamalarda anlamlı farklılık belirlenememiş, ancak SC enjeksiyon bölgesinde kanama daha sık bulunmuştur.

Akut ST-segment elevasyonlu miyokard enfarktüsü tedavisi

Büyük ve çok merkezli bir çalışmada fibrinolitik tedaviye uygun olan 20.479 STEMI hastası 48 saat süreyle 3.000 IU'luk (30 mg) tek IV bolus ile birlikte 100 IU/kg (1 mg/kg)SC doz ve ardından her 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) enoksaparin sodyum ya daaPTT'ye göre ayarlanmış standart IV heparin kullanacak şekilde randomize edilmiştir.Ayrıca tüm hastalar en az 30 gün süreyle asetilsalisilik asit ile tedavi edilmiştir. Ağırböbrek yetmezliği olanlarda ve > 75 yaşındaki hastalarda enoksaparin sodyum dozuayarlanmıştır. SC enoksaparin sodyum dozları hastaneden çıkış tarihine kadar ya damaksimum sekiz gün süreyle (hangisi önce gerçekleşirse) uygulanmıştır.

4.716 hastaya çift-kör antitrombotik desteği altında perkutanöz koroner girişim uygulanmıştır. Böylelikle, enoksaparin sodyum grubundaki hastalarda PCI daha öncekiçalışmalarda belirlenmiş tedavi rejimi kullanılarak enoksaparin sodyum tedavisi sırasında(değişiklik yapılmaksızın) gerçekleştirilmiştir; buna göre son SC uygulama ile balonunşişirilmesi arasındaki süre 8 saatten az ise ek doz verilmemiş, son SC uygulama ile balonunşişirilmesi arasındaki süre 8 saatten uzun ise 30 IU/kg IV bolus (0,3 mg/kg) enoksaparinsodyum verilmiştir.

Standart heparin ile karşılaştırıldığında enoksaparin sodyum primer sonlanım noktasını (randomizasyonu izleyen 30 gün içerisinde yineleyen miyokard enfarktüsü ya da herhangibir sebebe bağlı ölüm) anlamlı ölçüde azaltmıştır: enoksaparin sodyum grubunda % 9,9,standart heparin grubunda % 12 (göreceli riskte % 17 azalma; p < 0,001).

Etkililikle ilgili sonuçların bazılarında enoksaparin sodyumun sağladığı yararlar 48. saatte ortaya çıkmaya başlamış ve 48. saatte standart heparin ile karşılaştırıldığında yineleyen

Belge Dom^ka^rdenlar^ktüs»yⁱaç\n(gö^rl^celi^i^ıl^tg8% ^aialmaı;|^ei\sknmpişt^^rwİRu< p..0o⁰v^^^.agHk-titek-ebys

Yaş, cinsiyet, enfarktüsün yerleşimi, diyabet öyküsü, geçirilmiş miyokard enfarktüsü öyküsü, uygulanan fibrinolitik tipi ve çalışma ilacıyla tedaviye kadar geçen süreye göretanımlanan başlıca alt-gruplarda enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerindetutarlı yarar sağladığı belirlenmiştir.

Randomizasyondan sonraki 30 gün içerisinde perkutanöz koroner girişim uygulanan hastalarda (göreceli riskte % 23 azalma) ya da medikal olarak tedavi edilen hastalarda(göreceli riskte % 15 azalma, etkileşim için p=0,27) enoksaparin sodyumun standartheparine göre anlamlı tedavi yararı sağladığı görülmüştür.

Ölüm, yineleyen miyokard enfarktüsü ya da intrakraniyal yarardan oluşan 30 günlük bileşik sonlanım noktasına bakıldığında (net klinik yararı yansıtır) bu oranın enoksaparinsodyum grubunda (% 10,1) heparin grubuna göre (% 12,2) anlamlı ölçüde daha düşükolduğu (p < 0,0001) ve enoksaparin sodyum lehine göreceli riskte % 17 azalmagerçekleştiği görülmüştür.

30. gündeki major kanama insidansı da enoksaparin sodyum grubunda (% 2,1) heparin grubuna (% 1,4) göre anlamlı ölçüde daha yüksektir (p < 0,0001). Enoksaparin sodyumgrubunda (% 0,5) gastrointestinal kanama insidansı heparin grubuna göre (% 0,1) dahayüksek bulunmuş, buna karşılık intrakraniyal kanama insidansının her iki grupta da benzerolduğu saptanmıştır (enoksaparin sodyum ile % 0,8 ve heparin ile % 0,7).

Enoksaparin sodyumun primer sonlanım noktası üzerinde ilk 30 günde gösterdiği yararlı etki, 12 aylık izlem döneminde de korunmuştur.

Hepatik yetmezlik

Sirotik hastalarda (Child-Pugh sınıfı B-C) 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum kullanımına ilişkin literatür verilerine dayanarak, enoksaparin sodyumun portal ventrombozunu önlemekte etkili ve güvenli olduğu görülmektedir. Ancak literatürçalışmalarının bazı kısıtlı yönleri olabileceği unutulmamalıdır. Hepatik yetmezliği olanhastalarda kanama potansiyeli arttığından, enoksaparin sodyum bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4) ve sirotik hastalarda (Child Pugh sınıfı A, B ya da C)resmi nitelikte doz bulma çalışması düzenlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik ÖzelliklerGenel Özellikler

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik parametreleri, önerilen dozaj sınırlarında tek ve tekrarlanan subkütan uygulamadan sonra ve tek intravenöz uygulamadan sonra esas olarakplazma anti-Xa aktivitesinin zaman süreci açısından ve ayrıca anti-IIa aktivitesine görearaştırılmıştır.

Anti-Xa ve anti-IIa farmakokinetik aktivitelerin kantitatif tayini, validasyonu yapılmış amidolitik yöntemler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Emilim:

Subkütan enjeksiyonun ardından anti Xa aktivitesine dayanarak enoksaparinin sodyumun mutlak biyoyararlanımı % 100'e yakındır.

Farklı dozlar ve doz rejimleri kullanılabilir.

Ortalama maksimum pllzMa>i'fffi^Xâ'^taktivitesf '"subküiah enjeksiyondan 3-5 saat sonra

gözlenmekte ve 2.000 lU, 4.000 lU, 100 lU/kg ve 150 lU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ve 1,5 mg/kg) dozlarının tek subkütan uygulanmasını takiben sırasıyla yaklaşık 0,2, 0,4, 1 ve1,3 anti- Xa lU/mL'ye ulaşmaktadır.

3.000 IU (30 mg) dozda IV bolus ve hemen ardından subkütan yolla 12 saatte biruygulanan 1 mg/kg, 1,16 lU/mL'lik başlangıç pik anti-Faktör Xa düzeyleri (n = 16) vesabit durum düzeylerinin % 88'ine karşılık gelen bir ortalama etkilenim sağlamıştır. Sabitduruma tedavinin ikinci gününde ulaşılmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde günde bir kez 4.000 IU (40 mg) ve günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) rejimlerinin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben, tek doz sonrasınakıyasla yaklaşık % 15 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ile sabit duruma 2. günulaşılmaktadır. Günde iki kez 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) rejiminin tekrarlanan subkütanuygulanmasını takiben sabit duruma 3. gün ile 4. gün arasında ulaşılmakta olup, tek dozsonrasına kıyasla yaklaşık % 65 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ve sırasıylayaklaşık 1,2 ve 0,52 IU/mL'lik ortalama pik ve taban düzeyleri saptanmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde 100-200 mg/mL'lik doz aralığında enjeksiyon hacmi ve doz konsantrasyonu farmakokinetik parametreleri etkilememektedir.

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili önerilen doz aralığında lineer görünümlüdür. Hastalar arasında ve aynı hasta içinde değişkenlik düşüktür. Tekrarlanan SCuygulamalardan sonra birikim görülmez

Subkütan uygulamadan sonra plazma anti-IIa aktivitesi anti-Xa aktivitesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Ortalama maksimum anti-IIa aktivitesi subkütanuygulamadan yaklaşık 3-4 saat sonra gözlenmekte ve günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) vegünde bir kez 150 IU/kg'ın (1,5 mg/kg) tekrarlanan uygulanmasını takiben sırasıyla 0,13IU/mL ve 0,19 IU/mL'ye ulaşmaktadır.

Dağılım:

Enoksaparin sodyum anti-Xa aktivitesinin dağılım hacmi yaklaşık 4,3 litredir ve kan hacmineyakındır.

Biyotransformasyon:

Enoksaparin sodyum esas olarak karaciğerde, depolimerizasyon ve/veya desülfasyon yoluyla son derece azalmış biyolojik potense sahip düşük molekül ağırlıklı türleremetabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Enoksaparin sodyum düşük klirensli bir ilaçtır ve 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) 6-saatlik IV infüzyondan sonra ortalama anti-Xa plazma klirensi 0,74 L/sa düzeyindedir.

Eliminasyon monofazik görünümlüdür ve yarılanma ömrü tek SC doz sonrasında 5 saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 7 saat civarındadır.

Aktif metabolitlerin renal klirensi uygulanan dozun yaklaşık % 10'unu ve aktif ve aktif olmayan metabolitlerin renal atılımı dozun % 40'ını temsil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaşlılar:

Bir popülasyon farmakokiri'eti'kganafizininsosüÇia¥ffla"gö¥e, enoksaparin sodyumun kinetik

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.govÜr/saglik-titck-ebys

profili böbrek fonksiyonu normal olduğunda yaşlı bireylerde genç bireylere kıyasla farklılık göstermemektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu yaşla birliktedüştüğünden, yaşlı hastalarda enoksaparin sodyum eliminasyonu azalma gösterebilir (Bkz.Bölüm 4.4: Yaşlılarda Hemoraji; Bölüm 4.2: Yaşlılar).

Karaciğer yetmezliği:

İleri evreli sirozu olan ve günde bir kez 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilen hastalarda, maksimum anti-Xa aktivitesindeki azalma ile hepatik yetmezliğinşiddetindeki artış (Child-Pugh kategorisiyle değerlendirilmiştir) arasında ilişki saptanmıştır.Bu azalmanın ana sebebi, hepatik yetmezlikli hastalarda ATIII sentezindeki azalmaya bağlıolarak ATIII düzeylerinin de azalmasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Sabit durumda anti-Xa plazma klirensi ile kreatinin klirensi arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir ve bu, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda enoksaparin sodyumklirensinin azaldığını göstermektedir. Sabit durumda eğri altında kalan alan (EAA) ile ifadeedilen anti- Xa maruz kalma, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg)dozlarından sonra hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 50-80 mL/dakika) ve ortaderecede böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 30-50 mL/dakika) olan hastalarda küçük birartış göstermektedir. Ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi <30 mL/dakika) olanhastalarda ise, sabit durumda EAA, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4.000 IU (40 mg)dozlarından sonra ortalama % 65 oranında anlamlı bir artış göstermektedir (Bkz. Bölüm4.4: Böbrek Yetmezliği; Bölüm 4.2: Böbrek Yetmezliği).

Kilo:

Tekrarlanan günde bir kez subkütan 150 IU/kg (1,5 mg/kg) doz uygulamasından sonra, anti- Xa aktivitesi için ortalama EAA sabit durumda obez sağlıklı gönüllülerde (BMI 30-48kg/m²) obez olmayan kontrollere kıyasla biraz daha yüksek olup, Emaks(maksimum anti-Xa aktivitesi) artmamaktadır. Obez bireylerde subkütan doz uygulamasıyla daha düşük birkiloya göre ayarlanmış klirens söz konusudur.

Kiloya göre ayarlanmamış doz uygulandığında, tek bir subkütan 4.000 IU (40 mg) dozu takiben anti-Xa maruz kalma düzeyinin, normal kilolu kontrollerle karşılaştırıldığındadüşük kilolu kadınlarda (< 45 kg) % 52 ve düşük kilolu erkeklerde (< 57 kg) % 27 dahayüksek olduğu saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4: Düşük Kilo).

Hemodiyaliz:

25 IU,50 IU ya da 100 IU/kg'lık tek IV dozlardan (0,25, 0,5 ya da 1 mk/kg) sonra enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili kontrol popülasyonundakine benzerbulunmuş, ancak EAA değerinin kontrole göre 2 kez daha yüksek olduğu görülmüştür.

Farmakokinetik etkileşimler:

Eş zamanlı olarak birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum ile trombolitikler arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enoksaparinin, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileriye dönük mutasyon testi dâhil olmak üzere in vitro testlerde herhangi bir mutajenik aktivite göstermemiştir. Ayrıca in vitro insanlenfosit kromozomal düzensizlik testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozomal düzensizlik

testinde klastojenik etki de gözlemlenmemiştir.

Enoksaparinin, erkek ve dişi sıçanlarda 20 mg/kg/gün subkütan doz düzeylerine kadar fertilite ve reprodüktif performans üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gözlemlenmiştir.Gebe sıçan ve tavşanlarda, 30 mg/kg/gün enoksaparin subkütan doz düzeylerine kadarherhangi bir teratojenik etki veya fetotoksisite bulgusuna rastlanmamıştır.

Enoksaparinin antikogülan etkilerinin yanı sıra, 15 mg/kg/gün doz uygulaması ile hem sıçan ve köpekler üzerinde yapılan 13 haftalık subkütan toksisite araştırmalarında hem de10 mg/kg/gün doz uygulaması ile sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan 26 haftalıksubkütan ve intravenöz toksisite araştırmalarında hiçbir yan etki bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk Su

6.2 GeçimsizliklerSubkütan Enjeksiyon:

Diğer ürünler ile karıştırılmamalıdır.

IV (Bolus) Enjeksiyon (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum, sudaki % 5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (% 0,9) ile güvenle uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Buzdolabında saklamayınız vedondurmayınız.

Önceden doldurulmuş enjektörler tek kullanımlıktır; kullanılmayan kısım atılmalıdır

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriğiPrimer ambalaj:

Şırınga haznesi: Tip I cam

Hipodermik iğne: Pasifleştirilmiş paslanmaz çelik iğne

İğne koruyucusu: Klorobutil Elastomer

Koruyucunun ucunda sert kauçuk: Polipropilen

Piston Tıpası: Klorobutil elastomeric tıpa

Piston kolu: Polipropilen, polistiren ya da polietilen olabilir.

Sekonder ambalaj:

1. Sekonder Ambalaj: PVC/Pet/Easypeel Blister

2. Sekonder Ambalafl"280' s/ffl² Ateertkan ®l>i^!er”ka¥ton kutu Her bir kutuda 2 ve 20

adet 0,8 mL'lik kullanıma hazır enjektör.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Pozoloji ve uygulama şekli için bkz. Bölüm 4.2.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. TİC. AŞ.

Acıbadem Köftüncü Sokak No: 134718 Kadıköy/İSTANBUL Tel.: (216) 326 69 65Faks: (216) 340 13 77

8. RUHSAT NUMARASI:

253/21

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 11.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 05.11.2019

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: