Prexet 100mg I.v. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISI1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIPREXET 100 mg IV infüzyonluk liyofilize toz içeren flakon Steril, sitotoksik 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir 10 ml'lik flakon 100 mg pemetrekset baza eşdeğer miktarda 120,83 mg pemetrekset disodyum hemipentahidrat içerir. Sulandırıldıktan sonra (bkz. Bölüm 6.6) her bir 10 ml'lik flakon 25 mg/ml pemetrekset içerir. Yardımcı maddeler:Her bir 10 mL'lik flakon 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum içerir. Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyon çözeltisi için toz. Beyaz ila açık sarı ya da sarı-yeşil liyofilize toz. Sulandırmanın ardından oluşan çözelti berrak renksiz-sarı ya da yeşil-sarı arasında renklidir. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarMalign plevral mezotelyomaPREXET, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir. Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)PREXET lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında sisplatinle kombineolarak başlangıç tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1). PREXET, birinci seri platin bazlı kemoterapiden sonra hastalığı progrese olmamış relaps veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinin sadece non-skuamöz histolojik alt tiplerindeidame tedavisinde tek başına endikedir (bkz. Bölüm 5.1). PREXET, daha önce pemetrekset bazlı tedavi kullanmamış relaps veya metastatik non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının ikinci basamak tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1). 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:PREXET sadece, antikanser kemoterapi uygulamasında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır. PREXET sisplatinle kombine olarak:Önerilen PREXET dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m2 (vücut yüzey alanı “VYA”mn metre karesi başına 500mg)'dir. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infüzyonununtamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, iki saatlik bir süreyle infüzyon ile uygulanmaküzere, 75 mg/m2'dir. Hastalara sisplatin verilmeden önce ve/veya sonra yeterli antiemetiktedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır(Özel dozlama için ayrıca sisplatin Kısa ÜrünBilgisine bakınız).PREXET tek ajan olarak:Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi edilen hastalarda, önerilen PREXET dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenözinfüzyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m2'dir. Premedikasyon rejimi:Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilenkortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır(bkz. Bölüm 4.4). Toksisiteyi azaltmak için pemetrekset ile tedavi edilen hastalara vitamin desteği de verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Hastalar günlük olarak, oral folik asit veya folik asit içeren (350-1000mikrogram) multivitamin kullanmalıdırlar. İlk pemetrekset dozundan önceki 7 günde en az 5doz folik asit alınmalı ve bu doz uygulaması tüm tedavi kürü boyunca ve son pemetreksetdozundan sonra da 21 gün daha devam ettirilmelidir. Hastalara ilk pemetrekset dozundanönceki haftada ve bunun ardından her üç kürde bir intramusküler B12 vitamini (1000mikrogram) enjeksiyonu yapılmalıdır. Pemetrekset uygulaması ile aynı günde B12 vitaminienjeksiyonları da uygulanabilir. Monitorizasyon:Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayımını da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatikfonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi birkemoterapi kürüne başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:Mutlak nötrofil sayısı (MNS) > 1.500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı > 100.000 hücre/mm3olmalıdır. Kreatinin klerensi > 45 ml/dak olmalıdır. Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin < 1,5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (AP), aspartat amino transferaz (AST veya SGOT) ve alanin amino transferaz (ALT veya SGPT)normal değer üst limitinin < 3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalenfosfataz, AST ve ALT'nin normal değer üst limitinin < 5 katı olması kabul edilebilir. Doz ayarlamaları:Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarakyapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktansonra hastalar, PREXET'in tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı içingeçerli olan Tablo 1, 2 ve 3'teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.
Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) > Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dekPREXET uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2'deki kılavuzlara uygun olaraksürdürülmelidir.
Nörotoksisite gelişmesi halinde, PREXET ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3'te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.
PREXET tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veya hematolojik olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya4 nörotoksisite görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir. Uygulama Şekli:PREXET intravenöz kullanım içindir. PREXET her 21 günlük periyodun ilk gününde 10 dakikayı aşkın intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. PREXET'i hazırlamadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler ve uygulamadan önce PREXET'in sulandırılması ve seyreltme talimatları için Bölüm 6.6'ya bakınız. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır.Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi > 45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenlerdışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak'nınaltında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenlebu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Karaciğer yetmezliği:AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin > 1,5katı ve/veya aminotransferaz normal değer üst limitinin >3,0 katı (hepatik metastazınolmadığı) veya normal değer üst limitinin > 5,0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğeryetmezliği bulunan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:PREXET'in malign plevral mezotelyoma ve küçük hücreli dışı akciğer kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur. 18 yaş altındaki hastalarda önerilmemektedir. Geriyatrik popülasyon:Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir advers reaksiyon riski altında bulunduklarına dair bir bulgusaptanmamıştır. Genel olarak tüm hastalar için, önerilenler dışında, doz azaltılması gereklideğildir. 4.3. KontrendikasyonlarPemetrekset veya ilacın Bölüm 6.1'de içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir. Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.6). Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5). 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriPemetrekset, nötropeni, trombositopeni ve anemi (veya pansitopeni) ile kendini gösteren kemik iliği supresyonu yapabilir (bkz. Bölüm 4.8). Miyelosupresyon genellikle doz kısıtlayıcıtoksisitedir. Hastalar tedavi süresince miyelosupresyon açısından izlenmeli ve hastalara,mutlak nötrofil sayıları (MNS) > 1.500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı > 100.000 hücre/mm3düzeyine dönünceye kadar pemetrekset uygulanmamalıdır. Bir sonraki kürler için dozazaltılması bir önceki kürde gözlenen en düşük MNS, trombosit sayısı ve hematolojik olmayanmaksimum toksisiteye dayanarak ayarlanır (bkz. Bölüm 4.2). Folik asit ve B12 vitamini ile premedikasyon uygulandığında, daha az toksisite ve nötropeni, febril nötropeni ve Grade 3/4 nötropeni ile birlikte enfeksiyon gibi Grade 3/4 hematolojik vehematolojik olmayan toksisitelerde azalma bildirilmiştir. Bu nedenle pemetrekset ile tedaviedilen tüm hastalar, tedaviyle ilişkili toksisiteyi azaltabilmek için profilaktik olarak folik asitve B12 vitamini almaları konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetiniazaltabilir (bkz. Bölüm 4.2). Araştırmalara katılmış, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak'nın altında olan hastalarda pemetreksetinkullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2). Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadansonra 2 gün süreyle ibuprofen ve asetilsalisilik asit (günlük > 1,3 g) gibi nonsteroidalantiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). Pemetrekset tedavisi için düşünülen orta ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, eliminasyon yarılanma ömrü uzun olan NSAİİ'ler pemetrekset uygulamasının en az 5 günöncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama gününden sonra en az 2 gün süresincekesilmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Pemetrekset tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek bozuklukları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda böbrekbozukluklarının gelişmesine neden olabilecek dehidrasyon, önceden var olan hipertansiyonveya diyabet gibi risk faktörleri mevcuttur. Pazarlama sonrası dönemde tek başınapemetreksetle ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte nefrojenik diyabetes insipidus verenal tübüler nekroz bildirilmiştir. Bu olayların çoğu pemetreksetin bırakılmasından sonraçözülmüştür. Hastalar akut tübüler nekroz, azalan böbrek fonksiyonu ve nefrojenik diyabetesinsipidusun belirti ve semptomları (ör. hipernatremi) için düzenli olarak izlenmelidir. Plevral efüzyon veya assit gibi vücut boşluklarındaki sıvıların pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak tanımlanmamıştır. Sıvı birikimi olan 31 solid tümör hastasında yapılan bir faz 2çalışmada, sıvı birikimi olmayan hastalarla kıyaslandığında pemetreksetin plazmakonsantrasyonu ya da klerensi bir farklılık göstermemiştir. Bu nedenle pemetrekset tedavisiöncesinde toplanmış sıvı birikimlerinin drenajı değerlendirilmelidir; ama gerekli olmayabilir. Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veyasonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır. Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddikardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden varolan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (bkz. Bölüm 4.8). Kanser hastalarında bağışıklık sistemi çoğunlukla baskılanmış durumdadır. Sonuç olarak, zayıflatılmış canlı aşılarla birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptifyöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüzinfertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce spermsaklanması hakkında danışmanlık almaları önerilir. Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay boyunca etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır (bkz.Bölüm 4.6). Pemetrekset tedavisi sırasında, tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif(radyasyona duyarlaştırıcı) ajanların kullanıldığı hastalarda özellikle dikkat edilmesi gerekir. Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon anımsatma dermatiti vakaları bildirilmiştir. Bu tıbbi ürün flakon başına yaklaşık 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriPemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak da glomerüler filtrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (ör. aminogligozid, kıvrımdiüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eş zamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarakpemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatlekullanılmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir. Pemetreksetin, tübüler sekresyonla atılan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eş zamanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlarpemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensiyakından izlenmelidir. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi > 80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen > 1.600 mg/gün) ve daha yüksekdozda asetilsalisilik asit (günde > 1,3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarakpemetrekset advers reaksiyonların oluşumunu artırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eşzamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve asetilsalisilik asit alan normal böbrek fonksiyonuolan hastalarda (kreatinin klerensi > 80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır. Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadansonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda asetilsalisilik asit ilepemetreksetin eş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ ile potansiyel etkileşimine ilişkin veri bulunmadığı için hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olanhastalarda bunların, pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulamagününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle eş zamanlı kullanımı kesilmelidir (bkz.Bölüm 4.4). Eğer NSAİİ ile eş zamanlı kullanım gerekli ise hastalar özellikle miyelosupresyonve gastrointestinal toksisite nedeniyle yakından izlenmelidir. Pemetreksetin hepatik metabolizması sınırlıdır. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitroçalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 ilemetabolize edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyonaneden olmasının beklenmediğini göstermiştir.Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler: Kanserli hastalarda tromboz riskinin artmış olması nedeniyle, antikoagülan tedavi kullanımı sıktır. Hastalık sırasında, koagülasyon durumunun bireysel olarak değişkenliğinin yüksekolması ve oral antikoagülanlar ile antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim, hastanınoral antikoagülanlar ile tedavisine karar verilmesi halinde daha sık INR (UluslararasıNormalleştirilmiş Değer) izlenmesini gerektirir. Kontrendike eş zamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: Ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski (bkz. Bölüm 4.3). Önerilmeyen eş zamanlı kullanım: Zayıflatılmış canlı aşılar (eş zamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla ölümcül, hastalık riski. Altta yatan hastalıklarınedeniyle bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktifaşı kullanılmalıdır (çocuk felci) (bkz. Bölüm 4.4). Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay boyunca etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır. Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 3 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Gebelik dönemiPemetreksetin hamile kadınlarda kullanımına ait veri yoktur ancak pemetreksetin diğer anti-metabolitler gibi, gebelik döneminde uygulandığında ciddi doğum kusurlarına neden olmasından kuşkulanılmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesininbulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğanüzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. PREXET, annenin gereksinimleri vefetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, belirgin şekilde gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Laktasyon dönemiPemetreksetin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir ve emzirilen çocuk üzerindeki advers reaksiyonları göz ardı edilemez. PREXET ile tedavi boyunca emzirme durdurulmalıdır(bkz. Bölüm 4.3). Üreme yeteneği/FertilitePemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme olasılığı nedeniyle erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almalarıönerilir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerPemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir. Buetkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusundauyarılmalıdır. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özetiPemetreksete ilişkin en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler, ister monoterapi olarak ya da kombine olarak kullanılsın, kendini anemi, nötropeni, lökopeni, trombositopeni ile belli edenkemik iliği baskılanması; ve kendini anoreksi, bulantı, kusma, diyare, konstipasyon, farenjit,mukozit ve stomatit ile gösteren gastrointestinal toksisitelerdir. Diğer istenmeyen etkiler renaltoksisiteler, aminotransferaz düzeylerinde artış, alopesi, yorgunluk, dehidrasyon, döküntü,enfeksiyon/sepsis ve nöropatiyi içerir. Seyrek olarak görülen olaylar Stevens-Johnsonsendromu ve toksik epidermal nekrolizi içerir. Advers reaksiyonların tablolanmış listesiTablo 4, pivotal ruhsatlandırma çalışmalarından (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ve PARAMOUNT) ve pazarlama sonrası dönemden elde edilen monoterapi veya sisplatin ilekombinasyon halinde kullanılan pemetrekset tedavisi ile ilişkili nedenselliğe bakılmaksızınadvers ilaç olaylarını listeler. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA vücut sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklık sınıflandırması için izleyen kural kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila<1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 4. Pivotal ruhsatlandırma çalışmalarından [JMEI (pemetrekset vs dosetaksel), JMDB (pemetrekset ve sisplatin vs gemsitabin ve sisplatin, JMCH (Pemetrekset artısisplatin vs sisplatin), JMEN ve PARAMOUNT (pemetrekset artı en iyi destekleyicibakım vs plasebo artı en iyi destekleyici bakım)] ve pazarlama sonrası dönemdennedenselliğe bakılmaksızın tüm derecelerdeki advers ilaç olaylarının sıklığı.
a nötropeni ile veya nötropeni olmadan b bazı durumlarda ölümcülc bazen ekstremite nekrozuna yol açand solunum yetmezliği ile e sadece sisplatin ile kombinasyon halinde görülmüştür f genellikle alt uzuvlarda Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, duyusal polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendininötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ilebirlikte veya ateş olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımındanşüphelenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedavileruygulanmalıdır. Pemetrekset doz aşımında kalsiyum folinat/folinik asit kullanımıdüşünülmelidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
PREXET (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel oluşturan folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır. İn vitrode novobiyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) veglisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli birantifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folatbağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücreiçine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin birşekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur vedaha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde vedaha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı birsüreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, buda malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır.Klinik Etkililik: Mezotelyoma: Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekset ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tekkör, Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset + sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilenhastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2,8 aylık bir medyansağkalım avantajına sahip olduklarını göstermiştir. Çalışma sırasında toksisiteyi düşürmek için hastaların tedavisine düşük dozda folik asit ve B12 vitamini eklenmiştir. Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubunaayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonundagerçekleştirilmiştir. Çalışma tedavisi süresince folik asit ve B12 vitamini desteği alan hastalardaalt grup analizi gerçekleştirilmiştir. Bu etkililik analizlerinin sonuçları aşağıdaki tablodaözetlenmiştir. Tablo 5. Malign plevral mezotelyomada pemetrekset-sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin etkililiği
Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla pemetrekset/sisplatin kolunda (212 hasta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevralmezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarakanlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarakanlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. Tedavi kolları arasındaki ayrım, pemetrekset/sisplatinkolunda akciğer fonksiyonunda iyileşme ve kontrol kolunda ise zaman içinde akciğerfonksiyonunda kötüleşme ile gösterilmiştir. Yalnız pemetrekset ile tedavi edilen malign mezotelyomalı hastalara ait çok sınırlı veri bulunmaktadır. Pemetrekset 500 mg/m2 dozunda malign plevral mezotelyomalı 64 daha öncekemoterapi almamış hastada tek ajan olarak çalışılmıştır. Tüm cevap oranı % 14,1'dir. İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, daha önce alınan kemoterapi sonrasında pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezli,randomize, açık etiketli faz 3 çalışma sonuçlarında medyan sağkalım süresi pemetrekset iletedavi edilen hastalarda 8,3 ay (tedavi denenen popülasyon (ITT) n=283) dosetaksel ile tedaviedilen hastalarda 7,9 ay (ITT n=288)'dır. Önceki kemoterapiler pemetrekset içermemektedir.KHDAK histolojisine göre tedavinin genel sağkalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz,baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki KHDAKhastalarında, dosetaksele karşı pemetreksetin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstünolduğunu gösterirken (399 hasta, 9,3 aya karşılık, 8,0 ay düzeltilmiş HR=0,78; % 95 GA=0,61-1,00, p=0,047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksellehinedir (172 hasta, 7,4 aya karşılık 6,2 ay, düzeltilmiş HR=1,56; % 95 GA=1,08-2,26,p=0,018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinikolarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir. Ayrı bir randomize, Faz 3, kontrollü çalışmadan elde edilen sınırlı klinik veriler pemetreksete yönelik etkililik verilerinin (genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım) daha önce dosetaksel iletedavi edilen hastalar (n=41) ve daha önce dosetaksel tedavisi almayan hastalar (n=540)arasında benzer olduğunu göstermektedir. Tablo 6. KHDAK'inde pemetreksetin dosetaksele karşı etkililiği - ITT popülasyonu
Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Daha önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre IIIb veya IV) KHDAK hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışmasındapemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile karşılaştırılmış vepemetrekset artı sisplatinin ITT popülasyonunda (862 hasta) primer sonlanım noktasınıkarşılayarak genel sağkalım açısından gemsitabin artı sisplatin ile benzer klinik etkinlikgösterdiği belirlenmiştir. Bu çalışmaya alınan tüm hastaların ECOG (The Eastern CooperativeOncology Group-Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu) performans durumu 0 veya 1'dir. Primer etkililik analizi, ITT popülasyonuna dayalıdır. Ayrıca ana etkililik sonlanım noktalarının duyarlılık analizleri Protokole Uygun (PQ) popülasyonda değerlendirilmiştir. PQpopülasyonu kullanılarak yapılan etkililik analizleri ITT popülasyonuna yönelik analizlerletutarlıdır ve pemetrekset/sisplatin (AC) etkinliğinin Gemsitabin/Sisplatin (GC)'den azolmadığını desteklemektedir. Progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmuştur: medyan PFS pemetrekset artı sisplatin için 4,8 ay iken gemsitabin artı sisplatin için 5,1 ay(düzeltilmiş HR 1,04; % 95 GA=0,94-1,15), genel yanıt oranı pemetrekset artı sisplatin için %30,6 (% 95 GA 27,3-33,9) iken gemsitabin artı sisplatin için % 28,2'dir (% 95 GA= 25,031,4). PFS verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen doğrulanmıştır (1.725 hastadan400'ü değerlendirme için rastgele seçilmiştir). KHDAK histolojisinin genel sağkalım üzerindeki etkisi ile ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo. Tablo 7. KHDAK'nin Birinci Basamak Tedavisinde Pemetrekset + Sisplatin ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması - IIT Popülasyonu ve HistolojikAlt Gruplar
Kısaltmalar: GA = Güven aralığı; ITT = Tedavi denenen popülasyon; N = Toplam popülasyon büyüklüğü a HR oranı için tüm güven aralığı 1,17645'den daha az etkili olmama sınınnın oldukça altında olacak şekilde,daha az etkili olmama sınırı için istatistiksel olarak anlamlılık vardır. (p<0,0001) Histolojiye Göre Genel Sağkalım İçin Kaplan Meier Eğrileri Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olarak ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir. Pemetrekset artı sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfüzyon (% 28,9'a karşılık % 16,4, p<0,001), eritrosit transfüzyonu (% 27,3'e karşılık % 16,1, p<0,001) ve trombosittrasfüzyonu (% 4,5'e karşılık % 1,8, p=0,002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha azeritropoietin/darbopoietin (% 18,1'e karşılık % 10,4, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (% 6,1'ekarşılık % 3,1, p=0,004) ve demir preperatı (% 7,0'a karşılık % 4,3, p=0,021) verilmesigerekmiştir. JMEN Gemsitabin, paklitaksel veya dosetaksel ile kombine sisplatin veya karboplatin içeren birinci basamak 4 kür ikili tedaviden sonra progrese olmayan lokal ileri (Evre IIIB) veya metastatik(Evre IV) KHDAK hastalarında pemetrekset artı en iyi destekleyici bakım (BSC) (n=441) ileplasebo artı BSC (n=222) idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştıran çokmerkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadır (JMEN). Pemetrekset içerenbirinci basamak ikili tedavi çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmaya dahil edilen tümhastaların ECOG performans durumu 0 veya 1'dir. Hastalar, hastalık ilerleyene kadar idametedavisi almıştır. Etkililik ve güvenlilik randomizasyon tarihinden birinci basamak(indüksiyon) tedavi tamamlanana kadar ölçülmüştür. Hastalar, pemetrekset ile medyan 5 kür,plasebo ile medyan 3,5 kür idame tedavisi görmüştür. Toplam 213 hasta (% 48,3) > 6 kür,toplam 103 hasta (% 23,4) > 10 kür pemetrekset tedavisini tamamlamıştır. Çalışma primer sonlanım noktasını karşılamış ve pemetrekset kolunda plasebo koluna göre PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (n=581, bağımsız olarakincelenen popülasyon; sırasıyla medyan 4,0 ay ve 2,0 ay) (HR=0,60, % 95 GA=0,49-0,73, p<0,00001). Hasta taramalarının bağımsız incelemesi araştırmacının PFS değerlendirmesibulgularını doğrulamıştır. Genel popülasyon için medyan OS (Overall Survival-GenelSağkalım) (n=663), pemetrekset kolunda 13,4 ay ve plasebo kolunda 10,6 ay olmuştur;HR=0,79 (% 95 GA=0,65-0,95, p=0,01192). Diğer pemetrekset çalışmalarıyla tutarlı bir şekilde, JMEN'de de KHDAK histolojisine göre etkililik farkı gözlenmiştir. Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındakiKHDAK hastalarında (n=430, bağımsız olarak incelenen popülasyon) medyan PFS,pemetrekset kolu için 4,4 ay ve plasebo kolu için 1,8 ay olmuştur; HR=0,47 (% 95 GA=0,37-0,60, p=0,00001). Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAKhastalarında medyan OS (n=481) pemetrekset kolu için 15,5 ay ve plasebo kolu için 10,3 ayolmuştur; HR=0,70 (% 95 GA=0,56-0,88, p=0,002). Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisiolanlar dışındaki KHDAK hastalarında, indüksiyon fazı dahil medyan OS, pemetrekset koluiçin 18,6 ay ve plasebo kolu için 13,6 ay olmuştur; HR=0,71 (% 95 GA=0,56-0,88, p=0,002). Skuamöz hücre histolojisi olan hastalardaki PFS ve OS sonuçları pemetrekset için plaseboya göre herhangi bir avantaj göstermemiştir. Histoloji alt gruplarında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. JMEN: Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında plaseboya göre pemetrekset ile progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genelsağkalım için Kaplan Meier grafikleri:Genel saskaltmProgresyonsuz sağkalım   PARAMOUNT Birinci basamak 4 kür pemetrekset/sisplatin ikili tedavisinden sonra progrese olmayan skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki lokal ileri (Evre IIIB) veya metastatik (Evre IV)KHDAK hastalarında pemetrekset artı BSC (n=359) ve plasebo artı BSC (n=180) idametedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebokontrollü bir Faz 3 çalışmadır (PARAMOUNT). Pemetrekset artı sisplatin indüksiyonu iletedavi edilen 939 hastadan 539'u pemetrekset veya plasebo ile idame tedavisine randomizeedilmiştir. Randomize edilen hastaların % 44,9'u Pemetrekset artı sisplatin indüksiyonunatam/kısmi yanıt verirken % 51,9'u stabil hastalık yanıtı vermiştir. İdame tedavisine randomizeedilen hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1'dir. Pemetrekset artı sisplatin indüksiyontedavisinin başlangıcından idame tedavisinin başlangıcına kadar geçen medyan süre hempemetrekset hem de plasebo kolunda 2,96 ay olmuştur. Randomize edilen hastalar, hastalıkilerleyene kadar idame tedavisi almıştır. Etkililik ve güvenlilik randomizasyon tarihindenbirinci basamak (indüksiyon) tedavi tamamlanana kadar ölçülmüştür. Hastalar, pemetrekset veplasebo kolunda medyan 4 kür boyunca idame tedavisi görmüştür. Toplam 169 hasta (% 47,1)pemetrekset ile > 6 kür idame tedavisini tamamlamıştır, bu da pemetrekset için en az toplam10 kürdür. Çalışma primer sonlanım noktasını karşılamış ve pemetrekset kolunda plasebo koluna göre PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (n=472, bağımsız olarakincelenen popülasyon; sırasıyla medyan 3,9 ay ve 2,6 ay) (HR=0,64, % 95 GA=0,51-0,81,p=0,0002). Hasta taramalarının bağımsız incelemesi araştırmacının PFS değerlendirmesibulgularını doğrulamıştır. Randomize edilen hastalarda, pemetrekset artı sisplatin birincibasamak indüksiyon tedavisinin başlangıcında ölçülen, araştırmacı tarafından değerlendirilenmedyan PFS, pemetrekset kolu için 6,9 ay ve plasebo kolu için 5,6 ay olmuştur (HR=0,59 %95 GA=0,47-0,74). Pemetrekset artı sisplatin indüksiyonunun ardından (4 kür), pemetrekset ile tedavi, OS açısından plaseboya göre istatistiksel olarak üstün olmuştur (medyan 13,9 ay ve 11,0 ay, HR=0,78, % 95 GA=0,64-0,96, p=0,0195). Bu son sağkalım analizi sırasında, pemetrekset kolundaki hastaların % 28,7'si hayattadır veya takip edilememiştir, bu oran plasebo kolunda% 21,7 olmuştur. Pemetreksetin rölatif tedavi etkisi, alt gruplar arasında (hastalık evresi,indüksiyon yanıtı, ECOG PS, sigara içme durumu, cinsiyet, histoloji ve yaş dahil) tutarlı olup,ayarlanmamış OS ve PFS analizlerinde gözlenenlere benzer olmuştur. Pemetrekset grubundakihastalarda 1 yıllık ve 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla % 58 ve % 32 olup, plasebo grubundabu oranlar sırasıyla % 45 ve % 21 olmuştur. Pemetrekset artı sisplatin birinci basamakindüksiyon tedavisinin başlangıcında, hastalardaki medyan OS, pemetrekset kolu için 16,9 ayve plasebo kolu için 14,0 ay olmuştur (HR=0,78 % 95 GA=0,64-0,96). Çalışma sonrası tedavigören hasta yüzdesi pemetrekset için % 64,3 ve plasebo için % 71,7'dir. PARAMOUNT: Skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında plaseboya göre devam pemetrekset idamesi için PFS ve OS Kaplan Meier grafiği(randomizasyondan itibaren ölçülen)
Pemetrekset idame tedavisinin JMEN ve PARAMOUNT çalışmalarında elde edilen güvenlilik profilleri benzerdir. 5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser hastasında tek ajan olarak 0,2-838 mg/m2 arası dozlarda, 10 dakikalık infüzyon sonrasıdeğerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazmakonsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayantedavi kürleri boyunca değişmemektedir. Dağılım:Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 L/m2'dir. İn vitroçalışmalar, pemetreksetin yaklaşık % 81 oranında plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Değişikevrelerdeki böbrek bozuklukları bu bağlanmayı anlamlı şekilde etkilememiştir.Biyotransformasyon:Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır. Eliminasyon:Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygulanan dozun % 70 ile % 90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır. İn vitroçalışmalarpemetreksetin organik anyon taşıyıcısı olan OAT3 tarafından aktif olarak sekrete edildiğinigöstermektedir. Pemetreksetin toplam sistemik klerensi 91,8 ml/dak ve normal böbrekfonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılımyarılanma ömrü 3,5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik % 19,3 ile orta düzeydedir.Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyuncadeğişmemektedir. Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkilerPemetreksetin farmakokinetik özellikleri, eş zamanlı uygulanan sisplatinden etkilenmemektedir. Oral folik asit ve intramüsküler B12 vitamini takviyesi pemetreksetfarmakokinetiğini etkilememektedir. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriGebe farelere pemetrekset uygulanması, fötal yaşama kabiliyetinde düşüş, fötal ağırlıkta azalma, bazı iskelet yapılarının kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damakoluşmasıyla sonuçlanmıştır. Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofi ile karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolusenjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular(seminifer epitelyumun dejenerasyonu/nekrozu) gözlenmiştir. Bu bulgular, pemetreksetinerkek fertilitesini azaltabileceğini/erkek fertilitesine zarar verebileceğini göstermektedir. Dişifertilitesi araştırılmamıştır. Çin hamsteri over hücrelerinde yapılan i^n vitroin vivomikronükleustestinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiMannitol Hidroklorik asitSodyum hidroksit 6.2. GeçimsizliklerPemetrekset, laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonu dahil kalsiyum içeren tüm seyrelticiler ile fiziksel olarak geçimsizdir. Pemetreksetin diğer ilaçlar ve seyrelticiler ile diğergeçimlilik çalışmaları olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrüAçılmamış flakon: 36 ay Sulandırılmış infüzyon çözeltileri: Tarif edildiği şekilde sulandırılan PREXET infüzyon çözeltileri antibakteriyel koruyucu içermemektedir. Pemetrekset infüzyon çözeltilerinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fizikselstabilitesi 2-8°C veya 25°C sıcaklıkta 24 saattir. Mikrobiyolojik açıdan ürün hemenkullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşullarıkullanıcının sorumluluğundadır ve 2°C-8°C arasında 24 saatten fazla olmamalıdır. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirlerAçılmamış flakon: 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Sulandırılmış infüzyon çözeltileri: Sulandırılmış tıbbi ürünlerin saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKoruyucu blister seperatör içerisinde, lastik tıpa ve flip-off aluminyum kapak ile kapatılmış renksiz 10 ml'lik Tip I cam flakonda 100 mg pemetrekset içeren liyofilize toz. 1 flakonluk ambalajda. 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir. 1. Pemetreksetin intravenöz infüzyon uygulaması için sulandırılması ve daha fazlaseyreltilmesi sırasında uygun aseptik teknikleri kullanınız. 2. Gerekli olan doz ve PREXET flakon sayısını hesaplayınız. Her flakon, etikette belirtilenmiktarın rahatça çekilebilmesi için bir miktar fazla pemetrekset içermektedir. 3. 10 ml'lik flakon 4,2 ml 9 mg/ml (% 0,9'luk) koruyucusuz sodyum klorür enjeksiyonlukçözeltisi ile sulandırılarak 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamençözünene kadar flakonları hafifçe çeviriniz. Son çözelti berrak ve ürün kalitesi üzerindeolumsuz etkisi olmaksızın renksiz-sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir. Hazırlanmışçözeltinin pH'ı 6,6-7,8 arasındadır. Daha fazla seyreltme gereklidir.4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (% 0,9'luk) koruyucusuzsodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml'ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyleintravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. 5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, infüzyon camşişeleri, polivinil klorür ve poliolefin kaplı uygulama setleri ve infüzyon torbaları ileuyumludur. 6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açısındangörsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer partikül içeriği madde gözlenirse,uygulanmamalıdır. 7. Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atıkmateryaller, “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve 'Ambalaj ve Ambalaj AtıklarınınKontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir. Hazırlama ve uygulama önlemleri:7. RUHSAT SAHİBİGensenta İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Beşiktaş/İstanbul Tel: 0212 337 38 00 8. RUHSAT NUMARASI253/14 9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 11.09.2013 Ruhsat yenileme tarihi: 30.11.2018 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ |
İlaç BilgileriPrexet 100mg I.v. İnfüzyon İçin Liyofilize Toz İçeren FlakonEtken Maddesi: Pemetrekset Disodyum Hemipentahidrat Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.