Ofev 150 Mg Yumuşak Kapsül Kısa Ürün BilgisiKISA ÜRÜN BILGISI1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIOFEV 150 mg yumuşak kapsül 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde: Her bir yumuşak kapsül 150 mg nintedanibe eşdeğer 180,6 mg nintedanib esilat (etansulfonat) içermektedir. Yardımcı maddeler:Her bir yumuşak kapsül 1,8 mg soya lesitini içermektedir. Yardımcı maddelerin listesi için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMYumuşak kapsül. Kahverengi, opak, oblong, bir yüzünde siyah Boehringer Ingelheim firma logosu ve "150" baskılı yumuşak-jelatin kapsül. 4.KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 T erapötik endikasyonlarOFEV, yetişkinlerde, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) tedavisinde endikedir. OFEV ayrıca yetişkinlerde progresif fenotipli diğer kronik fibrozan interstisyel akciğer hastalıklarının (İAH) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1). OFEV, yetişkinlerde sistemik skleroza bağlı interstisyel akciğer hastalığının (SSk-İAH) tedavisinde endikedir. 4.2Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:Tedavi, OFEV kullanımının onaylı olduğu hastalıkların yönetiminde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır. Önerilen OFEV dozu yaklaşık 12 saatlik aralarla günde iki kez 150 mg'dır. Günde iki kez 100 mg'lık doz, sadece günde iki kez 150 mg dozu tolere edemeyen hastalar için önerilir. Eğer OFEV'in bir dozunun alınması unutulursa, bu doz atlanmalı ve bir sonraki planlanan zamanda ve önerilen dozla tedaviye devam edilmelidir. Eğer bir doz atlanırsa, hasta ek bir doz dahaalmamalıdır. Önerilen maksimum günlük doz olan 300 mg aşılmamalıdır. Doz ayarlamaları: OFEV kullanımı ile ortaya çıkan advers reaksiyonların (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) kontrol altına alınması için yapılabilecekler arasında, gerektiğinde uygulanacak semptomatik tedaviye ek olarak,advers reaksiyonun tedavinin devamına izin verecek derecede iyileşmesine kadarki süre boyunca,dozun azaltılması ve geçici olarak tedaviye ara verilmesi bulunur. OFEV tedavisine tam dozla (gündeiki kez 150 mg) veya azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) tekrar başlanabilir. Eğer hasta gündeiki kez 100 mg dozu tolere edemezse, OFEV tedavisi sonlandırılmalıdır. Uygun destekleyici tedavi (antiemetik tedavi dahil) yapılmasına rağmen diyare, bulantı ve/veya kusmanın devam etmesi halinde, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir. Tedaviazaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) tekrar başlanabilir.Semptomatik tedaviye rağmen devam eden inatçı, şiddetli diyare, bulantı ve/veya kusma söz konusuise OFEV tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) değerlerinde >3x “normalin üst sınırı” yükselmeye bağlı olarak tedaviye ara verilmesi durumunda, transaminazlar başlangıçdeğerlerine döndüğünde OFEV tedavisi azaltılmış bir dozla (günde iki kez 100 mg) yenidenbaşlatılabilir. Doz daha sonra tam doza (günde iki kez 150 mg) arttırılabilir (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8). Uygulama şekli:OFEV oral kullanım içindir. Kapsüller yiyecekle birlikte alınmalı, su ile bütün halinde yutulmalıdır. Çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/Karaciğer yetmezliği:Böbrek yetmezliği; Hafif- orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir. Nintedanibin güvenlilik, etkililik ve farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatin klerensi <30 ml/dk) çalışılmamıştır. Karaciğer yetmezliği Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh A), önerilen OFEV dozu, yaklaşık 12 saatlik aralarla günde iki kez 100 mg'dır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh A), adversreaksiyonların ortaya çıkması durumunda tedaviye ara verilmesi veya tamamen kesilmesidüşünülmelidir. Nintedanibin güvenlilik ve etkililiği, Child Pugh B ve C olarak sınıflandırılankaraciğer yetmezliği hastalarında araştırılmamıştır. Bu nedenle orta (Child Pugh B) ve şiddetli (ChildPugh C) karaciğer yetmezliği olan hastaların OFEV ile tedavisi önerilmez (bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon:OFEV'in etkililiği ve güvenliliği, 0-18 yaşındaki çocuklarda belirlenmemiştir. Hiçbir veri mevcut değildir. Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):Yaşlı hastalarda nintedanibin etkililiği ve güvenliliğinde genel olarak herhangi bir farklılık gözlenmemiştir. Hastanın yaşına göre başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama yapılması gereklideğildir. >75 yaşındaki hastalarda, advers etkileri yönetmek için doz azaltılması ihtiyacı daha fazlaolabilir (bkz. Bölüm 5.2). • Gebelik (bkz. Bölüm 4.6) • Nintedanibe, yer fıstığına, soyaya veya bölüm 6.1'de sıralanan yardımcı maddelerin herhangibirine karşı hipersensitivite durumlarında kontrendikedir. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriGastrointestinal hastalıklarDiyareKlinik çalışmalarda (bkz. Bölüm 5.1) en sık bildirilen gastrointestinal advers reaksiyon diyaredir (bkz. Bölüm 4.8). Bu advers reaksiyon hastaların çoğunda hafif ila orta şiddettedir ve tedavinin ilk 3ayında ortaya çıkar. Pazarlama sonrasında, dehidratasyon ve elektrolit bozukluklarına yol açan ciddi diyare vakaları bildirilmiştir. Hastalar, diyarenin, ilk belirtileri ortaya çıkar çıkmaz, yeterli hidrasyon ve antidiyareikilaçlarla (örneğin loperamid) tedavi edilmelidir. Diyare, doz azaltılmasını veya tedaviye araverilmesini de gerektirebilir. OFEV tedavisine, azaltılmış bir dozla (günde iki kez 100 mg) veya tamdozla (günde iki kez 150 mg) tekrar başlanabilir. Semptomatik tedaviye rağmen geçmeyen inatçı,şiddetli diyare söz konusu ise, OFEV tedavisi kesilmelidir. Bulantı ve kusmaMide bulantısı ve kusma, sıklıkla bildirilen gastrointestinal advers reaksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.8). Mide bulantısı ve kusma şikayeti olan hastaların çoğunda olay, hafif-orta şiddettedir. Klinikçalışmalarda, mide bulantısı, hastaların %2,1'ine, kusma, hastaların %1,4'ine kadar kısmında OFEVtedavisinin kesilmesine yol açmıştır. Uygun destekleyici tedaviye rağmen (antiemetik tedavi dahil) semptomlar devam ederse, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir. Tedaviye azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg)veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) yeniden başlanabilir. İnatçı şiddetli semptomlar varsa, OFEVtedavisi tamamen kesilmelidir. Karaciğer fonksiyonuOrta (Child Pugh B) veya şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda OFEV'in güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu tip hastalarda OFEV tedavisi önerilmez (bkz.Bölüm 4.2). Artmış maruziyete bağlı olarak, hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olanhastalarda advers reaksiyon riski artmış olabilir. Hafif karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olanhastalar, azaltılmış bir OFEV dozuyla tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Nintedanib tedavisi ile, ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı da dahil, ilaç tedavisinin indüklediği karaciğer hasarı gözlenmiştir. Karaciğer olaylarının çoğunluğu, tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar.Bu nedenle, tedavi başlamadan önce ve OFEV tedavisinin ilk ayı boyunca hepatik transaminazlar vebilirubin düzeyleri araştırılmalıdır. Hastalar, tedavinin daha sonraki iki ayı süresince düzenliaralıklarla ve sonrasında da periyodik olarak (örneğin, her bir hasta ziyaretinde veya klinik olarakgerektikçe) izlenmelidir. Karaciğer enzimleri (ALT, AST, kanda alkalen fosfataz (ALP), gammaglutamiltransferaz (GGT), bkz. Bölüm 4.8) ve bilirubin düzeylerindeki yükselmeler, vakaların çoğunda dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi ile geri döndürülebilir. Eğer transaminazlarda (AST veya ALT), >3x “normalin üst limiti” yükselme ölçülürse, OFEV dozunun azaltılması veya OFEV tedavisine ara verilmesi önerilirve hasta yakından izlenmelidir. Transaminazlar başlangıç değerlerine döndüğünde, OFEV tedavisinetam dozda (günde iki kez 150 mg) yeniden başlanabilir veya azaltılmış bir dozla (yani günde iki kez100 mg) yeniden başlanıp daha sonra tam doza çıkarılabilir (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer testlerininherhangi birindeki artış karaciğer hasarının klinik belirti veya semptomları ile ilişkili bulunursa(örneğin, sarılık), OFEV tedavisine tamamen son verilmelidir. Karaciğer enzimlerindeki artışlarınalternatif nedenleri araştırılmalıdır. Vücut ağırlığı düşük (<65 kg) hastalarla, Asya ırkından hastalar ve kadın hastalarda karaciğer enzimlerinin yükselme riski daha fazladır. Nintedanib maruziyeti, hasta yaşı ile lineer artışgöstermiştir, bu durum, karaciğer enzimlerinin yükselmesi riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 5.2). Burisk faktörleri olan hastaların yakından izlenmesi önerilir. Renal fonksiyonlarNintedanib kullanımı ile, bazıları fatal seyreden renal bozukluk/yetmezlik vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, özellikle de renal bozukluk/yetmezlik için risk faktörleri bulunanlar, nintedanib tedavisi sırasında izlenmelidir. Renal bozukluk/yetmezlik gelişmesi halinde, tedavide ayarlama yapılmasıdüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Doz ayarlamaları). HemorajiVasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörünün (VEGFR) inhibisyonu, kanama riskinde artış ile ilişkili olabilir. Kanamaya kalıtsal olarak eğilimi olan hastalar veya tam doz antikoagülan ilaçlarla tedavi gören hastalar da dahil olmak üzere, kanama riski olduğu bilinen hastalar klinik çalışmalara dahiledilmemiştir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal seyretmiş olan ciddi ve ciddi olmayanhemoraji vakaları, rapor edilmiştir (antikoagülan tedavi alan veya almayan veya kanamaya nedenolabilecek başka bir ilaç kullanan hastalar dahil). Bu nedenle bu hastalar sadece, beklenen yararpotansiyel riske ağır basarsa OFEV ile tedavi edilmelidir. Arteriyel tromboembolik olaylarYakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Klinik çalışmalarda arteriyel tromboembolik olaylar sık olmayan şekildebildirilmiştir (INPULSIS çalışmasında, OFEV %2,5 ve plasebo %0,7; INBUILD çalışmasında OFEV%0,9 ve plasebo %0,9; SENSCIS çalışmasında OFEV %0,7 ve plasebo %0,7). INPULSISçalışmalarında iskemik kalp hastalığına işaret eden advers olaylar, OFEV ve plasebo gruplarıarasında dengeli olmakla birlikte, miyokard-infarktüsü, OFEV grubundaki hastalarda (%1,6),plaseboya göre (%0,5), daha yüksek bir oranda görülmüştür. INBUILD çalışmasında miyokardinfarktüsü düşük sıklıkta görülmüştür; OFEV %0,9 ve plasebo %0,9. SENSCIS çalışmasındamiyokard enfarktüsü plasebo grubunda düşük sıklıkta (% 0,7) görülürken, OFEV grubundagörülmemiştir. Bilinen koroner arter hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, kardiyovaskülerriski daha yüksek olan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Akut miyokard iskemisininbelirti ve semptomlarını gösteren hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Anevrizmalar ve arter diseksiyonlarıVEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. OFEV başlamadan öncehipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatledeğerlendirilmelidir. Venöz tromboembolizmKlinik çalışmalarda, nintedanib ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm riskinde artma gözlenmemiştir. Nintedanibin etki mekanizması nedeniyle hastalar, tromboembolik olaylar açısındandaha yüksek risk altında olabilir. Gastrointestinal perforasyonlar ve iskemik kolitKlinik çalışmalarda perforasyon yaşayan hastaların sıklığı her iki tedavi grubunda da %0,3'e kadardır. Hastalar, nintedanibin etki mekanizması nedeniyle, gastrointestinal perforasyonlaraçısından daha yüksek risk altında olabilir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal olan,gastroinstestinal perforasyon ve iskemik kolit vakaları bildirilmiştir. Daha önce abdominal ameliyatgeçirmiş hastalar, peptik ülser öyküsü, divertiküler hastalık öyküsü olan veya eş zamanlı olarakkortikosteroid veya NSAİİ kullanan hastalar tedavi edilirken özellikle dikkat gösterilmelidir. OFEVile tedaviye, abdominal ameliyattan en az 4 hafta geçtikten sonra başlanmalıdır. Gastrointestinalperforasyon veya iskemik kolit gelişen hastalarda OFEV tedavisine tamamen son verilmelidir.İstisnai olarak, iskemik kolitin tamamen çözülmesinden ve hastanın durumunun ve diğer riskfaktörlerinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesinden sonra OFEV tedavisi yeniden başlatılabilir. Nefrotik düzeyde proteinüri ve trombotik mikroanjiyopatiPazarlama sonrasında, böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ya da birlikte olmaksızın çok az nefrotik düzeyde proteinüri vakası bildirilmiştir. Bireysel vakalardaki histolojik bulgular, renaltrombüsü olan veya olmayan glomerüler mikroanjiyopati ile uyumludur. Rezidüel proteinüri görülenbazı vakalarda OFEV'in kesilmesinden sonra semptomların tersine döndüğü gözlenmiştir. Nefrotiksendrom belirtisi veya semptomları gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. VEGF yolu inhibitörleri, nintedanib için çok az vaka raporu dahil olmak üzere, trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendirilmiştir. Nintedanib alan bir hastada TMA ile ilişkililaboratuvar veya klinik bulgular ortaya çıkarsa, nintedanib tedavisi kesilmeli ve TMA için kapsamlıdeğerlendirme tamamlanmalıdır. HipertansiyonOFEV uygulaması, kan basıncını artırabilir. Sistemik kan basıncı, periyodik olarak ve klinik açıdan gerektiğinde ölçülmelidir. Pulmoner hipertansiyonPulmoner hipertansiyonu olan hastalarda OFEV kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Ciddi pulmoner hipertansiyonu olan hastalar (kardiyak indeks <2 L/dk/m^ veya parenteral epoprostenol/ treprostinil veya anlamlı sağ kalp yetmezliği) INBUILD ve SENSCIS çalışmalarınadahil edilmemiştir. OFEV, şiddetli pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hafif ila orta şiddette pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda yakından izlem önerilir. Yara iyileşmesi komplikasyonuKlinik çalışmalarda, yara iyileşmesinin bozulması şeklinde görülen olayların sıklığında bir artış gözlenmemiştir. Nintedanib, etki mekanizmasına bağlı olarak yara iyileşmesini bozabilir.Nintedanibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisini araştıran hiçbir özel çalışma yapılmamıştır. Bunedenle, OFEV ile tedaviye, sadece, yeterli yara iyileşmesi olduğuna klinik değerlendirme ile kararverildikten sonra başlanmalı veya perioperatif olarak ara verilmiş olması durumunda yenidenbaşlanmalıdır. Pirfenidon ile birlikte uygulamaÖzel olarak tasarlanmış bir farmakokinetik çalışmada, IPF hastalarında nintedanib ile pirfenidonun eş zamanlı uygulanması araştırılmıştır. Bu sonuçlara dayanarak, kombinasyon şeklindeuygulandığında, nintedanib ile pirfenidon arasında önemli bir farmakokinetik ilaç- ilaç etkileşiminigösteren bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Her iki ilacın güvenlilik profilindeki benzerlikdüşünülürse, gastrointestinal ve hepatik advers olaylar dahil, ek advers reaksiyonlar beklenebilir.Pirfenidon ile eş zamanlı tedavinin yarar-risk dengesi belirlenmemiştir. QT aralığı üzerindeki etkiKlinik çalışma programında, nintedanib için QT uzamasına dair hiçbir kanıt gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Diğer bazı tirozin kinaz inhibitörlerinin QT üzerinde bir etki sergilediği bilindiğinden,QTc uzaması gelişebilecek hastalarda nintedanib uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Alerjik reaksiyonDiyetle alınan soya ürünlerinin soyaya alerjisi olan kişilerde, şiddetli anafilaksi dahil, alerjik reaksiyonlara neden olduğu bilinmektedir. Yer fıstığı proteinine alerjisi olduğu bilinen hastalar, soyapreparatlarına karşı şiddetli reaksiyon için artmış bir risk taşırlar. 4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriP-glikoprotein (P-gp)Nintedanib, bir P-gp substratıdır (bkz. Bölüm 5.2). İlaç-ilaç etkileşimi için özel olarak tasarlanmış bir çalışmada, potent bir P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması, nintedanibemaruziyeti EAA baz alınarak 1,61 kat, C maksmaksbaz alınarak % 60,3 azalmıştır. Eğer OFEV ile birlikte uygulanırsa, güçlü P-gp inhibitörleri (örneğin ketokonazol, eritromisin veya siklosporin) nintedanibe maruziyeti artırabilir.Bu gibi durumlarda hastalar, nintedanib tolerabilitesi açısından yakından izlenmelidir. Yan etkilerinortaya çıkması durumunda, OFEV tedavisine ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinintamamen kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).Güçlü P-gp indükleyicileri (örneğin, rifampisin, karbamazepin, fenitoin ve sarı kantaron otu) nintedanibe maruziyeti azaltabilir. Birlikte kullanım için alternatif bir ilaç seçerken, P-gpindüksiyonu potansiyeli olmayan veya bu etkisi çok az olan bir ilacın kullanımı düşünülmelidir. Sitokrom (CYP)-enzimleriNintedanib biyotransformasyonunun sadece küçük bir kısmı CYP yolaklarını içerir. Nintedanib ve metabolitleri, serbest asit kısmı BIBF 1202 ve bunun glukuronidi BIBF 1202 glukuronid, preklinikçalışmalarda CYP enzimlerini inhibe etmemiş veya indüklememiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle,nintedanib ile CYP metabolizmasına dayanan ilaç-ilaç etkileşimi olasılığı düşük olarak kabuledilmektedir. Diğer ilaçlarla birlikte uygulamaNintedanibin oral hormonal kontraseptiflerle birlikte uygulanması, oral hormonal kontraseptiflerin farmakokinetiğini önemli derecede değiştirmemiştir (bkz. Bölüm 5.2). Nintedanib ve bosentanın birlikte kullanımı nintedanibin farmakokinetik profilini etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik popülasyon:Etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:Gebelik kategorisi: DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Nintedanib insanlarda fötal hasara neden olabilir (bkz. Bölüm 5.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, OFEV ile tedavi edilirken gebe kalmaktan sakınmaları konusunda ve OFEV tedavisibaşlangıcında, boyunca ve son dozdan en az 3 ay sonrasına kadar yüksek etkili kontrasepsiyonyöntemleri kullanmaları konusunda bilgilendirilmeli ve uyarılmalıdır. Nintedanib etinilestradiol velevonorgestrelin plazma maruziyetini o denli etkilemez (bkz. Bölüm 5.2). Oral hormonal kontraseptiflerin etkililiği, kusma ve/ veya ishal veya emilimin etkilenebileceği diğer durumlar nedeniyle tehlikeye girebilir. Bu durumları yaşayan oral hormonal kontraseptif kullanankadınlara, yüksek etkili alternatif bir kontraseptif önlem kullanmaları tavsiye edilmelidir. Gebelik dönemiGebe kadınlarda OFEV kullanımı hakkında hiçbir bilgi yoktur, ancak hayvanlar üzerindeki preklinik çalışmalar, bu etkin maddenin üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Nintedanib,insanlarda da fötal hasara neden olabileceğinden, gebelik süresince kullanılmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.3) ve OFEV tedavisi öncesinde ve tedavi esnasında uygun görüldüğünde gebelik testi yapılmalıdır. Kadın hastalar, OFEV ile tedavi sırasında gebe kalırlarsa doktor ya da eczacılarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Eğer hasta OFEV alırken gebe kalırsa, tedavi durdurulmalı ve fetusa olabilecek zarar konusunda bilgilendirilmelidir. OFEV'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. OFEV gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemiNintedanib ve metabolitlerinin insan sütüne geçişi hakkında hiçbir bilgi yoktur. Preklinik çalışmalar, nintedanib ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne az miktarda (uygulanan dozun %0,5'i veyadaha azı) geçtiğini göstermiştir. Yenidoğanlar/infantlar üzerindeki olası bir risk göz ardı edilemez.OFEV ile tedavi süresince emzirmeye son verilmelidir. Üreme yeteneği/fertilitePreklinik araştırmalara dayanarak, erkek fertilitesinin bozulması ile ilgili hiçbir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.3). Subkronik ve kronik toksisite çalışmalarında, insanlarda önerilen maksimum doz olangünde iki kez 150 mg uygulanmasıyla elde edilen maruziyet ile karşılaştırılabilir bir sistemikmaruziyet düzeyinde dişi sıçanların üreme yeteneğinin bozulduğuna dair bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.3) . Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler4.7OFEV'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi düşüktür. Hastalar, OFEV ile tedavileri süresince araç veya makine kullandıklarında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır. 4.8İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özeti Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde nintedanib kullanımı ile ilişkili en sık bildirilen advers reaksiyonlar arasında diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı, iştah azalması, kilo kaybı vehepatik enzimlerde yükselme bulunur. Seçilmiş advers reaksiyonların yönetimi için bkz. Bölüm 4.4. Advers reaksiyonların tablolu özeti Tablo 1 advers reaksiyonların özetini, MedDRA sistem organ sınıflamasına ve aşağıda tanımlanan sıklık sınıflarına göre vermektedir. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan(>1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor). Tablo 1: Sıklık sınıflarına göre advers reaksiyonların özeti
Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Diyare Klinik çalışmalarda (bkz. Bölüm 5.1) bildirilen en yaygın gastrointestinal olay diyaredir. Hastaların çoğunda bu durum hafif ila orta şiddettedir. Diyare ortaya çıkan hastaların 2/3'ünden daha fazlası,diyarenin tedavinin ilk 3 ayı içinde başladığını bildirmiştir. Hastaların çoğunda, diyare, antidiyareiktedavi, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi ile kontrol altına alınmıştır (bkz. Bölüm 4.4).Klinik çalışmalarda bildirilen diyare olaylarının özeti Tablo 2'de yer almaktadır.
Hepatik enzimlerde yükselme INPULSIS çalışmalarında karaciğer enzimlerinde yükselmeler (bkz. Bölüm 4.4), OFEV ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %13,6'ya karşı %2,6'sında bildirilmiştir. INBUILDçalışmasında, karaciğer enzimlerinde yükselmeler OFEV ve plasebo ile tedavi edilen hastalarınsırasıyla %22,6'ya karşı %5,7'sinde bildirilmiştir. SENSCIS çalışmasında OFEV ve plasebo tedavisiuygulanan hastaların sırasıyla % 13,2'ye karşı % 3,1'inde karaciğer enzim artışı bildirilmiştir.Karaciğer enzimlerindeki yükselmeler geri dönüşümlüdür ve klinik olarak belirgin karaciğer hastalığıile ilişkili değildir. Özel popülasyonlar, diyare ve hepatik enzimlerde artış durumlarında önerilen önlemler ve doz ayarlamaları konularında daha fazla bilgi için, ek olarak, sırasıyla, 4.4 ve 4.2 bölümlerine bakınız. Kanama Klinik çalışmalarda, kanama yaşayan hastaların sıklığı, OFEV kolunda hafif oranda daha yüksek veya tedavi kolları arasında karşılaştırılabilir seviyededir (INPULSIS için OFEV %10,3 ve plasebo%7,8, INBULD için OFEV %11,1 ve plasebo %12,7, SENSCIS için OFEV %11,1 ve plasebo %8,3).Ciddi olmayan epistaksis en sık bildirilen kanama olayıdır. Ciddi kanama olayları, her iki tedavigrubunda da, düşük sıklıktadır (INPULSIS için OFEV %1,3 ve plasebo: %1,4; INBUILD için OFEV%0,9 ve plasebo %1,5; SENSCIS için OFEV %1,4 ve plasebo % 0,7). Pazarlama sonrası kanama olayları gastrointestinal, respiratuvar ve santral sinir sistemi organlarını kapsar, ancak bunlarla sınırlı değildir. En sık görülenler gastrointestinal kanamalardır (bkz. Bölüm 4.4). Proteinüri Klinik çalışmalarda, proteinüri yaşayan hastaların sıklığı düşük ve tedavi kolları arasında karşılaştırılabilir olmuştur (INPULSIS için Ofev % 0,8 ve plasebo % 0,5; INBUILD için Ofev % 1,5ve plasebo % 1,8; SENSCIS için Ofev % 1 ve plasebo % 0) . Klinik çalışmalarda nefrotik sendrombildirilmemiştir. Pazarlama sonrasında, böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ya da birlikteolmaksızın çok az nefrotik düzeyde proteinüri vakası bildirilmiştir. Bireysel vakalardaki histolojikbulgular, renal trombüsü olan veya olmayan glomerüler mikroanjiyopati ile uyumludur. Rezidüelproteinüri görülen bazı vakalarda OFEV'in kesilmesinden sonra semptomların tersine döndüğügözlenmiştir. Nefrotik sendrom belirtisi veya semptomları gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesidüşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). 4.9Doz aşımı ve tedavisiOFEV doz aşımı için spesifik bir antidot veya tedavi yoktur. Onkoloji programında iki hasta sekiz güne kadar süreyle günde iki kez en fazla 600 mg'lık aşırı doz almıştır. Gözlenen advers reaksiyonlar,nintedanibin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlıdır (yani, karaciğer enzimlerinde yükselme vegastrointestinal semptomlar). Her iki hastada da, bu advers reaksiyonlar iyileşmiştir. INPULSISçalışmalarında bir hasta, kasıtlı olmayan bir şekilde, 21 gün süreyle 600 mg günlük doza maruzkalmıştır. Bu hastada ciddi olmayan bir advers olay (nazofarenjit) ortaya çıkmış ve uygun olmayanbu doz uygulaması sırasında düzelmiştir, başka bir olayın ortaya çıktığı bildirilmemiştir. Doz aşımıdurumunda, tedaviye ara verilmeli ve uygun şekilde genel destekleyici önlemler başlanmalıdır. 5.5.1FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLERFarmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01EX09 Etki mekanizması Nintedanib, platelet kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) a ve P, fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) 1-3 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) 1-3'ü de içerenküçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Ayrıca, nintedanib Lck (lenfosit-spesifik tirozinprotein kinaz), Lyn (tirozin protein kinaz lyn), Src (proto-onkogen tirozin protein kinaz src) ve CSF1R(koloni uyarıcı faktör 1 reseptörü) kinazlarını inhibe eder. Nintedanib, bu kinazların adenozin trifosfat(ATP) bağlayan kısmına kompetetif bağlanarak, intertisyel akciğer hastalıklarında fibrotik dokuremodeling patojenezinde rol oynadığı gösterilmiş olan intraselüler sinyalizasyon kaskadlarını blokeeder. Farmakodinamik etkiler İnsan hücrelerinin kullanıldığı in vitroçalışmalarda, nintedanibin fibrotik patojenezin başlatılması, periferik kan monositlerinden profibrotik aracı maddelerin salınması ve alternatif yolla etkinleşenmakrofajlardaki polarizasyon gibi süreçleri inhibe ettiği gösterilmiştir. Ayrıca, nintedanibin organfibrozisindeki temel süreçleri, fibroblastların proliferasyon ve migrasyonunu ve aktif miyofibroblastfenotipine dönüşümünü ve ekstraselüler matris salgılanmasını inhibe ettiği de belirlenmiştir. İPF,SSk/SSk-İAH, romatoid artrit ilebağlantılı (RA)-İAH ve diğer organ fibrozisiyle ilgili çok sayıdahayvan modelinde de nintedanib anti-enflamatuvar etki sağlamış ve akciğer, cilt, kalp, böbrek vekaraciğerde anti-fibrotik etkiler göstermiştir. Nintedanib aynı zamanda damarlar üzerinde de etkigöstermiştir. Dermal mikrovasküler endotelyal hücre apoptozisini azaltmış ve vasküler düz kas hücreproliferasyonunu, pulmoner damar duvar kalınlığını ve tıkalı pulmoner damarların yüzdesini dedüşürerek pulmoner vasküler remodeling'i azaltmıştır.Klinik etkililik ve güvenlilik İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF) Nintedanibin klinik etkililiği, IPF hastalarında, aynı tasarımlı iki Faz III, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, çalışmada (INPULSIS-1 (1199.32) ve INPULSIS-2 (1199.34)) çalışılmıştır. FVCbaşlangıç değeri öngörülene göre <%50 olan veya başlangıçtaki karbon monoksit difüzyon kapasitesi(DLCO, hemoglobine göre düzeltilmiş) beklenene göre <%30 olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.Hastalar, 52 hafta süreyle, günde iki kez OFEV 150 mg grubuna veya plasebo grubuna 3:2 oranındarandomize edilmiştir. Primer sonlanım noktası, zorlanmış vital kapasitedeki (Forced Vital Capacity = FVC) azalmanın yıllık oranı olarak belirlenmiştir. Kilit sekonder sonlanım noktaları ise, 52. haftada Saint GeorgeSolunum Anketi (Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ)) total skorunda başlangıca göredeğişme ve ilk akut IPF alevlenmesine kadar geçen zamandır. FVC değerindeki düşmenin yıllık oranı FVC değerindeki düşmenin (mL olarak) yıllık oranı, nintedanib alan hastalarda, plasebo alanlara göre, anlamlı şekilde azalmıştır. Tedavi etkisi her iki çalışmada da tutarlıdır. Bireysel ve havuzlanmışçalışma sonuçları için bkz. Tablo 3. Tablo 3: INPULSIS-1, INPULSIS-2 çalışmalarına ve bunların havuzlanmış verilerine göre FVC (ml) değerindeki düşmenin yıllık oranı - tedavi edilenlere ait set
152. haftada eksik verileri olan hastalarda, gözlenen son değerden sonra FVC azalmasının tüm plasebo hastalarındaki gibi aynı olacağını varsayan bir sensitivite analizinde, nintedanib ve plasebo arasındayıllık azalma hızındaki uyarlanmış fark, INPULSIS-1 çalışmasında 113,9 mL/yıl (% 95 GA 69,2,158,5) ve INPULSIS-2 çalışmasında 83,3 mL/yıl (% 95 GA 37,6, 129) olmuştur. INPULSIS-1 ve INPULSIS-2 çalışmalarının havuzlanmış analizlerine dayanarak, her iki tedavi grubunda zaman içinde başlangıca göre ortaya çıkan değişikliklerin değerlendirmesi için Şekil 1'ebakınız. Şekil 1: FVC değerinde başlangıca göre zaman içinde gözlenen değişikliklerin ortalaması (SEM) (INPULSIS -1 ve INPULSIS-2 çalışmaları havuzlanmıştır) FVC yanıt analizi Her iki INPULSIS çalışmasında da, “öngörülen % FVC değerindeki mutlak düşüşün %5'ten daha fazla olmadığı (Bu, IPF hastalarında mortalite riskindeki artışı gösteren eşik değeridir) hastalar”şeklinde tanımlanan FVC yanıt verenlerin oranı, nintedanib grubunda plasebo grubuna göre, anlamlıderecede daha yüksektir. Konservatif %10 eşik değerinin kullanıldığı analizlerde de benzer sonuçlargözlenmiştir. Bireysel ve havuzlanmış çalışma sonuçları için bkz. Tablo 4.
Progresyona kadar geçen süre (öngörülen FVC değerinden > %10 mutlak düşme veya ölüm)Her iki IN^U^SIS çalışmasında, plaseboyla kıyaslandığında, nintedanible tedavi edilen hastalarda progresyon riski, istatistiksel açıdan anlamlı derecede azalmıştır. Havuzlanmış analizlerde, tehlikeoranı 0,6'dır. Bu değer, plaseboyla kıyaslandığında, nintedanible tedavi edilen hastalarda progresyonriskinin %40 azaldığını gösterir.
52. haftada SGRQ total değerinin başlangıca göre değişimiINPULSIS çalışmalarının havuz analizinde, başlangıç SGRQ skoru nintedanib grubunda 39,51 ve plasebo grubunda 39,58'dir. 52. haftaya kadar SGRQ total skorunda başlangıç değerine göre tahminedilen ortalama değişme, nintedanib grubunda (3,53), plaseboya (4,96) göre daha küçüktür, tedavigrupları arasındaki farklılık, -1,43'tür (%95 GA; -3,09, 0,23; p= 0,0923). Genel olarak bakıldığında,SGRQ total skoru ile ölçülen sağlıkla ilgili yaşam kalitesi üzerinde nintedanibin etkisi ortaderecededir ve bu durum plaseboya göre daha az bir kötüleşmeyi işaret eder. İlk akut IPF alevlenmesine kadar geçen süreINPULSIS çalışmalarının havuzlanmış analizinde, nintedanib alan hastalarda, plaseboya göre, sayısal olarak daha düşük bir ilk akut alevlenme riski gözlenmiştir. Bireysel ve havuzlanmış çalışmasonuçları için Tablo 6'ya bakınız.
. Önceden belirlenmiş bir sensitivite analizinde 52 hafta içinde ortaya çıkan, karara bağlanmış en az 1 akut IPF alevlenmesine sahip hastaların sıklığı, nintedanib grubunda (hastaların % 1,9'u) plasebogrubuna (hastaların % 5,7'si) göre daha düşüktür. Havuzlanmış veriler kullanılarak karara bağlanmışalevlenme olaylarının olaya kadar geçen süre analizinde, tehlike oranı 0,32'dir (%95 GA 0,16, 0,65; p= 0,001). Sağkalım analiziINPULSIS çalışmalarında sağkalım verilerinin önceden tanımlanmış havuz analizlerinde, 52 hafta boyunca genel mortalite, nintedanib grubunda (%5,5) plasebo grubuna (%7,8) göre daha düşükbulunmuştur. Ölüme kadar geçen sürenin analizinde, tehlike oranı olarak 0,7 (%95 GA 0,43, 1,12;p= 0,1399) bulunmuştur. Tüm sağkalım sonlanım noktalarının sonuçları (tedavi sırasında ölüm vesolunuma bağlı ölüm gibi), nintedanib lehine tutarlı bir sayısal farklılık göstermiştir.
IPF'li hastalarda (INPULSIS-ON) OFEV ile uzun süreli tedaviOFEV'in açık etiketli bir uzatma çalışması olan INPULSIS-ON, IPF'li 734 hastayı içermiştir. INPULSIS çalışmasında 52 haftalık tedavi periyodunu tamamlayan hastalar, INPULSIS-ON açıketiketli uzatma çalışmasında OFEV tedavisi almıştır. Hem INPULSIS hem de INPULSIS-ONçalışmalarında OFEV ile tedavi edilen hastalar için medyan maruz kalma süresi 44,7 aydır (11,9 -68,3). Eksploratif etkililik sonlanım noktaları, 192 hafta boyunca OFEV ile tedavi edilen tümhastalarda FVC'de -135,1 (5,8) mL / yıl olan yıllık düşüş oranını içermektedir. Bu da INPULSIS fazIII çalışmalarında OFEV ile tedavi edilen hastalarda yıllık FVC düşüş oranıyla (-113,6 mL/yıl)tutarlıdır. INPULSIS-ON'daki OFEV'in advers olay profili, INPULSIS faz III çalısmasındaki profilletutarlıdır. heri akciğer _ fonksiyon bozukluğu olan IPF hastaları (INSTAGE)INSTAGE, 24 hafta boyunca ileri akciğer fonksiyon bozukluğu (DLCO <% 35 öngörülen) olan IPF hastalarında çok merkezli, çok uluslu, prospektif, randomize, çift kör, paralel grup bir klinikçalışmadır. 136 hasta OFEV monoterapisi ile tedavi edilmiştir. Birincil sonlanım sonucu, başlangıcagöre ayarlanmış ortalama değişikliğe göre St Georges Solunum Anketi (SGRQ) toplam skorundaW12 haftasında -0.77 birim azalma göstermiştir. Post hoc karşılaştırması, bu hastalardaki FVC'dekidüşüşün, daha az ilerlemiş hastalığı olan ve INPULSIS faz III çalışmalarında OFEV ile tedavi edilenhastalardaki FVC'deki düşüş ile tutarlı olduğunu göstermiştir. İleri akciğer fonksiyon bozukluğu olan IPF hastalarında OFEV'in güvenlilik ve tolere edilebilirlik profili, INPULSIS faz III çalışmalarında görülen ile tutarlıdır. Günde iki kez 150 mg OFEV ve ekleme tedavisi ^pirfenidon ile yapılan Faz IV INJOURNEY çalışmasından elde edilen ek veriler:Nintedanib ve pirfenidonla eş zamanlı tedavi, randomize edilmiş 105 hastada 12 hafta süreyle, günde iki kez 150 mg nintedanib ve bu tedaviye ek olarak pirfenidon tedavisi (günde üç kez 801 mg'a titreedilmiştir) ile tek başına günde iki kez 150 mg nintedanib tedavisini karşılaştıran, eksploratif, açıketiketli, randomize çalışmada araştırılmıştır. Primer sonlanım noktası, başlangıçtan 12. haftaya kadargeçen sürede gastrointestinal advers olay yaşayan hastaların yüzdesidir. Gastrointestinal adversolaylar sık olarak görülmüştür ve her bir bileşenin bilinen güvenlilik profili ile tutarlı bulunmuştur.Nintedanibe eklenen pirfenidon tedavisine karşı tek başına nintedanib uygulanmasında, sırası ilediyare, bulantı ve kusma en sık bildirilen advers olaylardır. 12. haftada, FVC değerinde başlangıca göre ortalama (SE) mutlak değişiklik, nintedanibe ekleme tedavisi olarak pirfenidon alan hastalarda (n=48) -13,3 (17,4) mL , buna karşılık, tek başınanintedanib alan hastalarda (n= 44) -40,9 (31,4) mL olmuştur. Progresif fenotipli diğer kronikfibrozan interstisyel akciğer hastalıkları (lAH'ler)OFEV tedavisinin progresif fenotipli diğer kronik fibrozan İAH'leri olan hastalardaki klinik etkililiği, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada (INBUILD) araştırılmıştır. IPF hastalarıdahil edilmemiştir. Klinik olarak kronik fibrozan İAH tanısı alan hastalar, yüksek çözünürlüklübilgisayarlı tomografide (HRCT) fibrozis ( %10'dan fazla fibrotik özellikler) mevcut olması ve klinikprogresyon belirtileri (taramadan önceki 24 ay içinde > %10 FVC azalması, > %5 ve <%10 FVCazalması ile birlikte semptomların veya görüntüntüleme bulgularının kötüleşmesi veya semptomlarınve görüntüleme bulgularının kötüleşmesi olarak tanımlanmıştır) sergilemeleri durumunda seçilmiştir.Hastaların öngörülenin %45'ine eşit veya daha yüksek bir FVC değerine ve öngörülenin %30'u ila%80'i arasında bir DLCO değerine sahip olmaları gereklidir. Hastalarda mevcut İAH tanısına uygunhastalık yönetiminin yapılmasına karşın progresyon görülmesi gereklidir. Toplam 663 hasta, en az 52 hafta süreyle OFEV 150 mg bid veya plasebo almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Tüm çalışma boyunca medyan OFEV maruziyeti: 17,4 ay ve tüm çalışmaboyunca ortalama OFEV maruziyeti 15,6 aydır. Randomizasyon, merkezi okuyucular tarafındandeğerlendirildiği üzere HRCT fibrotik paternine göre katmanlandırılmıştır. HRCT'de usualinterstisyel pnömoni (UIP) benzeri fibrotik paterni olan 412 hasta ve diğer HRCT fibrotik paternleriolan 251 hasta randomize edilmiştir. Bu araştırmada analizlere yönelik olarak tanımlanan 2 ko-primer popülasyon bulunmaktadır: tüm hastalar (genel popülasyon) ve HRCT'de UIP benzeri fibrotikpaterni olan hastalar. Diğer HRCT fibrotik paternleri olan hastalar ise 'tamamlayıcı' popülasyonutemsil etmiştir. Primer sonlanım noktası, 52 haftalık dönemde zorlu vital kapasitedeki (FVC) yıllık azalma hızıdır (mL olarak). Ana sekonder sonlanım noktaları; 52. haftada King Kısa İnterstisyel Akciğer HastalığıAnketi (K-BILD) toplam skorunda başlangıca göre elde edilen mutlak değişiklik, 52 haftalıkdönemde ilk akut İAH alevlenmesine ya da ölüme kadar geçen süre ve 52 haftalık dönemde ölümekadar geçen süre olmuştur. Hastaların ortalama (standart sapma [SD, Min-Maks]) yaşı 65,8 (9,8, 27-87) yıl ve ortalama öngörülen FVC yüzdesi %69,0 (15,6, 42-137) olarak belirlenmiştir. Araştırmada temsil edilengruplarda altta yatan klinik İAH tanıları; hipersensitivite pnömonisi (%26,1), otoimmün İAH'ler(%25,6), idiyopatik non-spesifik interstisyel pnömoni (%18,9), sınırlandırılamayan idiyopatikinterstisyel pnömoni (%17,2) ve diğer İAH'lerdir (%12,2). INBUILD çalışması nintedanibin özel tanı alt gruplarında yararını kanıtlamak üzere tasarlanmamış ve bu amaca göre yönlendirilmemiştir. İAH tanılarına göre ayrılmış alt gruplardaki etkisi tutarlıbulunmuştur. Nintedanib ile deneyim, çok nadir görülen progresif fibrozan İAH'ler için sınırlıdır. FVC'dekiyıllık azalma hızı52 hafta boyunca FVC'deki yıllık azalma hızı (mL olarak), plasebo alan hastalara kıyasla, OFEV alan hastalarda anlamlı olarak 107,0 mL azalmıştır (Tablo 8) ve bunun karşılık geldiği göreceli tedavietkisi % 57,0'dir. Tablo 8: 52 hafta boyunca değerlendirilen FVC'deki yıllık azalma hızı (mL)
HRCT'de UIP benzeri fibrotik paterni olan hastalardan oluşan ko-primer popülasyonda benzer sonuçlar gözlemlenmiştir. Ayrıca tedavi etkisinin, diğer HRCT fibrotik paternleri olan hastalardanoluşan tamamlayıcı popülasyonda tutarlı olduğu belirlenmiştir (etkileşim p değeri 0,2268) (Şekil 2). Şekil 2 Hasta popülasyonlarında 52 haftada FVC'deki yıllık azalma hızına (ml) ilişkin forest grafiği
FVC'deki yıllık düşüş hızının azaltılması üzerinde OFEV etkisinin sonuçları, önceden belirlenmiş tüm duyarlılık analizlerinde doğrulanmış olup, önceden belirlenmiş etkililik alt gruplarında (örneğin,cinsiyet, yaş grubu, ırk, öngörülen başlangıç % FVC değeri ve gruplarda altta yatan asıl klinik İAHtanısı) tutarlı sonuçlar gözlemlenmiştir. Şekil 3'te, tedavi gruplarında FVC'deki değişikliğin başlangıca göre zaman içinde değişimi gösterilmektedir.
Ek olarak, OFEV'in 52. haftada öngörülen % FVC değerinde başlangıca göre ayarlanmış ortalama mutlak değişim üzerinde olumlu etkileri gözlenmiştir. Öngörülen % FVC değerinde başlangıçtan 52.haftaya kadar gözlenen ayarlanmış ortalama mutlak değişiklik plasebo grubuna (-%5,86) kıyaslanintedanib grubunda daha düşüktür (-%2,62). Tedavi grupları arasındaki ayarlanmış ortalama fark3,24'tür (%95 GA: 2,09, 4,40, nominal p<0,0001). FVC yanıt analiziFVC yanıtı veren hastaların oranı (% FVC değerinde öngörülen göreceli düşüşün %5'ten daha büyük olmadığı hastalar olarak tanımlanmıştır), plasebo grubuna kıyasla OFEV grubunda daha yüksektir.Benzer sonuçlar, % 10'luk bir eşik değeri kullanılarak yapılan analizlerde benzer sonuçlargözlenmiştir (Tablo 9).
hk akut lAH alevlenmesine ya da ölüme kadar geçen süreTüm klinik çalışma boyunca ilk akut İAH alevlenmesi veya ölüm bakımından en az bir olay görülen hastaların oranı, OFEV grubunda %o 13,9 ve plasebo grubunda %ol9,6 olarak belirlenmiştir. HR değeri0,67'dir (%95 GA: 0,46, 0,98; nominal p=0,0387) ve bu değer, plasebo alan hastalara kıyasla OFEValan hastalarda ilk akut İAH alevlenmesi veya ölüm riskinde %33 oranında bir azalmayıgöstermektedir (Şekil 4). Şekil 4 Tüm araştırma genelinde ilk akut İAH alevlenmesine veya ölüme kadar geçen süreye ilişkin Kaplan-Meier grafiği Risk altındaki hasta salısıRasebo53132532031J311Nintedanib 130bid Jig314bid: günde iki kezSağkalım analiziPlasebo grubu ile karşılaştırıldığında OFEV grubunda ölüm riski daha düşüktür. HR değeri 0,78'dir (%95 GA: 0,50, 1,21; nominal p=0,2594) ve bu değer, plasebo alan hastalara kıyasla OFEV alanhastalarda ölüm riskinde %22 oranında bir azalmayı göstermektedir. Progresyona (öngörülen %FVC değerinden >%10 mutlak düşüş) veya ölüme kadar geçen süreINBUILD çalışmasında, progresyon (öngörülen %FVC değerinden >%10 mutlak düşüş) veya ölümriski OFEV ile tedavi edilen hastalar için azalmıştır.Bir olay yaşayan hastaların oranı OFEV grubunda % 40,4 ve plasebo grubunda % 54,7'tür. HR değeri 0,66'dır (%95 GA: 0,53, 0,83; p=0,0003) ve bu değer, plasebo alan hastalara kıyasla OFEV alanhastalarda progresyon (öngörülen %FVC değerinden >%10 mutlak düşüş) veya ölüm riskinde %34oranında bir azalma olduğunu göstermektedir. Yaşam kalitesi52. haftada K-BILD toplam skorunda başlangıca göre elde edilen ayarlanmış ortalama değişiklik, plasebo grubunda -0,79 birim ve OFEV grubunda 0,55 birim olmuştur. Tedavi grupları arasındaki fark 1,34 birim olmuştur (%95 GA: -0,31, 2,98; nominal p=0,1115). 52. haftada Pulmoner Fibrozis İle Yaşamak (Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF)) anketinde semptomları dispne alan skorunda başlangıca göre ortaya çıkan ayarlanmış ortalama mutlakdeğişiklik, plasebo grubundaki 7,81'e kıyasla OFEV grubunda 4,28 olarak belirlenmiştir. Gruplararasındaki ayarlanmış ortalama fark OFEV lehine -3,53 olarak hesaplanmıştır (%95 GA: -6,14, -0,92;nominal p=0,0081). 52. haftada L-PF semptomları öksürük alan skorunda başlangıca göre ortayaçıkan ayarlanmış ortalama mutlak değişiklik, plasebo grubunda 4,25'e kıyasla OFEV grubunda -1,84olarak belirlenmiştir. Gruplar arasındaki ayarlanmış ortalama fark OFEV lehine -6,09 olarakhesaplanmıştır (%95 GA: -9,65, -2,53; nominal p=0,0008). Sistemik skleroza bağlı interstisyel akciğer hastalığı (SSk-lAH)Çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir faz III çalışmada (SENSCIS) OFEV'in SSk-IAH hastalarındaki klinik etkililiği incelenmiştir. SSk-İAH tanısı için 2013 tarihli Amerikan RomatolojiKoleji/Avrupa Romatizmayla Mücadele Ligi SSk sınıflama kriterleri ve son 12 ay içerisinde çekilmişyüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (HRCT) görüntüleri kullanılmıştır. Toplam 580 hasta enaz 52 hafta süreyle günde iki kez 150 mg OFEV ya da plasebo kullanacak şekilde 1:1 oranındarandomize edilmiştir, bu hastalardan 576'sı tedavi görmüştür. Randomizasyon katmanlarınıoluşturmak için antitopoizomeraz antikor durumu (ATA) kullanılmıştır. Körlemeli tedavinin 100haftaya kadar sürdürüldüğü vakalar olmuştur (medyan OFEV maruziyet süresi 15,4 ay ve ortalamaOFEV maruziyeti süresi ise 14,5 ay). Primer sonlanım noktası 52 haftalık sürede FVC'deki azalma hızıdır. Ana sekonder sonlanım noktaları modifiye Rodnan Cilt Skoru'nda (mRSS) başlangıçtan 52. haftaya kadar mutlak değişim veSaint George Solunum Anketi (SGRQ) total skorunda başlangıçtan 52. haftaya kadar mutlakdeğişimdir. Genel popülasyonda hastaların % 75,2'si kadındır ve yaş ortalaması (standart sapma [SD, min-maks]) 54 (12,2, 20-79) yıldır. Toplamda hastaların %51,9'unda diffüz kutanöz sistemik skleroz (SSk) ve %48,1'inde sınırlı kutanöz SSk mevcuttur. Raynaud dışı bir semptomun ilk başlama tarihinden itibarengeçen ortalama (SD) süre 3,49 (1,7) yıldır. Hastaların %49'u başlangıçta stabil dozda mikofenolat(% 46,5 mikofenolat mofetil, % 1,9 mikofenolat sodyum, % 0,5 mikofenolik asit) kullanmaktadır.Başlangıçta mikofenolat kullanan ve kullanmayan hastaların güvenlilik profilleri karşılaştırılabilirdir. FVC 'de yıllık kayıp hızıPlasebo kullanan hastalarla karşılaştırıldığında, OFEV kullanan hastaların FVC değerlerinde (mL) 52 haftalık süre boyunca kayıp hızı anlamlı olarak 41 mL azalmıştır (Tablo 10) ve bunun karşılıkgeldiği göreceli tedavi etkisi % 43,8'dir.
Önceden belirlenmiş duyarlılık analizlerinde OFEV'in FVC'deki yıllık kayıp hızını azaltma etkisi benzer bulunmuş ve önceden tanımlanmış alt gruplarda (örneğin, yaş, cinsiyet ve mikofenolatkullanımına göre) heterojenite saptanmamıştır. Ayrıca, 52. haftada akciğer fonksiyonuyla ilgili diğer sonlanım noktalarında (örneğin, 52. haftada başlangıç FVC değerine göre mutlak değişim (Şekil 5 ve Tablo 11) ve 52 haftalık sürede öngörülenFVC değerinde % olarak azalma hızı (Tablo 12)) benzer etkiler gözlenmiş olması da OFEV'in SSk-İAH progresyonunu yavaşlattığı yönünde ek kanıt sağlamaktadır. Bunun dışında, mutlak FVCdeğerinin beklenenden >%5 azaldığı hastaların sayısı da (OFEV grubunda %20,6, plasebo grubunda%28,5, OR=0,65, p=0,0287) OFEV grubunda daha düşüktür. Rölatif FVC değerinde mL olarak > %10 azalma olan hasta oranı her iki grupta karşılaştırılabilirdir (OFEV grubunda % 16,7 ve plasebogrubunda % 18,1, OR=0.91, p=0,6842). Bu analizlerde, 52. haftadaki eksik FVC değerlerinin yerine,hastanın tedavi sırasındaki en kötü değerleri konulmuştur. 100 haftaya (SENSCIS'teki maksimum tedavi süresi) kadar sürdürülen eksploratif (araştırma amaçlı) bir analizde, OFEV'in SSk-İAH progresyonunu yavaşlatıcı etkisinin 52. haftadan sonra devamettiğini düşündüren bulgulara ulaşılmıştır. Şekil 5: 52 haftalık sürede FVC'de (mL) başlangıca göre ortalama (SEM) değişim.
Tablo 11: 52. haftada FVC'de (mL) başlangıca göre mutlak değişim
52. haftada Modifıye Rodnan Cilt Skorunda (mRSS) başlangıca göre değişimOFEV grubu (-2,17 (%95 GA -2,69, -1,65)) ve plasebo (-1,96 (%95 GA -2,48, -1,45)) grubundabaşlangıçtan 52. haftaya kadar mRSS'deki ayarlanmış ortalama mutlak değişim karşılaştırılabilirdir.Tedavi grupları arasındaki ayarlanmış ortalama farklılık -0,21'dir (%95 GA -0,94, 0,53; p=0,5785).52. haftada S. George Solunum Anketi (SGRQ) total skorunda başlangıca göre değişimOFEV grubu (0,81 (%95 GA -0,92, 2,55)) ve plasebo grubunda (-0,88 (%95 GA -2,58, 0,82))başlangıçtan 52. haftaya kadar SGRQ total skorundaki ortalama mutlak değişim karşılaştırılabilirdir.Tedavi grupları arasında ayarlanmış ortalama farklılık 1,69'dur (%95 GA -0,73, 4,12; p=0,1711).Sağkalım analiziÇalışma boyunca mortalite oranları OFEV grubunda (n=10; % 3,5) ve plasebo grubunda (n=9; %3,1) karşılaştırılabilirdir. Çalışmanın tümü boyunca ölüme kadar geçen süre analizlerinde elde edilen HR(tehlike oranı) değeri 1,16'dır (%95 GA 0,47, 2,84; p=0,7535). QT aralığı Renal hücre kanserli hastalarda yapılan özel bir çalışmada, QT/QTc ölçümleri kaydedilmiş ve gerek oral tek doz 200 mg nintedanib ile ve gerekse 15 gün boyunca günde iki kez çoklu oral dozlarıuygulanan 200 mg nintedanib ile QTcF aralığının uzamadığı gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyonAvrupa İlaç Ajansı, idiyopatik pulmoner fıbrozis için pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında OFEV ile yapılan çalışmaların sonuçlarını bildirme zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrikkullanımla ilgili bilgi için bölüm 4.2'ye bakınız). 5.2Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
|
İlaç BilgileriOfev 150 Mg Yumuşak KapsülEtken Maddesi: Nintedanib Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.