Fluzamed 150 Mg Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FLUZAMED 150 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Flukonazol 150 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 124,998 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül.

Beyaz renkli toz içeren, açık yeşil renkli gövde ve opak açık yeşil kapaklı kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Flukonazol, yetişkinlerde, aşağıdakilerin tedavisinde endikedir:

• Kriptokokal menenjit (bkz. Bölüm 4.4)

• Koksidioidomikoz (bkz. Bölüm 4.4)

• İnvaziv kandidiyaz

• Orofarengeal, özofageal kandidiyazis, kandidüri ve kronik mukokutan kandidiyazis dahil olmaküzere mukozal kandidiyaz

• Diş hijyeni veya topikal tedavi yetersizse kronik oral atrofik kandidiyaz (takma diş ağzı)

• Lokal terapi uygun olmadığı durumlarda akut veya tekrarlayan vajinal kandidiyaz

• Lokal tedavi uygun olmadığı durumlarda Candidal balanitis

• Sistemik tedavi görüldüğünde

tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolorcandida

enfeksiyonlarını içeren dermatomikoz

• Diğer tedavi seçenekleri uygun görülmediği durumlarda

Tinea unguinium (onikomikoz)

Flukonazol yetişkinlerde aşağıdakilerin profilaksisinde endikedir:

• Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokok menenjitinin tekrarlanması

• Relaps riski yüksek olan HIV ile enfekte olan hastalarda orofaringeal veya özofagealkandidiyazis nüksü

• Tekrarlayan vajinal kandidiyaz insidansını azaltmak (yılda 4 veya daha fazla atak)

• Uzamış nötropenisi olan hastalarda kandidal enfeksiyonların profilaksisi (Örn. kemoterapi alanhematopoetik maligniteleri olan hastalar veya hematopoietik kök hücre transplantasyonu alanhastalar gibi) (bkz. Bölüm 5.1)

Flukonazol, yaşları 0-17 arasında değişen yenidoğan bebekler, bebekler, küçük çocuklar, çocuklar ve adolesanlarda endikedir:

Flukonazol, immün sistemi baskılanmış hastalarda mukozal kandidiyaz (orofaringeal, özofageal), invazif kandidiyazis, kriptokok menenjit ve kandidal enfeksiyonların profilaksi tedavisindekullanılır. Flukonazol, tekrarlama riski yüksek olan çocuklarda kriptokok menenjitinin nüksünüönlemek için idame tedavisi olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kültür sonuçlarından önce ve diğer laboratuvar sonuçları biliniyorsa tedaviye başlanabilir. Bununla birlikte, bu kültür sonuçları elde edildiğinde anti enfektif tedavi buna göre ayarlanmalıdır.

Antifungallerin uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlara dikkat edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doz ayarlaması, mantar enfeksiyonunun niteliğine ve şiddetine göre yapılmalıdır. Çoklu doz gerektiren enfeksiyonların tedavisi, klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktif mantarenfeksiyonunun azaldığını gösterene kadar sürdürülmelidir. Yetersiz tedavi süresi, aktifenfeksiyonun nüksetmesine neden olabilir.

Yetişkinlerde kullanımı

Aşağıdaki pozolojiye uygun diğer flukonazol preperatları gerekebilir.

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde:

Endikasvonlar		Pozoloü	Tedavinin süresi
Kriptokokoz	Kriptokokal menenjit tedavisinde	Yükleme dozu: 1. günde 400 mgSonraki doz: günde birkez 200 mg - 400 mg	Genellikle en az 6-8 hafta. Hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda günlükdoz 800 mg'açıkarılabilir.
	Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokokmenenjitinintekrarlamasını önlemekiçin devam tedavisi.	Günde bir kez 200 mg	Belirsiz süre olmak üzere günlük 200 mg
Koksidiyoidomikoz		Günde bir kez 200 mg -400 mg	11 ila 24 ay veya hastaya bağlı olarak daha uzunsüre. Bazı enfeksiyonlariçin ve özelliklemeninjiyal hastalıkiçin günde 800 mg düşünülebilir.
İnvazif kandidiyazis		Yükleme dozu: 1. günde 800 mg Sonraki doz: günde bir kez 400 mg	Genellikle, kandidemi için önerilen tedavi süresi ilknegatif kan kültürüsonucundan 2 haftasonrasına ve kandidemiyeyönelik belirti vesemptomların ortadankalkmasına kadar
Mukozal kandidiyaz	Orofarengeal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200 mg - 400 mgSonraki doz: günde birkez 100 mg - 200 mg	7-21 gün (orofarengeal kandidiyazis remisyonagirene kadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olan hastalardadaha uzun sürekullanılabilir.
	Özofajiyal kandidiyazis	Yükleme dozu: 1. günde 200 mg - 400 mgSonraki doz: günde birkez 100 mg-200 mg	14-30 gün (özofagus kandidiyazis remisyonagirene kadar). Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olan hastalardadaha uzun sürekullanılabilir.
	Kandidüri	Günde bir kez 200 mg-400 mg	7-21 gün. Bağışıklık sistemindeki bozukluk nedeniyle ciddirisk altında olan hastalardadaha uzun sürekullanılabilir.
	Kronik atrofik kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg	14 gün

	Kronik mukokutanöz kandidiyazis	Günde bir kez 50 mg-100 mg	28 güne kadar. Enfeksiyonun şiddetine,altta yatan immünkomplikasyona veenfeksiyona bağlı olarakdaha uzun sürekullanılabilir.
HIV enfeksiyonu olan, relapsriski yüksekolanlardamukozalkandidiyazisnüksününönlenmesine	Orofarengeal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg-200 mgya da haftada 3 defa 200 mg	İmmün sistemi kronik olarak baskılanmışhastalar için belirsiz birsüre
	Özofafiyal kandidiyazis	Günde bir kez 100 mg-200 mgya da haftada 3 defa 200 mg	İmmün sistemi kronik olarak baskılanmışhastalar için belirsiz birsüre
Genital kandidiyazis	Akut vajinal kandidiyazisKandidal balanit	150 mg	Tek doz
	- Tekrarlayan vajinal kandidiyazistedavisinde veprofilaksisi(yılda 4 veya dahafazla epizod).	Toplam 3 doz için her üç günde bir 150 mg(1., 4. ve 7 günlerde)alınmasını takibenhaftada bir kez 150mg idame dozu .	İdame dozu: 6 ay
Dermatomikozlar	- tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - candida enfeksiyonları	Haftada bir kez 150 mg veya günde 50 mg	2 ila 4 haftadır. Tinea pedis 6haftaya varantedavi gerektirebilir.
	- tinea versicolor	Haftada bir kez 300 -400 mg	1-3 hafta
		Günde bir kez 50 mg	2 ila 4 hafta boyunca

Uygulama şekli:

FLUZAMED kapsül ağızdan alınır.

Kapsüller bütün olarak yutulmalıdır ve yiyeceklerden bağımsız olarak alınabilir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda idrarla değişmeden idrarla atılır. Tek doz tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmak üzere renalfonksiyonu bozulmuş hastalarda, 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu (endikasyonauygun olarak)verilmelidir. Yükleme dozundan sonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak)aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin Klerensi (mL/dak)	Önerilen doz yüzdesi
>50	% 100
<50 (hemodiyalize girmeyen)	%50
Hemodiyalize giren hastalar	Her hemodiyaliz seansı sonrası %100

Hemodiyalize giren hastalar her hemodiyalizin ardından önerilen dozun %100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klerenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Bu yüzden flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda günlük maksimum doz 400 mg'ı aşmamalıdır.

Erişkinlerde benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi, tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba dayanmaktadır. Flokonazol, günde tek bir doz olarak uygulanır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan pediyatrik hastalarda kullanım için “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız. Flukonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan pediyatrik popülasyondaçalışılmamıştır (çoğunlukla renal olgunlaşmayı sergilememiş “Yenidoğan bebek dönemi”ndekileriçin aşağıdaki tabloyu inceleyiniz).

Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklarda (28 gün ile 11 yaş arası):

Endikasyon	Pozoloji	Öneri
Mukozal kandidiyazis	Başlangıç dozu: 6 mg/kg Devam dozu: günde bir kez 3mg/kg	Başlangıç dozu, stabil seviyeyi daha hızlı elde etmek için ilkgünde kullanılabilir.
- İnvazif kandidiyazis - Kriptokokal menenjit	Doz: günde bir kez 6-12 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
- Yüksek nüks riski olan çocuklarda kriptokokmenenjitinin nüksünü önlemekiçin bakım tedavisi	Doz: günde bir kez 6 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre

Adölesanlarda (12-17yaş arası):

Kilo ve pubertal gelişime bağlı olarak reçetenin hangi pozolojiye (yetişkinler veya çocuklar) en uygun olduğunun değerlendirilmesi gerekecektir. Klinik veriler, çocukların yetişkinler içingözlemlenenden daha yüksek bir flukonazol klirensine sahip olduklarını göstermektedir.Erişkinlerde 100, 200 ve 400 mg'lık bir doz, benzer bir sistemik maruziyet elde etmek içinçocuklarda 3, 6 ve 12 mg/kg'lık bir doza karşılık gelir.

Pediyatrik popülasyonda genital kandidiyaz endikasyonunun güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir (Diğer pediyatrik endikasyonlar için mevcut mevcut güvenlik verileri için bkz.Bölüm 4.8). Eğer ergenlerde genital kandidiyaz tedavisi zorunlu ise (12-17 yaş arası), pozolojiyetişkinlerin pozolojisi ile aynı olmalıdır.

Yenidoğanlarda (0-27 gün)

Yenidoğanlarda flukonazol atılımı yavaştır. Yenidoğan bebeklerde bu pozolojiyi desteklemek için birkaç farmakokinetik veri vardır (bkz. Bölüm 5.2).

Yaş aralığı	Pozoloji	Öneri
Yenidoğan bebek (0-14 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynı mg/kg doz her72 saatte bir verilmelidir.	Her 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg doz aşılmamalıdır
Yenidoğan bebek (15-27 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynı mg/kg doz her48 saatte bir verilmelidir.	Her 48 saatte bir maksimum 12 mg/kg doz

Hekim yaş, kilo ve gerekli doza göre en uygun farmasötik formu reçete etmelidir. Kapsül formülasyonu, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmak üzere uyarlanmamıştır. Bupopülasyonda daha uygun olan flukonazolün oral sıvı formülasyonları mevcuttur.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) dozaj böbrek yetmezliği bölümünde tarifedildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Flukonazol, ilacın kendisine, bileşenlerinden herhangi birisine (bkz. Bölüm 6.1)veya benzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksek miktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılan terfenadin kontrendikedir.QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP)3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilensisaprid, astemizol, eritromisin, pimozid ve kinidin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması,flukonazol alan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tinea kapitis

Çocuklarda, tinea kapitis tedavisinde flukonazol çalışılmıştır. Flukonazol griseofulvine üstün değildir ve geniş kapsamlı başarı oranı %20' nin altındadır. Bu yüzden, tinea kapitis tedavisindekullanılmamalıdır.

Kriptokokkozis

Flukonazolün pulmoner kriptokokkozis ve kütanoz kriptokokkozis gibi diğer bölgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durum dozlamatavsiyelerine engel olur.

Derin endemik mikozlar

Flukonazolün

paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosis ve histoplasmosis

gibi diğer endemik mikozların tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Bu durumdozlama tavsiyelerine engel olur.

Renal sistem

FLUZAMED, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Adrenal yetmezlik

Ketokonazolün adrenal yetmezliğe sebep olduğu bilinmektedir ve bu aynı zamanda seyrek de olsa flukonazol için de geçerlidir. Prednizon ile beraber tedavi alınmasıyla bağlantılı olan adrenalyetmezlik için bkz. Bölüm 4.5.

Hepatobiliyer sistem

FLUZAMED, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır.

Özellikle altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda FLUZAMED kullanımı nadiren ölüm dahil ciddi hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisite durumlarında;hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozla açık bir ilişkigözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlüolmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir.

Ciddi hepatik etkilere karşı (ciddi asteni, anoreksi, sürekli bulantı, kusma, sarılık) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulgu ya dasemptomlar gelişirse flukonazol hemen kesilmeli ve bir doktora danışılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanalının akımını (Ikr) önleme yoluyla QT aralığınınuzamasına sebep olur. Diğer tıbbi ürünlerin (amiodaron gibi) neden olduğu QT aralığının uzaması,sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün inhibisyonu yoluyla arttırılabilir. Pazarlama sonrası gözlemsırasında, FLUZAMED alan hastalarda çok nadir olarak QT aralığının uzaması ve

torsades de

9 / 31

pointestorsades de pointes

geçirme konusunda yüksek risk altındadır.

Flukonazol ve QT uzaması arasındaki ilişki tam olarak belirlenmediği halde, flukonazol, aşağıdaki gibi potansiyel olarak proaritmik durumları olan hastalarda dikkatli biçimde kullanılmalıdır:

QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 CYP3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)

Halofantrin

Halofantrinin tavsiye edilen terapötik dozlarda QTc aralığını uzattığı gösterilmiştir ve halofantrin CYP 3A4 substratıdır. Bu yüzden flukonazol ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (bkz. Bölüm4.5)

Dermatolojik reaksiyonlar

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. AİDS hastalarında pek çok ilaca karşışiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeysel fungal enfeksiyon için tedaviedilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen bir deri döküntüsü görülürse, bu ajanlatedavi kesilmelidir. İnvaziv/sistemik fungal enfeksiyonu olan hastalarda deri döküntüsü oluşursa,bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlar veya eritema multiforme gelişecek olursaflukonazol kesilmelidir.

Hipersensitivite

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir. (bkz Bölüm 4.3)

Sitokrom P450

Flukonazol, potent CY^2C9 inhibitörü ve orta CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19 aracılığıyla metabolize

10 / 31

edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalar izlenmelidir (bkz. Bölüm 4. 5)

Terfenadin

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Kandidiyazis

Çalışmalar, C. albicans haricindeki Kandida enfeksiyonlarının görülme sıklığının arttığını göstermiştir. Bunlar genellikle doğal olarak dirençlidir (örneğin C. krusei ve C. auris) ya daflukonazole karşı azalmış duyarlılık gösterirler (C. glabrata). Bu tür enfeksiyonlar, tedavibaşarısızlığına bağlı olarak alternatif antifungal tedavi gerektirebilir. Bu nedenle reçete eden kişilereçeşitli Kandida türlerinde flukonazol direncinin görülme sıklığını dikkate almaları tavsiye edilir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda torsade de pointes de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mg flukonazol ve gündedört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazma düzeylerinde artışa ve QTcaralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Flukonazol ve sisapridinin birlikte kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşim çalışmalarıyapılmıştır. Günde 200 mg flukonazol kullanılan bir çalışmada QTc aralığında uzamagözlenmemiştir. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük400mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulanan terfenadinin plazma seviyeleriniönemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazolkullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraberterfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eş zamanlı uygulaması, astemizol klerensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren

torsade de pointesPimozid:

In vitroin vivotorsades de pointesKinidin:

In vitroin vivotorsades de pointesEritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eş zamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

torsades de pointesAşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrinin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Flukonazol ile halofantrinin eş zamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir. Bukombinasyondan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı dikkatle uygulanmalıdır:

Amiodaron:

Flukonazolün amiodaron ile beraber verilmesi QT aralığı uzamasını artırabilir. Flukonazol ile amiodaronun beraber verilmesi gerekli ise, özellikle yüksek doz flukonazolde (800mg), dikkatle uygulanmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisiRifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolun eğri altı alanında (EAA) %25 ve yarı-ömründe %20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazol dozununartırılması düşünülmelidir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinik olarak anlamlıbir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Hidroklorotiazid:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında flukonazol alan sağlıklı gönüllülere çoklu dozda hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi flukonazolün plazma konsantrasyonunu %40 artırmıştır. Buşekilde bir büyüklük, eş zamanlı olarak diüretik alan hastalardaki flukonazol doz rejiminde bir değişimigerekli kılmaz.

Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörü ve ayrıca CYP2C19 izoenziminin güçlü bir inhibitörüdür. Aşağıda açıklanangözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazolle birlikte uygulanan ve CYP2C9,CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer bileşiklerin plazma konsantrasyonundaartış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonları kullanırken dikkatli olunmalı ve hastalardikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibe etme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrünedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesinden sonra 4-5 gün devam eder (bkz. bölüm 4.3Kontrendikasyonl ar).

Alfentanil:

Flukonazol (400 mg) ve intravenöz alfentanilin (20 mcg/kg) sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanıldığı bir çalışmada, alfentanilin EAAıo'sı 2 kat artmıştır. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilin dozajıgerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ve amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eş zamanlı uygulaması, şu sonuçları göstermiştir: Sistemik

C. alhicansCryptococcus neoformansA. FumigatusAntikoagulanlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanama olayları (çürükler,epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir. Flukonazol ve varfarininberaber kullanıldığı durumlarda muhtemelen varfarin metabolizmasının CYP2C9 ileinhibisyonundan dolayı, protrombin zamanı 2 kata kadar artmıştır. Kumarin tipi veya indandionantikoagulanları alan hastalarda protrombin zamanı dikkatlice takip edilmelidir. Antikoagülanındozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Benzodiazepinler (Kısa etkili):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolam konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Oral olarak flukonazol 200 mg ve midazolam 7,5 mg'inbirlikte alınması EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 3,7 kat ve 2,2 kat arttırmıştır. Günlük olarak200 mg Flukonazol ve 0,25 mg triazolamın oral yoldan eş zamanlı verilmesi EAA ve yarılanmaömrünü sırasıyla 4,4 kat ve 2,3 kat artırmıştır. Flukonazol ile birlikte uygulandığında triazolametkisinde uzama ve artış görülmüştür. Flukonazol ile tedavi edilen hastalarda, beraberindebenzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozunun azaltılması düşünülmeli ve hastalaruygun şekilde izlenmelidir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyon ölçümleri/etkisinebağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kalsiyum kanal blokörleri:

Bazı kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eş zamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazol ile birleştirildiğinde,selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine daha fazla dikkatederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanileliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanil konsantrasyonundakiartış, solunum depresyonuna neden olabilir. Fentanil için doz ayarlaması gerekebilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-Co A redüktaz inhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati verabdomiyoliz riski artar. Eş zamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyolizsemptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirgin birartış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardan şüphelenilmesidurumunda, HMG-Co A redüktaz inhibitörleri kesilmelidir.

İbrutinib: Flukanazol gibi orta derece CYP3A4 inhibitörleri plazma ibrutinib konsantrasyonlarını artırır ve toksisite riskini de artırabilir. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, inhibitör kullanımısüresince ibrutinib dozu günde bir kez 280 mg'a (iki kapsül) düşürülüp ve yakın klinik izlemesağlanmalıdır.

Ivacaftor (aynı terapötik alandaki ilaçlar ile kombine veya yalnız): Kistik fibroz transmembran kondüktör regülatör potansiyatörü olan ivakaftor ile birlikte kullanımı ivakaftora maruz kalmayı 3kat hidroksimetil-ivakaftor (M1) maruziyetini de 1,9 kat arttırmıştır. İvakaftor (yalnız veyakombine) reçete bilgilerinde belirtildiği gibi ivacaftor (yalnız veya kombine) dozunun azaltılmasıgereklidir.

Olaparib:

Flukonazol gibi orta derecedeki CYP3A4 inhibitörleri, olaparibin plazma

konsantrasyonlarını arttırır; eş zamanlı kullanım önerilmez. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, olaparib dozu günde iki kez 200 mg ile sınırlandırılmalıdır

İmmünosüpresörler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi):Siklosporin:

Flukonazol siklosporinin EAA değerini ve konsantrasyonunu anlamlı şekilde arttırır. Günlük 200 mg flukonazol ile 2,7 mg/ kg siklosporin kullanımında siklosporinin EAA değerinde 1,8 katlık birartış olmuştur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak, siklosporin dozajıazaltılarak kullanılabilir.

Everolimus:

In vivoin vitroSirolimus:

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarını artırır. Bu kombinasyon, etki/konsantrasyonölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının barsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadar artırabilir. Takrolimusintravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetik değişiklik gözlenmemiştir. Takrolimus

düzeylerindeki artış, nefrotoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır. Flukonazol ve takrolimusu beraber kullananhastalar dikkatle izlenmelidir.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör antagonizminin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan metabolizmasını inhibe eder. Hastalar, kanbasınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Lurasidon:

Flukonazol gibi orta derecede CYP3A4 inhibitörleri, lurasidon plazma

konsantrasyonlarını arttırabilir. Eş zamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, lurasidon reçete bilgilerinde belirtildiği gibi lurasidon dozunu azaltınız.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzer şekilde, tek başına rasemikibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen (400 mg) ile birlikteuygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen] Cmaks ve EAA düzeyisırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİİ'ın (örn. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetini artırma potansiyelinesahiptir. NSAİİ'ın advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesi önerilmektedir. NSAİİ'ın dozajayarlaması gerekebilir.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. 200 mg Flukonazol ve 250 mg fenitoinin intravenöz olarak birlikte kullanılması fenitoinin EAA24 düzeyinde %75'lik Cmin düzeyinde ise%128'lik bir artışa neden olur. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa, fenitoin toksisitesiniönlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmelidir.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi

kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.

17 / 31

Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu da prednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun süreli tedavi alan hastalar,flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatlice izlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulandığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir Flukonazol ile rifabutinin beraberuygulandığı hastalarda uveit raporları mevcuttur. Kombinasyon tedavilerinde rifabutin toksisitesigöz önünde bulundurulmalıdır.

Sakinavir

:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi veP-glikoprotein inhibisyonudur. Sakinavir/ritonavir ile etkileşim çalışılmamıştır ve daha belirginolabilir. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sülfonilüreler:

Flukanozolün sağlıklı gönüllülerde oral sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Birliktekullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sulfonilüre dozajında uygun azaltmaönerilir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mg flukonazol kullanımı, teofilinin ortalama plazma klirens hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek doz teofilin kullananveya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımı sırasında, teofilin toksisitesibelirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavi gerektiği gibi değiştirilmelidir.

Tofasitinib:

Tofasitinib, hem CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörleri hem de CYP2C19'un güçlü inhibitörleri (örn., flukonazol) ile birlikte uygulandığında, tofasitinibin plazma konsantrasyonu artar. Bunedenle, bu ilaçlar ile kombine kullanılması gerekiyorsa, tofasitinib dozunun günde bir kez 5 mg'adüşürülmesi önerilmektedir.

Tolvaptan:

Bir CYP3A4 substratı olan tolvaptan, orta düzey bir CYP3A4 inhibitörü olan flukonazol ile birlikte uygulandığında, tolvaptan maruziyeti önemli derecede artar (EAA'da %200; Cmaks'ta %80) ve yanetkilerde; özellikle ciddi düzeyde diürez, dehidrasyon ve akut böbrek yetmezliği görülme riskindeönemli derecede artış oluşur. Eş zamanlı kullanım durumunda, tolvaptan dozu, tolvaptan ürünbilgilerinde belirtildiği gibi azaltılmalı ve hasta, tolvaptan ile ilişkili herhangi bir advers reaksiyonaçısından sık sık izlenmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (örn. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CY^3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksi siteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, MSS ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebri biçimindegelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bu kombinasyonkullanılabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkate alınmalıdır.

Vorikonazol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 inhibitörü):

Vorikonazol (1 gün 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2.5 gün 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazolün (1 gün 400 mg, sonrasında 4 gün 24 saatte bir 200 mg) oral olarak birlikte uygulandığı 8 sağlıklıerkek bireyde, vorikonazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %57 (%90 GA: %20, %107) ve%79 (%90 GA: %40, %128) artmıştır. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi elimine edecekazaltılmış dozu ya da sıklığı belirlenmemiştir. Eğer flukonazolden sonra vorikonazol uygulanırsa,vorikonazol kaynaklı yan etkilerin izlenmesi tavsiye edilir.

Zidovudin:

Zidovudinin, flukonazol ile birlikte kullanımda oral zidovudin klirensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle zidovudinin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla % 84 ve %74 artmıştır. Benzerşekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık %128oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı advers reaksiyonların oluşmariskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılması düşünülebilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçların birbirlerininfarmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol ve azitromisin arasındaanlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestrel eğri altındakalan alanı (EAA) sırayla %40 ve %24 artarken 50 mg flukonazol çalışmasında her iki hormonseviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu doz flukonazolkullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkinliği üzerine bir etkisi olması beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Vajinal kandidiyazis endikasyonunda tek doz 150 mg kapsül kullanımı için Gebelik kategorisi: DDiğer tüm endikasyonlar için

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımına dair potansiyel risk bilinmemektedir. (Bakınız 4.5 )

Gebelik dönemi

İlk trimesterde uygulanan < 150 mg kümülatif flukonazol dozu ile tedavi edilen birkaç bin hamile kadından elde edilen veriler, fetüste genel malformasyon riskinde herhangi bir artış olmadığınıgöstermiştir. Büyük bir gözlemsel kohort çalışmasında oral flukonazole ilk trimesterde maruziyettopikal azoller ile tedavi edilen kadınlara kıyasla < 450 mg kümülatif dozlar ile tedavi edilen her binkadında yaklaşık 1 ek vakaya ve 450 mg'ın üzerindeki kümülatif dozlarla tedavi edilen her binkadında 4 ek vakaya karşılık gelen kas-iskelet sistemi malformasyonu riskinde düşük bir artış ileilişkilendirilmiştir. Ayarlanmış rölatif risk, 150 mg oral flukonazol için 1,29 (%95 GA 1,05 - 1,58)ve flukonazolün 450 mg üzerindeki dozları için 1,98 (%95 GA 1,23 - 3,17) olmuştur. Flukonazolün,ilk trimesterde 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir.Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler (brakisefali, kulakdisplazisi, dev ön fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostoz dahil) bildirilmiştir. Buetkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir. FLUZAMED'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğanüzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üremetoksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kalmadan önce, tek bir dozdan veya bir tedavi kürünün kesilmesinden sonra yaklaşık 1 haftalık bir arınma dönemi (5-6 yarı ömre karşılık gelir) önerilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Flukonazol standart dozu ve kısa dönem tedavisi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Flukonazol yüksek dozlarda ve/veya uzatılmış tedavi rejimi hayatı tehdit edicibir enfeksiyonun varlığı dışında hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur (bkz. Bölüm 5.2). Tek doz 150 mg flukonazol kullanımı sonrası emzirme sürdürülebilir. Ancak, daha yüksekdozlarda ya da tekrarlı kullanımdan sonra emzirme önerilmemektedir. Anne sütünün gelişimsel vesağlık yararları, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyacı, anne sütü ile beslenen çocuğunflukonazole maruziyetine veya maternal koşullarla ilişkili olabilecek potansiyel advers etkileri ilebirlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği/Fertilite Flukonazol erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını etkilememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Flukonazolun araç ve makine kullanma üzerine etkilerine dair bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceği konusunda hastalaruyarılmalı ve bu semptomları kendilerinde görmeleri durumunda araç veya makine kullanmamalarıtavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Flukonazol, genellikle iyi tolere edilir.

En sık (>1/10) görülen yan etkiler baş ağrısı, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalin fosfotazdüzeyinde artış ve döküntüdür.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse karşılaştırma ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyon testlerindedeğişmeler ve hepatik anormallikler (bkz.bölüm 4.4) gözlenmiştir, fakat bunların klinik anlamlılığıve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın(> 1/10), yaygın (> 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ve <1/100), seyrek (>1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmeyen (mevcut olan verilere göre sıklıktahmini yapılamayan) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan : Anemi

Seyrek :Agranulositoz, lökopeni, nötropeni trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek :Anaflaksi (anjioödem, yüzde ödem, prurit, ürtiker dahil olmak üzere)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan : İştah azalması

Seyrek :Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın olmayan :Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın :Başağrısı,

Yaygın olmayan :Nöbetler, sersemlik,parestezi,tat bozukluğu

Seyrek :Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan :Vertigo

Kardiyak hastalıkları:

Seyrek :QT uzaması,

torsade depointesGastrointestinal hastalıkları:

Yaygın :Karm ağrısı,diyare,bulantı ve kusma

Yaygın olmayan : Konstipasyon, dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu.

Hepato-bilier hastalıkları:

: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış (bkz. bölüm 4.4)

:Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış (bkz. bölüm 4.4)

:Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar (bkz. bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

:Döküntü

:Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu(Fiks ilaç erüpsiyonu dahil olacak şekilde) (bkz. Bölüm 4.4)

:Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz, eksfoliyatif deri hastalıkları, yüzde ödem, saçdökülmesi

:Eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan :Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan :Yorgunluk, keyifsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile labaratuvar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlıkmesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi(TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0 800314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar rapor edilmiştir. Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler vegerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, büyük bir olasıkla eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık % 50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler, Triazol türevleri ATC kodu: J02AC01

Etki mekanizması

Flukonazol, triazol sınıfına dahil antifungal bir ajandır. Ana etki mekanizması fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir basamak olan 14-alfa-lanosterol demetilasyonunu sağlayan fungalsitokrom P-450'nin inhibisyonudur. 14-alfa-metil sterol birikmesi sonrasındaki fungal hücremembranındaki ergosterol kaybı ile ilişkili olup flukonazolün antifungal aktivitesinden sorumluolabilir. Flukonazolün memelilerdeki çeşitli sitokrom P450 enzim sistemlerinden ziyade fungalsitokrom P450 enzimlerine karşı daha seçici olduğu gösterilmiştir.

Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolun erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerde endojensteroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur. Antipirin ileetkileşim çalışmaları flukonazolün 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bu maddeninmetabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

In vitro

duyarlılık

In vitroCandida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)C. kruseiC.glabrata

geniş bir duyarlılık aralığına sahiptir.

Ayrıca flukonazol

Cryptococcus neoformans'aCryptococcus gattiieBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum ve Paracoccidioides brasiliensisin vitro

etki sergiler.

Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki

Hayvan çalışmalarında Candida türünden kaynaklı deneysel mikoza karşı MİK değeri ile etkililik arasında bir korelasyon vardır. Klinik çalışmalarda flukonazol dozu ile EAA değeri arasında 1:1lineer bir ilişki görülmüştür. “EAA veya doz ve oral kandidozda başarılı klinik cevaptan daha azkandidemiye ve tedaviye kadar aralarında direkt fakat kusurlu bir ilişki vardır.” Benzer şekildeyüksek flukonazol MİK'li suşların sebep olduğu enfeksiyonlar için tedavi olasılığı daha azdır.

Direnç mekanizması

Candidain vivo

ve klinik etkililiği olumsuzetkilemektedir.

Genellikle duyarlı Candida türlerinde, direnç gelişiminin en sık karşılaşılan mekanizması, ergosterol biyosentezinden sorumlu olan azollerin hedef enzimlerini içerir. Direnç; mutasyon, birenzimin üretiminde artış, ilaç efluks (dışa atım) veya kompansasyon mekanizmalarınıngelişmesinden kaynaklanabilir.

Doğası gereği sıklıkla flukonazole karşı direnç gösteren

C. albicansCandidaCandida krusei)

süperenfeksiyon oluşumu raporlanmıştır. Bu gibi durumlarda alternatif

antifungal tedavileri gerekebilir. Direnç mekanizmaları, doğası gereği direnç geliştiren (C. krusei) ya da sonradan ortaya çıkan (C. auris) Candida türlerinde tam anlamıyla aydınlatılamamıştır.

Kırılma noktaları (EUCAST'a göre)

Farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) verilerine, in vitro duyarlılığa ve klinik cevaba dayanarak, EUCAST-AFST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi-AntifungalDuyarlılık Testi Alt Komitesi), Candida türleri için flukonazol kırılma noktalarını belirlemiştir(EUCAST belgesi Fluconazole gerekçesi) (2020)-versiyon 3; Avrupa Antimikrobiyal DuyarlılıkTesti Komitesi, Antifungal Ajanlar, MİK'lerin yorumlanması için kırılma noktaları tabloları,versiyon 10.0, 04-02-2020'den itibaren geçerlidir). Bunlar, esas olarak PK/PD verilerine dayanarakbelirlenen ve spesifik türlerin MİK dağılımlarından bağımsız olan türle ilgili olmayan kırılmanoktalarına ve insan enfeksiyonuyla en sık ilişkili türler için türle ilgili kırılma noktalarınabölünmüşlerdir. Bu kırılma noktaları aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Antifungal Türe bağlı kırılma noktaları (S</R>) Türden bağımsız kırılma . NoktalarıA (S</R>) Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Flukonazol ^74 0,001*71 6 - — ^74 ^74 ^74

S = Duyarlılık, R = Direnç A = Türden bağımsız kırılma noktaları FK/FD verilerine dayanarak belirlenmiş olup belirli türlerin MİK dağılımından bağımsızdır. Bunlar sadece belli bir kırılma noktaları olmayanorganizmalar için kullanılır. -- = Duyarlılık testi tür ilaç ile tedavi için zayıf bir hedef ise önerilmez. IE = Türün ilaç ile tedavi için uygun bir hedef olduğuna dair kanıtlar yetersizdir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi (ve sistemik bioyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin %90'ından yüksektir. Oral absorbsiyonu gıda ilebirlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyi, uygulamadan 0,5-1,5 saatsonra oluşur ve plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Plazma konsantrasyonları dozlaorantılıdır. Günde bir defalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla % 90 istikrarlı durum (steadystate) seviyelerine 4-5. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilenyükleme dozu, ikinci günde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerineerişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (%11 - 12).

Flukonazol, incelenen tüm vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitli hastalarda BOS(beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazma düzeylerinin takriben%80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis - dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir. Günde birkez 50 mg' lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/g olmuştur vetedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5,8 mikrogram/g'dır. Haftada bir kez 150mg' lık dozla, flukonazolun stratum corneum'daki konsantrasyonu 7. günde 23,4 mikrogram/golmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7,1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4,05 mikrogram/g ve 1,8 mikrogram/g olmuştur; ve tedaviden 6 ay sonratırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdeydi.

Biyotransformasyon:

Flukonazol çok az metabolize olur. Radyoaktif dozun sadece %11'i değişmiş şekilde idrar ile atılmıştır. Flukonazol CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimlerinin (bakınız bölüm 4.5) selektif birinhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 izoenziminin de güçlü bir inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Flukonazolün plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80' i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazol klirensi,kreatinin klirensi ile orantılıdır. Sirkülasyonda olan metabolitlere ait bir kanıt saptanmamıştır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyaz tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerinin esasını teşkileder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik

Ciddi böbrek yetmezliği (GFR < 20 mL/dak) olan hastalarda yarılanma ömrü 30 saatten 98 saate çıkmıştır. Sonuç olarak dozun azaltılması gereklidir. Flukonazol hemodiyaliz ile ve daha azmiktarda peritoneal diyaliz ile vücuttan atılır. 3 saatlik bir hemodiyaliz seansı sonrası flukonazolünyaklaşık %50'si kandan elimine edilmiş olur

Laktasyon döneminde farmakokinetik:

Dönemsel ya da düzenli olarak emziren 10 kadında yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 150 mg flukonazol alımınından 48 saat sonra plazmadaki ve anne sütündeki flukonazol konsantrasyonlarıdeğerlendirilmiştir. Flukonazol anne sütünde tespit edilmiş olup, ortalama konsantrasyonumaternal plazmanın yaklaşık %98'idir. Ortalama en yüksek anne sütü konsantrasyonu, doz sonrası

5,2 saatte 2,61 mg/l'dir. Bebeğin anne sütünden (ortalama süt tüketimi 150 mL/kg/gün olduğuvarsayılarak), alacağı günlük tahmini flukonazol dozu ortalama en yoğun süt konsantrasyonunadayanılarak 0,39 mg/kg/gün'dür. Bu oran, önerilen yenidoğan (<2 haftalık) dozunun yaklaşık %40'ıya da mukozal kandidiyaz için önerilen bebek dozunun %13'üdür.

Çocuklarda farmakokinetik

İki tane tek-dozlu çalışma, 2 tane çoklu-doz çalışması ve prematür yenidoğanlarda yapılan 1 çalışmadan oluşan 5 çalışmada yer alan 113 pediatri hastasının farmakokinetik verilerideğerlendirilmiştir.

Bir çalışmadan elde edilen veriler çalışma boyunca formülasyon yolağında yapılan değişiklikler nedeniyle yorumlanamamıştır. İnsani amaçlı ilaca erken erişim programı çalışmasından ilave verilerelde edilmiştir.

9 aylık ile 15 yaş arası çocuklara 2-8 mg/kg flukonazol uygulanmasının ardından 1 mg/kg doz birim başına 38 mcg.saat/mL civarında bir EAA değeri saptanmıştır. Ortalama flukonazol plazmaeliminasyon yarı ömrü 15 ila 18 saat arasında değişmiştir, dağılım hacmi çoklu doz sonrasındayaklaşık 880 mL/kg bulunmuştur. Tek doz sonrasında yaklaşık 24 saatlik daha yüksek birflukanozol plazma eliminasyon yarı ömrü saptanmıştır. Bu süre 11 gün ila 11 aylık arası çocuklarda3 mg/kg tek bir IV uygulama sonrasındaki flukonazol plazma eliminasyon yarı ömrü ilekarşılaştırılabilirdir. Bu yaş grubundaki dağılım hacmi 950 mL/kg civarında bulunmuştur.

28 / 31

Yenidoğanlarda flukonazol ile deneyim prematür yenidoğanlarla yapılan farmakokinetik çalışmalarıyla sınırlıdır. Ortalama gebelik süresi 28 hafta civarında olan 12 pre-term yenidoğandailk dozda yaş ortalaması 24 saat (aralık 9-36 saat), ortalama doğum kilosu 0,9 kg'dır (aralık 0,75-1,1kg). 7 hasta protokolü tamamlamıştır; her 72 saatte bir 6 mg/kg intravenöz flukonazol infüzyonumaksimum beş gün süreyle yapılmıştır. Ortalama yarı ömür (saat) 1.günde 74 (aralık 44-185) olup,zamanla azalarak 7. günde ortalama 53 (aralık 30-131) ve 13.günde 47 (aralık 27-68) saatedüşmüştür. EAA (mcg.saat/mL) 1.günde 271 (aralık 173-385) olup, 7. günde artarak ortalama 490(aralık 292-734) olmuş ve 13.günde azalarak ortalama 360 (aralık 167-566) olmuştur. Dağılımhacmi (mL/kg) 1.günde 1183 (aralık 1070-1470) olup zamanla artarak 7.günde ortalama 1184(aralık 510-2130) ve 13.günde ortalama 1328 (aralık 1040-1680) olmuştur.

Yaşlılarda Farmakokinetik:

22 katılımcıyla yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10' u aynı zamanda diüretik dekullanmaktaydı. Cmaks değeri 1,54 mikrogram/mL olup, Cmaks'a uygulamadan 1,3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76,4 ± 20,3 mikrogram.saat/ mL, ortalama terminal yarı ömrü 46,2saattir. Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilenkarşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve Cmaksdeğerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klerensi (74 mL/dak),idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, %22) ve tahmin edilen flukonazol renal klirensideğerleri (0,124 mL/dak/kg) genel olarak genç gönüllülere oranla daha düşük bulunmuştur. Bunedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bu gruptaki düşük renal fonksiyonözellikleri ile ilişkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler, yalnızca klinik kullanımla çok az ilgili olduğunu gösterecek şekilde insan maruziyetini yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlenmiştir

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2,5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve 10mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansı artmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimuriumIn vivoin vitro

(1000 mikrogram/mLflukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar kromozomal mutasyona ait hiçbirkanıt göstermemiştir.

Üreme toksisitesi

Oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün flukonazol dozları veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün flukonazol dozları uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50 mg/kg ve üzeridozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insan dozunun yaklaşık 20-60katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetal anormallikler arasında dalgalıkaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşme yer almıştır.

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum başlangıcı kısa bir süre gecikmiştir ve 20 mg/kg ve 40 mg/kg intravenöz dozlarda birkaç vakada distosi ve doğum süresinde uzamagörülmüştür. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuş yavruların sayısındaki artışile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendini göstermiştir. Doğumdaki bu etkiler yüksekdozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Bunabenzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanan kadınlarda gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütü)

Mikrokristalin selüloz tip 102 Magnezyum stearatSodyum lauril sülfatSiyah demir oksit (E172)

Titanyum dioksit (E171)

Sarı demir oksit (E172)

Jelatin (Sığır jelatini)

6.2 Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3 Raf ömrü

60 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PVC/Alu blisterde, 1,2, 4, 6, 7, 8, 12, 14 ve 28 kapsül.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve A.Ş.

Bağcılar, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2015/627

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.08.2015 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ