Hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası verilerde deksmedetomidin için birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda bildirilen en yüksek deksmedetomidin infüzyon hızı20 aylık çocuk için 36 dakika boyunca 60 mikrogram/kg/saat ve erişkin için 15 dakikaboyunca 30 mikrogram/kg/saat olmuştur. Aşırı doz ile bağlantılı olarak bildirilen en yaygınadvers reaksiyonlar bradikardi, hipotansiyon, fazla sedasyon, uyuşukluk ve kardiyak arrestir.

Deksmedetomidinin tolerabilitesi, sağlıklı gönüllülere 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat olarak önerilen dozlarda ya da bu dozların üzerinde ilaç uygulanan bir çalışmada incelenmiştir. Buçalışmada ulaşılan maksimum kan konsantrasyonu, terapötik aralığın üst sınırının yaklaşık 13katı olmuştur. En yüksek doza ulaşan iki gönüllüde gözlenen en dikkate değer etkiler birinciderecede atrioventriküler blok ve ikinci derecede kalp bloğu olmuştur. Atrioventriküler bloktahemodinamik bir bozulma görülmemiştir ve kalp bloğu bir dakika içinde kendiliğindendüzelmiştir.

Yoğun bakım sedasyon çalışmalarında, beş hasta aşırı dozda deksmedetomidin almıştır. Bu hastaların ikisinde herhangi bir semptom bildirilmemiştir; bir hasta 10 dakika boyunca 2mikrogram/kg yükleme dozu (önerilen yükleme dozunun iki katı) ve bir hasta 0,8mikrogram/kg/saat idame infüzyonu almıştır. 10 dakika boyunca 2 mikrogram/kg yüklemedozu alan diğer iki hastada bradikardi ve/veya hipotansiyon meydana gelmiştir.Seyreltilmemiş deksmedetomidin yükleme bolus dozu (19,4 mikrogram/kg) alan bir hastadakardiyak arrest meydana gelmiş ancak resüsitasyonu başarılı olmuştur.

Klinik semptomların eşlik ettiği doz aşımı durumlarında deksmedetomidin infüzyonu azaltılmalı veya kesilmelidir. Beklenen etkiler temelde kardiyovaskülerdir ve klinik durumungerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Yüksek konsantrasyondahipertansiyon, hipotansiyondan daha ön planda olabilir. Klinik çalışmalarda sinüs arrestvakaları kendiliğinden eski durumuna dönmüş ya da atropin ve glikopirolat tedavisine cevapvermiştir. Kardiyak arrest ile sonuçlanan izole ciddi doz aşımı olgularında resüsitasyongerekmiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hipnotikler ve sedatifler ATC kodu: N05CM18

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş farmakolojik özelliklere sahip selektif bir alfa-2 reseptör agonistidir. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını azaltarak sempatolitik etki gösterir. Alfa2selektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların (10-300 mikrogram/kg) yavaş intravenözinfüzyonu sonrasında gözlenmiştir. Hem alfa1 hem alfa2 aktivitesi, yüksek dozların (>1000mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenöz uygulama ilegözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskın noradrenerjik çekirdek olanlocus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder. Deksmedetomidinin analjezik veanestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır. Kardiyovasküler etkiler doza bağlıdır; daha düşükinfüzyon oranlarında santral etkiler baskın olarak kalp atım hızı ve kan basıncında azalmayaneden olur. Daha yüksek dozlarda periferik vazokonstriktif etkiler ön plana çıkar ve sistemikvasküler direnç ve kan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardik etki de belirginleşir.Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğinde solunumdepresyonuna neden olmaz.

Sağlıklı gönüllülerde (N=10) yapılan bir çalışmada deksmedetomidin önerilen doz aralığında (0,2-0,7 mikrogram

/

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan post-operatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda Deksmedetomidin, 24 saate varansedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam veya propofol) hem deopioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidin kolundakihastaların çoğu için ek sedatif tedavisi gerekmemiştir. Hastalar, deksmedetomidin infüzyonudurdurulmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındaki çalışmalar, yeterliizlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyon olmaksızın hastalaragüvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila -3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedef sedasyon aralığındageçen süre bakımından midazolam (Oran 1,07; %95 GA 0,971, 1,176) ve propofol (Oran1;%95 GA 0,922, 1,075) ile benzer olmuş, midazolam ile karşılaştırıldığında mekanikventilasyon süresini azaltmış ve midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında ekstübasyonakadar geçen süreyi kısaltmıştır. Midazolam ve propofol ile karşılaştırıldığında hastalar dahakolay uyandırılmış, daha koopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişimkurabilmiştir. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ilekarşılaştırıldığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofol iletedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon ise benzerbulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolam ilekarşılaştırıldığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıldığında deksmedetomidin tedavisindedeliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur. Yetersiz sedasyon nedeniyle tedavidenayrılan hastalar propofol veya midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen öncestandart tedavi ile sedasyona ulaşmada zorluk çekilen hastalarda yetersiz sedasyon riskiartmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalardan oluşan, 1 ay ile < l7 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililik görülmüştür.

Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'si, medyan 20.3 saatlik, 24 saati geçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesine gerek duymamıştır. 24saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğan bebekler (28-44 haftagestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (<0.2 mikrogram/kg/saat) ile sınırlıdır.(bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalp atım hızına bağlı kardiyak çıkışın(output) olduğu durumlarda yenidoğanlar SEMOTİDİN'in bradikardi etkilerine karşı özelliklehassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n= 778) kortizol baskılanma insidansı %0,5 olup bu değer gerekmidazolam (n= 338) gerekse propofol (n= 275) ile tedavi edilen hastalarda %0 olmuştur. Buolay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarak bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

İntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (t1/2) yaklaşık 6 dakika olduğu hızlı bir dağılım fazı;yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık 118 litrelik bir kararlı durumdağılım hacmi (Vss). Klerensin yaklaşık 39 L/s olduğu tahmin edilmektedir. Bu tahminiklerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72kg'dr.

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat dozaj aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir. Tablo 1'dedeksmedetomidin 12 ve 24 saat süreyle 0,17 mikrogram/kg/saatlik (0,3 ng/ml hedef plazmakonsantrasyonu), 24 saat süreyle 0,33 mikrogram/kg/saatlik (0,6 ng/ml hedef plazmakonsantrasyonu) ve 24 saat süreyle 0,7 mikrogram/kg/saatlik (1,25 ng/ml-hedef plazmakonsantrasyonu) idame infüzyon hızlarında uygulandığında gözlenen başlıca farmakokinetikparametreler gösterilmektedir.

Tablo 1: Ortalama ± SS farmakokinetik parametreler

#Ortalama Css= Deksmedetomidinin ortalama kararlı durum konsantrasyonu. Ortalama Css, 12 saatlik infüzyon için 2,5 ila 9 saat doz sonrası alınan örneklere ve 24 saatlik infüzyonlariçin 2,5 ila 18 saat doz sonrası alınan örneklere dayanarak hesaplanmıştır.

Yukarıda belirtilen gruplardan her biri için yükleme dozları sırasıyla 0,5, 0,5, 1 ve 2,2 mikrogram/kg olmuştur.

>24 saat için 0,2 ila 1,4 mikrogram/kg/saatlik deksmedetomidin idame dozlarından sonra deksmedetomidinin farmakokinetik parametreleri, diğer çalışmalarda deksmedetomidinin <24saatlik idame infüzyon uygulamasından sonra görülen farmakokinetik parametreler ile benzerolmuştur. Klerens (KL), dağılım hacmi (V) ve t1/2 değerleri sırasıyla 39,4 L/saat, 152 L ve2,67 saat olmuştur.

Dağılım:

Deksmedetomidinin kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 118 litre olmuştur. Deksmedetomidinin proteine bağlanması normal, sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerinplazmasında değerlendirilmiştir. Ortalama proteine bağlanma oranı %94 olmuş ve test edilenfarklı plazma konsantrasyonlarında sabit olduğu belirlenmiştir. Proteine bağlanma erkek vekadınlarda benzer olmuştur. Plazma proteinlerine bağlanan deksmedetomidin kısmı, sağlıklıgönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde anlamlı düzeydedaha düşük olmuştur.

Deksmedetomidin hidroklorürün bağlanma yerine fentanil, ketorolak, teofilin, digoksin ve lidokainin geçme olasılığı

in vitroin vitro

Biyotransformasyon:

Deksmedetomidin hemen hemen tamamı biyotransforme olup idrar ve feçeste çok az miktarda değişmemiş deksmedetomidin olarak atılır. Biyotransformasyon doğrudanglukuronidasyonun yanı sıra sitokrom P450 aracılı metabolizma da içermektedir.Deksmedetomidinin başlıca metabolik yolakları şunları içerir: inaktif metabolitlere doğrudanN-glukuronidasyonu; 3-hidroksi-deksmedetomidini, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidive 3-karboksi-deksmedetomidini veren deksmedetomidinin alifatik hidroksilasyonu (temeldeCYP2A6 aracılık eder) ve 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, ve deksmedetomidin-N-metil O- glukuronidi veren deksmedetomidinN-metilasyonu.

Eliminasyon:

Deksmedetomidinin terminal yarı ömrü (t1/2) yaklaşık 2 saattir ve klerensin yaklaşık 39 L/saat olduğu tahmin edilmektedir. Bir kütle dengesi çalışması, radyoaktif işaretlideksmedetomidinin intravenöz uygulamasından dokuz gün sonra radyoaktivitenin ortalama%95'inin idrarda ve %4'ünün feçeste tespit edildiğini göstermiştir.

İdrarda tespit edilen radyoaktivitenin yaklaşık %85'i infüzyondan sonraki 24 saat içinde atılmıştır. idrarda atılan radyoaktivite fraksiyonu N-glukuronidasyon ürünlerinin kümülatifüriner atılımın yaklaşık %4'ünü oluşturduğunu göstermektedir.

Ek olarak, 3-hidroksi-deksmedetomidin glukuronidi ve 3-karboksi-deksmedetomidini oluşturacak şekilde ana ilacın alifatik hidroksilasyonu idrardaki dozun yaklaşık %14'ünüoluşturmuştur. 3-hidroksi N-metil-deksmedetomidin, 3-karboksi N-metildeksmedetomidin, veN-metil O- glukuronid deksmedetomidini veren deksmedetomidin N-metilasyonu idrardakidozun yaklaşık %18'inden sorumludur. N-Metil metabolitinin dolaşımında minör birbileşiktir ve idrarda tespit edilmemiştir. Üriner metabolitlerin yaklaşık %28'itanımlanmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalarda:

SEMOTİDİN'in farmakokinetik profili yaş ile değişmemektedir. Genç (18-40 yaş), orta yaşlı (41-65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda deksmedetomidin hidroklorürün farmakokinetiğindefarklılık olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Deksmedetomidin farmakokinetikleri (Cmaks, Tmaks, EAA, t1/2, KL ve Vss) sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatininklerensi: <30 ml/dk) anlamlı düzeyde farklı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Deksmedetomidinin plazma proteinine bağlanması, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmıştır. Plazmada bağlanmamış deksmedetomidininortalama yüzdesi sağlıklı gönüllülerde %8,5'ten ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda%17,9 aralığında değişmiştir. Farklı derecelerde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, B,C) olan hastalarda hepatik deksmedetomidin klerensi azalmış ve plazma eliminasyonu (tı/2)uzamıştır. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde bağlanmamışdeksmedetomidinin ortalama plazma klerens değerleri, normal sağlıklı gönüllülerdegözlenenlerin sırasıyla %59, %51 ve %32'si olmuştur. Hafif orta ve şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalarda ortalama t1/2 değeri sırasıyla 3,9, 5,4 ve 7,4 saate uzamıştır.Deksmedetomidin etki amaçlı uygulanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalardayetmezlik derecesine ve yanıta bağlı olarak başlangıç dozunda/idame dozunda azaltmanın gözönünde bulundurulması gerekebilir.

SEMOTİDİN dozu etkiye göre ayarlanmakla birlikte, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz azaltımının göz önünde bulundurulması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Deksmedetomidin hidroklorür farmakokinetiğinde cinsiyete bağlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Yenidoğan bebekler (28-44 hafta gestasyon) ila 17 yaşa kadarki çocuklarda veriler sınırlıdır. Çocuklarda (1 ay ila 17 yaş) deksmedetomidin yarı ömrünün yetişkinlerde gözlenen ile benzerolduğu fakat yenidoğanlarda (<1 ay) daha yüksek olduğu görülmektedir. Bir ay - 6 yaşgruplarında beden ağırlığına göre düzeltilen plazma klerensinin daha yüksek olduğu fakatdaha büyük çocuklarda azaldığı görülmüştür. Yenidoğan bebeklerde (<1 ay) beden ağırlığınagöre düzeltilen plazma klerensi, immatürite nedeniyle daha büyük yaş gruplarından dahadüşük bulunmuştur (0.91 l/saat/kg). Eldeki veriler aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0,2 ila 0,7 mikrogram/kg/saat doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin,

in vitro(E. coliSalmonella typhimurium)in vitroin vitroin vivo

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden l0 hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mikrogram/kg (mikrogram/m² temel alınarakmaksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az) dozlara kadar günde bir kez subkutanenjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Deksmedetomidin sıçanlara 200 mcg/kg/gün (vücut yüzey alanına dayalı olarak önerilen maksimum insan intravenöz dozuna yaklaşık olarak eşit bir doz) kadar dozlarda fetalorganogenez boyunca (5 ile 16. gestasyon günleri arasında) subkutan olarak ya da tavşanlara96mcg/kg/gün (plazma eğri altında kalan alan karşılaştırmasına dayalı olarak önerilenmaksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık yarısı) kadar intravenöz dozlarda fetalorganogenez boyunca (6 ile 18. gestasyon günleri arasında) uygulanmasını takiben teratojeniketkiler gözlenmemiştir. Diğer yandan, sıçanlarda 200 mikrogram/kg subkutan dozundaimplantasyon sonrası kayıplarda artış ve canlı yavrularda azalma ile kendini gösteren fetaltoksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda etkinin gözlenmediği doz 20 mikrogram/kg'dır (vücutyüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundandaha düşük bir doz). Başka bir üreme çalışmasında deksmedetomidin gebe sıçanlara subkutanolarak 8 mikrogram/kg ve 32 mikrogram/kg dozlarında (vücut yüzey alanı karşılaştırmasınadayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz) 16.gestasyon gününden itibaren sütten kesmeye kadar uygulandığında daha düşük yavruağırlıkları gözlenmiştir. İlaveten, 32 mikrogram/kg grubundaki yavruların çiftleşmelerine izinverildiğinde, ikinci nesil yavrularda daha yüksek fetal ve embriyosidal toksisite ve gecikmişmotor gelişimi gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Fiziksel geçimlilik saptanmamış olduğundan SEMOTİDİN infüzyonu aynı intravenöz katater içinde kan ve plazma ile bir arada uygulanmamalıdır.

Aşağıdaki ilaçlarla uygulandığında deksmedetomidinin geçimsiz olduğu gösterilmiştir: Amfoterisin B, diazepam.

Aşağıdaki intravenöz çözeltilerle uygulandığında deksmedetomidinin geçimli olduğu gösterilmiştir:

• Su içinde %0,9 sodyum klorür

• Su içinde %5 dekstroz

• %20 mannitol

• Laktatlı ringer çözeltisi

• 100 mg/mL magnezyum sülfat çözeltisi

• %0,3 potasyum klorür çözeltisi

Geçimlilik çalışmaları deksmedetomidinin bazı doğal kauçuk tiplerine adsorbe olma potansiyelini ortaya koymuştur. Deksmedetomidin etki sağlayacak dozda uygulanmaklabirlikte, sentetik veya kaplamalı doğal kauçuk contadan üretilen uygulama bileşenlerininkullanımı tavsiye edilmektedir.

6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Orijinal kutusunda 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

SEMOTİDİN, 5 adet 3 mL kapasiteli Tip I renksiz cam flakon içerisinde pazarlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

SEMOTİDİN hazırlanırken her zaman aseptik tekniklere bağlı kalınmalıdır.

SEMOTİDİN, çözeltinin ve kabın müsaade ettiği tüm durumlarda partiküler madde ve renk değişimi açısından gözle incelenmelidir.

Hazırlanması ile ilgili talimatlar:

SEMOTİDİN infüzyon, 200 mikrogram/2 mL (100 mcg/mL)

SEMOTİDİN, uygulama öncesinde gereken konsantrasyon (4 mikrogram/mL) elde edilecek şekilde %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ile seyreltilmelidir. İster yükleme dozu ister idameinfüzyonu olsun, çözeltilerin hazırlanışı aynıdır.

İnfüzyonun hazırlanması için 2 mL deksmedetomidin infüzyon çözeltisi çekiniz.

48 mL %0,9 sodyum klorür ekleyerek toplamda 50 mL elde ediniz.

Hafifçe çalkalayarak iyice karıştırınız.

Seyreltildikten sonra, kullanımdaki kimyasal ve fiziksel stabilite 25°C'de 24 saat için gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Eğer seyreltme işlemikontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıysa, saklama süresi ve koşulları 2°Cila 8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

7. RUHSAT SAHIBI

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2018/630

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.11.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ