Fuxesin 100 Mg İnfüzyonluk Liyofilize Toz İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

FUXESİN 100 mg infüzyonluk liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Anidulafungin............100 mg

Çözündürülerek hazırlanan çözelti 3,33 mg/mL anidulafungin, seyreltilmiş çözelti ise 0,77 mg/mL anidulafungin içerir.

Yardımcı madde(ler):

Fruktoz.......................102,5 mg

Mannitol (E 421)............500 mg

Sodyum hidroksit...........y.m

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk liyofilize toz içeren flakon.

Toz: Beyaz, kirli beyaz liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkin ve 1 ay-18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda kandidemi dahil invazif kandidiyazis tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

FUXESİN tedavisi invazif fungal enfeksiyonlarının tedavisinde daha önceden deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Tedavi öncesinde mantar kültürü örnekleri alınmalıdır. Tedavi, kültür sonuçları bilinmeden başlatılabilir ve sonuçlar alındığında buna göre düzenlenebilir.

Yetişkin popülasyon (dozlama ve tedavi süresi)

Birinci gün tek bir 200 mg yükleme dozu, ardından da günde 100 mg doz uygulanmalıdır. Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır.

Genelde, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. 35 günden fazla süren tedaviler için 100 mg dozu destekleyen yeterli veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon (1 ay-18 yaş arası) (dozlama ve tedavi süresi)

Birinci günde 3 mg/kg'lık (200 mg'ı aşmamalıdır) tek bir yükleme dozu uygulanmalı, ardından da günde 1,5 mg/kg'lık (100 mg'ı aşmamalıdır) idame dozu uygulanmalıdır.

Tedavi süresi hastanın klinik yanıtına bağlı olmalıdır.

Genelde, antifungal tedavi son pozitif kültürden sonra en az 14 gün süreyle devam ettirilmelidir. FUXESİN'in güvenliliği ve etkililiği yenidoğanlarda (1 aydan küçüklerde) belirlenmemiştir(Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz kullanım içindir.

FUXESİN enjeksiyonluk su ile ilk önce 3,33 mg/mLkonsantrasyona sulandırılmalı ve ardından kullanılmadan önce nihai infüzyon çözeltisi için 0,77 mg/ml'ye seyreltilmelidir. Pediyatrikhastalar için, dozun uygulanması için gerekli olan infüzyon çözeltisi hacmi, çocuğun kilosunagöre farklılık gösterecektir. FUXESİN sulandırılarak hazırlanmalı, ardından infüzyon amacıylaSADECE 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür ya da infüzyon amaçlı 50 mg/mL (%5) glukoz ileseyreltilmelidir. Sulandırılarak hazırlanan anidulafunginin infüzyon amaçlı 9 mg/mL (%0,9)sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/mL (%5) glukozdan farklı ilaçlarla, intravenözmaddelerle veya katkı maddeleriyle geçimliliği saptanmamıştır. İnfüzyon çözeltisidondurulmamalıdır.

FUXESİN kesinlikle bolus enjeksiyon olarak uygulanmamalıdır.

Sulandırarak hazırlama

Her bir flakonu 3,33 mg/mL'lik bir konsantrasyon sağlayacak şekilde 30 mL enjeksiyonluk su ile aseptik bir şekilde sulandırınız. Sulandırma işlemi en fazla 5 dakika sürmelidir. Ardındanyapılan seyrelti sonrasında, eğer partikül ya da renk değişimi saptanırsa çözeltinin atılmasıgerekir.

Sulandırılmış çözelti, seyreltme işlemi öncesinde 25°C'ye kadar olan sıcaklıklarda 24 saate

Belge Dckadar sak^:anabfÖrNRM0FySHY3YnUySHY3aklUZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Seyreltme ve infüzyon

Çözelti ve kabın imkan verdiği ölçüde parenteral medikal ürünler kullanım öncesi görsel olarak partikül madde ve renk değişimi için kontrol edilmelidir. Partikül madde ya darenk değişimi varsa, çözeltiyi atınız.

Yetişkin hastalar

Sulandırılarak hazırlanan flakonun içeriğini infüzyon amaçlı 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/mL (%5) glukoz içeren bir İ.V. torbasına (veya şişesine) aseptikbir şekilde aktararak, uygun bir anidulafungin konsantrasyonu elde ediniz. Aşağıdaki tablonihai infüzyon çözeltisi için 0,77 mg/mL konsantrasyona seyreltmeyi ve her doz için infüzyontalimatlarını gösterir.

Tablo 1. FUXESİN kullanımı için seyreltme gereklilikleri

Doz Flakon sayısı Sulandırılarak oluşturulan hacim İnfüzyon hacmiA Toplam infüzyon hacmiB İnfüzyon hızı Minimum infüzyon süresi 100 mg 1 30 mL 100 mL 130 mL 1,4 mL/dk veya 84mL/saat 90 dk 200 mg 2 60 mL 200 mL 260 mL 1,4 mL/dk veya 84mL/saat 180 dk

A İnfüzyon amaçlı 9 mg/mL(%0,9) sodyum klorür veya infüzyon amaçlı 50 mg/mL(%5) glukoz B İnfüzyon çözeltisinin konsantrasyonu 0,77 mg/mL'dır.

İnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre sulandırıldığında ve seyreltildiğinde 1,4 mL/dk'ya veya 84 mL/saat'e eşdeğer) geçmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

İnfüzyon ileilgili reaksiyonlar infüzyon hızı 1,1 mg/dk'yı geçmediği sürece seyrektir.

Pediyatrik hastalar

1 ay-18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda, dozun uygulanması için gereken infüzyon çözeltisi hacmi, hastanın kilosuna göre farklılık gösterecektir. Nihai infüzyon çözeltisi için sulandırılmış

çözelti 0,77 mg/mL konsantrasyona seyreltilmelidir. Programlanabilir bir şırınga veya infüzyon

Belge Doİnfüzyon hızı 1,1 mg/dakikayı (talimatlara göre sulandırıldığında ve seyreltildiğinde 1,4 mL/dk'ya veya 84 ml/saat'e eşdeğer) geçmemelidir

(Bkz. Bölüm 4.4).

1. Hasta dozunu hesaplayınız ve 3,33 mg/mL'lik bir konsantrasyon sağlamak için gerekliflakonu/ları sulandırma talimatlarına göre sulandırınız (Bkz. Bölüm 2).

2. Gereken sulandırılmış anidulafungin hacmini (mL) hesaplayınız:

Anidulafungin hacmi (mL)

= Anidulafungin dozu (mg) / 3,33 mg/mL

3. 0,77 mg/ml'lik nihai konsantrasyon sağlamak için gereken doz çözeltisinin toplam hacmini(ml) hesaplayınız:

Toplam doz çözeltisi hacmi

(mL) = Anidulafungin dozu (mg) / 0,77 mg/mL

4. Doz çözeltisini hazırlamak için gereken seyrelticinin hacmini [%5 dekstroz enjeksiyonuveya %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu] hesaplayınız:

Seyreltici hacmi (mL)

= Toplam doz çözeltisi hacmi (mL) - Anidulafungin hacmi (mL)

5. Gereken anidulafungin ve %5 dekstroz enjeksiyonu veya %0,9 sodyum klorür enjeksiyonuhacimlerini (mL), uygulama için gereken bir infüzyon şırıngasına veya intravenöz infüzyontorbasına aseptik olarak aktarınız.

Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi derhal kullanılmayacak ise 25°C'de (oda sıcaklığı) 48 saat saklanabilir (dondurmayınız) ve 25°C'de (oda sıcaklığı) 48 saat içinde uygulanmalıdır.

Sadece tek kullanımlıktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Diyalize girenler de dahil herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda dozayarlaması gerekli değildir. Anidulafungin hemodiyaliz zamanına bakılmaksızın verilebilir(Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

1 ay-18 yaş arası pediyatrik popülasyonda birinci günde 3 mg/kg'lık (200 mg'ı aşmamalıdır) tek bir yükleme dozu uygulanmalı, ardından da günde 1,5 mg/kg'lık (100 mg'ı aşmamalıdır)idame dozu uygulanmalıdır.

FUXESİN'in güvenliliği ve etkililiği yenidoğanlarda (1 aydan küçüklerde) belirlenmemiştir

Belge Dc(Bk^a Bölüm^^4^f4)^^NRM0FySHY3YnUySHY3aklUZlAx Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysGeriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Diğer:

Hastanın cinsiyeti, kilosu, ırkı, HIV pozitif olması durumuna bağlı doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

Ekinokandin sınıfı diğer tıbbi ilaçlara (örn. kaspofungin) aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

FUXESİN,

Candida

endokardit, osteomiyelit ya da menenjiti olan hastalarda çalışılmamıştır. Nötropenik hastalarda anidulafunginin etkililiği limitli sayıda hastada çalışılmıştır. (Bkz.Bölüm 5.1)

Pediyatrik popülasyon

Yenidoğanlarda (1 aydan küçüklerde) FUXESİN ile tedavi önerilmemektedir. Yenidoğanların tedavisinde, merkezi sinir sistemi (MSS) dahil olmak üzere dissemine kandidiyazis kapsamıdeğerlendirilmelidir; klinik dışı enfeksiyon modelleri yeterli MSS penetrasyonu elde edilmesiiçin formülasyonun bir yardımcı maddesi olan polisorbat 80'in daha yüksek dozları ilesonuçlanan daha yüksek anidulafungin dozları gerektiğini gösterir (Bkz. Bölüm 5.3).Literatürde bildirildiği gibi, yüksek doz polisorbatlar, yenidoğanlarda potansiyel olarak yaşamıtehdit eden toksisitelerle ilişkilendirilmiştir.

Bölüm 4.2'de önerilenlerden daha yüksek anidulafungin dozlarının etkililiğini ve güvenliliğini destekleyecek klinik veriler yoktur.Hepatik etkiler

Hepatik enzimlerde artış sağlıklı gönüllülerde ve anidulafungin ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Anidulafungin ile eş zamanlı olarak birden fazla ilaçla tedavi gören, altta yatanciddi tıbbi rahatsızlıkları olan bazı hastalarda klinik açıdan anlamlı hepatik anormallikler ortayaçıkmıştır. Anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu, hepatit ya da karaciğer yetmezliği gibi

Belge Dögakalasodklin^ 6(ça^MalaBdâYısefrefeakolarak görüteaşMt^.AAnidula^ınginytedmV'isğiiisıirasiinda

karaciğer enzimlerinde artış görülen hastalar, kötüleşen hepatik fonksiyon bulgusu açısından takip edilmeli ve anidulafungin tedavisine devam etmenin riskleri/faydalarım saptamak üzeredeğerlendirilmelidir.

Anafilaktik reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile anaflaktik reaksiyonlar (şok dahil) bildirilmiştir. Bu reaksiyonların görülmesi durumunda anidulafungin kullanımı durdurulmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

Infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Anidulafungin kullanımı ile kaşıntı, döküntü, kızarma, prurit, dispne, bronkospazm ve hipotansiyon gibi yan etkiler bildirilmiştir. İnfüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafungininfüzyon hızının 1,1 mg/dk'yı geçmediği durumlarda seyrektir (Bkz. Bölüm 4.8).

Anestezikler ile birlikte uygulandığında klinik dışı çalışmalarda infüzyon ile ilişkili reaksiyonların şiddetlenmesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Bunun klinik yansımasıbilinmemektedir. Buna rağmen anidulafungin anestezik ajanlar ile birlikte kullanılırken dikkatliolunmalıdır.

Bu tıbbi ürün 102,5 mg fruktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bebeklere ve küçük yaştaki çocuklara (2 yaşın altındaki) henüz kalıtımsal fruktoz intolerans tanısı konmamış olabilir. İntravenöz yoldan verilen ilaçlar (fruktoz içeren) yaşamı tehdit ediciolabilir. Çok yoğun klinik ihtiyacın olduğu ve alternatiflerin mevcut olmadığı durumlar hariçbu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün verilmeden önce, her hasta için kalıtımsal fruktoz intolerans semptomlarıyla ilgili ayrıntılı öykü alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermez. FUXESİN, sodyum içeren çözeltilerle seyreltilebilir ve bu durum, hastayauygulanacak tüm kaynaklardaki toplam sodyum ile bağlantılı şekilde değerlendirilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anidulafungin sitokrom p450 izoenzimlerinin (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) klinik açıdan anlamlı bir substratı, indükleyicisi veya inhibitörü değildir.

İn vitroin

Belge Dögi^@netkileşim^r^3 tamamen gösteremeyebi^^. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

İlaç etkileşimi çalışmaları, anidulafungin ile birlikte uygulanması olası olan tıbbi ürünler ile gerçekleştirilmiştir. Anidulafungin siklosporin, vorikonazol veya takrolimus ile birlikteuygulandığında herhangi bir tıbbi ürün için doz ayarlaması önerilmemektedir. Anidulafunginiçin, amfoterisin B veya rifampisin ile birlikte uygulandığında doz ayarlamasıönerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Anidulafunginin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Anneye yararı fetusunpotansiyel riskini açıkça aşmadığı sürece, hamilelik sırasında FUXESİN kullanımıönerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Anidulafunginin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler sütte anidulafungin atılımını göstermiştir.Emzirilme dönemindeki bebek için risk göz ardı edilemez. Emzirmeye devam edip etmeme yada anidulafungin ile tedaviye devam edip etmeme kararı, emzirmenin bebeğe sağladığı faydave anidulafunginin anneye sağladığı fayda göz önüne alınarak verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dişi ve erkek sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde anidulafunginin bir etkisi gözlenmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Döküntü, prurit, dispne, bronkospazm, hipotansiyon (yaygın), kızarma, sıcak basması ve ürtiker (yaygın olmayan) gibi infüzyon ile alakalı yan etkiler anidulafunginin kullanıldığı klinikçalışmalarda bildirilmiş olup aşağıda özetlenmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki listede, 100 mg anidulafungin alan 840 hastada ilaçla bağlantılı tüm advers olaylar (MedDRA terimleri), çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor) karşılık gelen sıklıklarda bildirilmiştir. Her sıklıkgrubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Koagülopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaktik şok, anaflaktik reaksiyonlar*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalemi Yaygın: Hiperglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Konvülsiyon, baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, hipotansiyon Yaygın olmayan: Yüz kızarması, sıcak basması

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Bronşiyal spazm, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, mide bulantısı Yaygın: Kusma

Yaygın olmayan: Üst karın bölgesinde ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Kandaki alkalin fosfotazda artış, aspartat aminotransferazda artış, alanin aminotransferazda artış, kandaki bilirubin artışı, kolestazYaygın olmayan: Gama-glutamiltransferazda artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Ürtiker

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: İnfüzyon yerinde ağrı

*Bkz. Bölüm 4.4

Pediyatrik popülasyon

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrik çalışmada, kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 68 pediyatrik hastada (1 ay-18 yaş arasındaki)anidulafunginin güvenliliği araştırılmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Alanin aminotransferaz (ALT) veaspartat aminotransferaz (AST) artışı da dahil olmak üzere belirli hepatobiliyer advers olaylarınsıklığı, bu pediyatrik hastalarda yetişkinlerde gözlenenden (% 2) daha yüksek bir sıklıkta (% 710) ortaya çıkmıştır. Her ne kadar altta yatan hastalık şiddetindeki farklılıklar veya şansın buduruma katkıda bulunma ihtimali var olsa da, hepatobiliyer advers reaksiyonların pediyatrikhastalarda yetişkinlere göre daha sık görülmesi göz ardı edilemez.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:[email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tüm doz aşımlarında olduğu gibi, gerektiğinde genel destekleyici önlemlerden faydalanılmalıdır. Doz aşımı durumunda “Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler” bölümündebahsedilen yan etkiler görülebilir.

Klinik çalışmalar sırasında, yükleme dozu olarak yanlışlıkla bir kez 400 mg anidulafungin dozu kullanılmıştır. Klinik advers olay bildirilmemiştir. 260 mg'lık bir yükleme dozunun ardındangünde 130 mg alan 10 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada, anidulafungin doz-sınırlayıcı toksisite olmaksızın iyi tolere edilmiş; 10 gönüllüden üçünde geçici, asemptomatiktransaminaz yükselmeleri (<3 x normal üst sınır) görülmüştür.

Bir pediyatrik klinik çalışma sırasında, iki doz anidulafungin alan bir gönüllüye beklenen dozun %143'ü miktarında anidulafungin uygulanmıştır. Hiçbir klinik advers reaksiyonbildirilmemiştir.

FUXESİN diyaliz edilemez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antiinfektifler, sistemik kullanılan antimikotikler, sistemik kullanılan diğer antimikotiklerATC kodu: J02AX06

Etki mekanizması

Anidulafungin yarı sentetik bir ekinokandin,

Aspergillus nidulanSın

bir fermantasyon ürününden sentezlenen bir lipopeptittir.

Anidulafungin memeli hücrelerinde bulunmayan, ama fungal hücrelerde bulunan bir enzim olan 1,3-P-D glukan sentazı seçici olarak inhibe eder. Bu durum fungal hücre duvarının temelbileşeni olan 1,3-P-D-glukanın oluşumunun inhibisyonu ile sonuçlanır. Anidulafungin

Candida

türlerine karşı fungisidal etkililik ve

Aspergillus fumigatus

hiflerinin aktif hücre üreme bölgelerine karşı etkinlik göstermiştir.

İn vitroetkililik

Anidulafungin

C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei ve C. tropicalis'ain vitro

aktivite sergilemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı için bkz. “Klinik etkililik vegüvenlilik”.

Hedef genin etkin noktalarındaki mutasyonlu izolatlar, klinik başarısızlık veya alevlenmiş enfeksiyonlar ile ilişkili bulunmuştur. Pek çok klinik olgu, kaspofungin tedavisinikapsamaktadır. Ancak hayvanlarla yapılan deneylerde bu mutasyonlar, tüm ekinokandinlereçapraz direnç göstermiş ve bu yüzden bu tip izolatlar, anidulafungin ile daha fazla klinikdeneyim elde edilene kadar ekinokandine dirençli olarak sınıflandırılmıştır.

Anidulafunginin,

Kandidain vitroC. parapsilosisKandida

türlerindekinden daha yüksektir.

Kandida türlerinin anidulafungine karşı duyarlılığını ve ilgili açıklayıcı kırılma noktalarını test etmek için Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafındanstandardize bir teknik belirlenmiştir.

Tablo 2. EUCAST kırılma noktaları

Kandida türleri MİK kırılma noktası (mg/L) <S (Duyarlı) >R (Dirençli) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 4 4 Diğer Kandida türleri1 Kanıtlar yetersiz

^Türle ilgili olmayan kırılma noktaları ağırlıklı olarak, PK/PD verileri temelinde belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Bunlaryalnızca spesifik kırılma noktaları olmayan organizmalar için kullanıma yöneliktir.

İn vivoetkililik

Parenteral olarak uygulanan anidulafungin immünkompetan ve immünokompromize olan fare ve tavşan modellerinde

CandidaCandida

türlerinin organ yükünü azaltmıştır.

Deneysel enfeksiyonlar arasında nötropenik tavşanlarda yaygın

C. albicansC. albicans'lıC. glabrata'lıKlinik etkililik ve güvenlilik

Kandidemi ve diğer invasif kandidiyazis formları

Anidulafunginin güvenlilik ve etkililiği kandidemisi olan nötropenik olmayan hastalarda ve derin doku kandida enfeksiyonu veya apse oluşturan bir hastalığı

(CandidaC. kruseiCandida

türleri için negatif olması koşuluylaen az 10 günlük intravenöz tedavi sonrasında oral flukonazole geçmesine izin verilmiştir.

Çalışma ilacından en az bir doz alan ve çalışmaya dahil edilmeden önce normalde steril bir yerden

Candida

türleri için kültürü pozitif çıkmış olan hastalar modifiye edilmiş tedavi-amaçlı[MITT] popülasyona dahil edilmiştir. İntravenöz tedavinin sonunda MITT popülasyonlarındagenel yanıtı ölçen birincil etkililik analizinde, anidulafungin önceden belirlenmiş iki aşamalıbir istatistiksel karşılaştırmada flukonazol ile kıyaslanmıştır (superiorite ile devam eden non-inferiorite). Genel yanıtın başarılı olması için klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyongerekmektedir. Hastalar tüm tedavi sona erdikten sonra altı hafta süreyle takip edilmiştir.

İki yüz elli altı (16 ile 91 yaşları arasında) hasta tedavi görecek şekilde randomize edilmiş ve

Belge DceniazbirdozçalışffiafilacBalffii|tsriYAniüi^^ngin grUptafibaş^'anig^favenşofc'izole/editeteitürC.

alhicansC. glabrataC. parapsilosisC. tropicalis

(%11,8, %9,3) (son üç türün izolatları sırasıyla20, 13 ve 15) olmuştur. Hastaların çoğunda APACHE II puanları 20'ye eşit ya da 20'den azdırve çok azı nötropeniktir.

Genel ve çeşitli alt grupları kapsayan aşağıda tablo 3'de verilmiştir.

Tablo 3. MITT popülasyonunda genel başarı: Primer ve sekonder sonlanım noktaları

Anidulafungin Flukonazol Grup farkıa (95% GA) İ.V. Tedavi sonu (1° sonlanım noktası) 96/127 (%75,6) 71/118 (%60,2) 15,42 (3,9, 27) Sadece kandidemi 88/116 (%75,9) 63/103 (% 61,2) 14,7 (2,5, 26,9) Diğer steril alanlar b 8/11 (% 72,7) 8/15 (% 53,3) - Peritonal sıvı /IAc apseler 6/8 5/8 Diğer 2/3 3/7 C. alhicans'd 60/74 (% 81,1) 38/61 (% 62,3) - Albicans olmayan türler d 32/45 (% 71,1) 27/45 (% 60) - Apache II skoru < 20 82/101 (%81,2) 60/98 (% 61,2) - Apache II skoru > 20 14/26 (% 53,8) 11/20 (% 55) - Nötropenik olmayan (ANC, hücre/mm3 > 500) 94/124 (%75,8) 69/114 (%60,5) Nötropenik (ANC, hücre/mm3 < 500) 2/3 2/4 Diğer sonlanım noktalarında Tüm tedavilerin sonunda 94/127 (%74) 67/118 (%56,8) 17.24 (2,9, 31,6)e 2 haftalık takip 82/127 (%64,6) 58/118 (%49,2) 15.41 (0,4, 30,4)e 6 haftalık takip 71/127 (%55,9) 52/118 (%44,1) 11.84 (-3,4, 27)e

^aAnidulafungin eksi flukonazol olarak hesaplanmıştır. ^b Eş zamanlı kandidemi ile birlikte veya ayrı^c Intra-abdominal

^d Tek temel patojenli hastaları gösteren veriler

^e %98,3 güven aralığı, ikincil zaman noktalarının çoklu karşılaştırılması için ayarlanmış post hoc

Hem anidulafungin hem de flukonazol kolları ile görülen ölüm oranları aşağıdaki tablo 4'te verilmiştir.

Tablo 4. Mortalite

Anidulafungin Flukonazol Tüm çalışma mortalitesi 29/127 (% 22,8) 37/118 (% 31,4) Çalışma tedavisi sırasında mortalite 10/127 (% 7,9) 17/118 (%14,4) Candida enfeksiyonuna bağlı mortalite 2/127 (% 1,6) 5/118 (% 4,2)

Nötropenik hastalarda ek veriler

Mikrobiyolojik olarak doğrulanmış invazif kandidiyazisi bulunan yetişkin nötropenik hastalarda (mutlak nötrofil sayısı < 500 hücre/mm³ ve beyaz kan hücresi (BKH) < 500hücre/mm³ olarak tanımlanmış veya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olaraksınıflandırılmış) anidulafunginin (200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından intravenözyoldan günde 100 mg) etkililiği, 5 prospektif çalışmadan (kaspofungin ile karşılaştırmalı birçalışma ve karşılaştırmalı olmayan 4 açık etiketli çalışma) gelen birleştirilmiş verilerin biranalizinde değerlendirilmiştir.

Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir. Klinik açıdan stabil olan hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir.Analize toplam 46 hasta dahil edilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür(%84,8; 39/46). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC.kruseiC. parapsilosisC. albicansC. glab^rata

(%15,2; 7/46) olmuştur. Başarılı global yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanımnoktası) 26/46 olurken (%56,5) tüm tedavilerin sonunda 24/46 olmuştur (%52,2). Çalışmasonuna kadar (6 haftalık takip viziti) tüm nedenlere bağlı mortalite 21/46 (%45,7) olaraksaptanmıştır.

İnvazif kandidiyazis görülen yetişkin nötropenik hastalarda (başlangıçta mutlak nötrofil sayısı <500 hücre/mm³ olarak tanımlanmıştır) anidulafunginin etkililiği prospektif, çift kör,

Belge Dcrandörn^ze) Eöffl^ot^tfçsfışmadM/değeHentiirilmişör. 'Uygun ua's?âfafrâff^^^uugin(200'ffig

intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) veya kaspofungin (70 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 50 mg) verilmiştir (2:1randomizasyon). Hastalar, en az 14 gün boyunca tedavi edilmiştir.

Klinik açıdan stabil hastalarda, en az 10 gün çalışma tedavisinden sonra oral azol tedavisine geçişe izin verilmiştir. Çalışmaya, mikrobiyolojik olarak invazif kandidiyazisi (MITTpopülasyonu) doğrulanmış toplam 14 nötropenik hasta kaydedilmiştir (11 hasta anidulafungin;3 hasta kaspofungin). Hastaların çoğunda sadece kandidemi mevcuttur. Başlangıçta izole edilenen yaygın patojenler

C. tropicalisC. parapsilosis (2C. kruseiC. ciferrii

(2anidulafungin, 0 kaspofungin) olmuştur. İntravenöz tedavi sonunda başarılı global yanıt oranı(primer sonlanım noktası), anidulafungin için 8/11(%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100)olarak saptanmıştır (fark -27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Tüm tedavilerin sonunda başarılı globalyanıt oranı ise anidulafungin için 8/11 (%72,7) ve kaspofungin için 3/3 (%100) olmuştur (fark-27,3, %95 GA -80,9, 40,3). Altı haftalık takip vizitine kadar tüm nedenlere bağlı mortaliteanidulafungin için (MITT popülasyonu) 4/11 (%36,4) ve kaspofungin için 2/3 (%66,7) olaraksaptanmıştır.

İnvazif kandidiyazisi (MITT popülasyonu) ve nötropenisi mikrobiyolojik olarak doğrulanmış hastalar benzer şekilde tasarlanmış 4 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayançalışmalardan elde edilen birleştirilmiş verilerin bir analizinde tanımlanmıştır. Anidulafunginin(200 mg intravenöz yükleme dozu ve ardından her gün intravenöz yoldan 100 mg) etkililiği,mutlak nötrofil sayısı <500 hücre/mm³ veya BKH < 500 hücre/mm³ olarak tanımlanmış 22 hastaveya araştırmacı tarafından başlangıçta nötropenik olarak sınıflandırılmış 13 hasta olmak üzere35 yetişkin nötropenik hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastalar en az 14 gün tedavi edilmiştir.Klinik açıdan stabil hastalarda, anidulafungin ile en az 5 ila 10 gün tedaviden sonra oral azoltedavisine geçişe izin verilmiştir. Hastaların birçoğunda sadece kandidemi görülmüştür(%85,7). Başlangıçta izole edilen en yaygın patojenler

C. tropicalisC. albicansC. glabrataC. kruseiC. parapsilosis

(6 hasta) olmuştur. Başarılıglobal yanıt oranı intravenöz tedavi sonunda (primer sonlanım noktası) 18/35 (%51,4) olurkentüm tedavilerin sonunda 16/35 (%45,7) olmuştur. 28. gün itibariyle tüm nedenlere bağlımortalite 10/35 (%28,6) olarak saptanmıştır. Hem intravenöz tedavi sonunda hem de tümtedavilerin sonunda başarılı global yanıt oranı, başlangıçta araştırmacılar tarafından nötropenili

Derin doku enfeksiyonu olan hastalarda ek veriler

Anidulafunginin (200 mg İ.V. yükleme dozunu takip eden günlük 100 mg İ.V. dozu) mikrobiyolojik olarak kesinleşmiş derin doku kandidiyazisi bulunan erişkin hastalardakietkililiği, (1'i karşılaştırmalı, 4'ü ise açık etiketli olmak üzere) 5 prospektif çalışmadan eldeedilen toplu verilerin analizinde değerlendirilmiştir. Hastalar, en az 14 gün süreyle tedaviedilmiştir. 4 açık etiketli çalışmada oral azol terapisine geçişe, en az 5 ila 10 gün sürelianidulafungin tedavisinin ardından izin verilmiştir. Analize toplam 129 hasta dahil edilmiştir.Hastaların yirmi birinde (%16,3) eş zamanlı kandidemi mevcuttur. Ortalama APACHE II skoru14,9'dur (aralık: 2 - 44). En yaygın enfeksiyon bölgeleri arasında peritoneal kavite (%54,3;129'da 70), hepatobiliyer kanal (%7; 129'da 9), plevral kavite (%5,4; 129'da 7) ve böbrek(%3,1; 129'da 4) yer almaktadır. Derin doku bölgesinden izole edilen en yaygın patojenlertemelde,

C. albicansC. glabrataC. tropicalisC. kruseiTablo 5. Derin doku kandidiyazis hastalarında başarılı global yanıt^a ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranı - Toplu analiz ve tüm nedenlere bağlı mortalite oranı - Toplu analiz

EOIVTb'de global başarı yanıtı MITT Popülasyonu Genel 102/129 (%79,1) Peritoneal kavite 51/70 (%72,9) Hepatobiliyer kanal 7/9 (%77,8) Plevral kavite 6/7 (%85,7) Böbrek 3/4 (%75) EOTb'de global başarı yanıtı 94/129 (%72,9) Tüm nedenlere bağlı mortalite 40/129 (%31)

a Başarılı global yanıt, hem klinik, hem de mikrobiyolojik yanıt olarak tanımlanmıştır. b EOIVT, intravenöz tedavi sonu; EOT, tüm tedavilerin sonu

Pediyatrik popülasyon

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, çok uluslu bir çalışmada kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli 1 ay-18 yaş arası 68 pediyatrik hastada anidulafunginingüvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Hastalar yaşa göre (1 ay-2 yaş arası, 2-5 yaş arasıve 5-18 yaş arası) sınıflara ayrılmış ve 35 güne kadar intravenöz yoldan anidulafungin (birincigünde 3 mg/kg yükleme dozu veeardındankl^iims/kg güfllüfeşidame dozu) almış, ardından isteğe

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

bağlı olarak oral yolla alınan flukonazole (6-12 mg/kg/gün, maksimum 800 mg/gün) geçmiştir. Hastalar EOT'den sonra 2. ve 6. haftalarda izlenmiştir.

Anidulafungin alan 68 hastanın 64'ünde mikrobiyolojik olarak doğrulanmış

CandidaCandidaCandida albicansCandidaparapsilosisCandida tropicalis

(9 [%14,1] hasta) olmuştur. Başarılı global yanıt, hembaşarılı klinik yanıt (tedavi veya düzelme) hem de başarılı mikrobiyolojik yanıt (eradikasyonveya farz edilen eradikasyon) elde edilmesi olarak tanımlanmıştır. MITT popülasyonundabaşarılı global yanıta dair genel oranlar Tablo 6'da verilmektedir.

Tablo 6. Yaş grubuna göre başarılı global yanıt özeti, MITT popülasyonu

Başarılı Genel Yanıt, n (%) Zaman noktası Global yanıt 1 ay-2 yaş arası (N=16)n (n/N,%) 2-5 yaş arası (N=18) n(n/N,%) 5-18 yaş arası (N=30)n (n/N,%) Genel (N=64) n (n/N,%) EOIVT Başarılı 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3) %95 GA (41,3, 89) (52,4, 93,6) (47,2, 82,7) (57,6, 81,1) EOT Başarılı 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70) 46 (71,9) %95 GA (41,3, 89) (52,4, 93,6) (50,6, 85,3) (59,2, 82,4) 2 hafta TKP Başarılı 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9) %95 GA (41,3, 89) (46,5, 90,3) (54,1, 87,7) (59,2, 82,4) 6 hafta TKP Başarılı 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2) %95 GA (41,3, 89) (41, 86,7) (47,2, 82,7) (54,3, 78,4)

%95 GA = Clopper-Pearson metodu kullanılarak binominal oranlar için tam %95 güven aralığı; EOIVT = İntravenöz tedavi sonu; EOT = Tüm tedavilerin sonu; TKP = Takip; MITT =Modifiye edilmiş tedavi-amaçlı; N = Popülasyondaki gönüllü sayısı; n = Yanıt veren gönüllüsayısı

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Anidulafunginin farmakokinetiği sağlıklı gönüllüler, özel popülasyonlar ve hastalarda tanımlanmıştır. Sistemik maruz kalmada gönüllüler arasında düşük bir değişkenlik (varyasyonkatsayısı ~%25) saptanmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (günlük idame dozunun iki

^{katı) sonra birinci} gÜ^{nde ul}^^şıİ^mi^ştıK^enli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Do Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Emilim:

İ.V. uygulanan bir preparat olduğundan farmakokinetik özellikleri arasında “emilim” bir inceleme konusu değildir.

Dağılım:

Anidulafunginin farmakokinetiği, hızlı bir dağılım yarı-ömrü (0,5-1 saat) ve total vücut sıvısı hacmine benzer bir şekilde 30-50 litrelik bir dağılım hacmi ile tanımlanır. Anidulafungin insanplazma proteinlerine büyük oranda (>99%) bağlanır. İnsanlarda anidulafunginin belirgin birdokuya dağılımı ile ilgili çalışma yapılmamıştır. Bu yüzden anidulafunginin serebrosipinalsıvıya (CFS) penetrasyonu ve/veya kan-beyin bariyerini geçmesi konusunda bir bilgi yoktur.

Biyotransformasyon:

Anidulafunginin hepatik metabolizması gözlenmemiştir. Anidulafungin sitokrom P450 izoenzimleri ile klinik açıdan önemli bir substrat, indükleyici ya da inhibitör değildir.Anidulafunginin sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlarınmetabolizması üzerinde klinik açıdan önemli etki yaratması olası değildir.

Anidulafungin fizyolojik ısıda ve pH'da, yavaş bir kimyasal bozunmaya uğrayarak antifungal etkinliği olmayan açık halkalı bir peptit haline gelir. Anidulafunginin fizyolojik koşullar altında

in vitroİn vivo

ortamda açık-halkalı ürün daha sonrabozunmuş peptidik ürünlere dönüşür ve ağırlıklı olarak biliyer sistem yoluyla vücuttan dışarıatılır.

Eliminasyon:

Anidulafunginin klirensi yaklaşık 1 L/s'tir. Anidulafunginin plazma konsantrasyon-zaman profilinin büyük bir çoğunluğunu karakterize eden yaklaşık 24 saatlik baskın bir eliminasyonyarı ömrü ile profilin son eliminasyon aşamasını karakterize eden 40-50 saatlik bir son yarı-ömrü vardır.

Tek-dozlu bir klinik çalışmada, sağlıklı gönüllülere işaretlenmiş (¹⁴C) anidulafungin (~88 mg) uygulanmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık %30'u 9 günde dışkıyla atılmış, bunun%10'dan azı bozulmamış ilaçtır. Uygulanan radyoaktif dozun %1'den azı vücuttan idrarlaatılmış olup göz ardı edilir bir renal klirens göstermektedir. Anidulafungin konsantrasyonlarıdoz sonrası 6. günde miktarın alt sınırlarına düşmüştür. Doz sonrası 8. haftada, kan, idrar ve

dışkıda ihmal edilebilir miktarlarda ilaç-kaynaklı radyoaktivite görülmüştür.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

Anidulafungin geniş bir günlük doz aralığında (15-130 mg) doğrusal farmakokinetik göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Mantar enfeksiyonu olan hastalar:

Mantar enfeksiyonu olan hastalarda anidulafunginin farmakokinetiği, popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak sağlıklı gönüllülerde gözlenene benzerdir. 1,1 mg/dk'lıkbir infüzyon hızında günlük 200/100 mg'lık bir dozla, kararlı durum tepe (Cmaks) ve çukurkonsantrasyonları (Cmin) sırasıyla yaklaşık 7 ve 3 mg/L'ye ulaşabilir ve ortalama kararlı durumEAA değeri yaklaşık 110 mg-saat/L'dir.

Vücut ağırlığı:

Her ne kadar ağırlık popülasyon farmakokinetik analizinde klirens açısından değişkenlik kaynağı olarak tanımlansa da, ağırlığın anidulafunginin farmakokinetiği üzerinde düşük orandaklinik önemi vardır.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadınlarda anidulafunginin plazma konsantrasyonları benzerdir. Çoklu doz hasta çalışmalarında, ilaç klirensi erkeklerde biraz daha hızlı olmuştur (yaklaşık %22).

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetik analizi medyan klirens değerinin yaşlı grubu (hastalar >65 yaş, medyan CL = 1,07 l/s) ile yaşlı-olmayan grup (hastalar <65 yaş, medyan CL = 1,22 l/s) arasındabiraz farklılık gösterdiğini, ama klirens aralığının benzer olduğunu göstermiştir.

Köken:

Anidulafunginin farmakokinetiği beyaz, siyah, Asyalı ve Hispanik ırkta birbirine yakındır.

HIV pozitiflik:

Eş zamanlı anti-retroviral tedaviye bakılmaksızın HIV pozitifliğe bağlı doz ayarlaması gerektirmez.

Bu belge

Belge Do

Karaciğer yetmezliği:

Anidulafungin karaciğerde metabolize edilmez. Anidulafunginin farmakokinetiği Child-Pugh sınıfı A, B ya da C karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmiştir. Anidulafunginkonsantrasyonları herhangi bir şiddette karaciğer yetmezliği olan deneklerde artışgöstermemiştir. Her ne kadar Child-Pugh sınıfı C karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAAdeğerinde hafif bir azalma gözlenmiş olsa da, bu azalmanın sağlıklı denekler için gözlenenpopülasyon aralığı tahminlerinin içerisinde olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Anidulafunginin ihmal edilebilir bir renal klirensi vardır (<%1). Hafif, orta, şiddetli derecede ya da son dönem (diyalize-bağımlı) böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan klinik birçalışmada, anidulafunginin farmakokinetiği böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerdegözlenene benzer olmuştur. Anidulafungin diyaliz edilebilir değildir ve hemodiyaliz zamanınabakılmaksızın kullanılabilir.

Pediyatrik popülasyon:

En az 5 günlük dozdan sonra anidulafunginin farmakokinetiği nötropenisi olan 24 immünkompromize pediyatrik (2 ile 11 yaş arası) ve adolesan (12 ile 17 yaş arası) hastadaaraştırılmıştır. Kararlı duruma yükleme dozundan (idame dozunun iki katı) sonraki birincigünde ulaşılmış ve kararlı durum Cmaks ve EAAss dozla orantılı bir şekilde artış göstermiştir. 2ile 17 yaş arası hastalarda 0,75 ve 1,5 mg/kg/gün'lük günlük idame dozlarının ardından sistemikmaruz kalma, sırasıyla 50 ve 100 mg/gün sonrasında yetişkinlerde gözlenene benzer olmuştur.Her iki tedavi rejimi de bu hastalar tarafından iyi tolere edilmiştir.

Prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan bir pediyatrik çalışmada 3 mg/kg yükleme dozu ve 1,5 mg/kg idame dozunun ardından kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli66 pediyatrik hastada (1 ay-18 yaş arası) anidulafunginin farmakokinetikleri araştırılmıştır(Bkz. Bölüm 5.1). Kandidemi dahil olmak üzere invazif kandidiyazisli yetişkin ve pediyatrikhastalardan elde edilen birleşik verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak,yaş gruplarında (1 ay-2 yaş arası, 2-5 yaş arası ve 5-18 yaş arası) genel pediyatrik hastalardakikararlı halde, ortalama maruziyet parametreleri (EAA0-24,ss ve Cmin,ss), 200 mg yükleme dozu ve100 mg/gün idame dozu alan gönüllülerdeki parametrelerle benzer olmuştur. Yaş gruplarıarasında, vücut ağırlığına göre düzeltilmiş CL (L/sa/kg) ve kararlı haldeki dağılım hacmi (L/kg)

Bu belge

benzer olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üç aylık çalışmalarda, sıçan ve maymunlarda öngörülen klinik terapötik maruz kalmanın 4 ila 6 katı yükseği dozlarda, enzimlerde yükselme ve morfolojik değişimler içeren karaciğertoksisitesi bulgusuna rastlanmıştır. Anidulafungin ile yapılan

in vitroin vivo

genotoksisiteçalışmalarında genotoksik potansiyel bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan uzundönemli çalışmalar anidulafunginin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amacıylayapılmamıştır.

Sıçanlara anidulafungin verilmesi, erkek ve kadın fertilitesi dahil üreme üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Anidulafungin sıçanlarda plasenta duvarını aşmış ve fetal plazmada tespit edilmiştir. Embriyo-fetus gelişim çalışması 100 mg/gün olarak önerilen terapötik idame dozunun 0,2-2katı dozlarda sıçanlarda, 1-4 katı dozlarda da tavşanlarda gerçekleştirilmiştir. Test edilen enyüksek dozda anidulafungin sıçanlarda ilaç ile alakalı gelişimsel toksisiteye sebep olmamıştır.Tavşanlarda gözlenen gelişimsel etkiler (fetus kilolarında biraz azalma) yüksek doz grubundaoluşmuştur. Bu doz aynı zamanda maternal toksisite de yaratmıştır.

Enfekte olmamış yetişkinlerde ve yenidoğan sıçanlarda tek dozdan sonra anidulafunginin beyindeki konsantrasyonu düşüktür (beyin plazma oranı yaklaşık 0,2).Bunun yanında enfekteolmamış yenidoğan sıçanlarda 5 günlük dozdan sonra beyindeki konsantrasyon artmıştır (beyinplazma oranı yaklaşık 0,7). Yaygın kandidiyazisli tavşanlarda ve merkezi sinir sistemi (MSS)

CandidaCandida

meningoensefalitin tavşan modelleri üzerindeki farmakokinetik-farmakodinamikçalışmalarının sonuçları, MSS dışı dokulara kıyasla MSS dokularındaki enfeksiyonlarınoptimum şekilde tedavi edilmesi için daha yüksek dozlarda anidulafungin gerektiğinigöstermiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Sıçanlara 3 doz seviyesinde anidulafungin verilmiş ve 1 saat içinde ketamin ve ksilizin kombinasyonu kullanılarak uyutulmuşlardır. En yüksek doz alan sıçan grubu anestezi ileşiddetlenmiş infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar deneyimlemişlerdir. Orta doz alan sıçan grubundada benzer reaksiyonlar görülmüş fakat sadece anestezi uygulanmasından sonra bu reaksiyonlarortaya çıkmıştır. Anestezi varlığında veya yokluğunda en düşük doz alan grupta herhangi biryan etki görülmemiştir. Ayrıca orta doz alan grupta da anestezi yokluğunda infüzyon ile ilgiliyan etkiler ortaya çıkmamıştır.

Genç sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, yetişkin hayvanlara kıyasla anidulafungin hepatotoksisitesine daha yüksek duyarlılık göstermemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Fruktoz

Mannitol (E421)

Polisorbat 80 (E433)

Tartarik asit (E334)

Sodyum hidroksit ve/veya hidroklorik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, “Bölüm 4.2 Uygulama Şekli”nde belirtilenler dışında diğer tıbbi ürünler ya da elektrolitler ile karıştırılmamalı ya da birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Toz, 25^oC'ye kadar olan sıcaklıklara 96 saate kadar maruz kalabilir ve sonrasında buzdolabına geri konulabilir.

Sulandırılmış çözelti

Sulandırılmış çözeltinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25°C'de 24 saat boyunca ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan, iyi aseptik uygulamaları takiben, sulandırılmış çözelti 25°C'de saklandığında 24 saate kadar kullanılabilir.

İnfüzyon çözeltisi

Dondurmayınız.

İnfüzyon çözeltisinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 25°C'de 48 saat boyunca ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan, iyi aseptik uygulamaları takiben, infüzyon çözeltisi hazırlandıktan sonra 25°C'de saklandığında 48 saate kadar kullanılabilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C'de buzdolabında saklayınız.

Tıbbi ürünün sulandırılmasından ve seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için Bölüm

6.3.'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 mg liyofilize toz içeren, 30 mL kapasiteli tip I renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

2017/162

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.03.2017 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ