Cardovol 100 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBB I ÜRÜNÜN ADI

CARDOVOL 100 mg tablet

2. KALİTATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİMETKIN MADDE:

Metoprolol tartarat 100 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 48,668 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet.

Beyaz-beyazımsı renkli yuvarlak, bikonveks tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon: Monoterapi şeklinde veya diğer antihipertansifler örn: diüretik periferikvazodilatör veya bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü ile birliktekombinasyon halinde.

• Angina pektoris: Uzun süreli profilaksi için. Gerektiğinde akut krizleri yatıştırmak içinnitrogliserin kullanılmalıdır.

• Supraventriküler ve ventriküler aritmileri içeren kardiyak taşiaritmi.

• Teyid edilmiş veya şüpheli miyokard enfarktüsü, miyokard enfarktüsten sonraki sekonderkoruma için.

• Hipertiroidizm (yardımcı tedavi olarak).

• Palpitasyonlu fonksiyonel kalp hastalıkları.

• Migrenin önlenmesi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Dozaj her bir hastanın şartlarına adapte edilmelidir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde aşağıdaki dozlarda kullanılır:

Hipertansiyon:

Günlük oral doz 100-200 mg, sabah tek doz halinde veya ikiye bölünmüş dozlar halinde (sabah ve akşam) alınır. Gerekirse ek olarak bir diğer antihipertansif verilebilir.

Angina pektoris:

Günlük oral doz 100-200 mg ikiye bölünmüş dozlar halinde alınır. Gerektiğinde günlük doz 400 mg'a kadar yükseltilebilir.

Kardiyak taşiaritmi:

Günlük doz 100-150 mg doz 2-3'e bölünerek uygulanır. Gerekirse günlük doz 300 mg'a kadar yükseltilebilir.

Miyokard enfarktüsü:

Önerilen doz hastanın hemodinamik durumuna göre azaltılabilir.

Akut safhanın tedavisinden sonra idame tedavisi CARDOVOL Tablet ile yapılır. Günlük doz 200 mg'dir, iki eşit doza bölünerek verilir. Tedavi en az 3 ay sürdürülmelidir.

Hipertiroidizm:

Günlük oral doz 150-200 mg (400 mg'a kadar yükseltilebilir) 3-4'e bölünmüş dozlar halinde alınır.

Palpitasyonlu fonksiyonel kalp hastalıkları:

Günlük oral doz 100 mg sabah tek doz halinde uygulanır; gerektiğinde doz 200 mg'a çıkarılır ve ikiye bölünmüş dozlar halinde kullanılır (sabah ve akşam).

Migrenin önlenmesi:

Günlük oral doz 100 mg sabah tek doz halinde uygulanır; gerektiğinde günlük doz 200 mg'a çıkarılır ve ikiye bölünmüş dozlar halinde kullanılır (sabah ve akşam).

Uygulama şekli:

Oral tedavi için, tabletler çiğnenmeksizin bir bardak su ile yutulmalıdır.

CARDOVOL her zaman öğünlerle standart bir şekilde alınmalıdır. Eğer hekim hastadan CARDOVOL'u kahvaltıdan önce ya da kahvaltıyla birlikte almasını isterse, bu durumda hastatedavi boyunca CARDOVOL'u aynı takvimi takip ederek almaya devam etmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda CARDOVOL için doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda CARDOVOL kan düzeyleri dikkate değer oranda artabilir. Dolayısıyla CARDOVOL dikkatli bir şekilde ve 25 mg gibi düşük dozlardabaşlatılmalı ve klinik yanıta göre aşamalı doz titrasyonu yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

CARDOVOL'un içeriğindeki metoprolol tartaratın pediyatrik hastalarda güvenliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Pediyatrik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon (>65 yaş):

Geriyatrik hastalarda CARDOVOL için doz ayarlaması gerekli değildir fakat artmış advers olay olasılığı nedeniyle dikkatli uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Metoprolol ve benzer türevlere veya yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı bilinen aşırı duyarlılık, diğer beta-blokörlere aşırı duyarlılık (beta-blokörler arasında çaprazduyarlılık oluşabilir),

İkinci veya üçüncü derece atriyoventriküler blok,

Dekompanse kalp yetmezliği,

Klinik olarak anlamlı sinüs bradikardisi (kalp atım hızı dakikada 45 ila 50'den daha az), Hasta sinüs sendromu,

Şiddetli periferal arteriyel dolaşım bozuklukları,

Kardiyojenik şok,

Tedavi edilmemiş feokromasitoma (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

Hipotansiyon,

Şiddetli bronşiyal astımı veya şiddetli bronkospazm öyküsü olan hastalar,

Metabolik asidoz,

Miyokard enfarktüsü geçirmiş, kalp atım hızı dakikada <45-50, P-R aralığı >0.24 saniye, sistolik kan basıncı <100 mm Hg olan hastalarda ve/veya şiddetli kalp yetmezliğindeCARDOVOL kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Advers ilaç reaksiyonları:

Bronkospastik hastalıklar:

Genel olarak bronkospastik hastalıkları olanlara CARDOVOL dahil beta-blokörler verilmemelidir. Ancak, hafif veya orta derecede bronkospastik hastalarda diğer uygunilaçların tolere edilmediği veya etkisiz oldukları durumlarda, göreceli kardiyoselektifolmasından dolayı CARDOVOL dikkatle verilebilir. betaı seçiciliği tam olmadığından beta2agonisti birlikte uygulanmalı ve CARDOVOL'un etkili olan en düşük dozu kullanılmalıdır.

Diyabetik hastalarda:

CARDOVOL, özellikle insülin veya hipoglisemik bileşikleri kullanan diabetes mellituslu hastalarda (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)dikkatle kullanılmalıdır. Diyabetik hastalar, CARDOVOL dahil beta-blokörlerin hipoglisemiile oluşan taşikardiyi maskelediğine dair uyarılmalıdır; ancak hipogliseminin baş dönmesi veterleme gibi diğer belirtileri anlamlı olarak baskılanamaz ve terleme artabilir.

Kardiyovasküler sistem:

CARDOVOL dahil beta-blokörler tedavi edilmemiş olan konjestif kalp yetmezliğinde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Öncelikle bu durum stabilizeedilmelidir.

Atriyoventriküler iletim üzerine negatif etki göstermesinden dolayı, CARDOVOL dahil beta-blokörler 1. derece atriyoventriküler blok olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Eğer hastada bradikardide bir artış meydana gelirse (kalp atımı dakikada 50-55 atımdan az) dozaj kademeli olarak azaltılmalı veya tedavi kademeli olarak kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Miyokard infarktüsü:

Miyokard infarktüsü olan hastalarda eğer anlamlı hipotansiyon meydana gelirse, CARDOVOL kesilmeli ve hastanın hemodinamik durumu ve miyokard iskemisinin düzeyidikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Yoğun hemodinamik takip gerekli olabilir ve uyguntedavi araçları kullanılmalıdır. Eğer hipotansiyon anlamlı bradikardi ya da atriyoventrikülerblokla bağlantılıysa tedavi bunların geri döndürülmesine yönelik olmalıdır.

Periferik dolaşım bozukluğu:

Periferik arteriyel dolaşım bozukluğu olan hastalarda (örn. Raynaud hastalığı veya olgusu, intermittan klaudikasyon), beta-blokör tedavisi bu gibi durumları ağırlaştırdığındanCARDOVOL dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Feokromositoma:

Feokromositoma olduğu bilinen veya olmasından şüphe edilen hastalarda, CARDOVOL her zaman alfa-blokörle birlikte kombine halde ve alfa-blokör başlatıldıktan sonra verilmelidir(Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Anestezi ve ameliyat:

Kronik olarak uygulanan beta-blokör tedavisi önemli bir ameliyattan önce rutin olarak geri çekilmemelidir. Kalbin refleks adrenerjik uyarılara yanıt yeteneğinin bozulması, genelanestezi ve cerrahi prosedürlerin risklerini arttırabilir. Eğer CARDOVOL ile tedavi edilenhastada genel anestezi gerekiyorsa, hastanın beta-blokör kullandığı anesteziste bildirilmelidir.Mümkün olduğunca düşük kardiyodepresan etkiye sahip bir anestetik ajan kullanılmalıdır(Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Ameliyattanönce CARDOVOL dahil beta-blokör ile tedavinin kesilmesi gerekliliği düşünülüyorsa, bukademeli olarak yapılmalı ve genel anesteziden önce 48 saat içinde bu işlemtamamlanmalıdır.

Ani geri çekilme:

CARDOVOL tedavisi özellikle iskemik kalp hastalığı olan hastalarda aniden kesilmemelidir. Mümkün olduğundan CARDOVOL 10 günlük bir periyotta kademeli olarak kesilmeli, dozlarson 6 günde 25 mg'a azaltılmalıdır. Kesme sırasında hasta yakın gözlem altında tutulmalı vegerektiğinde replasman tedavisi başlatılmalıdır. Angina pektorisin ağırlaşmasını önlemek için,dozaj kademeli olarak 1-3 haftada azaltılmalı ve gerekirse aynı zamanda replasman tedavisinebaşlanmalıdır.

Anafilaktik reaksiyonlar:

Diğer bileşiklerle artan anafilaktik reaksiyonlar özellikle beta-blokör alan hastalarda şiddetli olabilir ve normal dozlarda adrenaline direnç gösterebilir. Yüksek anafilaksi riski bulunanhastalarda CARDOVOL dahil beta-blokör kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.

Prinzmetal angina:

Beta-blokörler Prinzmetal anginada (variant tip angina pektoris) angina ataklarının sayısını ve süresini arttırabilir. Bu tür hastalarda CARDOVOL gibi nispeten selektif olan beta 1-reseptörblokörleri kullanılabilir, ancak son derece dikkatli olunmalıdır.

Tirotoksikoz

Beta-blokörler tirotoksikozun bazı klinik belirtilerini maskelerler. Bu nedenle, tirotoksikozu olan veya oluşmasından şüphe edilen hastalarda CARDOVOL kullanırken tiroid ve kardiyakfonksiyonları yakından izlenmelidir.

Okulomukokutanöz sendromu:

Tam okulomukokutanöz sendromu metoprolol tartarat kullanımında bildirilmemiştir. Ancak, bu sendromun bir kısmı (tek başına veya ara sıra ciltte kızarıklıkla birlikte gözlerin kuruması)meydana gelmiştir. Metoprolol tartarat tedavisine son verildiğinde çoğu zaman bu belirtilerortadan kalkar. Hastalar potansiyel oküler etkilere karşı dikkatle gözlenmelidir. Eğer bu gibietkiler oluşursa, CARDOVOL'un bırakılması düşünülmelidir.

Etkileşimler:

Verapamil (fenilalkilamin) tipi kalsiyum kanal blokörü CARDOVOL alan hastalara intravenöz yoldan verilmemelidir; çünkü bu durumda kardiyak arest riski bulunmaktadır(Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Özel popülasyonlar:

Hepatik yetmezliği:

Metoprolol güçlü hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve başlıca karaciğerde metabolize olarak elimine edilir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle, hepatikyetmezliği metoprololün sistemik biyoyararlanımını arttırabilir ve total klerensi azaltabilir;plazma konsantrasyonlarında artışa yol açar. Doz ayarlanmasına ihtiyaç duyulabilir.

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Kan basıncında veya kalp atım hızında çok belirgin bir azalma, hayati organlara giden kanın yetersiz düzeylere düşmesine neden olabilir.

CARDOVOL, laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tavsiye edilmeyen eş zamanlı kullanım sonucunda gözlemlenen etkileşimler:

Dikkate alınan etkileşimler:

Metoprolol üzerinde etkilere neden olan etkileşimler:

Diğer antihipertansif ilaçlar:

CARDOVOL ve diğer antihipertansif ilaçların kan basıncı üzerine aditif etkisi vardır. Aynı zamanda katekolamin tüketen ilaçları, diğer beta-blokörleri (göz damlası şekli de dahil,timolol gibi) veya MAO inhibitörleri alan hastalar gözetim altında tutulmalıdırlar. Ayrıca, geridönüşümsüz bir MAO inhibitörü ile eşzamanlı uygulamanın bırakılmasını takiben 14 günekadar teorik olarak olasılıkla anlamlı hipertansiyon meydana gelebilir.

Kalsiyum kanal blokörleri (oral kullanım):

Bir beta-adrenerjik antagonistin bir kalsiyum kanal blokörü ile eşzamanlı uygulanması, negatif kronotropik ve inotropik etkiler nedeniyle miyokard kontraktilitesinde aditif birazalmaya yol açabilir. CARDOVOL ile birlikte verapamil tipte oral kalsiyum kanal blokörükullanan hastalar gözetim altında tutulmalıdırlar.

Anti-aritmik ilaçlar:

Beta-blokörler anti-aritmik ajanların negatif inotropik etkisini ve onların atriyal iletim süresi üzerindeki etkisini arttırabilir. Özellikle daha önceden sinüs nodu disfonksiyonu olanhastalarda eşzamanlı amiodaron uygulaması, bradikardi, sinüs aresti ve atriyoventriküler blokdahil olmak üzere aditif elektrofizyolojik etkilere neden olabilir. Kinidin, tokainid,prokainamid, ajmalin, amiodaron, flekainid ve dizopiramid gibi anti-aritmik ajanlar,CARDOVOL'un kalp atımı ve atriyoventriküler iletim üzerindeki etkilerini güçlendirebilir.

Nitrogliserin:

Nitrogliserin CARDOVOL'un hipotansif etkisini arttırabilir.

Genel anestezikler:

Bazı inhalasyon anestezikleri beta-blokörlerin kardiyodepresan etkilerini arttırabilir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

CYP2D6 inhibitörleri:

Bu enzimin güçlü inhibitörleri metoprololün plazma konsantrasyonunu arttırabilir. CYP2D6'nın güçlü inhibisyonu zayıf metabolize edici fenotipine değişimle sonuçlanabilir(Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle metoprolol ile güçlü CYP2D6inhibitörleri uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bilinen klinik açıdan önemli güçlü CYP2D6inhibitörleri fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, bupropion, klomipramin,desipramin gibi antidepresanlar, klorpromazin, flufenazin, haloperidol, tiyoridazin gibiantipsikotikler, kinidin ya da propafenon gibi antiaritmikler, ritonavir gibi antiretroviraller,difenhidramin gibi antihistaminikler, hidroksiklorokin ya da kinidin gibi antimalaryaller,terbinafin gibi antifungaller.

Hidralazin

Hidralazinin eşzamanlı uygulanması metoprololün presistemik metabolizmasını inhibe edebilir ve artmış metoprolol konsantrasyonlarına yol açabilir.

Digitalis glikozidleri:

Dijital glikozidleriyle birlikte kullanımı bradikardide artış ve/veya atriyoventriküler iletim süresinde artmaya neden olabilir. Kalp atış hızı ve PR aralığının izlenmesi önerilmektedir.

Sempatomimetikler:

Adrenalin, noradrenalin, izoprenalin, efedrin, fenilefrin, fenilpropanolamin ve ksantin türevleri dahil sempatomimetik ilaçların (antitüssifler ya da burun ve göz damlaları dahil) birbeta-blokör ile eşzamanlı uygulanması terapötik etkilerin karşılıklı inhibisyonu nedeniylepresör yanıtı arttırabilir ve hipertansiyona yol açabilir. Ancak bu, seçici olmayan beta-blokörlere oranla terapötik dozlarda betaı-seçici ilaçlarla daha az meydana gelmektedir.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar:

COX-2 inhibitörleri dahil olmak üzere non steroidal anti-inflamatuvar ilaçların bir beta-blokörle eşzamanlı uygulanması, büyük olasılıkla non steroidal anti-inflamatuvar ilaçların neden olduğu renal prostaglandin sentezinin inhibisyonu ve sodyum ve sıvı tutulumunun birsonucu olarak metoprololün antihipertansif etkisini azaltabilir.

Hepatik enzim indükleyiciler:

Enzim indükleyici ilaçlar metoprololün plazma konsantrasyonlarını etkileyebilir. Örneğin metoprololün plazma konsantrasyonları rifampisin tarafından azaltılır.

Diğer ilaçlar üzerinde etkilere neden olan etkileşimler:

Anti-adrenerjik ajanlar:

Guanetidin, betanidin, reserpin, alfa-metildopa ya da klonidin gibi alfa-adrenerjik blokörlerin antihipertansif etkisi beta-blokörle birlikte artabilir. Beta-adrenerjik blokörler, prazosinin ilkdozunun postüral hipotansif etkisini, büyük olasılıkla refleks taşikardiyi engelleyerekarttırabilir. Buna karşılık beta adrenerjik blokörler, hastalar eşzamanlı klonidin ve beta-adrenerjik blokör alırken klonidinin geri çekilmesine verilen hipertansif yanıtı dayükseltebilir. Klonidinle birlikte CARDOVOL kullanan hastalarda, eğer klonidin tedavisineson verilecekse, CARDOVOL kullanımına klonidinin kesilmesinden birkaç gün önce sonverilmelidir.

Antidiyabetik ilaçlar, insülin:

Beta-blokörler hipoglisemiye verilen olağan hemodinamik yanıtı etkileyebilir ve kan basıncında şiddetli bradikardi ile bağlantılı bir artış meydana getirebilir. İnsülin kullanandiyabetik hastalarda, beta-blokör tedavisi artan veya uzun süre devam eden hipoglisemi ileilişkili olabilir. Beta-blokörler sulfonil ürelerin hipoglisemik etkilerini antagonize de edebilir.Seçici olmayan beta-blokörlere oranla CARDOVOL gibi beta1-seçici ilaçlarla bu etki riskidaha düşüktür. Ancak; CARDOVOL kullanan diyabetik hastalar diyabet kontrol altınaalınıncaya kadar izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Lidokain (ksilokain):

Metoprolol lidokainin klerensini azaltabilir ve böylece lidokain etkilerinin artmasına neden olabilir.

Lignokain:

Metoprolol lignokainin eliminasyonunu azaltabilir.

Prazosin:

İlk prazosin dozunu takip eden akut postüral hipotansiyon, CARDOVOL dahil olmak üzere daha önce bir beta-blokör almakta olan hastalarda artabilir.

Ergot alkaloidi:

Beta-blokörlerle eşzamanlı uygulama ergot alkaloidlerinin vazokonstriktif etkisini arttırabilir.

Beta-blokörlerin sempatik ganglion blokörleri, diğer beta blokörler (göz damlası formunda olanlar dahil) veya MAO inhibitörleri ile birlikte kullanıldıkları durumlarda dikkatliolunmalıdır.

Dipridamol:

Genel olarak beta-blokör uygulaması dipridamol enjeksiyonundan sonra dikkatli bir nabız takibi ile birlikte dipridamol testinden önce kesilmelidir.

Alkol:

Birlikte alındıklarında metoprolol alkolün farmakokinetik parametrelerini değiştirebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda herhangi bir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C (İlk trimester)

D (2. ve 3. trimesterler)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik tanısının doğrulanmasını takiben acilen doktor bilgilendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda metoprolol kullanımı ile ilgili verilerin miktarı sınırlıdır.

Gebeliğin ilk trimesterinde metoprolol ile deneyim sınırlıdır fakat metoprolole bağlı fetal malformasyon bildirilmemiştir. Bununla birlikte, beta-blokörler plasental perfüzyonuazaltabilirler. Metoprolol plasentaya geçer.

Sınırlı hayvan verileri üreme toksisitesi açısından doğrudan ya da dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Fötusun/annenin maruzkaldığı risk bilinmemektedir.

CARDOVOL yalnızca belirgin şekilde gerekli olduğunda gebe kadınlara verilmelidir.

Gebelik sırasında CARDOVOL ile tedavi durumunda, mümkün olan en düşük doz kullanılmalı ve uterus kontraktilitesindeki artışı ve beta-blokajının yeni doğan bebeküzerindeki etkilerini (örneğin bradikardi, hipoglisemi) önlemek için doğumdan 2 ila 3 günönce tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Az miktarda metoprolol anne sütüne geçmektedir; terapötik dozlarla günde 1 L anne sütü tüketen bir bebek 1 mg'dan az bir metoprolol dozu almış olacaktır. Yine de anne sütü ilebeslenen bebekler beta- reseptörlerin blokajina ait belirti veya semptomlar yönündenyakından takip edilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

CARDOVOL'un insan fertilitesi üzerindeki etkileri incelenmemiştir.

Metoprolol tartarat erkek sıçanlarda bir terapötik doz düzeyinde spermatogenezi etkilemiştir; diğer yandan hayvan fertilitesi çalışmalarında çok daha yüksek dozlarda döllenme oranlarınıetkilememiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CARDOVOL tedavisi sırasında baş dönmesi, yorgunluk ya da görme bozukluğu meydana gelebilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler) ve bu nedenle hastanın araba ya da makinekullanma yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda gözlenen advers ilaç reaksiyonlarının getirilmiş özeti

Klinik çalışmalarda gözlenen advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaç reaksiyonları sıklığa göresıralanmaktadır ve en sık reaksiyonlar birinci sıradadır. Her bir sıklık gruplaması içindeadvers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Buna ek olarak her biradvers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisi aşağıdaki standart terimleri temel almaktadır(CIOMS III): çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Trombositopeni

Psikiyatrik hastalıklar:

Seyrek: Depresyon, kabuslar

Çok seyrek: Kişilik bozuklukları, halüsinasyonlar

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı

Seyrek: Bilinç düzeyinde bozulma, uyuklama, uykusuzluk, parestezi

Göz hastalıkları:

Çok seyrek: Görme bozukluğu (ör: bulanık görme), göz kuruluğu, gözde tahriş

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Çok seyrek: Kulak çınlaması, işitme güçlükleri¹ (ör: hipoakuzi ve sağırlık)

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Bradikardi

Seyrek: Kardiyak yetmezlik, aritmiler, palpitasyon Çok seyrek: İletim bozuklukları, göğüs ağrı

Vasküler hastalıklar:

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon (bazen senkop ile birlikte)

Seyrek: Ödem, Raynaud fenomeni Çok seyrek: Gangren²

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın: Efora bağlı nefes darlığı Seyrek: Bronkospazm^{1 2 3}Çok seyrek: Rinit

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Bulantı ve kusma, karın ağrısı Seyrek: Diyare veya konstipasyonÇok seyrek: Ağız kuruluğuBilinmiyor: Retroperitoneal fibrozis⁴

Hepatobiliyer hastalıklar:

Bilinmiyor: Hepatit

Deri ve derialtı doku bozuklukları

Seyrek: Deri döküntüleri (ürtiker şeklinde, psoriaziform ve distrofik deri lezyonları) Çok seyrek: Fotosensitivite reaksiyonu, hiperhidrozis, alopesi, psoriasisin kötüleşmesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Seyrek: Kas spazmları Çok seyrek: Artrit

Üreme sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Erektil fonksiyon bozukluğu, libido bozukluğu Bilinmiyor: Peyroni hastalığı⁴

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk

Araştırmalar

Çok seyrek: Kilo artışı, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Spontan raporlarda ve literatür vakalarında bulunan advers ilaç reaksiyonları (bilinmiyor)

Aşağıdaki advers reaksiyonlar spontan vaka raporları ve literatür vakaları yoluyla metoprolol tartarat ile kazanılan pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsizboyuttaki bir popülasyondan gönüllülük ilkesine dayalı olarak bildirildiğinden ve karıştırıcıfaktörlere tabi olduğundan sıklıklarını güvenilir bir şekilde belirlemek mümkün değildir ve bunedenle bilinmiyor olarak kategorize edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA'da sistemorgan sınıflarına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaçreaksiyonlar azalan ciddiyete göre sunulmaktadır.

Spontan raporlarda ve literatürde bulunan advers ilaç reaksiyonları (bilinmiyor)Sinir sistemi bozuklukları

Konfüzyonel durum

Araştırmalar

Kan trigliseridlerinde artma, yüksek yoğunluklu lipoproteinde (HDL) azalma

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e- posta: [email protected]; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz a şımı ve tedavisi

Belirtiler ve semptomlar:

CARDOVOL'un aşırı dozuna bağlı şiddetli hipotansiyon, sinus bradikardisi, atriyoventriküler blok, miyokard infarktüsü, kalp yetmezliği, kardiyojenik şok, kalp durması, bronkospazm,şuur kaybı (ve hatta koma), konvülsiyonlar, bulantı, kusma ve siyanoz ve ölüme yol açabilir.

Birlikte alkol, antihipertansifler, kinidin veya barbituratlar alınması belirti ve semptomları ağırlaştırır.

Doz aşımının ilk belirtileri ilaç alındıktan sonra 20 dakika-2 saat içinde görülür. Kuvvetli doz aşımının etkileri plazma konsantrasyonlarında azalmaya rağmen birkaç gün devam eder.

Tedavi:

Hastalar hastaneye yatırılmalı ve genel olarak yoğun bakım ünitesinde sürekli olarak kardiyak fonksiyon, kan gazları ve kan biyokimyası izlenmelidir. Suni solunum veya kalp pili takılmasıgibi acil destekleyici ölçümler gerekirse yapılmalıdır. Görünüşte iyi olan ve küçük miktardadoz aşımı bulunan hastalar dahi en az 4 saat süreyle zehirlenme bulguları açısından yakındantakip edilmelidir.

Potansiyel hayatı tehdit edici aşırı doz alımında, ilacın gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılması için kusma uyarılmalı veya mide yıkanmalı (CARDOVOL alımından sonraki4 saat içindeyse) ve/veya aktif kömür kullanılmalıdır. Hemodiyaliz metoprolol eliminasyonuiçin yararlı olmamaktadır.

Doz aşımının diğer klinik belirtileri modern yoğun bakım yöntemlerine dayalı bir şekilde semptomatik olarak tedavi edilmelidir.

Aşırı dozdan sonra beta-blokör yoksunluk fenomeni (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) oluşabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyoselektif beta-blokör ATC Kodu: C07A B02

Metoprolol kardiyoselektif bir beta-blokördür, yani başlıca bronşlarda ve periferik damarlarda bulunan beta2-reseptörlerini etkilemek için gereken dozdan daha düşük dozlarda, esas olarakkalpte bulunan beta1-reseptörlerini etkiler. Metoprololün ne membran stabilize edici etkisi nede parsiyel agonistik etkisi (intrinsik sempatomimetik aktivite) vardır.

Katekolaminlerin kalp üzerine olan uyarıcı etkilerini metoprolol azaltır veya inhibe eder. Bunun sonucunda kalp atım hızı, kardiyak kontraktilite ve kalp debisi azalır.

Metoprolol hem ayakta, hem de yatar vaziyette iken yükselmiş kan basıncını düşürür. Kan basıncında egzersize karşı cevap olarak oluşan artışları da azaltır. Metoprolol ile tedavininbaşlangıcında periferik damar direncinde bir artış olur; uzun süreli tedavi sırasında bunormale döner veya bazı vakalarda azalır. Diğer tüm beta blokörlerde olduğu gibi,metoprololün antihipertansif etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak,metoprolol ile kan basıncında uzun süreli görülen azalma total periferal rezistansta bukademeli azalmayla paralellik göstermektedir.

Angina pektorisli hastalarda, metoprolol iskemik olayların şiddet ve sıklığını azaltır ve fiziksel çalışma kapasitesini arttırır. Bu yararlı etkiler kalp atımı veya miyokardiyalkontraktilitede azalma sonucu miyokardiyal oksijen isteğinde azalmaya bağlı olabilir.

Supraventriküler taşikardi veya atriyum fibrilasyonunda, ventriküler ekstrasistollerin veya diğer ventriküler aritmilerin varlığında, metoprololün kalp atım hızı üzerine düzenleyici biretkisi vardır. Antiaritmik etkisi, başlıca pacemaker hücrelerinin otomatikliğinin inhibisyonunave atriyoventriküler kondüksiyon zamanının uzamasına bağlıdır.

Miyokard enfarktüsü olduğu şüphe edilen veya teyid edilen hastalarda, metoprolol mortaliteyi azaltır. Bu etki, infarktın büyüklüğünün sınırlanmasına olduğu kadar, şiddetli ventriküleraritmilerin sıklığının azalmasına da bağlanabilir. Metoprololün fatal olmayan miyokardenfarktüsünün tekrarlama sıklığını da azalttığı gösterilmiştir.

Beta-blokör etkisi sayesinde, metoprolol palpitasyonlu fonksiyonel kalp hastalıklarının tedavisi, migren profilaksisi ve hipertiroidizmde yardımcı bir ilaç olarak kullanım içinuygundur.

Metoprolol ile uzun süreli tedavi insülin hassasiyetini azaltabilir. Ancak metoprolol, insülin salınmasını ve karbonhidrat metabolizmasını selektif olmayan beta-blokörlerden daha azetkiler.

Kısa süreli çalışmalarda metoprololün kan lipid profilini değiştirebileceği gösterilmiştir. Trigliseridlerde bir artışa ve serbest yağ asitlerinde azalmaya neden olabilir ve bazı vakalardaHDL fraksiyonunda selektif olmayan beta-blokörler ile gözlenenden daha az olan küçükazalmalar gözlenmiştir. Birkaç yıl süren uzun süreli bir çalışmada, kolesterol düzeylerininazaldığı görülmüştür.

Farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalar, plazmada yaklaşık 45 nmol/L metoprolol ile gözlenen minimum farmakodinamik etki için maksimum beta-₁-adrenoreseptör antagonistikaktivitesinin %30'unun hayati önemde olduğuna işaret etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tabletin oral olarak uygulanmasını takiben metoprolol gastrointestinal sistemden hızlı bir şekilde ve tamamen emilir. İlaç tüm gastrointestinal sistem boyunca tekdüze bir şekildeemilir. Tabletlerin alınmasından yaklaşık 1.5-2 saat sonra kanda doruk plazmakonsantrasyonlarına ulaşılır. Metoprololün plazma konsantrasyonları 50-200 mg dozaralığında hemen hemen dozla orantılı olarak artar. Yoğun ilk geçiş metabolizması nedeniylemetoprololün oral tek dozunun ancak yaklaşık %50'si sistemik dolaşıma ulaşır. Oksidatifmetabolizmadaki genetik farklılıktan dolayı presistemik eliminasyonun süresi kişiden kişiyedeğişiklik gösterir. Plazma profilleri kişiler arasında geniş değişkenlik göstermesine rağmenaynı kişide tekrarlanabilir. Tekrarlanan uygulamaları takiben dozun sistemik dolaşıma ulaşanmiktarı tek dozdan sonra dolaşıma geçen miktardan %40 fazladır (bu da yaklaşık %70'dir).Bu, ilk-geçiş metabolizmasının kısmi doygunluğuna veya hepatik kan akışında azalma sonucuazalan klerense bağlıdır. Besinlerle birlikte alınması oral tek dozun sistemik dolaşıma geçenmiktarını %20-40 oranında arttırabilir.

Dağılım:

Metoprolol hızla ve kapsamlı 3.2 ila 5.6 L/kg dağılım hacminde dağılır. Normal metabolizmaya sahip kişilerde kararlı durumda görünür dağılım hacmi (Vss) (4.,84 L/kg)zayıf metabolizmaya sahip kişilerden (2.,83 L/kg) nispeten daha yüksektir. Yarı-ömrü dozabağımlı olmayıp tekrarlanan dozla değişmez. Plazmadaki metoprololün yaklaşık %10'uproteinlere bağlanır. Metoprolol plasentayı geçer ve anne sütünde bulunur (Bkz. Gebelik veEmzirme Döneminde Kullanımı). Hipertansiyonu olan hastalarda serebrospinal sıvıdakimetoprolol konsantrasyonları plazmadaki ile benzerdir. Metoprolol önemli bir P-glikoproteinsubstratı değildir; bu durum metoprolol farmakokinetiğindeki bireyler arası değişkenliğinbüyük oranda CYP2D6 metabolizmasından kaynaklanabileceğine işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Metoprolol karaciğerde sitokrom P450 sistemi enzimleriyle büyük oranda metabolize olur. Metoprololün temel metabolik yolakları alfa-hidroksilasyon, O-demetilasyon ve oksidatifdeaminasyondur. Metoprololün alfa-hidroksilasyonu stereo-selektiftir. Metoprololün oksidatifmetabolizması majör olarak polimorfik sitokrom P450 izoform 2D6 (CYP2D6)'nın genetikkontrolü altındadır.

Bununla birlikte, metoprololün P450 2D6'ya bağımlı metabolizmasının, ilacın güvenilirlik ya da tolerabilitesi üzerinde etkisi çok az ya da yok gibi görünmektedir. Metoprololünmetabolitlerinden hiçbiri anlamlı olarak beta-blokör etkisine katkıda bulunmamaktadır.

Ancak yavaş metabolize edicilerdeki plazma konsantrasyonu, normal metabolize edicilerden birkaç kez daha yüksektir.

Eliminasyon:

Metoprololün ortalama eliminasyon yarı ömrü 3-4 saattir; metabolizması yavaş çalışanlarda yarı ömrü 7-9 saat arasındadır. 100 mg metoprolol tek bir oral uygulamayı takiben medyanklerens zayıf metabolizör, normal metabolizör ve çok hızlı metabolizörlerde sırasıyla 31, 168ve 367 L/saat olarak belirlenmiştir. Stereoizomerlerin renal klerensi renal atılımda stereo-selektivite sergilemez. Dozun yaklaşık %95'i idrarda saptanabilir. Çoğu kişide(metabolizması hızlı çalışanlar), oral dozun %5'inden az kısmı değişmemiş halde atılır.Metabolizması yavaş çalışanlarda, dozun %30 kadarı değişmemiş halde atılabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Metoprolol doyurulabilir pre-sistemik metabolizma sergiler ve artan dozla birlikte maruziyette oransal olmayan bir artışa yol açar.

Besinlerin etkisi:

Besinler metoprololün emilim hızını arttırıyor gibi görünmektedir; daha erken bir zamanda biraz daha yüksek bir maksimum plazma konsantrasyonuna yol açmaktadırlar. Diğer yandanbesinler klerens ya da maksimum pik konsantrasyonun gözlendiği zaman (Tmaks) üzerindeanlamlı bir etki yapmamaktadır.

Bireydeki etki değişkenliklerinin en aza indirilmesi amacıyla CARDOVOL'un her zaman öğünlerle standart bir şekilde alınması önerilmektedir: Eğer hekim hastadan CARDOVOL'ukahvaltıdan önce ya da kahvaltıyla birlikte almasını isterse, bu durumda hasta tedavi boyuncaCARDOVOL'u aynı takvimi takip ederek almaya devam etmelidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda metoprololün farmakokinetiği etkilenmemektedir. Diğer yandan kreatinin klerensi 5 mL/dak.'nın altında olan hastalarda onun daha aktifmetabolitlerinden birisinin birikme olasılığı bulunmaktadır. Ancak bu birikme metoprololünbeta blokör özelliklerini etkilemez. Böbrek yetmezliği olan hastalar genellikle normal dozlarlatedavi edilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

İlaç büyük oranda karaciğer metabolizması yoluyla elimine edildiğinden, karaciğer yetmezliği metoprolol farmakokinetiğini etkileyebilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metoprololüneliminasyon yarı ömrü şiddete bağlı olarak dikkate değer oranda (7.2 saate kadar) uzayabilir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon, yaşlı popülasyonda ilacın azalmış metabolizması ve karaciğere kan akışının azalmasının kombine bir sonucu olarak biraz daha yüksek bir metoprolol plazmakonsantrasyonları sergileyebilir. Diğer yandan bu artış klinik açıdan anlamlı ya da terapötikolarak önemli değildir. Metoprolol tekrarlı uygulama neticesinde birikmez ve yaşlıpopülasyonda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Enflamatuvar hastalığı olan hastalar:

İnflamatuvar hastalığın metoprololün farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi yoktur.

Hipertiroidizmi olan hastalar:

Hipertiroidizm metoprololün presistemik klerensini arttırabilir.

Etnik hassasiyet:

Metoprololün oksidatif metabolizması majör olarak polimorfik sitokrom P450 izoform 2D6 (CYP2D6)'nın genetik kontrol altındadır. Zayıf metabolize edici (ZM) fenotipi prevalansındabelirgin etnik farklılıklar bulunmaktadır. Beyaz ırkın yaklaşık %7'si ve uzak doğuluların%1'inden azı ZM'dir.

Yavaş CYP2D6 metabolize edicilerde, normal CYP2D6 aktivitesiyle birlikte hızlı metabolize edicilere kıyasla birkaç kat daha yüksek plazma metoprolol konsantrasyonu gözlenmektedir.Yavaş metabolize edicilerde daha düşük doz gerekebilir.

Cinsiyetin etkisi:

Erkek ve kadın popülasyon arasında eliminasyondaki olası farklılığa işaret eden anlamlı bir kanıt bulunmamaktadır; metoprolol doz uygulaması için cinsiyete spesifik öneriler gereklideğildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriÜreme sistemi üzerine toksik etkiler

Fare, sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme sistemi üzerindeki toksisite çalışmaları metoprolol tartarat ile ilgili teratojenik bir potansiyel ortaya koymamıştır. Preimplantasyonkaybında artışlar, dişi tavşan başına canlı fötusların sayısında düşüşler ve/veya neonatal sağkalımda azalmaların gösterdiği gibi sıçanlarda 50 mg/kg dozlarda ve tavşanlarda 25 mg/kgdozlarda başlamak üzere sıçanlar ve tavşanlarda embriyotoksisite ve/veya fetotoksisitegözlenmiştir. Yüksek dozlar, bir miktar maternal toksisite ve doğumda minimal düzeydedüşük ağırlıklarla kendini gösteren, uterus içinde yavrunun büyümesinde gecikmegörülmüştür. Metoprolol tartarat, sıçanlarda 3.5 mg/kg oral doz düzeylerinden başlayarakspermatogenez üzerinde geri dönüşümlü advers etkilerle ilişkilendirilmiştir; diğer yandan,diğer çalışmalarda erkek sıçanlarda metoprolol tartarat üreme performansı üzerinde bir etkiyapmamıştır.

Mutajenisite

Memeli somatik hücreleri ya da erkek farenin germinal hücrelerini içeren

in vivoKarsinojenisite

21 ila 24 ay süreyle 800 mg/kg'a kadar oral doz uygulamalarının ardından metoprolol tartarat fare ve sıçanlarda karsinojenik olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Sodyum nişasta glikolat Polivinilprolidon (Povidon)

Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CARDOVOL 100 mg Tablet, şeffaf PVC/ Alu blister ambalaj içerisinde 20 veya 30 tablet kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/100

9. İLK RUHSAT TARIHI/ RUHSAT YENİLEME TARIHI

İlk ruhsat tarihi: 28.02.2018 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Tavsiye edilen dozların aşılması halinde
²

Önceden şiddetli periferik dolaşım bozukluğu olan hastalarda
³

Obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü olmayan hastalarda da ortaya çıkabilen
⁴

Metoprolol tartarat ile ilişkisi tam olarak kanıtlanmamıştır.