İrontu 500mg/25ml İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

İRONTU 500 mg/25 ml İ.V. infüzyon için çözelti içeren flakon Steril, sitotoksik

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Konsantre çözeltide 20 mg/ml irinotekan hidroklorür trihidrat olmak üzere, 1 flakon, 500 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):

D-Sorbitol: 45 mg/ml

Sodyum hidroksit: (pH 3,0 ile 3,8'e ayarlamak için))

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Berrak, açık sarı renkte, partikül içermeyen konsantre infüzyon çözeltisi

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:

İRONTU, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:

- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-florourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile beraber,

- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyonrejimlerinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sadece yetişkinlerde kullanılır.

İRONTU tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Kolorektal kanser: Monoterapide:

Önerilen İRONTU dozu, üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m²'dır.

Kombinasyon tedavisinde:

İRONTU'nun şu üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

İRONTU artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen İRONTU dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m 'dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüpbir hafta ara verilir.

İRONTU artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen İRONTU dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m²'dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:Monoterapide:

Önerilen İRONTU dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m²'dır.

Kombinasyon tedavisinde:

İRONTU artı sisplatin uygulaması:

İRONTU kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m² dozunda 30-90 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. İRONTU uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra,kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m² dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklindeuygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

Doz ayarlamaları:

İRONTU, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve 1'e kadar gerilemesinden ve tedaviyebağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken İRONTU ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviyebağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1-2 haftaertelenmelidir. Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İRONTU ve/veya varsa 5-FU dozu% 15 ila 20 azaltılmalıdır:

• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni, ve2-4. derece ateş), trombositopeni, lökopeni (4. derece).

• Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)

Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İRONTU'nun başlangıç dozunun 1-seviye düşürülmesi düşünülmelidir:

>65 yaş, pelvik /abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi > 2 mg/dl olan hastalardakullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir.Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir.Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profilaktik veya terapötik olarak atropin uygulamasıyapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Karaciğer yetmezliği:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu < 2 olan hastalarda İRONTU'nun başlangıç dozu saptanmalıdır.Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50'den daha fazla olan bu hastalarda,İRONTU'nun klerensi azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler) ve bunedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımıizlemesi yapılmalıdır.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalardaİRONTU'nun tavsiye edilen dozu 350 mg/ m²'dir

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalardaİRONTU'nun tavsiye edilen dozu 200 mg/ m²'dir.

• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İRONTUile tedavi edilmemelidir. (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri)

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İRONTU'nun kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda İRONTU'nun kullanımı önerilmemektedir. (bkz. Bölüm 4.3Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon:

İRONTU'nun pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulamasıklığı ve süresi.)

Diğer:

Radyoterapi:

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İRONTU uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüşhastaları tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bupopülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli.).

Performans durumu:

Performans durumu düşük olan hastaların İRONTU ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için,kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji veuygulama şekli.) Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar İRONTUalmamalıdırlar.

İrinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlaranazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm, tedavininbirinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,

• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya İRONTU'nun bileşenlerinden herhangi birineşiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,
• Gebelik ve laktasyonda (bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanımuyarıları ve önlemleri),

• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),

• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,

• ECOG performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,

• Eşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda,

İRONTU kullanımı kontrendikedir.

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İRONTU'nun advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleridikkatle kıyaslanmalıdır.

• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle ECOG performans durumu = 2 olanlar

• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilereuymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ileberaber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkıhastane gözetimi önerilir.

• İRONTU monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile reçeteedilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalardahaftalık dozaj planı verilmesi düşünülebilir. (bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler)

Gecikmiş Diyare

İRONTU'nun verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalaruyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı İRONTU infüzyonundanortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsiseyol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarınaderhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar vekadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunanhastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.

İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İRONTU'nunuygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra,diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı teminetmelidir. Ek olarak, hasta İRONTU uygulayan doktorunu veya üniteyi diyareninmeydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saatsürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşuldabu dozlarda ardarda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm^) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarakverilmelidir.

Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:

• Beraberinde ateş de olan diyare,

• Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),

• Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare.

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.

Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).

Erken Diyare

İRONTU verildikten sonar 24 saat içinde ortaya çıkabilecek erken diyare konusunda hastalar uyarılmalıdır.

Hematoloji

Klinik çalışmalarda, NCI CTC 3. ve 4. derece nötropeni sıklığı önceden pelvik / abdominal radyoterapi alan hastalarda bu tür radyoterapi almayanlardan daha yüksek olmuştur.Başlangıç serum total bilirubin düzeyleri 1,0 mg/dL veya üstü olan hastalarda bu değerinaltında olanlara göre, birinci döngü 3. veya 4. derece nötropeni yaşama olasılığı anlamlıderecede yüksektir.

İRONTU tedavisi sırasında haftalık tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş > 38°C ve nötrofilsayısı <1000 hücre/mm^) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılanantibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan Etkileri/Enfeksiyonlara Karşı Yüksek Duyarlılık

İRONTU da dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcülenfeksiyonlara neden olabilir. İRONTU alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır.Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

Karaciğer yetmezliği

İRONTU'nun klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalardatam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 FarmakokinetikÖzellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar içinbkz. 4.3 Kontrendikasyonlar bölümü.

Bulantı ve kusma

Her İRONTU tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkünolduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare olarak tanımlanır ve abdominal kramplar, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme gibi çeşitli belirtilerden oluşur)klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0.25 mg subkutan olarak) uygulanmalıdır.

Bu belirtiler, irinotekanın infüzyonu sırasında veya kısa süre sonra görülebilir, irinotekanın ana bileşiğinin antikolinesteraz aktivitesiyle ilişkili olduğu düşünülür ve daha yüksekirinotekan dozları ile daha sık ortaya çıkması beklenir.

Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda İRONTU'nun sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisiverilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

İrinotekan tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyelpulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğerhastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması veradyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İRONTU tedavisi sırasında ve öncesindesolunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantıveya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniylenadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

İRONTU'nun doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kronik inflamatuar bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanıklığı

Bağırsak tıkanıklığı giderilene kadar hastalar İRONTU ile tedavi edilmemelidir.

Işın tedavisi

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi gören hastalar irinotekan uygulamasından sonra artmış miyelosüpresman riski altındadır. Doktorlar daha önce radyasyona maruz kalmışhastaları tedavi etmek için dikkatli olmalıdır (örn. > %25 radyasyona maruz kalmış kemikiliği ve irinotekan tedavisine başlamadan önce 6 hafta içinde). Bu popülasyon için dozayarlaması yapılabilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak bozukluklar

Miyokardiyal iskemik olaylar, irinotekan tedavisinin ardından temelde kalp rahatsızlığı olan hastalarda, kardiyak hastalıklar için bilinen diğer risk faktörlerinde veya öncekisitotoksik kemoterapide ağırlıklı olarak görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).Sonuç olarak, bilinen risk faktörlerine sahip hastalar yakından izlenmeli vedeğiştirilebilentüm risk faktörlerini en aza indirgemek için harekete geçilmelidir (örn.sigara kullanımı, yüksek tansiyon ve hiperlipidemi).

Vasküler bozukluklar

İrinotekan, altta yatan neoplazmaya ek olarak birden fazla risk faktörü ile başvuran hastalarda nadiren tromboembolik olaylarla (pulmoner emboli, venöz tromboz ve arteriyeltromboemboli) ilişkilendirilmiştir.

Ekstravazasyon

İRONTU, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışınaçıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

Gilbert sendromlu (UGT1A1*28 veya UGT1A1*6 varyantları için homozigot) hastalar gibi UGT1A1 için zayıf metabolizör olan hastalar, irinotekan tedavisinden sonra görülenşiddetli nötropeni ve diyare bakımından yüksek risk altındadır. Bu risk, irinotekan dozdüzeyi ile birlikte artmaktadır.

İrinotekanın başlangıç dozunda ne kadar azaltma yapılması gerektiği net olarak belirlenmemiş olsa da, UGT1A1 için yavaş metabolizör olan hastalarda, özellikle 180mg/m^ üzerinde bir doz alması gereken hastalar veya sağlık durumu kırılgan olanhastalarda, irinotekanın başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu hastapopülasyonlarında doz önerisi için uygun klinik kılavuzlar dikkate alınmalıdır. Dahasonraki irinotekan dozları, hastanın bireysel tedavi toleransına bağlı olarak artırılabilir.

UGT1A1 genotiplemesi, şiddetli nötropeni ve diyare riski yüksek olan hastaların belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Öte yandan, irinotekan tedavisi ile gözlemlenentoksisitelerden sorumlu tek parametrenin UGT1A1 polimorfizmi olmaması nedeniyletedaviye başlamadan önce genotipleme yapmanın klinik faydası belirsizliğini

Diğer

Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.

İRONTU sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra enaz üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İrinotekanın antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İRONTU ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesiolan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.

Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronidmaruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunugöstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larının %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ekolarak artan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerinemaruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.

Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EAA değerinde %87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında%109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC=7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoikasid)-1-piperidino]-karboniloksi-kamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eşzamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolikyolun bir inhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasınıdeğiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

900 mg St. John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) - Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m² irinotekan'ın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5),irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42'lik bir azalmagözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İRONTUile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-florourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.

İrinotekanın güvenlilik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir

Bir çalışmada tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktifmetaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık30 hasta) analiz edilmiştir. Tek başına irinotekan/5FU/FA alan hastalar ilekarşılaştırıldığında bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alanlardaSN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındakibireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyareve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.

Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.

Bevasizumab ile İRONTU kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiyeedilmelidir. (bkz. Bölüm 4.2)

Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İRONTU kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlargörülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarakverilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.

İRONTU tedavisi süresince laktasif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

Diüretikler: İRONTU'nun kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder

dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRONTU kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar ve erkekler tedavi boyunca ve sırasıyla tedaviden 1 ay ve 3 ay sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

İRONTU'nun gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar

bulunmamaktadır. İrinotekamn embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRONTU gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm4.3. Kontrendi kasyonl ar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde ¹⁴C-irinotekan tespit edilmiştir. İRONTU'nun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyelinedeniyle İRONTU tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir. (bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar)

Üreme yeteneği/Fertilite

İrinotekanın üreme yeteneğine etkisi hakkında insanlara yönelik bir veri yoktur. Hayvanlarda irinotekanın yavruların doğurganlığına olumsuz etkileri belgelenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, İRONTU uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makinekullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkilerKlinik Çalışmalar

Advers reaksiyon verileri, metastatik kolorektal kanser çalışmalarından kapsamlı bir şekilde toplanmıştır; sıklıklar aşağıda sunulmuştur. Diğer endikasyonların advers etkilerininkolorektal kanserinkine benzer olması beklenmektedir.

İrinotekanın en yaygın görülen (>1/10) doz-sınırlayıcı advers reaksiyonları, gecikmiş diyare (uygulamadan 24 saat sonra ortaya çıkmaktadır) ve nötropeni, anemi ve trombositopeni dedahil olmak üzere kan hastalıklarıdır.

Nötropeni doz sınırlı bir toksik etkidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir; monoterapide veya kombinasyon tedavisinde en alt düzeye kadar geçen gün 8 gündür. Çokyaygın ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Başlıca semptomlar, erken ishal ve irinotekan infüzyonu boyunca veya infüzyondan sonraki ilk 24 saat içinde meydana gelen karın ağrısı, terleme, miyoz ve artmış salivasyon gibi çeşitlidiğer semptomlar olarak tanımlanır. Bu belirtiler atropin uygulamasından sonra kaybolur(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

MONOTERAPİ

Monoterapide önerilen doz 350 mg/m2 olan 765 hastadan irinotekan uygulanmasıyla muhtemel veya muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen aşağıdaki advers etkiler raporedilmiştir. Her sıklık grubunda, ciddiyetin azalması amacıyla advers reaksiyonlarsunulmuştur.

İstenmeyen etkiler, çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahminedilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (monoterapi)

Ağır diyare: Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekaninfüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5gündür.

Bulantı ve kusma: Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kabızlık: Hastaların %10'undan azında gözlemlenir.

Nötropeni: Hastaların % 78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup % 22,6'sında ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'inin nötrofil sayısı 1000 hücre/mm^'ün altında, bunların %7,6'smm ise <500 hücre/mm^dür. Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

Ağır nötropeni ve ateş: Hastaların % 6.2'si ve kürlerin % 1.7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık % 10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların % 5.3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümlesonuçlanmıştır.

Anemi: Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (% 8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (< 100.000 hücre/mm^) gözlenmiştir.

Hastaların %0,9'unda ve kürlerin %0,2'sinde trombosit sayısı < 50.000 hücre/mm^ olarak bulunmuştur. Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşmegöstermişlerdir.

Akut kolinerjik sendrom: Monoterapide tedavi edilen hastaların % 9'unda ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Monoterapide tedavi edilen hastaların %10'undan azında asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyonyokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 12'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar testleri: İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışısırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir. Hastaların %7,3'ünün serum kreatinindüzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir.

Kombinasyon tedavisi

İrinotekan ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dairbir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarakbildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (örn. akne formundadöküntü %88).

Setuksimab ile kombinasyon halinde irinotekanın advers etkileri hakkında bilgi için ürünlerin kendi kısa ürün bilgilerine bakınız.

İrinotekan/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece irinotekan/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalaranazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında

küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yükseksıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

iskemi/enfarktüs;

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülendendaha yüksek sıklıkta görülen 3. ve 4. derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

İrinotekan metastatik kolorektal kanser için 5-FU ve FA ile kombinasyon halinde çalışılmıştır. Derece 3 hipertansiyon, bolus irinotekan/5-FU/FA'ya bevasizumabeklenmesiyle ilgili başlıca önemli risk oluşturmuştur. Buna ek olarak, bu rejimle diyareninve lökopeninin derece % kemoterapi yan etkilerinde yalnız bolus irinotekan/5-FU/FA alanhastalara kıyasla küçük bir artış olmuştur. Bevasizumab ile kombinasyon halinde adversreaksiyonlar hakkında diğer bilgiler için bevasizumab kısa ürün bilgisine bakınız.

Klinik araştırmalardaki advers etkilerin güvenlik verileri, MedDRA Sistem Organ Sınıflarında kan ve lenfatik sistem bozuklukları, gastrointestinal bozukluklar ve deri vesubkütanöz doku bozukluklarındaki NCl derece 3 ya da 4 ya da sık görülen muhtemeladvers olayları açıklamaktadır.

145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m2 İrinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İrinotekan tedavisi ile ilişkisimuhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Seçilen advers reaksiyonların tanımı (kombinasyon terapisi)

Ağır diyare

:

Bulantı ve kusma: Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve %2,8).

Kabızlık: İrinotekan'a ve/veya loperamid'e göre kabızlık hastaların %3,4'ünde görülmüştür.

Nötropeni: Hastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofil sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ününnötrofil sayısı 1.000 hücre/mm^'ün altında, %2,7'sinin de nötrofil sayısı <500 hücre/mm³idi. Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.

Ateş: Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir. Hastaların yaklaşık %2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i).

Bunların %2,1'inde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vakada ölümle sonuçlanmıştır.

Anemi: Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).

Trombositopeni: Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm³) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm³) vakası ilekarşılaşılmamıştır.

Akut kolinerjik sendrom: Kombinasyon tedavisinde hastaların % 1,4'ünde ciddi geçici akut kolinerjik sendrom gözlenmiştir.

Asteni: Kombinasyon tedavisindeki hastaların %6,2'sinde asteni ciddi düzeydedir. İrinotekan ile nedensel ilişki açık bir şekilde tespit edilmemiştir. Ateş, enfeksiyonyokluğunda ve ciddi nötropeni olmaksızın % 6,2'sinde meydana gelmiştir.

Laboratuvar Testleri:

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış(1.derece ve 2) sırasıyla hastaların % 15, % 11, % 11 ve % 10'unda gözlenmiştir.Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 ve %1'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir.4.derece artış hiç gözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.