Vildagliptin ile doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Belirtiler ve semptomlar:

Olası doz aşımı semptomları hakkındaki bilgiler, 10 gün boyunca vildagliptin verilen sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen, bir artan doz tolere edilebilirliği çalışmasından alınmıştır. 400mg dozda, 3 kas ağrısı vakası ve birer gönüllüde, hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem ve lipazdüzeylerinde geçici yükselme görülmüştür. 600 mg dozunda, bir gönüllüde ellerde ve ayaklardaödem, kreatin fosfokinaz (CPK), aspartat aminotransferaz (AST), C-reaktif protein (CRP) vemiyoglobin düzeylerinde artış görülmüştür. Farklı üç gönüllünün ayaklarında ödem oluşmuş vebunlardan ikisinde parestezi de görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardındantüm semptomlar ve laboratuvar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Tedavi:

Doz aşımı halinde, destekleyici tedavi önerilmektedir. Vildagliptin hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılamaz. Diğer yandan, temel hidroliz metaboliti (LAY 151) hemodiyalizle vücuttanuzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri ATC kodu: A10BH02

Adacıklar üzerinde uyarıcı etkiye sahip ilaçlar sınıfından olan vildagliptin, güçlü ve seçici bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörüdür.

Etki mekanizması

Vildagliptin uygulaması, DPP-4 aktivitesinin hızlı ve tam olarak inhibe edilmesini sağlar ve inkretin hormonlar GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ve GIP (glukoza bağımlı insülinotropikpolipeptid)'in endojen açlık ve tokluk düzeylerini yükseltir.

Farmakodinamik etkiler

Vildagliptin, inkretin hormonların endojen düzeylerini yükselterek beta hücrelerinin glukoza duyarlılığını artırır; bu da glukoza bağımlı insülin salınımının yükselmesini sağlar. Tip 2diyabetli hastalarda günde 50-100 mg vildagliptin ile tedavi, HOMA-P (Homeostaz ModeliDeğerlendirmesi-P), proinsülin/insülin oranı ve sık yapılan öğün tolerans testinden alınan betahücresi duyarlılığı ölçümleri gibi beta hücre fonksiyonu belirteçlerinde anlamlı ölçüde iyileşmesağlamıştır. Diyabetik olmayan (normal glisemik) kişilerde, vildagliptin insülin salınımınıuyarmaz veya glukoz düzeylerini düşürmez.

Vildagliptin aynı zamanda endojen GLP-1 düzeylerini yükselterek alfa hücrelerinin de glukoza karşı duyarlılığını artırır; bu da kan glukoz düzeyine daha uygun glukagon salınımına nedenolur.

Hiperglisemi sırasında inkretin hormon düzeylerinin yükselmesine bağlı olarak insülin/glukagon oranınındaki artışın fazla oluşu, açlık ve tokluk hepatik glukoz üretimindeazalmaya ve dolayısıyla gliseminin azalmasına yol açar.

Artan GLP-1 düzeylerinin mide boşalmasını geciktirdiği bilinmektedir; diğer yandan bu etki vildagliptin tedavisinde gözlenmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tip 2 diyabeti olan 15.000'den fazla hasta 2 yıldan daha uzun süren çift kör plasebo veya aktif-kontrollü klinik çalışmalara katılmıştır. Bu çalışmalarda, vildagliptin 9.000'den fazla hastaya günde bir kez 50 mg, günde iki kez 50 mg veya günde bir kez 100 mg'lık dozlardauygulanmıştır. 5.000'den fazla erkek ve 4.000'den fazla kadın hasta günde bir kez vildagliptin50 mg veya 100 mg almıştır. Günde bir kez 50 mg veya 100 mg vildagliptin alan 1.900'denfazla hastanın 65 yaş ve üzerinde olduğu belirlenmiştir. Bu çalışmalarda, vildagliptin tip 2diyabeti olan, daha önce ilaç almamış hastalarda monoterapi olarak veya diğer antidiyabetiktıbbi ürünlerle hastalığı yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda kombinasyonhalinde uygulanmıştır.

Genel olarak, vildagliptin, monoterapi olarak verildiğinde ya da metofrmin veya bir sülfonilüre veya bir tiazolidindion ile kombinasyon halinde kullanıldığında, glisemik kontrolde iyileşmesağlamıştır; bu durum çalışma son noktasında, HbA1c düzeylerinde başlangıca göre klinikolarak anlamlı düşüşlerin ölçülmesiyle ortaya konulmuştur (bkz. Tablo 2).

Klinik çalışmalarda, vildagliptin kullanımı sonucunda HbA1c düzeylerinde görülen azalmalar, başlangıçtaki HbA1c düzeyleri daha yüksek olan hastalarda daha fazla olmuştur.

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 52 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) başlangıç HbA1c düzeyini % -1 düşürürken, metformindeki azalma % -1,6 olarakgerçekleşmiştir (2 g/gün doza titre edilmiştir). İstatistiksel olarak eşdeğerlik değerineulaşılamamıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda bildirilen gastrointestinal adversreaksiyon insidansı, metformin ile tedavi edilenlere göre anlamlı derecede düşük olmuştur.

Kontrollü ve çift-kör olarak gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) rosiglitazon (günde bir kez 8 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıçtaki ortalamaHbÂ1C değeri % 8,7 olan hastalarda elde edilen ortalama azalma, vildagliptin ile tedaviedilenlerde % -1,2, rosiglitazon ile tedavi edilenlerde de % -1,48 olarak saptanmıştır.Rosiglitazon verilen hastalarda ortalama vücut ağırlığı artışı +1,6 kg olurken, vildagliptinverilen hastalarda vücut ağırlığı artışı olmamıştır (-0,3 kg). Periferik ödem insidansı vildagliptingrubunda rosiglitazon grubuna kıyasla daha düşük bulunmuştur (sırasıyla % 2,1 ve % 4,1).

2 yıl süren bir klinik çalışmada, vildagliptin (günde iki kez 50 mg) gliklazid (günde 320 mg'a kadar) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama % 8,6 olan HbÂ1c düzeylerinde iki yılsonra gözlenen ortalama düşüşler vildagliptin ile % -0,5, gliklazid ile % -0,6 olmuştur.İstatistiksel eşdeğerlik saptanmamıştır. Hipoglisemik olaylarla ilişki oranının vildagliptin ile(% 0,7), gliklazid (% 1,7) kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür.

24 haftalık bir çalışmada, metformin tedavisi ile (günlük ortalama doz: 2.020 mg) yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda vildagliptin (günde iki kez 50 mg), pioglitazon (günde bir kez30 mg) ile karşılaştırılmıştır. Başlangıç değeri ortalama % 8,4 olan HbÂ1c düzeylerindegözlenen ortalama düşüşler metformine ilave edilen vildagliptin ile % -0,9, metformine ilaveedilen pioglitazonla ise % -1 olarak belirlenmiştir. Metformine ilave pioglitazon alan hastalardaortalama +1,9 kg'lık ağırlık artışı gözlenirken, metformine ilave vildagliptin alan hastalarda+0,3 kg'lık ağırlık artışı gözlenmiştir.

2 yıl süren bir klinik çalışmada, metformin (günlük ortalama doz: 1.894 mg) ile tedavi edilen hastalarda tedaviye ilave edilen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ve glimepirid (günde 6 mg'akadar - 2 yıldaki ortalama doz: 4,6 mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra, HbÂ1c düzeylerindekidüşüşün, ortalama % 7,3'lük başlangıç düzeyinden , metformine ilave edilen vildagliptin ile %-0,4, metformine ilave edilen glimepirid ile % -0,5 olduğu saptanmıştır. Vücut ağırlığındakideğişimin vildagliptin ile -0,2 kg iken glimepirid ile +1,6 kg olduğu gözlenmiştir. Hipoglisemiinsidansının vildagliptin grubunda (% 1,7) glimepirid grubuna (% 16,2) kıyasla anlamlı orandadaha düşük olduğu görülmüştür. Çalışmanın sonlanma noktasında (2 yıl), her iki tedavigrubunda da HbÂ1c düzeylerinin iki grupta da başlangıç değerlerine benzer olduğu ve vücutağırlığı değişikliklerinin ve hipoglisemi farklarının korunduğu gözlenmiştir.

52 haftalık bir çalışmada, metformin tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda tedaviye eklenen vildagliptin (günde iki kez 50 mg) ile gliklazid (ortalama günlük doz 229,5mg) karşılaştırılmıştır. 1 yıl sonra HbÂ1c'de metformine ilave edilen vildagliptin ile % - 0,81(ortalama başlangıç HbÂ1c % 8,4) ve metformine ilave edilen gliklazid ile % -0,85'lik (ortalamabaşlangıç HbÂ1c % 8,5) ortalama azalmalar saptanmış ve istatistiksel eşit etkililik (% 95 GA -0,11 -0,2) elde edilmiştir. Vildagliptin ile vücut ağırlığı değişikliği +0,1 kg iken, gliklazid ile+1.4 kg'lık bir kilo artışı gözlenmiştir.

24 haftalık bir çalışmada daha önce ilaç kullanmamış hastalarda başlangıç tedavisi olarak vildagliptin ve metforminin sabit doz kombinasyonu (günde iki kez 50 mg/500mg veya gündeiki kez 50 mg/1.000 mg dozuna kademeli olarak titre edilen) kullanımı değerlendirilmiştir.Ortalama HbA1c azalmaları her iki tedavinin monoterapisine kıyasla vildagliptin artı metforminkombinasyon tedavisi ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Ortalama % 8,6 olanbaşlangıç HbA1c değeri, günde iki kez 50 mg/1.000 mg vildagliptin/metformin ile % -1,82,günde iki kez 50 mg/500 mg vildagliptin/metformin ile % -1,61, günde iki kez 1.000 mgmetformin ile - % 1,36 ve günde iki kez 50 mg vildagliptin ile -% 1,09 oranında azalmıştır.Başlangıç HbA1c değeri > % 10 olan hastalarda daha fazla HbA1c azalması gözlenmiştir.

Tip 2 diyabeti ve orta derecede böbrek yetmezliği (N=294) veya şiddetli böbrek yetmezliği (N=221) olan 515 hastada günde bir kez vildagliptin 50 mg'ın plaseboya kıyasla tedavi etkisinideğerlendirme amaçlı 24 haftalık, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü birçalışma yapılmıştır. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların sırasıyla % 68,8'i ve %80,5'i başlangıçta insülin ile tedavi edilmiştir (ortalama günlük doz sırasıyla 56 ünite ve 51,6ünite). Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda vildagliptin, plasebo ilekarşılaştırıldığında HbA1c'yi, başlangıçtaki ortalama % 7,9 değerinden önemli ölçüdeazaltmıştır (% -0,53'lük fark). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda vildagliptin, plaseboile karşılaştırıldığında HbA1c'yi, başlangıçtaki ortalama % 7,7 değerinden önemli ölçüdeazaltmıştır (% -0,56 fark).

Metformin (>1.500 mg/gün) ve glimepirid (>4 mg/gün) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin (günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek amacıyla 318hasta ile 24 hafta süreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Metformin ve glimepirid ile kombinasyon halindeki vildagliptin, plasebo ilekarşılaştırıldığında, HbA1c değerini anlamlı düzeyde düşürmüştür. Ortalama başlangıç HbA1cdeğerinde (% 8,8) plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüş % -0,76 olmuştur.

Eşzamanlı metforminin kullanıldığı (N=276) ya da kullanılmadığı (N=173), stabil dozda bazal ya da premiks insülin (ortalama günlük doz: 41 ünite) ile kombinasyon halindeki vildagliptinin(günde iki kez 50 mg) etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirme amacıyla 449 hasta ile 24 haftasüreli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Plasebo ilekarşılaştırıldığında, insülin ile kombinasyon halindeki vildagliptin, HbA1c değerini anlamlıdüzeyde düşürmüştür. Popülasyonun tamamında başlangıçta % 8,8 olan HbA1c değerinden,plaseboya göre düzeltilen ortalama düşüşün % -0,72 olduğu görülmüştür. Eşzamanlı metforminile birlikte ya da metforminsiz insülin ile tedavi edilen alt gruplarda plaseboya göre düzeltilenortalama HbA1c düşüşü sırasıyla % -0,63 ve % -0,84 olmuştur. Popülasyonun genelindehipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla % 8,4 ve % 7,2 olarakbulunmuştur. Vildagliptin alan hastalarda kilo artışı olmazken (+0,2 kg) plasebo alanlarda kilodüşüşü gözlenmiştir ( -0,7 kg).

İnsülin (kısa ve uzun etkili, ortalama insülin dozu 80 lU/gün) ile kontrol edilemeyen daha fazla ilerlemiş Tip 2 diyabet hastaları ile yürütülen başka bir 24 haftalık çalışmada, insülinevildagliptin (günde iki kez 50 mg) eklendiğinde HbA1c değerindeki ortalama düşüş, plasebo artıinsülin ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha büyük olmuştur (% 0,5karşısında % 0,2). Hipoglisemi insidansı plasebo grubuna göre vildagliptin grubunda dahadüşük bulunmuştur (% 29,6 karşısında % 22,9).

Tablo2:Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında ve eklenme kombinasyon tedavisi çalışmalarında vildagliptin ile elde edilen temel etkililik sonuçları (primer etkililik ITTpopülasyonu)

Tip 2 diyabetli ve konjestif kalp yetmezliği olan (NYHA sınıf I-III) hastalarda, 52 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör gerçekleştirilen çalışmada; günde iki kez 50 mg vildagliptinin(N=128) plasebo (N=126) ile karşılaştırmada sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (SVEF)üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Vildagliptinin sol ventriküler fonksiyonda değişiklik yada mevcut KKY'de kötüleşme ile ilişkili olmadığı görülmüştür. Kardiyovasküler olaylarıngenel olarak dengeli olduğu hükmüne varılmıştır. Vildagliptin ile tedavi edilen NY^A sınıf IIIkalp yetmezlikli hastalarda kardiyak olaylar plasebo ile karşılaştırıldığında hafif oranda dahafazla olmuştur. Bununla birlikte, başlangıçta plasebo lehine olan KV riskteki dengesizlikler vedüşük olay sayısı kesin sonuçlara varılmasını engellemektedir. 16.haftada, plasebo ilekarşılaştırıldığında vildagliptin HbA1c'yi, ortalama % 7,8'lik başlangıç değerinden anlamlıoranda düşürmüştür (% 0,6 fark). NYHA sınıf III olan alt grupta, plaseboya kıyasla HbA1c'dekidüşüş daha düşüktür (% 0,3 fark) ancak bu sonuç hasta sayısının az olması (n=44) ile sınırlıdır.Genel popülasyonda hipoglisemi insidansı vildagliptin ve plasebo gruplarında sırasıyla % 4,7ve % 5,6 olmuştur.

Tip 2 diyabetli yeni teşhis edilmiş hastalarda standart bakım ilk metformin monoterapisine ve ardından vildagliptin (sıralı tedavi grubu) (N = 1.003) kombinasyonuna karşı vildagliptin vemetformin ile erken kombinasyon tedavisinin (N = 998) etkisini değerlendirmek üzere tip 2diyabetli hastalarda beş yıllık çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışma (VERIFY)yapılmıştır. Günde iki kez 50 mg vildagliptin artı metformin kombinasyon rejimi, daha öncetedavi görmemiş tip 2 diyabetli hastalarda metformin monoterapisine kıyasla “teyit edilmiş ilktedavi başarısızlığına kadar geçen süre” (HbA değeri > % 7) riskinde 5 yıllık çalışma süresiboyunca istatistiksel ve klinik olarak anlamlı bir bağıl azalma ile sonuçlanmıştır (HR [% 95GA]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Başlangıç tedavi başarısızlığı (HbA değeri > % 7) insidansı,kombinasyon tedavi grubunda 429 (% 43,6) hasta ve sıralı tedavi grubunda 614 (% 62,1) hastaolmuştur.

Kardiyovasküler risk

2 yıldan uzun süreli (vildagliptin için ortalama 50 hafta ve karşılaştırma ajanları için 49 hafta) 37 faz III ve IV monoterapi ve kombinasyon tedavisi klinik çalışmasına ait bağımsız veprospektif olarak karara bağlanan kardiyovasküler olayların meta-analizi yapılmış vevildagliptin tedavisinin, karşılaştırma ilaçlarına kıyasla kardiyovasküler riskte bir artış ileilişkili olmadığını göstermiştir. Akut miyokard enfarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölümdahil olmak üzere karara bağlanan majör kardiyovasküler olaylardan (MACE) oluşan bileşiksonlanım noktası, kombine aktif ve plasebo karşılaştırma ajanlarına karşı vildagliptin içinbenzer olmuştur [Mantel-Haenszel risk oranı (M-H RR) 0,82 (% 95 GA 0,61-1,11)].Vildagliptin ile tedavi edilen 9.599 hastanın 83'ünde (% 0,86) ve karşılaştırma ilacı ile tedaviedilen 7.102 hastanın 85'inde (% 1,20) bir MACE meydana gelmiştir. Her bir MACEbileşeninin değerlendirilmesi riskte bir artış göstermemiştir (benzer M-H RR). Hastaneyeyatmayı gerektiren KY veya yeni KY başlangıcı olarak tanımlanan doğrulanmış kalp yetmezliği(KY) olayları, M-H RR'si 1,08 (% 95 GA 0,68-1,7) olan, vildagliptin ile tedavi edilen 41 (%0,43) hastada ve karşılaştırma ajanı ile tedavi edilen 32 (% 0,45) hastada bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:

Emilim:

Aç karnına oral olarak alınan vildagliptin, hızla emilir ve doruk plazma konsantrasyonuna 1,7 saatte ulaşır. Besinlerle birlikte alınması doruk plazma konsantrasyon düzeyine ulaşmasınıgeciktirerek 2,5 saate çıkarır; diğer yandan toplam maruziyet değeri EAA (eğri altı alan)değişmez. Vildagliptinin besinlerle birlikte uygulanması Cmaks değerini açlık durumundakidozuna kıyasla düşürmüştür (% 19). Ancak, değişimin büyüklüğü klinik olarak anlamlıolmadığından VİDAPTİN besinlerle birlikte ya da tek başına verilebilir. Mutlak biyoyararlanım% 85'tir.

Dağılım:

Vildagliptin'in plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (% 9,3) ve vildagliptin plazma ve eritrositler arasında eşit olarak dağılır. İntravenöz uygulama sonrası kararlı durumda,vildagliptinin ortalama dağılım hacmi (Vss) 71 litredir; bu durum ekstravasküler dağılımıdüşündürür.

Biyotransformasyon:

Metabolizma, insanlarda vildagliptinin majör eliminasyon yoludur ve dozun % 69'unu kapsar. Siyano kısmının hidrolizi sonucunda oluşan temel metabolit (LAY 151) farmakolojik olarakinaktiftir ve dozun % 57'sini oluşturur; bunu, amid grubunun hidroliz ürünleri izler (dozun %4'ü). İnsan böbrek mikrozomları üzerinde gerçekleştirilen

in vitroin vivo

Eliminasyon:

[¹⁴C] vildagliptinin oral yoldan uygulanmasını takiben, dozun yaklaşık % 85'i idrarla atılır ve dozun % 15'i dışkıda bulunur. Oral uygulamadan sonra dozun % 23'ü, değişikliğe uğramamışvildagliptin olarak böbrekler yoluyla dışarı atılır. Sağlıklı olgularda intravenöz uygulamanınardından, vildagliptinin total plazma ve renal klerensi, sırasıyla saatte 4 litre ve saatte 13 litredir.İntravenöz uygulama sonrası ortalama eliminasyon yarı-ömrü, yaklaşık 2 saattir. Oraluygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 3 saattir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Vildagliptinin pik plazma konsantrasyonları ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) değerleri, terapötik doz aralığında yaklaşık olarak dozla hemen hemenorantılı olarak yükselmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Vidagliptinin daha düşük terapötik dozunun (günde bir kez 50mg) farmakokinetiğini değerlendirmek üzere, kreatinin klirensine göre tanımlanmış, farklı düzeylerde kronik böbrekyetmezliği (hafif: 50 ila <80 ml/dk, orta: 30 ila <50 ml/dk ve şiddetli: <30 ml/dk) olan hastalarlanormal, kontrol deneklerin karşılaştırıldığı, çoklu dozlu, açık etiketli bir çalışmagerçekleştirilmiştir.

Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında vildagliptinin EAA değeri ortalama olarak sırasıyla 1,4, 1,7 ve 2 katartmıştır. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda metabolit LAY151 ve BQS867'nin EAA değeri sırasıyla ortalama 1,5, 3 ve 7 katartmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) bulunan hastalardaki sınırlı veriler vildagliptinmaruziyetinin, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ile benzer olduğuna işaret etmektedir.SDBY hastalarında LAY151 konsantrasyonları, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarakıyasla yaklaşık 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozajayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Vildagliptin hemodiyaliz ile sınırlı miktarda uzaklaştırılmıştır (dozdan 4 saat sonra başlatılan 3-4 saatlik hemodiyaliz seansında % 3).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi, Child- Pugh skorlamasına göre hafif, orta derecede ve ileri derecede (hafif için 6, ileri derece için 12 puanaralığında) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılarakincelenmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda tek bir vildagliptin(100mg) dozundan sonra maruziyet azalmış (sırasıyla % 20 ve % 8), ileri derecede karaciğeryetmezliği olan hastalarda ise maruziyet % 22 artmıştır. Vildagliptin maruziyetindekimaksimum değişiklik (azalma ya da artma) yaklaşık ~ % 30 dolaylarında olduğundan klinikolarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Karaciğer hastalığının şiddetiyle, vildagliptinmaruziyetindeki değişiklikler arasında korelasyon belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalar:

Bu hastalara ait herhangi bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (>70 yaş) vildagliptinin genel maruziyeti (günde bir defa 100 mg) % 32 oranında artmış ve genç sağlıklı olgularla (18-40 yaş) kıyaslandığında doruk plazmakonsantrasyonunda % 18 artış olmuştur. Fakat bu değişiklikler de klinik olarak anlamlı değildir.Vildagliptin tarafından DPP-4 inhibisyonu yaştan etkilenmemiştir.

Cinsiyet:

Geniş bir yaş ve vücut kitle endeksi (BMI) aralığında olan sağlıklı kadın ve erkek gönüllüler arasında, vildagliptinin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı hiçbir farkgözlenmemiştir. DPP-4'ün vildagliptin tarafından inhibisyonu cinsiyetten etkilenmez.

Irk

Eldeki sınırlı verilere göre, ırksal farklılıklar vildagliptinin farmakokinetik özellikleri üzerinde önemli bir etki yapmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde, herhangi bir etkinin görülmediği 15 mg/kg'lık dozda (Cmaks temel alındığında insandaki maruziyetin 7 katı) intrakardiyak impuls iletim gecikmeleri gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde, akciğerde köpüksü alveoler makrofajların birikimi gözlenmiştir.

Sıçanlarda herhangi bir etkinin gözlenmediği doz 25 mg/kg (EAA temel alındığında insandaki maruziyetin 5 katı), farelerde ise 750 mg/kg (insandaki maruziyetin 142 katı) olaraksaptanmıştır.

Köpeklerde, özellikle yumuşak dışkı, mukoid dışkı, ishal ve yüksek dozlarda kanlı dışkı olmak üzere gastrointestinal semptomlar gözlenmiştir. Herhangi bir etkinin görülmediği düzeysaptanmamıştır.

Konvansiyonel

in vitroin vivo

Sıçanlarda yapılan fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında, vildagliptine bağlı olarak fertilite, üreme performansı veya erken embriyonik gelişimde bozulma kanıtlanmamıştır.Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo fetal toksisite değerlendirilmemiştir. Sıçanlarda maternalvücut ağırlığı parametrelerinde azalışa bağlı olarak dalgalı kaburga (wavy ribs)'larminsidansında artış herhangi bir etkinin gözlenmediği 75 mg/kg doz ile saptanmıştır (insanmaruziyetinin 10 katı). Tavşanlarda, gelişimde gecikme göstergesi olan iskelet varyasyonlarıve fetal ağırlıkta azalma, yalnızca şiddetli maternal toksisite varlığında herhangi bir etkiningözlenmediği 50 mg/kg doz ile saptanmıştır (insandaki maruziyetin 9 katı). Sıçanlarda, doğumöncesi ve doğum sonrası gelişimle ilgili bir çalışma yapılmıştır. >150 mg/kg dozlarda yalnızcamaternal toksisite ile ilişkili olarak bulgular gözlenmiştir; bu anormallikler, F1 jenerasyonundamotor aktivitede azalma ve vücut ağırlığında geçici bir azalmayı da içermektedir.

Sıçanlarda 2 yıl süren bir karsinojenisite çalışması yapılmıştır; bu çalışmada sıçanlara 900 mg/kg'a (önerilen en yüksek doz, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 200 katı) kadar çıkabilenoral dozlar uygulanmıştır. Tümör insidansında vildagliptin ile ilişkilendirilebilen hiçbir artışgözlenmemiştir. 2 yıl süren bir başka karsinojenisite çalışması da fareler üzerindegerçekleştirilmiştir; bu çalışmada farelere 1.000 mg/kg'a kadar çıkabilen oral dozlaruygulanmıştır. Herhangi bir etkinin gözlenmediği 500 mg/kg (insanlardaki maruziyetin 59 katı)ve 100 mg/kg (insanlardaki maruz kalımın 16 katı) dozlarında, sırasıyla meme adenokarsinominsidansı ve hemanjiyosarkom insidansı yükselmiştir. Vildagliptin ve temel metabolitiningenotoksisite özelliğinin olmaması, tümörlerin yalnızca tek bir türde ortaya çıkması vetümörlerin yüksek sistemik maruziyet oranlarında ortaya çıkmış olması göz önüne alındığında,farelerde tümör insidansının artmasının, insanlar için anlamlı bir riski ifade etmediğidüşünülmüştür.

Sinomolgus maymunlarında yapılan 13 haftalık bir toksikoloji çalışmasında, >5 mg/kg/gün dozlar deri lezyonlarına yol açmıştır. Bu lezyonlar sürekli olarak ekstremitelerde (eller, ayaklar,kulaklar ve kuyruk) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün dozunda (100 mg dozunda insan EAA maruziyetdüzeyine yaklaşık olarak eşdeğer) yalnızca kabarcıklar gözlenmiştir. Bu lezyonlar, tedavinindevam etmesine rağmen ortadan kalkmış ve histopatolojik anormalliklerle ilişkili olmadıklarısaptanmıştır. >20 mg/kg/gün dozlarında (100 mg dozunda insan EAA maruziyet düzeyininyaklaşık olarak 3 katına eşdeğer), histopatolojik değişikliklerle uyumlu cilt pullanmaları, ciltsoyulmaları, kabuklanma ve kuyrukta yaralar gözlenmiştir. >80 mg/kg/gün dozlarda kuyruktanekrotik lezyonlar gözlenmiştir. 160 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen maymunlarda, 4 haftalıkiyileşme periyodunda cilt lezyonları geri dönüşlü olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Susuz laktoz (inek sütü kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz pH 102 Sodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut veri bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden koruyunuz.

Orijinal ambalajı içerisinde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 tablet içeren PA/ALU/PVC (25 ^m/45 ^m/ 60 ^m) /Alu folyo (20 ^m) (Alu/Alu) blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mah. Doğa Sok. No: 4 34418 Kağıthane/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2018/277

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.05.2018 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ: