Anasayfaİlaçlarİlaç Araİlaç Firmaları
Alfabetik İlaç RehberiDetaylı İlaç AraYeni Listelenilen İlaçlarEn Çok Aranan İlaçlarPazarda Bulunamayan İlaçlar

Kyprolis 30 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KYPROLİS® 30 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir flakon 30 mg karfilzomib içerir.

Sulandırıldıktan sonra, 1 ml çözelti, 2 mg karfilzomib içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sulandırıldıktan sonra KYPROLİS®'in her ml'si, 7 mg sodyuma karşılık gelen 0,3 mmol sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz.

Steril, beyaz veya beyazımsı renkte liyofilize toz, tek kullanımlık flakon olarak mevcuttur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

KYPROLİS® daha önce 1-3 seri tedavi almış relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarının tedavisinde deksametazon ya da lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyonhalinde kullanımda endikedir.

KYPROLİS® daha önce 1 veya daha fazla seri tedavi almış relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarının tedavisinde tek başına kullanımda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

KYPROLİS® tedavisi anti-kanser tedavilerinde deneyimli bir doktor tarafından izlenmelidir.

Yardımcı madde siklodekstrinin süreli kullanımının taşıdığı güvenlik riskleri nedeniyle, ürünün 14 günlük tedavi sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp,kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Uygulamada dikkat edilmesi gereken konular

Hidrasyon

- 1. döngüde dozlama öncesinde, özellikle tümör lizis sendromu (TLS) veya renal toksisite riski yüksek olan hastalarda yeterli hidrasyon gereklidir. Önerilenhidrasyon, hem oral sıvıları (1. döngü, 1. günden en az 48 saat önce 30 ml/kg) hem deintravenöz sıvıları (1. döngüde her doz öncesinde 250 ml ila 500 ml uygun intravenözsıvı) içermelidir. KYPROLİS® uygulamasının ardından, eğer gerekirse 250 ml ila500 ml ilave intravenöz sıvı verilebilir. Sonraki döngülerde oral ve/veya intravenöz sıvıile hidrasyona gerektikçe devam edilir. Özellikle kalp yetmezliği olan veya kalpyetmezliği riski taşıyan hastalar aşırı miktarda sıvı yüklemesi açısından izlenmelidir vehidrasyon her hastanın gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Elektrolit izleme

- KYPROLİS® ile tedavi süresince serum potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.

Premedikasyonlar

- Monoterapi için deksametazonun önerilen dozu ile veya kombinasyon tedavisinde önerilen deksametazondozuile premedikasyon

uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla 1. döngü sırasında KYPROLİS®'in tüm dozlarınınınuygulanmasından en az 30 dakika, en fazla 4 saat öncesinde oral veya intrevanöz yoldandeksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonraki döngüler sırasında busemptomlar ortaya çıkarsa tekrar deksametazon premedikasyonu uygulanmalıdır.

Uygulama%5 Enjeksiyonluk Dekstroz

içeren 50 ml veya 100 ml'lik bir intravenöz torba içindeuygulanabilir. KYPROLİS®, doz rejimine bağlı olarak 10 veya 30 dakikalık infüzyonlauygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). İntravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.KYPROLİS® uygulamasının hemen öncesinde ve sonrasında normal salin çözeltisi veya%5 Enjeksiyonluk Dekstroz ile intravenöz uygulama yolu yıkanmalıdır. KYPROLİS®başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır veya infüzyon şeklinde başka tıbbi ürünlerlebirlikte uygulanmamalıdır.

Doz hesaplama

- KYPROLİS® dozu (bkz. bölüm 4.2), hastanın tedavi başlangıcındaki vücut yüzey alanı (VYA) kullanılarak hesaplanmalıdırVYA değeri 2,2 m2'den fazlaolan hastalarda VYA 2,2 m2 kabul edilerek doz hesaplanmalıdır.
KYPROLİS®'in deksametazon veya lenalidomid artı

Tromboprofilaksi

deksametazon ile birlikte kombinasyon halinde uygulanacağıhastalarda

tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Enfeksiyon profilaksisi

- Herpes zoster reaktivasyonu riskini azaltmak için KYPROLİS®iletedaviedilmekte olan hastalarda antiviralprofilaksi

değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Hemodiyaliz uygulanan hastalarÖnerilen dozlama

Deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS®


Tek başına deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİS® aşağıda bulunan Tablo 1 ve 2'de açıklandığı şekilde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla haftada bir veyahaftada iki defa uygulanmalıdır.

30 dakikalık infüzyonla haftada bir 20/70 mg/m2 rejimi


KYPROLİS® Tablo 1'de gösterildiği gibi, 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla, üç hafta süreyle haftada bir defa uygulanır ve bunu takiben 13 günlük bir dinlenme periyodubırakılır. 28 günlük periyodların her biri bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. 1. Döngünün1. Gününde KYPROLİS® 20 mg/m2'lik başlangıç dozunda uygulanır. Tolere edilirse,1. Döngünün 8. Gününde doz 70 mg/m2'ye çıkarılır. Tüm döngülerin 1, 8 ve 15. Günlerindeve 1. ila 9. Döngülerin 22. Gününde ağızdan veya intravenöz yolla 40 mg deksametazonalınır. Deksametazon, KYPROLİS®'ten 30 dakika ila 4 saat önce uygulanır.

Tablo 1: Deksametazonla kombinasyon halinde haftada bir KYPROLİS® (30 dakikalık infüzyon)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

1.

Gün

2.

Gün

3-7.

Gün

8.

Gün

9.

Gün

10

14.

Gün

15.

Gün

16.

Gün

17

21.

Gün

22.

Gün

23.

Gün

24-28.

Gün

KYPROLİS®

(mg/m2)

20

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Deksametazon

(mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

-

2. ila 9. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

1.

Gün

2.

Gün

3-7.

Gün

8.

Gün

9.

Gün

10

14.

Gün

15.

Gün

16.

Gün

17

21.

Gün

22.

Gün

23.

Gün

24-28.

Gün

KYPROLİS®

(mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Deksametazon

(mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

-

10. Döngü ve Sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

1.

Gün

2.

Gün

3-7.

Gün

8.

Gün

9.

Gün

10

14.

Gün

15.

Gün

16.

Gün

17

21.

Gün

22.

Gün

23.

Gün

24-28.

Gün

KYPROLİS®

(mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

Deksametazon

(mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

-

-

-

Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilebilir. Deksametazonla ilgili diğer bilgiler için ürünün Kullanma Talimatına bakınız.

30 dakikalık infüzyonla haftada iki defa 20/56 mg/m2 rejimi


Belge Do

KYPROLİS® Tablo 2'de gösterildiği gibi, 30 dakikalık infüzyon şeklinde, intravenöz yolla üç hafta süreyle ardışık iki günde uygulanır ve bunu takiben 12 günlük bir dinlenme periyodubırakılır. 28 günlük periyodların her biri bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. 1. Döngünün1. ve 2. Günlerinde KYPROLİS® 20 mg/m2'lik başlangıç dozunda uygulanır. Tolere edilirse,1. Döngünün 8. Gününde doz 56 mg/m2'ye çıkarılır. 28 günlük döngülerin her birinin 1, 2, 8,9, 15, 16, 22 ve 23. Günlerinde ağızdan veya intravenöz yolla 20 mg deksametazon alınır.Deksametazon, KYPROLİS®'feH' 30'"dakfkff'iia'4 sâafönceuygulanır.

iğralama Kodu: lZW5'6O3NRO3NRM0FvRG83S3k0O3NRYnUv Bdge Takip A*ds'attps://w\

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

1.

Gün

2.

Gün

3-7.

Gün

8.

Gün

9.

Gün

10

14.

Gün

15.

Gün

16.

Gün

17

21.

Gün

22.

Gün

23.

Gün

24-28.

Gün

KYPROLİS

® (mg/m2)

20

20

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

Deksametaz on (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

2. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

1.

Gün

2.

Gün

3-7.

Gün

8.

Gün

9.

Gün

10

14.

Gün

15.

Gün

16.

Gün

17

21.

Gün

22.

Gün

23.

Gün

24-28.

Gün

KYPROLİS

® (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

Deksametaz on (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilebilir. Deksametazonla ilgili diğer bilgiler için ürünün Kullanma Talimatına bakınız.

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS^


Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta iki ardışık günde 10 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır.Ardından Tablo 3'te gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme dönemi bırakılmalıdır. Her 28günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilmelidir. KYPROLİS® için önerilen başlangıçdozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Tolere edilirse, 1. döngünün 8. günündedoz 27 mg/m2'ye çıkartılmalıdır. 13. döngüden sonra 8. ve 9. günlerde KYPROLİS® dozlarıatlanmalıdır. 18. döngüden sonra KYPROLİS® uygulaması kesilmelidir. 28 günlükdöngülerde, 1-21. günde lenalidomid 25 mg oral yoldan alınmalıdır ve 1, 8, 15 ve 22.günlerde deksametazon 40 mg ağızdan veya intravenöz yoldan alınmalıdır.

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2

3-7

8

9

10-14

15

16

17-21

22

23-28

KYPROLİS®

(mg/m2)

20

20

-

27

27

-

27

27

-

-

-

Deksametazon

(mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

-

-

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2

3-7

8

9

10-14

15

16

17-21

22

23-28

KYPROLİS®

(mg/m2)

27

27

-

27

27

-

27

27

-

-

-

Deksametazon

(mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

-

-

13. Döngü ve sonrasıa

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Günler

1

2

3-7

8

9

10-14

15

16

17-21

22

23-28

KYPROLİS®

(mg/m2)

27

27

-

-

-

-

27

27

-

-

-

Deksametazon

(mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

Lenalidomid

1-21. günlerde 25 mg/gün

-

-

a KYPROLİS edilmelidir.
®
18. döngüye kadar uygulanmalıdır, sonrasında lenalidomid ve deksametazon ile devam


Tedaviye hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Antikoagülan ve antiasit profilaksisi gibi ajanlarla gerekliolabilecek eşzamanlı uygulanan diğer ilaç ile ilgili lenalidomid ve deksametazon ÜrünBilgilerine bakılmalıdır.

KYPROLİS® monoterapisi


Monoterapi olarak KYPROLİS®, intravenöz yoldan haftada iki defa tedavi rejimine bağlı olarak 10 dakikalık veya 30 dakikalık infüzyon şeklinde aşağıda tarif edildiği gibi uygulanır.

Haftada iki defa 10 dakikalık infüzyonla 20/27 mg/m2 rejimi


20/27 mg/m2 rejiminin kullanıldığı monoterapide, KYPROLİS® intravenöz yoldan 10 dakikalık infüzyon olarak uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadarKYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler)

uygulanmalıdır, ardından 4'teeHMeösrtoeiil4iğiieMibLA2günlük (17. ile 28. gün arası)



sonrasında gerektikçe infüzyon reaksiyonlarım önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİS® dozundan önce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenözyoldan 4 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).

KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu, 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde dozu 27 mg/m2'ye yükseltilir. Hastalıkprogresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devamedilebilir.

Tablo 4: Haftada iki defa 20/27 mg/m2 KYPROLİS® monoterapisi (10 dakikalık infüzyon) KYPROLİS® monoterapisi (10 dakikalık infüzyon)

KYPROLİS®

(mg/m2)a

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3-7

Gün

8

Gün

9

Günler

10-14

Gün

15

Gün

16

Günler

17-21

Günler

22-28

20

20

-

27

27

-

27

27

-

-

KYPROLİS®

(mg/m2)

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3-7

Gün

8

Gün

9

Günler

10-14

Gün

15

Gün

16

Günler

17-21

Günler

22-28

27

27

-

27

27

-

27

27

-

-

KYPROLİS®

(mg/m2)

13. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

1

Gün

2

Günler

3-7

Gün

8

Gün

9

Günler

10-14

Gün

15

Gün

16

Günler

17-21

Günler

22-28

27

27

-

-

-

-

27

27

-

-

a 1. döngüde her KYPROLİS® dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.

Haftada iki defa 30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m2 rejimi


20/56 mg/m2 rejiminin kullanıldığı monoterapide KYPROLİS® intravenöz yoldan 30 dakikalık infüzyonla uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadarKYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler)uygulanır, ardından Tablo 5'te gösterildiği gibi 12 günlük (17. ile 28. gün arası) dinlenmedönemi bırakılır. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilir. 13. döngüden sonra 8.ve 9. günlerde KYPROLİS® dozları atlanır (bkz. Tablo 5). 1. döngüde ve ardından gerektikçeinfüzyonla ilişkili reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİS® dozundanönce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 8 mg deksametazonile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2).

KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz 56 mg/m2'ye çıkarılır. Hastalıkprogresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tedaviye devamedilebilir.

Tablo 5: Haftada iki defa 20/56 mg/m2 KYPROLİS® infüzyon) KYPROLİS® infüzyon)

1. Döngü

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Günler

KYPROLİS®

1

2

3-7

8

9

10-14

15

16

17-21

22-28

(mg/m2)a

20

20

-

56

56

-

56

56

-

-

2. ila 12. Döngüler

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Günler

KYPROLİS®

1

2

3-7

8

9

10-14

15

16

17-21

22-28

(mg/m2

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

13. Döngü ve sonrası

1. Hafta

2. Hafta

3. Hafta

4. Hafta

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Gün

Gün

Günler

Günler

KYPROLİS®

1

2

3-7

8

9

10-14

15

16

17-21

22-28

(mg/m2)

56

56

-

-

-

-

56

56

-

-

a 1. döngüde her KYPROLİS® dozu için deksametazon ön ilaç uygulaması gereklidir.

monoterapisi (30 dakikalık

Advers reaksiyonlar için dozaj modifikasyonları


KYPROLİS® için öneriler ve dozaj modifikasyonları Tablo 6'da verilmiştir. Doz düzeyi azaltımları Tablo 7'de sunulmaktadır. Lenalidomidin ve deksametazonun dozaj önerileri içinÜrün Bilgilerine ayrıca bakılmalıdır.

Tablo 6: KYPROLİS® tedavisi sırasında adversreaksiyonlaraiçin dozajiçin dozaj

modifikasyonları

Hematolojik toksisite

Önerilen aksiyon

• MNS < 0,5 X l09/l (bkz. bölüm 4.4)

• Doz durdurulmalıdır

- 0,5 X 109/l'den yüksek veya bu düzeye eşit ise; iyileşme olursa aynı doz düzeyinde devamedilmelidir

• Sonraki 0,5 x l09/l altına düşüşler için yukarıdakiönerilerin aynısı uygulanmalıdır ve yenidenKYPROLİS® başlarken 1 doz düzeyi azaltımıdüşünülmelidira

• Febril nötropeni

MNS < 0,5 X l09/l ve 38,5°C üzerinde ağızdan ateş veya 2 saat içinde 38,0°Cüzerinde iki ardışık ölçüm

• Doz durdurulmalıdır

- MNS başlangıç derecesine döner ve ateş düzelirse, aynı doz düzeyinde devam edilmelidir

• Trombosit sayısı < 10 x l09/l veya trombositopeni ile birlikte kanamabulgusu (bkz. bölüm 4.4)

• Doz durdurulmalıdır

- 10 X 109/l'den yüksek veya bu düzeye eşit iyileşme olursa ve/veya kanama kontrol altına alınırsa aynıdoz düzeyinde devam edilmelidir

• Sonraki 10 x 109/1 altına düşüşler için yukarıdakiönerilerin aynısı uygulanmalıdır ve yenidenKYPROLİS® başlarken 1 doz düzeyi azaltımıdüşünülmelidira


Renal toksisite

Önerilen aksiyon

• Serum kreatinin başlangıç düzeyinin 2katından büyük veya buna eşit; veya

• Kreatinin klerensinin 15 ml/dak'dan azveya kreatinin klerensinin başlangıçdüzeyinin %50'sinin altına veya budüzeye inmesi veya hemodiyalizgerekmesi (bkz. bölüm 4.4)

• Doz durdurulmalıdır ve renal fonksiyon izlemeyedevam edilmelidir (serum kreatinin veya kreatininklerensi)

- KYPROLİS® ile ilişkiliyse, renal fonksiyonbaşlangıç düzeyinin %25'i dahiline iyileştiğindedevam edilmelidir; 1 doz düzeyi azaltımlabaşlanılmalıdır®

- KYPROLİS® ile ilişkili değilse, hekimin takdirinegöre dozlamaya devam edilebilir

• KYPROLİS® alan hemodiyaliz hastalarında doz,hemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır

Diğer hematoloiik olmayan toksisite

Önerilen aksiyon

• Diğer tüm şiddetli veya yaşamı tehdit edenb hematolojik olmayan toksisiteler(bkz. bölüm 4.4)

• Düzelene veya başlangıca dönene kadardurdurulmalıdır

• Bir sonraki planlanmış tedaviye 1 doz düzeyiazaltımıyla yeniden başlanması düşünülmelidir

MNS = mutlak nötrofil sayısı a Doz düzeyi azaltımları için bkz. Tablo 7.b CTCAE 3 ve 4. Derece

Tablo 7: KYPROLİS® tedavisi sırasındaki advers reaksiyonlar için doz düzeyi azaltımları

Rejim

Doz

Birinci doz azaltımı

İkinci doz azaltımı

Üçüncü doz azaltımı

KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon veya monoterapi (haftadaiki defa)

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2a

—

KYPROLİS® ve deksametazon veya monoterapi (haftada iki defa)

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2a

KYPROLİS® ve deksametazon (haftada bir defa)

70 mg/m2

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2a

Not: Doz azaltımları sırasında infüzyon süreleri aynı kalır. a Toksisite devam ederse KYPROLİS® tedavisi kesilmelidir.

Karaciğer yetmezliğinde kullanım için dozaj modifikasyonları


Hafif (normalin üst sınırmın (ULN) 1 ila 1,5 katı total bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi veya total bilirubin < ULN ve AST > ULN) veya orta derece (total bilirubin > 1,5 - 3^ULNve herhangi bir AST düzeyi) karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS® dozu %25oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisiyapılamamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Son Evre Böbrek Hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda önerilen dozaj önerisi


SEBH bulunan ve hemodiyalize giren hastalarda, KYPROLİS® hemodiyaliz prosedüründen

sonra uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

İntravenöz yoldan uygulanır.

Hazırlanmasına ve kullanımına ilişkin talimatlar, bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Hemodiyaliz uygulanan SEBH hastalarında karfilzomibin AUC değeri böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre %33 oranında daha yüksek gözlenmiştir. KYPROLİS®konsantrasyonlarının hemodiyaliz klirensi araştırılmamış olduğundan, ilaç hemodiyalizprosedüründen sonra uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (normalin üst sınırının (ULN) 1 ila 1,5 katı total bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi veya total bilirubin < ULN ve AST > ULN) veya orta derece (total bilirubin > 1,5 - 3^ULNve herhangi bir AST düzeyi) karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS® dozu %25oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisiyapılamamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Ciddi advers reaksiyon insidansı hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (22/35 veya %63) karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara (3/11 veya %27)göre daha yüksek bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

KYPROLİS®'e ilişkin klinik çalışmalarda, 1.691 hastanın %50,4'ü 65 yaş ve üzerindedir ve %15,4'ü 75 yaş ve üzerindedir. 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi advers reaksiyonlarıninsidansının daha genç hastalardaki insidanstan daha yüksek olduğu görülmüştür. Daha yaşlıve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda KYPROLİS®'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık

• Emziren kadınlar (bkz. bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyak toksisiteler


KYPROLİS® uygulamasının ardından, yeni başlayan veya önceden mevcut olup kötüleşen kalp yetmezliği (örneğin konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, düşük ejeksiyonfraksiyonu), kardiyomiyopati ve fataliteler dahil miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsümeydana gelmiştir. Bazı olaylar başlangıç ventrikül fonksiyonu normal olan hastalardameydana gelmiştir. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda, bu olaylar KYPROLİS®tedavisinin uygulanması boyunca meydana gelmiştir. KYPROLİS® uygulamasından sonrakibir gün içerisinde kardiyak areste bağlı ölüm meydana gelmiştir. Kombinasyon tedavilerineilişkin randomize, açık etiketli, çok merkezli çalışmalarda kalp yetmezliği olaylarınıninsidansı %8 olmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar kalp yetmezliği veya kardiyak iskemi klinik belirtileri veya semptomları için izlenmelidir. Kardiyak toksisite şüphesi varsa hemen değerlendirme yapılmalıdır. 3. veya 4.derece kardiyak advers reaksiyonların görülmesi durumunda KYPROLİS® bu olaylar

Bdg. DodüzaSlenoe,: RdurAu^malSfoQSIİ!'?ara'^riİS3eğlâ rlenıdprmesY^^^niye.js°n'ucuın-at ck-gös e

KYPROLİS®'i 1 doz düzeyinde azaltarak tekrar başlanıp başlanılmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

1. döngüde her dozdan önce yeterli sıvı yüklemesi gereklidir, fakat tüm hastalar ve özellikle kalp yetmezliği olan hastaların fazla miktarda sıvı yüklenmesine karşı da izlenmelidir.Başlangıçta kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda total sıvı alımıklinik olarak uygun şekilde düzenlemelidir (bkz. bölüm 4.2).

75 yaş ve üzerindeki hastalarda kalp yetmezliği riski 75 yaş altındaki hastalara göre daha yüksektir. New York Kalp Derneği (New York Heart Association (NYHA)) sınıflamasınagöre Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olanve tıbbi ilaçlarla kontrol edilemeyen ileti anomalileri, angina veya aritmileri olan hastalarklinik çalışmalara dahil edilmemiştir. NYHA Sınıf TTT/TV kalp yetmezliği, yakın zamandageçirilmiş miyokard enfarktüsü ve kontrol edilemeyen ileti anormallikleri olan hastalardakardiyak komplikasyonların gelişme riski daha yüksek olduğu için

KYPROLİS®'in bu gruphastalarda kullanımı önerilmemektedir.

NYHA Sınıf TTT veya TV kalp yetmezliği belirtileriveya semptomları, yakın zamanda geçirilmiş (son 4 ayda) miyokard enfarktüsü hikayesi vekontrol edilemeyen anjin veya aritmileri olan hastalarda KYPROLİS® ile tedaviyebaşlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirme (kan basıncı kontrolü ve sıvı yönetiminiiçeren) yapılmalıdır.

Elektrokardiyografik değişiklikler


in

Klinik çalışmalarda QT intervalinde uzama saptanan olgular bildirilmiştir. KYPROLİS®'' QT intervali üzerindeki etkisi gözardı edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).

Akut böbrek yetmezliği


KYPROLİS® kullanan hastalarda akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %11'indeböbrek yetersizliği (böbrek yetmezliğini de içeren) meydana gelmiştir. KYPROLİS®monoterapisi uygulanan ileri evre relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda akutböbrek yetmezliğinin daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Başlangıç tahmini kreatinin klerensidüşük (Cockcroft-Gault denklemi kullanarak hesaplanır) olan hastalarda ölümcül böbrekyetmezliği riski daha yüksektir. Renal fonksiyon, serum kreatininin ve/veya tahmini kreatininklerensinin ölçümüyle düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veyakesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Yardımcı madde siklodekstrinin süreli kullanımının taşıdığı güvenlik riskleri nedeniyle, ürünün 14 günlük tedavi sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp,kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.

Tümör lizis sendromu


KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda ölümcül sonuçlar da görülebilen TLS olguları bildirilmiştir. TLS, KYPROLİS® uygulamasını takiben hastaların < %1'inde meydanagelmiştir. Yüksek tümör yükü olan multipl miyelomlu hastalarda TLS riskinin daha fazlaolduğu dikkate alınmalıdır. 1. döngüde ve gerektiğinde takip eden döngülerde, KYPROLİS®verilmeden önce hastaların iyice hidrate edildiğinden emin olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2). TLSriski altında olan hastalarda ürik asit azaltıcı ilaçlar düşünülmelidir. Tedavi sırasında hastalarTLS kanıtları yönünden izlenmeli ve bunların bulunması durumunda TLS düzelene kadarKYPROLİS®'e ara vermek de dahil hızlıca tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).


Pulmoner toksisite


KYPROLİS® ile tedavi gören hastaların yaklaşık %1'inde Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), akut solunum yetmezliği, pnömoni veinterstisyel akciğer rahatsızlığı gibi akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar görülmüştür.Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. İlaca bağlı pulmoner toksisitedurumunda KYPROLİS® değerlendirilmeli ve olay düzelene kadar durdurulmalıdır, veyarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasınakarar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Pulmoner hipertansiyon


KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'inde pulmoner arteriyel hipertansiyon rapor edilmiştir ve hastaların %1'inden azında 3. derece veya üzerindedir. Hastalar kardiyakgörüntüleme ve/veya gereken diğer testlerle değerlendirilmelidir. Pulmoner hipertansiyondurumunda olay düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS® durdurulmalıve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasınakarar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Dispne


KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların %28'inde dispne rapor edilmiştir ve hastaların %4'ünde 3. derece veya üzerindedir. Kalp yetmezliği ve pulmoner sendromlar gibikardiyopulmoner hastalıkları dışlamak için dispne değerlendirmesi yapılmalıdır. 3 veya 4.derece dispne olduğunda düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS®tedavisi durdurulmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yenidenbaşlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Hipertansiyon


KYPROLİS® tedavisi ile hipertansif kriz ve acil hipertansif tablo dahil olmak üzere hipertansiyon gözlenmiştir. KRd'ye karşı Rd'yi değerlendiren randomize, açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı KRd kolunda %17, Rd kolunda ise%9 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunun karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı Kd kolunda %34, Vd kolunda ise%11 olmuştur. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. KYPROLİS®tedavisine başlanmadan önce hipertansiyonun kontrol altına alınması önerilir. KYPROLİS®almakta olan tüm hastalarda kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Hipertansiyonunyeterince kontrol edilemediği durumlarda KYPROLİS® durdurulmalı ve değerlendirmeyapılmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'i yeniden başlayıpbaşlamamak düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Venöz tromboz


KYPROLİS® ile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozunu ve pulmoner emboliyi içerecek şekilde) gözlenmiştir. KRd koluna karşı Rd kolunu (her iki kolda tromboprofilaksikullanılarak) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada ilk 12döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda %13, Rd kolunda ise %6olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunu değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli birçalışmada venöz tromboembolik olayların insidansı 1 ila 6. aylarda Kd kolunda %9, Vdkolunda ise %2 olmuştur. KYPROLİS® monoterapisi ile venöz tromboembolik olaylarıninsidansı %2 olmuştur.

Belge Do

KYPROLİS® ile deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon kombinasyonuyla tedavi edilmekte olan hastalar için tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanınaltta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır.

»ğralami Kodu: lZW56O3NRO3Nim0FvRG83S3k0O3NRYnUv Belge Takip Adres


Oral kontraseptifler veya tromboz riskiyle ilişkili hormonal gebelikten korunma yöntemi kullanan hastalarda deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon ile kombinasyonhalinde KYPROLİS® ile tedavi sırasında gebelikten korunmak için alternatif etkili biryöntemin kullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.6).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar


KYPROLİS® alan hastalarda yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil, infüzyonla ilişkili reaksiyonları meydana gelmiştir. Belirti ve semptomlar arasında ateş, ürperme, artralji,miyalji, yüzde ateş basması, yüzde ödem, laringeal ödem, kusma, güçsüzlük, nefes darlığı,hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya angina yer alır. Bu reaksiyonlar, KYPROLİS®uygulamasından hemen sonra veya 24 saat içinde meydana gelebilir. İnfüzyonla ilişkilireaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla KYPROLİS® öncesindedeksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hastalar riskler ve semptomlar konusundauyarılmalı ve infüzyonla ilişkili reaksiyon semptomlarının meydana gelmesi durumundahemen bir hekime başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Hemoraji


KYPROLİS® ile tedavi edilen hastalarda ölümcül veya ciddi hemoraji vakaları rapor edilmiştir. Hemorajik olaylar gastrointestinal, pulmoner ve intrakraniyal hemorajiyi veepistaksisi içermiştir. Kanama spontan olabilir ve intrakraniyal hemoraji travma olmadanmeydana gelmiş olabilir. Hemoraji trombosit sayımları düşük veya normal olan hastalardabildirilmiştir. Hemoraji ayrıca antitrombosit tedavisi veya antikoagülasyon uygulanmayanhastalarda da bildirilmiştir. Kan kaybına ilişkin belirtiler ve semptomlar hemendeğerlendirilmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve4.8).

Trombositopeni


KYPROLİS®, en düşük trombosit değerinin her bir 28 günlük döngünün 8. ve 15. günleri arasında gözlendiği ve trombosit sayısının genellikle bir sonraki döngünün başından öncebaşlangıç değerine döndüğü trombositopeniye neden olmaktadır (bkz. bölüm 4.8).KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %32'sinde trombositopenirapor edilmiştir. KYPROLİS® ile tedavi sırasında trombosit sayımları sık sık izlenmelidir.Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hemoraji meydanagelebilir (bkz. yukarıdaki kısım ve bölüm 4.8).

Hepatik toksisite ve hepatik yetmezlik


KYPROLİS® ile tedavi sırasında ölümcül olgular dahil olmak üzere, hepatik yetmezlik olguları bildirilmiştir (< %1). KYPROLİS® serum transaminazlarının yükselmesine nedenolabilir. Başlangıç değerleri dikkate alınmadan, karaciğer enzimleri düzenli olarakizlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Trombotik mikroanjiyopati


KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom (TTP/HUS) da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati olgularıbildirilmiştir. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. TTP/HUS belirtilerive semptomlarıizlenmelidir.Tanıdan şüpheleniliyorsa KYPROLİS® kullanımı

sonlandırılmalı ve hastalar olası TTP/HUS bakımından değerlendirilmelidir. TTP/HUS tanısı dışlandığında KYPROLİS® kullanımına tekrar başlanabilir. Önceden TTP/HUS gelişmiş olanhastalarda KYPROLİS® tedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir (bkz.bölüm 4.2).

Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu


KYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES) olguları rapor edilmiştir. Daha önce geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)olarak adlandırılmış olan PRES bir nörolojik bozukluk olup nöbet, başağrısı, letarji,konfüzyon, körlük, bilinç düzeyinde değişimler ve başka görme bozuklukları ve nörolojikrahatsızlıklarla beraber hipertansiyonla kendini belli edebilmektedir. Tanı nöro-radyolojikgörüntülemeyle (MRI) doğrulanmaktadır. PRES'ten kuşkulanıldığında KYPROLİS®kesilmeli ve değerlendirilmelidir. Daha önce PRES gelişen hastalarda KYPROLİS® terapisineyeniden başlanmanın güvenliliği bilinmemektedir.

Progresif multifokal lökoensefalopati


KYPROLİS® ile ölümcül olabilen progresif multifokal lökoensefalopati (PML) görülmüştür. KYPROLİS® dışında, bu duruma katkıda bulunabilecek diğer olası faktörler arasındaimmünosüpresyona yol açabilecek immünosüpresif tedavinin önceden veya eşzamanlıkullanımı yer almaktadır. Yeni başlangıçlı nörolojik bulgu veya semptomları olan ya daönceden var olan nörolojik bulgu veya semptomlarında değişiklik görülen tüm hastalardaPML düşünülmelidir. PML şüphesi olduğu takdirde, KYPROLİS® kesilmeli ve nörolojikonsültasyonunu da içeren PML değerlendirmesi başlatılmalıdır.

Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde ölümcül ve ciddi toksisitelerde artış


Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 955 hastanın KYPROLİS® (20/36 mg/m2, altı haftalık siklusların dört haftasında haftada iki kez30 dakikalık infüzyon olarak) melfalan ve prednizon (KMP) veya bortezomib, melfalan veprednizon (VMP) kullanacak şekilde randomize edildiği bir klinik çalışmada KMP kolunda

VMP kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ölümcül advers reaksiyonlar

karşıkarşıkarşıkarşıkarşıkarşı

%9) de içeren herhangi bir derecede advers reaksiyonların insidansının dahayüksek olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmada KMP kolunda primer sonuç ölçütü olanprogresyonsuz sağkalım (PFS) üstünlüğü karşılanmamıştır. Transplant için uygun olmayanyeni tanı konmuş multipl miyelomlu hastalarda KYPROLİS® melfalan ve prednizon ilekombine kullanımda endike değildir.

Embriyo-fetal toksisite


Etki mekanizması (bkz. bölüm 5.1) ve hayvanlarda elde edilmiş bulgular (bkz. bölüm 5.3) ışığında KYPROLİS®, hamile kadınlara uygulandığında fetüse zarar verebilir. Karfilzomiborganogenez döneminde gebe tavşanlara VYA esas alınıp 27 mg/m2'lik klinik dozun yaklaşık%40'ı düzeyinde bir dozda intravenöz yolla uygulandığında implantasyon sonrası kayba vefetüs ağırlığında azalmaya neden olmuştur.

'ye

Gebe kadınlar fetüse yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir. Üreme potansiyeli olan kadınlara KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 6 aysüresince doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeli olupkadın cinsel partneri olan erkeklere KYPROLİS® ile tedavileri sırasında ve son dozu takipeden 3 ay süresince doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.6ve 5.3).

Kontrasepsiyon

Çocuk doğurma potansiye

ilruJama Kodufl ZW56QSNRQ3NKMi

tedavinin tamamlanmasını

eli bulunan kadın hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve

GŞ3S3kOQ3NRYnUy. , Belge-Takip Y3resi:https://www.turkiy.e.go\itr/saalik-ritck-ebys,

asının'ardından 6 ay süreyle etkin doğum kontrol yontemterıEullanmalı


Belge Do



veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından 3 ay süreyle etkilidoğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.6).Karfilzomib oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5).

Sodyum içeriği


Bu tıbbi ürün sulandırılmış çözeltinin her ml'sinde 0,3 mmol (7 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyeti uygulanan hastalarda dikkate alınmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Karfilzomib ağırlıklı olarak peptidaz ve epoksit hidrolaz aktiviteleri aracılığıyla metabolize edilir ve sonuç olarak, karfilzomibin farmakokinetik profilinin sitokrom P450 inhibitörleri veindükleyicilerinin eş zamanlı uygulamasından etkilenmesi olası değildir.

İn vitro

çalışmalar karfilzomibin kültürlenmiş insan hepatositlerinde insan CYP3A4'ü indüklemediğini göstermiştir. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı bir klinikçalışma, midazolamın farmakokinetiğinin eş zamanlı karfilzomib uygulamasındanetkilenmediğini ortaya koyarak karfilzomibin CYP3A4/5 substratlarının metabolizmasınıinhibe etmesinin beklenmediğini ve insan gönüllülerde CYP3A4 indükleyicisi olmadığınıgöstermiştir. Bununla birlikte, karfilzomibin terapötik konsantrasyonlarda CYP1A2, 2C8,2C9, 2C19 ve 2B6'nın indükleyicisi olup olmadığı bilinmemektedir. Karfilzomib, buenzimlerin substratları olan oral kontraseptifler gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır. Gebeliği önlemeye yönelik etkili önlemler alınmalıdır (bkz. bölüm 4.6),hasta oral kontraseptifler kullanıyorsa alternatif bir etkili doğum kontrol yöntemikullanılmalıdır.

Karfilzomib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6'yı

in vitro

inhibe etmez ve bu nedenle, inhibisyon sonucu olarak bu enzimlerin substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetinietkilemesi beklenmez.

Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ancak BCRP substratı değildir. Bununla birlikte, KYPROLİS®'in intravenöz olarak uygulandığı ve büyük ölçüde metabolize olduğudikkate alındığında, karfilzomibin farmakokinetik profilinin P-gp veya BCRP inhibitörleriveya indükleyicilerinden etkilenmesi olası değildir.

İn vitro,

terapötik dozlardabeklenenlerden daha düşük konsantrasyonlarda (3 ^M), karfilzomib P-gp substratı olandigoksinin hücre dışına taşınmasını %25 oranında inhibe eder. Karfilzomib, P-gpsubstratlarıyla (örn. digoksin, kolşisin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

İn vitro,

karfilzomib OATPlBl'i IC50 = 2,01 ^M oranında inhibe eder, halbuki karfilzomibin sistemik düzeyde OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ve BSEP'nin diğer taşıyıcılarını inhibeedebileceği veya edemeyeceği bilinmemektedir. Karfilzomib insan UGT2B7'yi inhibe etmezancak insan UGTlAl'i 5,5 ^M IC50 oranında inhibe eder. Bununla birlikte, karfilzomibinhızlı eliminasyonu, özellikle infüzyon bitiminden 5 dakika sonra sistemik konsantrasyondakihızlı düşüş göz önünde bulundurulduğunda, OATP1B1 ve UGT1A1 substratları ile klinikolarak anlamlı etkileşim riski muhtemelen düşüktür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Üreme potansiyeli olan kadınlara KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden en az 6 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Karfilzomib tedavisi sırasında oral kontraseptiflerin etkililiğinin azalma olasılığı dışlanamaz (bkz. bölüm 4.5). Ayrıca, karfilzomib ile ilişkili venöz tromboembolik olaylar riskindeki artışnedeniyle, kadınlar karfilzomib ile tedavi sırasında tromboz riski taşıyabilen hormonalkontraseptiflerin kullanımından kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta mevcut durumdaoral kontraseptifler veya tromboz riski taşıyabilen hormonal kontrasepsiyon kullanıyorsa,alternatif etkili doğum kontrol yöntemine geçmelidir.

Üreme potansiyeli bulunan ve kadın cinsel partneri olan erkeklere, KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden en az 3 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamalarıtavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Karfilzomibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelik testi, üreme potansiyeli bulunan kadınlara, KYPROLİS® tedavisi başlanmadan uygulanmalıdır.

KYPROLİS® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Etki mekanizmasına ve hayvanlardaki bulgulara dayanarak KYPROLİS® fetüse zarar verebilir. Gebe kadınlarda KYPROLİS® kullanımını içeren ve ilaçla ilişkili advers gelişimsonuçlarına ilişkin risk konusunda bilgi veren herhangi bir çalışma mevcut değildir.KYPROLİS® tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümlere nedenolmuştur. Gebe kadınlara fetüs açısından söz konusu olan potansiyel risk konusunda bilgiverilmelidir.

Endikasyon bulunan popülasyonun majör doğum kusurları ve düşüğe ilişkin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Tüm hamileliklerde doğum kusuru, kayıp veya diğer advers sonuçlarailişkin bir arka plan risk söz konusudur.

Laktasyon dönemi

KYPROLİS® ile 'tedlvi g%^f¥as!rtarVW""fedavfaen^'“^5onra 2 hafta süreyle

Belge Do Kodu: lZW56Q3NRQ3NRM0FyRG83S3k0Q3NRYnUy Belge Takıp Âdresı:https://www.turlflye.gov.tf7sag

kontrendikedir.

KYPROLİS®'in anne sütündeki varlığı, emzirilen çocuğa ve ilacın süt üretimine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. Anne sütüyle birçok ilaç atıldığı ve KYPROLİS® tedavisisırasında emzirilen bir çocukta ciddi advers reaksiyon potansiyeli bilinmediği için bir önlem
emzirme

aye.gov.tr/saglik-titck-ebysÜreme yeteneği/Fertilite

Etki mekanizması ışığında KYPROLİS®, erkek veya kadın fertilitesi üzerinde etki gösterebilir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.3). KYPROLİS®'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine ilişkin verimevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KYPROLİS®'in araç ve makine kullanımı üzerine minör etkisi vardır.

Klinik çalışmalarda yorgunluk, baş dönmesi, baygınlık, bulanık görme, uyku hali ve/veya tansiyon düşmesi gözlenmiştir. KYPROLİS® tedavisi gören hastalar bu semptomlardan biriile karşılaşırlarsa araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti


KYPROLİS® tedavisi sırasında meydana gelebilecek ciddi advers reaksiyonlar şunları içerir: kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, kardiyak arest, miyokard iskemisi, interstisyel akciğerhastalığı, pnömonit, akut solunum sıkıntısı sendromu, akut solunum yetmezliği, pulmonerhipertansiyon, dispne, hipertansif krizler dahil hipertansiyon, akut böbrek hasarı, tümör lizissendromu, infüzyonla ilişkili reaksiyon, gastrointestinal kanama, intrakraniyal kanama,pulmoner kanama, trombositopeni, karaciğer yetmezliği, PRES, trombotik mikroanjiyopati veTTP/HUS. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda kardiyak toksisite ve dispne tipikolarak KYPROLİS® tedavisinin başlarında meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). En yaygınadvers olaylar (gönüllülerin %20'sinden fazlasında meydana gelen) şunlar olmuştur: anemi,yorgunluk, trombositopeni, bulantı, ishal, pireksi, dispne, solunum yolu enfeksiyonu, öksürükve nötropeni.

20 mg/m2 düzeyindeki ilk karfilzomib dozlarının ardından, doz ASPIRE çalışmasında 27 mg/m2'ye ve ENDEAVOR çalışmasında 56 mg/m2'ye yükseltilmiştir (bkz. bölüm 5.1).ENDEAVOR çalışmasının KYPROLİS® ve deksametazon (Kd) kolunda meydana gelenadvers reaksiyonlar ile ASPIRE çalışmasının KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon(KRd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar arası karşılaştırması, aşağıdaki adversreaksiyonlarda dozla potansiyel ilişki olabileceğini ortaya koymuştur: kalp yetmezliği (Kd%8,2, KRd %6,4), dispne (Kd %30,9, KRd %22,7), hipertansiyon (Kd %25,9, KRd %15,8) vepulmoner hipertansiyon (Kd %1,3, KRd %0,8).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi


Advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre sunulmaktadır (bkz. Tablo 8). Sıklık kategorileri havuzlanmış klinik çalışmalardan oluşan veri kümesindeher advers reaksiyon için rapor edilen kaba insidans oranından belirlenmiştir (n = 2.944). Hersistem organ sınıfı ve sıklık kategorisinde advers olaylar azalan ciddiyet sırasına göresunulmaktadır.

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek(< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 8: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

MedDRA sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Pnömoni Solunum yoluenfeksiyonu

 Sepsis
Akciğer enfeksiyonu Grip
Herpes zoster*
İdrar yolu enfeksiyonu
Bronşit
Gastroenterit
Viral enfeksiyon
Nazofarenjit
Rinit
 Clostridium difficile kolitiSitomegalovirüsenfeksiyonuHepatit Breaktivasyonu
Bağışıklık sistemi hastalıkları

İlaca aşırı duyarlılık
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
 Trombositopeni
Nötropeni
Anemi
Lenfopeni
Lökopeni
 Febril nötropeni
 HUS

TTP

Trombotik

mikroanjiyopati

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
 Hipokalemi Hiperglisemiİştahta azalma
 Dehidrasyon
Hiperkalemi
Hipomagnezemi
Hiponatremi
Hiperkalsemi
Hipokalsemi
Hipofosfatemi
Hiperürisemi
Hipoalbüminemi
 Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıkları
 Uykusuzluk
 Anksiyete Zihin karışıklığı

Sinir sistemi hastalıkları
 Sersemlik hissi Periferik nöropatiBaş ağrısı

Parestezi

Hipoestezi

 İntrakraniyal
hemoraji
Serebrovasküler
olay

PRES

Göz hastalıkları
Katarakt Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Tinnitus

Kardiyak hastalıklar
Kalp yetmezliği Miyokard enfarktüsüAtriyal fibrilasyonTaşikardiÇarpıntı
Düşük ejeksiyon fraksiyonu
 Kardiyak arest
Kardiyomiyopati
Miyokard
iskemisi
Perikardit
Perikard
efüzyonu
Vasküler hastalıklar
 Hipertansiyon
 Derin ven trombozu
Hipotansiyon
Kızarma
 Hipertansif kriz Hemoraji

Hipertansif acil durum

Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar

 Dispne
Öksürük
 Pulmoner emboli Pulmoner ödemEpistaksiOrofarengeal ağrıDisfoniHırıltı
Pulmoner hipertansiyon
 ARDS
Akut solunum
yetmezliği
Pulmoner
hemoraji
İnterstisyel
akciğer hastalığı
Pnömoni

MedDRA sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Gastrointestinal
hastalıklar
 Kusma İshalKabızlıkKarın ağrısıBulantı
 Gastrointestinal kanamaDispepsiDiş ağrısı

Gastrointestinal

perforasyon
Hepatobiliyer
hastalıklar
Yüksek alanin aminotransferazYüksek aspartataminotransferazYüksek
gama glutamiltransferaz Hiperbilirubinemi

Karaciğer

yetmezliği

Kolestaz
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Döküntü
Pruritus
Eritem
Hiperhidroz
Anjioödem
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları
 Sırt ağrısı Artralji
Ekstremitede ağrı Kas spazmları
 Kas-iskelet ağrısı Kas-iskelet göğüs ağrısıKemik ağrısıMiyalji
Kas güçsüzlüğü

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
 Kanda yüksek kreatinin
 Akut böbrek hasarı Böbrek yetmezliğiBöbrek bozukluğuDüşük kreatinin renalklerensi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar
 Pireksi
Periferik ödem AsteniYorgunlukÜrperme
 Göğüs ağrısı Ağrı
İnfüzyon yeri reaksiyonlarıGrip benzeri hastalıkKırıklık

Çoklu organ disfonksiyonsendromu
Araştırmalar
Yüksek c-reaktif protein
Kanda yüksek ürik asit

Cerrahi ve tıbbi prosedürler
İnfüzyonla ilişkili reaksiyon

* Sıklık, hastaların çoğunun profilaksi tedavisinde olduğu klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanılarak hesaplanmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması


Kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisi


KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %7'sinde kalp yetmezliği (hastaların %5'inde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), yaklaşık %2'sinde miyokardenfarktüsü (hastaların %1,5'inde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) ve yaklaşık %1'indemiyokard iskemisi (hastaların %1'inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir)bildirilmiştir. Bu olgular tipik olarak KYPROLİS® tedavisinin erken döneminde (< 5 döngü)meydana gelmiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında kardiyak bozuklukların klinik tedavisi içinbkz. bölüm 4.4.

Dispne


KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %30'unda dispne bildirilmiştir. Dispne advers reaksiyonlarının çoğunluğu ciddi olmamış (hastaların %5'inden daha azında 3.

derece ve üstü olgu gelişmiş^ir),, gi4erilmiş,iknâdjrıeni8d,av

ş

inin kesilmesi ile sonuçlanmış ^ ve

KYPROLİS® uygulamasından sonra hipertansif krizler (hipertansif aciliyet veya acil hipertansif tablo) görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir.Klinik çalışmalarda hipertansiyon advers reaksiyonları hastaların yaklaşık %20'sindegörülmüş, yaklaşık %7,5'inde 3. derece ve üstü hipertansiyon olgusu gelişmiş, %0,5'indendaha azında ise hipertansif kriz görülmüştür. Hipertansiyon advers reaksiyonlarının insidansı,önceden hipertansiyon ile ilgili tıbbi öyküsü olan veya olmayan hastalar arasında benzerlikgöstermiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında hipertansiyonun klinik tedavisi için bkz. bölüm4.4.

Trombositopeni


KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %34'ünde trombositopeni bildirilmiş ve yaklaşık %20'sinde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir. KYPROLİS®,megakaryositlerden trombosit gelişiminin inhibisyonu yoluyla trombositopeniye nedenolmakta, bu durum her 28 günlük döngünün 8. veya 15. gününde ortaya çıkan en düşüktrombosit düzeyi ile klasik döngüsel bir trombositopeniye yol açmakta ve genellikle birsonraki döngünün başlangıcında başlangıç değerine geri dönüş ile ilişkilendirilmektedir.KYPROLİS® tedavisi sırasında trombositopeninin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Venöz tromboembolik olgular


KYPROLİS® alan hastalarda, ölümcül sonuçları olan derin ven trombozu ve pulmoner emboliyi de içeren venöz tromboembolik olgular bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İki farklı faz3 çalışmasının KYPROLİS® kollarında venöz tromboembolik olguların genel insidansı dahayüksek olmuştur. ASPIRE çalışmasında venöz tromboembolik olguların insidansı KRdkolunda %15,6, Rd kolunda ise %9,0 olmuştur. KRd kolundaki hastaların %5,6'sında, Rdkolundaki hastaların ise %3,9'unda 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgubildirilmiştir. ENDEAVOR çalışmasında, venöz tromboembolik olguların insidansı Kdkolunda %12,5, bortezomib ve deksametazon (Vd) kolunda ise %3,3 olmuştur. Kd kolundakihastaların %3,5'inde, Vd kolundaki hastaların ise %1,8'inde 3. derece ve daha üstü venöztromboembolik olgu bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği


KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %1'inden azında ölümcül olgular da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir KYPROLİS® tedavisi sırasındahepatik toksisitenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4.

Periferik nöropati


Deksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyon yoluyla KYPROLİS® 20/56 mg/m2 alan hastaları (Kd, n = 464) bortezomib ve deksametazon alan hastalar (Vd, n =465) ile karşılaştıran randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada Kd kolunda multiplmiyelom hastalarının %7'sinde 2. derece ve daha üzeri periferik nöropati vakaları bildirilmiş,önceden planlanmış Genel Sağkalım (OS) analizi yapıldığı sırada Vd kolunda ise bu oran%35 olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak bazı advers olayların (kardiyak aritmiler, kardiyak yetmezlik (bkz bölüm 4.4), dispne, lökopeni ve trombositopeni dahil olmak üzere) KYPROLİS®'in klinik çalışmalarındagörülme sıklığı, 75 yaş altındaki hastalarla kıyaslandığında 75 yaş ve üstü hastalar için dahayüksektir.

'crgrulama Kodu:


Belge Do


lZW56Q3NRQ3NRM0FyRG83S3k0Q3NRYnUy




Pazarlama sonrası deneyim


KYPROLİS® ile onay sonrası kullanımda aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine dayanarakraporlandığından sıklıklarını güvenilir biçimde tahmin etmek veya ilaç maruziyetiylenedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: hemolitik üremik sendrom (HUS),hepatit B reaktivasyonu, gastrointestinal perforasyon, perikardit ve koryoretinit, pnömonit,enterokolit ve viremi dahil sitomegalovirüs enfeksiyonu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması


Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

([email protected]:4.9 Doz aşımı ve tedavisi

KYPROLİS® 200 mg dozunun yanlışlıkla uygulanmasının ardından akut başlangıçlı ürperme, hipotansiyon, böbrek yetmezliği, trombositopeni ve lenfopeni rapor edilmiştir.

KYPROLİS® doz aşımı için bilinen spesifik antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta özellikle bölüm 4.8 içinde listelenen yan etkiler ve/veya advers reaksiyonlar için izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX45

Etki mekanizması


Karfilzomib 26S proteazomunun içerisindeki proteolitik çekirdek partikül olan 20S proteazomunun N-terminal treonin-içeren aktif yerlerine geri dönüşsüz olarak bağlanantetrapeptit yapısındaki bir epoksiketon proteazom inhibitörüdür. Karfilzomib solid vehematolojik tümör hücreleri üzerinde

in vitro

antiproliferatif ve proapoptotik aktiviteleresahiptir. Hayvanlarda, karfilzomib kan ve dokulardaki proteazom aktivitesini inhibe etmiş vemultipl miyelom, hematolojik ve solid tümör modellerinde tümörün büyümesinigeciktirmiştir.

Farmakodinamik etkiler


İntravenöz karfilzomib uygulanması, kanda ilk dozdan 1 saat sonra ölçüldüğünde, proteazom kimotripsin-benzeri (chymotrypsin like (CT-L)) aktivitesinin süpresyonuyla sonuçlanmıştır.Lenalidomid ve deksametazon ile veya tek başına > 15 mg/m2 düzeyinde karfilzomib dozlarıproteazomun CT-L aktivitesinin > %80 inhibisyonunu indüklemiştir. Buna ek olarak, tek ajanolarak intravenöz yoldan 20 mg/m2 karfilzomib, proteazomun düşük moleküler kütlelipolipeptid 2 (low molecular mass polypeptide 2 (LMP2)) ve multikatalitik endopeptidazkompleksi benzeri 1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1)) alt birimlerininsırasıyla %26 ila %32 ve %44®i'la'%49'6PtalaffiaHffhi'bfs'^ohuyla sonuçlanmıştır. Proteazom

Belge Do Kodu: lZW56Q3NRQ3NRM0FyRG83S3k0Q3NRYnUy Belge Takip'Adresırhttps://www.mrkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

inhibisyonu, dozlamanın her haftasında, karfilzomibin ilk dozunu takiben > 48 saat süreyle devam etmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilikRelaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde

ASPIRE


ASPIRE, 1 ila 3 seri tedavi (burada tedavi serisi, relaps veya progresif hastalık gibi etkililik eksikliği nedeniyle kesintiye uğramamış olan planlanmış bir tedavi kürüdür [sıralı indüksiyon,transplantasyon, konsolidasyon ve/veya idame dahildir]) almış olan relaps veya refraktermultipl miyelom hastalarında KYPROLİS®'in lenalidomid ve deksametazon (KRd) ilekombinasyonunu tek başına lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırarakdeğerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli üstünlük çalışmasıdır. Aşağıdaki hastalarçalışmaya alınmamıştır: en son rejimde bortezomibe refrakter, en son rejimde lenalidomid vedeksametazona refrakter, önceki hiçbir rejime yanıt vermemiş olan, kreatinin klerensi< 50 ml/dak, ALT/AST > 3,5 x ULN ve bilirubin > 2 x ULN; New York Kalp Derneği sınıfIII ila IV konjestif kalp yetmezliği veya son 4 ay içinde miyokard enfarktüsü geçiren hastalar.KRd kolunda KYPROLİS® başlangıç dozu olarak 20 mg/m2 düzeyinde değerlendirilmiş, budüzey 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 27 mg/m2'ye yükseltilmiştir. KYPROLİS®1. döngüden 12. döngüye kadar her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde 10dakikalık infüzyon olarak uygulanmıştır. KYPROLİS®, 13. döngüden 18. döngüye kadar her28 günlük döngünün 1, 2, 15 ve 16. günlerinde dozlanmıştır. Deksametazon 40 mg herdöngünün 1, 8, 15 ve 22. gününde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Lenalidomid,her 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg oral yoldan verilmiştir. Rd tedavi kolundalenalidomid ve deksametazon rejimi KRd tedavi kolu ile aynıdır. KYPROLİS®, hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez toksisite nedeniyle erken kesilene kadar en fazla 18 döngüuygulanmıştır. Lenalidomid ve deksametazon uygulamasına hastalık progresyonuna veyakabul edilemez toksisiteye kadar devam edilmiştir. Her iki kol için tromboprofilaksi ve birproton pompa inhibitörünün eşzamanlı kullanımı ve KRd kolu için antiviral profilaksi gerekligörülmüştür.

ASPIRE çalışmasında 792 hasta KRd veya Rd koluna 1:1 oranında randomize edilmiştir. Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri iki grup arasında iyi bir dengededir (bkz.Tablo 9). Hastaların sadece %53'ünde genetik mutasyon için test yapılmıştır; KRd kolundakihastaların %12'sinde ve Rd kolundaki hastaların %13'ünde yüksek riskli bir genetik mutasyonsaptanmıştır.

Tablo 9: ASPIRE çalışmasında demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)

Özellikler

KRd kombinasyon tedavisi

KRd kolu

(N = 396)

Rd kolu

(N = 396)

Yaş, medyan yıl (min, maks)

64 (38; 87)

65 (31; 91)

Yaş > 75, n (%)

43 (11)

53 (13)

Erkekler, n (%)

215 (54)

232 (59)

Irk, n (%)

-auüeıge, güvenil eıeKironiK imza

)ogralSıeyaZdu: lZW56Q3NRQ3NRM0FyRG83S3k0Q3NRYnUy

ne ımzaıanmışLir.-

Belge Takip3^?d(95t)ds://www.tu

kiye.gov.tr377! i95): k-ebys! i95): k-ebys

Siyah

12 (3)

11(3)

Özellikler

KRd kombinasyon tedavisi

KRd kolu

Rd kolu

(N = 396)

(N = 396)

Diğer veya bildirilmemiş

7 (2)

8 (2)

Önceki rejim sayısı, n (%)

1

184 (46)

157 (40)

2

120 (30)

139 (35)

3a

92 (23)

100 (25)

Önceki nakil, n (%)

217 (55)

229 (58)

ECOG performans durumu, n (%)

0

165 (42)

175 (44)

1

191 (48)

186 (47)

2

40 (10)

35 (9)

Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)

I

167 (42)

154 (39)

II

148 (37)

153 (39)

III

73 (18)

82 (21)

Bilinmiyor

8 (2)

7 (2)

CrCL, ml/dak, medyan (min, maks)

79 (39; 212)

79 (30; 208)

30 ila < 50, n (%)

19 (5)

32 (8)

50 ila < 80, n (%)

185 (47)

170 (43)

Son tedaviye refrakter, n (%)

110 (28)

119 (30)

Herhangi bir zamanda aşağıdakilere refrakter, n (%):

Bortezomib

60 (15)

58 (15)

Lenalidomid

29 (7)

28 (7)

Bortezomib + immünomodülatör ajan

24 (6)

27 (7)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group); CrCL = kreatinin klerensi; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; Rd = lenalidomid vedeksametazon

a Önce 4 rejim almış 2 hasta dahildir.

Bağımsız İnceleme Komitesi (Independent Review Committee (IRC)) tarafından Standart Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group(IMWG))/Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation(EBMT)) yanıt kriterleri kullanılarak belirlendiğine göre KRd kolundaki hastalar Rdkolundakilere göre daha iyi PFS sergilemiştir (HR = 0,69; 2 yanlı P-değeri = 0,0001 ile).

Medyan PFS süresi KRd kolunda 26,3 ay ve Rd kolunda 17,6 ay olmuştur (bkz. Tablo 10 ve Şekil 1).

KRd kolunda 246 ölümün ve Rd kolunda 267 ölümün ardından önceden planlanmış bir genel sağkalım (OS) analizi gerçekleştirilmiştir. Medyan takip süresi yaklaşık 67 ay olmuştur. KRdkolundaki hastalarda, Rd kolundaki hastalara kıyasla OS'de istatistiksel açıdan anlamlı biravantaj gözlenmiştir (bkz. Tablo 10 ve Şekil 2).

Kombinasyon tedavisi

KRd kolu

(N = 396)

Rd kolu

(N = 396)

PFSb



Medyanc, ay (%95 CI)

26,3 (23,3; 30,5)

17,6 (15,0; 20,6)

HR (%95 CI)d

0,69 (0,57; 0,83)

P-değeri (2 yanlı)e

0,0001

Genel Sağkalım

Medyanc, Ay (%95 CI)

48,3 (42,4; 52,8) 40,4 (33,6; 44,4)

HR (%95 CI)d

0,79 (0,67; 0,95)

P değeri (2 yanlı)e

0,0091

Genel yanıtb

Yanıt alınan hasta sayısı (N)

345

264

ORR (%) (%95 CI)f

87 (83; 90)

67 (62; 71)

P-değeri (2 yanlı)g

< 0,0001

Yanıt kategorisi, n (%)


sCR

56 (14)

17 (4)

CR

70 (18)

20 (5)

VGPR

151 (38)

123 (31)

PR

68 (17)

104 (26)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; Rd = lenalidomid ve deksametazon;sCR = kesin tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıta Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almış olanlardır.b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlendiği şekilde.c Kaplan-Meier tahminlerine dayanır.d Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.e P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.f Tam güven aralığı.

g P-değeri Cochran Mantel Haenszel testi kullanılarak türetilmiştir.

Medyan yanıt süresi (DOR), KRd kolunda yanıt elde eden 345 hasta için 28,6 ay (%95 CI: 24,9; 31,3) ve Rd kolunda yanıt elde eden 264 hasta için 21,2 ay (%95 CI: 16,7; 25,8)olmuştur. Yanıta kadar geçen medyan süre, KRd kolunda 1 ay (aralık: 1 ila 14 ay) ve Rdkolunda da 1 ay (aralık 1 ila 16 ay) olmuştur.


CI = güven aralığı; EBMT = Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation); IMWG = Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group);HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon kolu; PFS = Progresyonsuz Sağkalım;Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu

Not: Yanıt ve PH (progresif hastalık) sonuçları standart objektif IMWG/EBMT yanıt kriterleri kullanılarak tayin edilmiştir.

Şekil 2: ASPIRE Çalışmasında Genel Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrisi


CI = güven aralığı; HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; OS = genel sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu

Relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için deksametazon ile kombinasyonu

ENDEAVOR p ı ı r ı it ı ı ı t

- Bu belge


Belge Do

karşılaştırarak değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir üstünlük çalışmasıdır. Toplam 929 hasta kaydedilmiş ve randomize edilmiştir (464 hasta Kd koluna; 465 hasta Vdkoluna). Randomizasyon önceki proteazom inhibitörü tedavisi (var

veyaveyaveya

3) ve planlanan bortezomib uygulama yoluna göre tabakalandırılmıştır. Öncekirejimlerde yanıtları PR'den daha az; kreatinin klerensi < 15 ml/dak; hepatik transaminazları> 3 X ULN; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40 veya başka önemli bir kalp sorunu olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışmada KYPROLİS® başlangıç dozu olarak 20 mg/m2ile başlayıp, 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 56 mg/m2'ye yükseltilmesideğerlendirilmiştir. KYPROLİS® her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. gününde 30dakikalık infüzyon olarak haftada iki kez uygulanmıştır. Deksametazon 20 mg her döngünün1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Vd kolundabortezomib 21 günlük döngünün 1, 4, 8 ve 11. günlerinde 1,3 mg/m2 dozda intravenöz veyasubkutan yoldan dozlanmış, deksametazon 20 mg her döngünün 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12.günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Eşzamanlı olarak tromboprofilaksiuygulanması isteğe bağlı olmuş, ve bir antiviral ajan ve proton pompa inhibitörü ile profilaksiise gerekli görülmüştür. Vd kolundaki 465 hastanın 381'i subkutan yoldan bortezomibalmıştır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devamedilmiştir.

Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri Tablo 11'de özetlenmektedir.

Tablo 11: ENDEAVOR çalışmasında demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)

Özellik

Kd kolu

(N = 464)

Vd kolu

(N = 465)

Yaş, yıl

Medyan (min, maks)

65 (35; 89)

65 (30; 88)

< 65, n (%)

223 (48)

210 (45)

65-74, n (%)

164 (35)

189 (41)

> 75, n (%)

77 (17)

66 (14)

Cinsiyet, n (%)

Kadın

224 (48)

236 (51)

Erkek

240 (52)

229 (49)

Irk, n (%)

Beyaz

353 (76)

361 (78)

Siyah

7 (2)

9 (2)

Asyalı

56 (12)

57 (12)

Diğer veya bildirilmemiş

48 (10)

38 (8)

ECOG performans durumu, n (%)

0

221 (48)

232 (50)

1

210 (45)

203 (44)

2

33 (7)

30 (6)

Özellik

Kd kolu

(N = 464)

Vd kolu

(N = 465)

Kreatinin klerensi (ml/dak)

Medyan (min, maks)

73 (14; 185)

72 (12; 208)

< 30, n (%)

28 (6)

28 (6)

30 - < 50, n (%)

57 (12)

71 (15)

50 - < 80, n (%)

186 (40)

177 (38)

> 80, n (%)

193 (42)

189 (41)

FISH, n (%)

Yüksek risk

97 (21)

113 (24)

Standart risk

284 (61)

291 (63)

Bilinmeyen risk

83 (18)

61 (13)

Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)



ISS I

219 (47)

212 (46)

ISS II

138 (30)

153 (33)

ISS III

107 (23)

100 (22)

Önceki rejim sayısı, n (%)

1

232 (50)

231 (50)

2

158 (34)

144 (31)

3

74 (16)

88 (19)

4

0 (0)

2 (0,4)

Önceki tedaviler, n (%)

464 (100)

465 (100)

Bortezomib

250 (54)

252 (54)

Multipl miyelom için nakil

266 (57)

272 (59)

Talidomid

212 (46)

249 (54)

Lenalidomid

177 (38)

178 (38)

Bortezomib + immünomodülatör ajan

159 (34)

168 (36)

Önceki son tedaviye refrakter, n (%)a

184 (40)

189 (41)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Fluoresans

in situ

hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; Kd = KYPROLİS® artı deksametazon; Vd = bortezomib ve deksametazona Refrakter = minimal yanıt veya daha iyisini elde edemeyen, tedavi sırasında progresyon gösteren veyatedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon gösteren hastalık.

KYPROLİS® etkililiği, IMWG yanıt kriterleri kullanılarak IRC tarafından belirlenen PFS'ye göre değerlendirilmiştir. Çalışmada Kd kolunda 18,7 ay

ve

Vd kolunda 9,4 ay medyan PFSgörülmüştür (bkz. Şekil 3 ve Tablo 12).


CI = güven aralığı; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® artı deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım; Vd = bortezomib ve deksametazon

Diğer sonlanım noktaları OS ve genel yanıt oranını (ORR) içermektedir.

Kd kolunda 189 ölümün ve Vd kolunda 209 ölümün ardından önceden planlanmış bir OS analizi gerçekleştirilmiştir. Medyan takip süresi yaklaşık 37 ay olmuştur. Kd kolundakihastalarda, Vd kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı düzeyde daha uzun OSgözlenmiştir (HR = 0,79; %95 CI: 0,65; 0,96; P değeri = 0,01) (bkz. Tablo 12 ve Şekil 4).

ORR, Kd kolundaki hastalarda %77 ve Vd kolundaki hastalarda %63 olmuştur (bkz. Tablo 12).

Tablo 12: ENDEAVOR'da önemli sonuçların özeti (tedavisi amaçlanan popülasyon)a

Kd kolu

(N = 464)

Vd kolu

(N = 465)

PFSb

Olay sayısı (%)

171 (37)

243 (52)

Medyanc, ay (%95 CI)

18,7 (15,6; NE)

9,4 (8,4; 10,4)

Risk oranı (Kd/Vd) (%95 CI)d

0,53 (0, 44; 0,65)

P-değeri (1 yanlı)e

< 0,0001

Genel Sağkalım


Ölüm sayısı (%)

189 (41)

209 (45)

Medyan c, Ay (%95 CI)

47,6 (42,5; NE)

40,0 (32,6; 42,3)

Risk Oranı (Kd/Vd) (%95 CI)d

0,79 (0,65; 0,96)

P-değeri (1 yanlı)e

0,01

Genel yanıtb

Yanıt verenler N

357

291

ORR (%) (%95 CI)f

77 (73; 81)

63 (58; 67)

P-değerİ (1 yanlı)g belge, güvenli elektronik imza il

; İmzalanmıştır. < 0,0001

Belge Do Kodu: lZW56Q3NRQ3NRM0FyRG83S3k0Q3NRYnUy

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Yanıt kategorisi, n (%)

sCR

8 (2)

9 (2)

CR

50 (11)

20 (4)

VGPR

194 (42)

104 (22)

PRh

105 (23)

158 (34)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; Kd = KYPROLİS® ve deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; NE = hesaplanabilir değildir; sCR = kesin tam yanıt;Vd = bortezomib ve deksametazon; VGPR = çok iyi kısmi yanıta Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır.b PFS ve ORR, Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlenmiştir.c Kaplan-Meier tahminlerine dayanır.d Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.e P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.f Kesin güven aralığı.

g P-değeri, Cochran Mantel Haenszel testi kullanılarak türetilmiştir. h Her kolda en iyi yanıtı doğrulanmış PR olmayabilen bir hasta içerir.

PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, Kd kolunda 21,3 ay (%95 CI: 21,3, tahmin edilemez) ve Vd kolunda 10,4 ay (%95 CI: 9,3; 13,8) olmuştur. Yanıtakadar geçen medyan süre her iki kolda 1 ay (aralık: < 1 ila 8 ay) olmuştur.

ARROW


ARROW, daha önce 2 ila 3 basamak tedavi görmüş olan relaps, refrakter multipl miyelom hastalarında haftada bir defa uygulanan KYPROLİS® + deksametazon (Kd) (20/70 mg/m2) ilehaftada iki defa uygulanan Kd'nin (20/27 mg/m2) karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çokmerkezli ve üstünlük gösterilmesi hedeflenen bir çalışmadır. Daha önceki basamaklardan enaz birine PR'nin altında yanıt vermiş olup; kreatinin klirensi < 30 mL/dak olan; hepatiktransaminazları > 3 x ULN olan; sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu < %40 olan veya başkaanlamlı kardiyak durumları olan hastalar tedaviye alınmamıştır. Toplam 478 hastakaydedilmiş ve randomize edilmiştir (20/70 mg/m2 kolunda 240; 20/27 mg/m2 kolunda 238).Randomizasyon, güncel Evrelendirme Sistemi evresine (evre 1 veya evre 2 ya da 3),bortezomib tedavisine dirençli durumuna (evet veya hayır) ve yaşa (< 65 veya > 65 yaş) görebasamaklandırılmıştır. Çatı-şManEnenÜşiekKolündaie i4^aiaı©öögünün 8. Gününden itibaren

Belge .


Kolda KYPROLİS® haftada bir defa, 28 günlük döngülerin her birinin 1, 8 ve 15. günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Çalışmanın 2. Kolunda 1. Döngünün 8.Gününden itibaren 27 mg/m2'ye yükseltilen 20 mg/m2'lik başlangıç dozunda KYPROLİS®değerlendirilmiştir. 2. Kolda KYPROLİS® haftada iki defa, 28 günlük döngülerin her birinin1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde 10 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Her iki rejimdede tüm döngülerin 1, 8, 15. Günlerinde ve yalnızca 1 ila 9. Döngünün 22. Gününde oral yolla40 mg deksametazon uygulanmıştır. Eşzamanlı tromboprofilaksi uygulaması isteğe bağlıbırakılmıştır, bir antiviral ajanla profilaksi önerilmiştir ve bir proton pompası inhibitorü ileprofilaksi zorunlu kılınmıştır. Hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite ortayaçıkana kadar tedaviye devam edilmiştir.

Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri Tablo 13'te özetlenmektedir.

Tablo 13: ARROW (Relaps Yapan Refrakter Multipl Miyelomda Kombinasyon

Tedavisi) Çalışmasındaki Demografik Özellikler ve Başlangıç Özellikleri


Özellikler

Haftada bir defa 20/70 mg/m2 Kd Kolu(N = 240)

Haftada iki defa 20/27 mg/m2 Kd Kolu(N = 238)

Yaş, Yıl

Medyan (min, maks)

66 (39; 85)

66 (35; 83)

< 65, n (%)

104 (43)

104 (44)

65-74, n (%)

90 (38)

102 (43)

> 75, n (%)

46 (19)

32 (13)

Cinsiyet, n (%)

Kadın

108 (45)

110 (46)

Erkek

132 (55)

128 (54)

Irk, n (%)

Beyaz

200 (83)

202 (85)

Siyah

3 (1)

2 (1)

Asyalı

30 (13)

15 (6)

Diğer veya Bildirilmemiş

7 (3)

19 (8)

ECOG Performans Durumu, n (%)

0

118 (49)

118 (50)

1

121 (50)

120 (50)

2

1 (0,4)

0 (0)

Kreatinin Klirensi (mL/dak)

Medyan (min, maks)

70,80 (28; 212)

73,20 (29; 181)

< 30, n (%)

2 (1)

1 (0,4)

30 - < 50, n (%)

48 (20)

34 (14)

50 - < 80, n (%)

91 (38)

111 (47)

> 80, n (%)

99 (41)

91 (38)

FISH, n (%)

Yüksek risk

34 (14)

47 (20)

Standart risk Bu belge, güvenli elektronik imza

 ile imzalanm47ı(20)

53 (22)

)ogıulama Kodu. i}Ot^DNRt^DNRM0ryRCj6DSDk0t^DNR i ııUy Bilinmeyen risk

Belge Takıp Adresı:lıLLps://www.U

159 (66)

rkiye.gov. Lr/saglik-LıLek-ebys

138 (58)

Çalışmanın Başlangıcındaki ISS Evresi, n (%)



ISS I

94 (39)

99 (42)

ISS II

80 (33)

81 (34)

ISS III

63 (26)

54 (23)

Önceki Rejimlerin Sayısı



2

116 (48)

125 (53)

3

124 (52)

112 (47)

>3

0 (0)

1 (0,4)

Önceki Tedaviler, n (%)



Bortezomib

236 (98)

237 (100)

Transplantasyon

146 (61)

157 (66)

Talidomid

119 (50)

119 (50)

Lenalidomid

207 (86)

194 (82)

ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Fluoresansin situhibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi;

Kd = KYPROLİS®+ deksametazon

KYPROLİS®'in etkililiği IMWG yanıt kriterleri kullanılarak PFS'ye göre değerlendirilmiştir. Çalışmanın haftada bir 20/70 mg/m2 Kd kolunda 11,2 aylık bir medyan PFS, haftada iki defa20/27 mg/m2 Kd kolunda ise 7,6 aylık bir medyan PFS gözlenmiştir (bkz. Tablo 14 ve Şekil

5).

Şekil 5: ARROW Çalışmasında Progresyonsuz Sağkalıma İlişkin Kaplan-Meier Grafiği

CI = güven aralığı; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® + deksametazon; PFS = progresyonsuz

sağ a belge

Belge Do Kodu: lZW56Q3NRQ3NRM0FyRG83S3k0Q3NRYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titek-ebys

Şekil 4: ENDEAVOR Çalışmasında Kaplan-Meier Genel Sağkalım Grafiği

CI = güven aralığı; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® + deksametazon; OS = genel sağkalım; Vd ^ bortezomib ve deksametazon


Diğer sonlanım noktaları ORR'yi içermiştir. Haftada bir defa 20/70 mg/m2 Kd kolundaki hastalarda ORR'nin %62,9, haftada iki defa 20/27 mg/m2 Kd kolundaki hastalarda ise %40,8olduğu görülmüştür (bkz. Tablo 14).

Tablo 14: ARROW Çalışmasındaki Kilit Bulguların Özeti (Tedavi Niyetli Popülasyon)

Haftada bir defa 20/70 mg/m2 Kd Kolu(N = 240)

Haftada iki defa 20/27 mg/m2 KdKolu(N = 238)

PFS

Olay sayısı, n (%)

126 (52,5)

148 (62,2)

Medyan, Ay (%95 CI)

11,2 (8,6; 13,0)

7,6 (5,8; 9,2)

Risk Oranı (Haftada bir defa 20/70 mg/m2 Kd/Haftada iki defa 20/27 mg/m2 Kd) (%95 CI)

0,69 (0,54; 0,88)

P değeri (1 yanlı)

0,0014

Genel Yanıt"

Yanıt verenlerin sayısı

151

97

ORR (%) (%95 CI)

62,9 (56,5; 69,0)

40,8 (34,5; 47,3)

P değeri (1 yanlı)

< 0,0001

Yanıt Kategorisi, n (%)

sCR

4 (1,7)

0 (0,0)

CR

13 (5,4)

4 (1,7)

VGPR

65 (27,1)

28 (11,8)

PR

69 (28,8)

65 (27,3)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; Kd = KYPROLİS®/deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; VGPR = çok iyi kısmi yanıt; PR = kısmi yanıt; sCR = kesin tam yanıta Genel yanıt, en iyi genel PR, VGPR, CR veya sCR yanıtına ulaşmak şeklinde tanımlanmaktadır

PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, 20/70 mg/m2 Kd kolunda 15 ay (%95 CI: 12,2; hesaplanabilir değildir), 20/27 mg/m2 Kd kolunda ise 13,8 ay (%95 CI:9,5; hesaplanabilir değildir) olmuştur. Yanıt ortaya çıkana kadar geçen medyan süre20/70 mg/m2 Kd kolunda 1,1 ay, 20/27 mg/m2 Kd kolunda ise 1,9 ay olmuştur.

KYPROLİS® tek başına deksametazon ile kombinasyon halinde haftada iki defa 20/27 mg/m2 şeklindeki uygulama için onaylı değildir.

Relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için monoterapi

Çalışma PX-171-007


Çalışma PX-171-007, 2 veya daha fazla tedavi basamağından sonra relaps veya refrakter multipl myelom hastalarında 30 dakikalık infüzyon olarak karfilzomib monoterapisiningüvenliliğini değerlendiren çok merkezli, açık etiketli, doz yükseltme, tek kollu biraraştırmadır. Kreatinin klerensi < 20 ml/dak; ALT > 3 x ULN, bilirubin > 1,5 x ULN; NewYork Kalp Derneği Sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği veya başka bir önemli kalp

sorunu olan hastalar çalışmayaıalıgmaimı§tırniTiopiam2i.multipl myelom hastası 20/56 mg/m2


maksimum tolere edilen doz düzeyinde dahil edilmiştir. Karfilzomib 28 günlük döngünün ardışık 3 haftasında haftada iki kez uygulanmıştır (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerde). 13. dön|sj

ve sonrasında 8. ve 9. günlerde karfilzomib dozları atlanabilmiştir. Hastalar 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2 başlangıç dozuyla karfilzomib almış, bu doz sonraki tüm dozlarda56 mg/m2'ye çıkarılmıştır. 1. döngüde her karfilzomib dozundan önce oral veya intravenözyoldan 8 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması gerekli görülmüş, sonraki döngülerdeisteğe bağlı olmuştur. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşanakadar tedaviye devam edilmiştir.

Etkililik ORR ve DOR değerlerine göre değerlendirilmiştir. IMWG kriterlerine göre araştırmacı değerlendirmesiyle ORR %50 olmuştur (%95 CI: 29; 71) (bkz. Tablo 15). PRveya daha iyisini elde eden gönüllülerde medyan DOR 8,0 ay olmuştur (Aralık: 1,4; 32,5).

Tablo 15: PX-171-007'de yanıt kategorileri (20/56 mg/m2 monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)

Özellikler

Çalışma hastalarıa

n (%)

Hasta sayısı (%)

24 (100)

Genel yanıtb

12 (50)

%95 CIc

(29; 71)

Yanıt kategorisi


sCR

1 (4)

CR

0 (0)

VGPR

4 (17)

PR

7 (29)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; PR = kısmi yanıt; sCR = kesin tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt
a Uygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almıştır. b Araştırmacı değerlendirmesine göre.c Kesin güven aralığı.

Çalışma PX-171-003 A1


Çalışma PX-171-003 A1, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps ve refraktermultipl miyelomu olup daha önce en az iki basamak tedavi almış olan (bortezomib vetalidomid ve/veya lenalidomid dahil) ve en son tedaviye < %25 yanıt veren veya en son tedavisırasında ya da izleyen 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Önceki tümtedavilere refrakter olan, total bilirubin > 2 x ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New YorkKalp Derneği Sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6ay içinde miyokard enfarktüsü; Derece 3 veya 4 periferik nöropati veya ağrılı Derece 2periferik nöropati; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar veya plevral efüzyonu olan hastalarçalışmaya dahil edilmemiştir.

KYPROLİS® üç hafta süreyle, her haftanın iki ardışık gününde intravenöz yoldan en fazla 10 dakika içinde uygulanmış, bunu 12 günlük dinlenme dönemi izlemiştir (28 günlük tedavidöngüsü). Hastaların tedavisi hastalık progresyonuna, kabul edilemeyen toksisite oluşanaveya maksimum 12 döngüye kadar sürdürülmüştür. Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m2ve sonraki döngülerde her dozda 27 mg/m2 almışlardır. Birinci ve ikinci döngülerdeKYPROLİS® dozlarından ,önce oral , veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon

¦' ^


Belge D(uyi§Mlanmışlır.)6Q3NRQ3NRM0FyRG83S3k0Q3NRYnUy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Toplam 266 hasta dahil edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 16'da özetlenmektedir.

Tablo 16: PX-171-003 Al'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps ve refrakter multipl miyelom için 20/27 mg/m2 monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)

Özellikler

Hasta sayısı (%)

Hasta özellikleri


Dahil edilen hastalar

266 (

100

)

Medyan yaş, yıl (aralık)

63 (37; 87)

Yaş grubu, < 65/> 65 (yıl)

146 (55)/120 (45)

Cinsiyet (erkek/kadın)

155 (58)/m (42)

Irk (beyaz/siyah/asyalı/diğer)

190 (71)/53 (20)/6 (2)/17 (

6

)

Hastalık özellikleri


Önceki rejim sayısı (medyan)

5a

Önceki nakil

198 (74)

En son tedaviye refrakter durumub


Refrakter: en son tedavi sırasında progresyon

198 (74)

Refrakter: en son tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon

38 (14)

Refrakter: tedaviye < %25 yanıt

16 (

6

)

Relaps: tedaviden 60 gün sonra progresyon

14 (5)

Tanıdan sonra geçen yıl, medyan (aralık)

5,4 (0,5; 22,3)

Plazma hücre tutulumu (< %50/> %50/bilinmiyor)

143 (54)/106 (40)/17 (

6

)
Çalışma başlangıcında ISS evresi


I

76 (29)

II

102 (38)

III

81 (31)

Bilinmiyor

7 (3)

Sitogenetik veya FISH analizleri


Normal/olumlu

159 (60)

Kötü prognozlu

75 (28)

Bilinmiyor

32 (12)

Kreatinin klerensi < 30 ml/dak

62

)

FISH = Fluoresans

in situ

hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi a Aralık: 1, 20.

b Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanılarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir.

Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Başlanan medyan döngü sayısı dörttür. ORR (PR veya daha iyisi)%23 olmuştur (%95 CI: 18; 28) (bkz. Tablo 17). Medyan DOR 7,8 aydır (%95 CI: 5,6; 9,2).

Tablo 17: Çalışma PX 171 003 Al'de yanıt kategorileri (20/27 mg/m2 monoterapi rejimi)

Özellikler

Çalışma Hastalarıa n (%)

Hasta sayısı (%)

266 (

100

)

Genel yanıtb

61 (23)

%95 CIc

(18; 28)

Yanıt kategorisi


CR

11

)

VGPR

13 (5)

PR

47 (18)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; PR = kısmi yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt a Uygun hastalar daha önce 2 veya daha fazla basamak tedavi almış ve son rejime refrakter olanlardır.b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.c Kesin güven aralığı.

Çalışma PX-171-004 Bölüm 2


Çalışma PX-171-004 Bölüm 2, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps veyarefrakter multipl miyelomu olup daha önce bortezomib almamış, önceden bir ila üç basamaktedavi almış olan ve tedaviye < %25 yanıt veren veya tedavi sırasında ya da tedavinintamamlanmasından sonraki 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Standart birincibasamak tedaviye refrakter olan, total bilirubin > 2 x ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak;New York Kalp Derneği Sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyakiskemi; son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar; veyaplevral efüzyonu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

KYPROLİS® hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya en fazla 12 döngüye kadar üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde en fazla 10 dakika içinde intravenöz yoldanuygulanmıştır, ardından 12 günlük dinlenme dönemi bırakılmıştır (28 günlük tedavi döngüsü).Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m2 ve sonraki döngülerde 27 mg/m2 almıştır. Birinci veikinci döngülerde KYPROLİS® dozlarından önce oral veya intravenöz yoldan 4 mgdeksametazon uygulanmıştır.

20/27 mg/m2 rejimiyle toplam 70 hasta tedavi edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 18'de özetlenmektedir.

Tablo 18: Çalışma PX 171 004 Bölüm 2'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için 20/27 mg/m2 monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)

Özellikler

Hasta sayısı (%)

Hasta özellikleri

Dahil edilen hastalar

70 (100)

Medyan yaş, yıl (aralık)

66

(45; 85)

Yaş grubu, < 65/> 65 (yıl)

31 (44)/39 (56)

Cinsiyet (erkek/kadın)

44 (63)/26 (37)

Irk (beyaz/siyah/asyalı/hispanik/diğer)

52 (74)/12 (17)/3 (4)/2 (3)/1 (1)

Hastalık özellikleri

Önceki rejim sayısı (medyan)

2

a

" Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzala I )oğrulaÖnceki: nakil 6O3NRO3NRM0FvRG83S3k0O3NRYnUv Belge Tak

ımıştır.4767

)

D Adresi:https://www.turfave.20v.tr/saglik-titck-ebvs


Özellikler

Hasta sayısı (%)

En son tedaviye refrakter durumub


Refrakter: en son tedavi sırasında progresyon

28 (40)

Refrakter: en son tedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon

7 (10)

Refrakter: tedaviye < %25 yanıt

10 (14)

Relaps: tedaviden 60 gün sonra progresyon

23 (33)

Progresyon belirtisi yok

2 (3)

Tanıdan sonra geçen yıl, medyan (aralık)

3,6 (0,7; 12,2)

Plazma hücre tutulumu (< %50/> %50/bilinmiyor)

54 (77)/14 (20)/1 (1)

Çalışma başlangıcında ISS evresi, n (%)


I

28 (40)

II

25 (36)

III

16 (23)

Bilinmiyor

1 (1)

Sitogenetik veya FISH analizleri


Normal/olumlu

57 (81)

Kötü prognozlu

10 (14)

Bilinmiyor

3 (4)

Kreatinin klerensi < 30 ml/dak

1 (1)

FISH = Fluoresans

in situ

hibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi a Aralık: 1, 4.

b Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir.

Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Başlanan döngü medyan sayısı yedidir. ORR (PR veya daha iyisi)%50 olmuştur (%95 CI: 38; 62) (bkz. Tablo 19). Medyan DOR'a ulaşılmadı.

Tablo 19: Çalışma PX-171-004 Bölüm 2'de yanıt kategorileri (20/27 mg/m2 monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)

Özellikler

Çalışma Hastalarıa

n (%)

Hasta sayısı (%)

70 (100)

Genel yanıtb

35 (50)

%95 CIc

(38 - 62)

Yanıt kategorisi


CR

1 (1)

VGPR

18 (26)

PR

16 (23)

CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; PR = kısmi yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt

a Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır. b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde.

Kesin güvenıaralığlgüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Kardiyak elektrofızyoloji


Karfilzomibin kalp fonksiyonu üzerindeki olası etkilerinin değerlendirmesi, multipl miyelom dahil olmak üzere ilerlemiş malignitelerin olduğu 154 gönüllüde üçlü EKG'nin merkezi körokunması yoluyla analiz edilerek yapılmıştır. Fridericia düzeltmesi ile QT aralığı (QTcFaralığı) kullanılarak karfilzomibin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi vekonsantrasyon-QTc ilişkilerinin analizi doza bağlı herhangi bir etkiye ilişkin açık bir sinyalortaya koymamıştır. Cmaks düzeyinde QTcF üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95güven aralığının (CI) üst sınırı 4,8 milisaniye olmuştur. Bazett düzeltmesi (QTcB aralığı)kullanıldığında Cmaks düzeyinde QTcB üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güvenaralığının (CI) üst sınırı 5,9 milisaniye olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:


30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanan 20 mg/m2 ile 70 mg/m2 arasındaki dozlarda karfilzomib multipl miyelom hastalarında maksimum plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) vesonsuza giden zaman içinde eğri altında kalan alanda (AUCinf) doza bağımlı artış göstermiştir.Aynı zamanda relaps, refrakter multipl miyelom hastalarında 2 ila 10 dakikalık infüzyonşeklinde 20 mg/m2 ve 56 mg/m2 arası karfilzomible de Cmaks ve AUCinf değerlerinde dozabağımlı bir artış gözlenmiştır. 30 dakikalık bir infüzyon, aynı dozda 2 ila 10 dakikalık birinfüzyonla gözlenene benzer bir AUCinf fakat 2 ila 3 kat daha düşük bir Cmaks ortayaçıkarmıştır. Haftada bir 30 dakikalık infüzyon halinde 70 mg/m2 veya haftada iki defa 2 ila 10dakikalık infüzyon halinde 15 ve 20 mg/m2 karfilzomibin tekrarlanan şekilde uygulanmasınıtakiben karfilzomib birikimine işaret eden kanıt ortaya çıkmamıştır.

Tablo 20'de farklı doz rejimleri için birinci döngüde hesaplanan ortalama günlük eğri altındaki alan (AUCC1,avg), kararlı durumdaki ortalama günlük eğri altındaki alan (AUCss) vebirinci döngüdeki en yüksek dozda ortaya çıkan Cmaks (Cmaks,C1) listelenmektedir.

Tablo 20: Farklı Doz Rejimleri için Karfilzomib Maruziyeti Parametreleri


Hesaplanan Parametreler (%CV)

2 ila 10 dakikalık infüzyonla haftada ikidefa 20/27 mg/m2

30 dakikalık infüzyonla haftada ikidefa 20/56 mg/m2

30 dakikalık infüzyonla haftada birdefa 20/70 mg/m2

AUCC

1

,avg (ng^sa/mL)
 95 (40)
 170 (35)
 114 (36)
AUCss (ng^sa/mL)
 111(34)
 228 (28)
 150 (35)
Cmaks,C

1

(ng/mL)
 1282 (17)
 1166 (29)
 1595 (36)

CV: Coefficient of variation

Dağılım:


Ortalama kararlı-durum dağılım hacmi 20 mg/m2 karfilzomib dozunda 28 L olmuştur. Karfilzomib %97 oranında insan plazma proteinlerine bağlanır ve 0,4 - 4 mikromolar aralığıiçindeki konsantrasyonlarda

in vitro

ortalama %97'dir.

Biyotransformasyon:


Karfilzomib peptidaz klivajı ile hızlı şekilde metabolize olur ve epoksit hidrolizi metabolizmanın temel yolağıdır. Sitokrom P450-aracılıklı mekanizmalar genel karfilzomibmetabolizmasına minör bir katkıda bulunur.

Bu belge

Belge Do


Eliminasyon:


Karfilzomibin yarı ömrü 1. Döngünün 1. Gününde > 15 mg/m2'lik intravenöz dozları takiben < 1 saattir. 30 dakikalık infüzyon veya 2 ila 10 dakikalık infüzyon şeklinde uygulandığındayarı ömrün benzer olduğu görülmüştür. Sistemik klirens, 151 ile 263 L/saat arasındadeğişmiştir.

Uygulanan karfilzomib dozunun yaklaşık %25'i 24 saat içinde idrarda metabolit olarak atılmıştır. Ana bileşiğin idrar ve dışkıyla atılımı önemsiz miktardadır (toplam dozun %0,3'ü).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Spesifik popülasyonlar:


Yaş (35-89 yaş), cinsiyet, ırk veya etnisite (%80 Beyaz, %11 Siyah, %6 Asyalı, %3 Latin) ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-89 mL/dak) karfilzomibinfarmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki ortaya çıkarmamıştır.

Karaciğer yetmezliği


Hafif (total bilirubin 1 ila 1,5 x ULN ve herhangi bir AST veya total bilirubin < ULN ve AST > ULN) ve orta derece (total bilirubin > 1,5 ila 3 x ULN ve herhangi bir AST) karaciğeryetmezliği olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer fonksiyonu normal olanhastalara göre yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (total bilirubin >3xULN ve herhangi bir AST) olan hastalarda karfilzomibin farmakokinetiğideğerlendirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği


Hemodiyaliz uygulanan SEBH hastalarında karfilzomibin AUC değeri böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre %33 oranında daha yüksek gözlenmiştir. KYPROLİS®konsantrasyonlarının hemodiyaliz klirensi araştırılmamış olduğundan, ilaç hemodiyalizprosedüründen sonra uygulanmalıdır.

İlaç etkileşim çalışmaları


Klinik çalışmalar


Karfilzomibin hassas CYP3A substratı üzerine etkisi


Midazolamın (hassas bir CYP3A substratı) farmakokinetiği karfilzomib uygulamasından etkilenmemiştir.

In vitroçalışmalar


Karfilzomibin CYP450 enzimi üzerine etkisi


Karfilzomib direkt ve zamana bağımlı CYP3A inhibisyonu sergilemiştir fakat

in vitro

CYP1A2 ve CYP3A4'ü indüklememiştir.

Taşıyıcıların karfilzomib üzerine etkisi


Karfilzomib

in vitro

bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır.

Karfilzomibin taşıyıcılar üzerineetkİSİ

i elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge D(Kaffi

4

zoteibiniVitrocp-gpRyiiiöhi^eiderx®ununla%^ikte, MıY^ftOLiS^ûiinyintFavönszi'yolidan uygulandığı ve yaygın biçimde metabolize edildiği göz önüne alındığında, KYPROLİS®' ^

farmakokinetiğinin P-gp inhibitörlerinden veya indüktörlerinden etkilenmesi olası gözükmemektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Gebelik


Gebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez döneminde intravenöz yoldan uygulanan karfilzomib sıçanlarda 2 mg/kg/gün ve tavşanlarda 0,8 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik olmamıştır.Karfilzomib test edilen herhangi bir dozda teratojenik olmamıştır. Tavşanlarda,> 0,4 mg/kg/gün dozunda pre-implantasyon kaybında bir artış ve erken rezorpsiyonlarda vepost-implantasyon kayıplarında artış ve maternal toksik doz olan 0,8 mg/kg/gün dozunda fetalağırlıkta bir azalma olmuştur. Tavşanlarda 0,4 ve 0,8 mg/kg/gün dozları VYA'ya dayalıolarak insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2 dozunun sırasıyla, ortalama %20 ve %40'ınakarşılık gelmektedir.

Karsinogenez, mutagenez, fertilitede bozulma

Karfilzomib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

Karfilzomib periferik kan lenfositlerinde

in vitroin vitroin vivo

fare kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik olmamıştır.

Karfilzomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Üreme dokuları üzerinde 28 günlük yinelenen doz sıçan ve maymun toksisite çalışmalarında veya 6 aylık rat ve 9 aylık maymunkronik toksisite çalışmalarında etkiler saptanmamıştır.

Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisi


Kardiyovasküler toksisite:

Tek bolus intravenöz doz olarak 3 mg/kg karfilzomib uygulanan maymunlarda (VYA'ya göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2 dozunun ortalama 1,3katına karşılık gelmektedir) hipotansiyon, kalp hızında artış ve troponin-T serum düzeylerindeartış görülmüştür.

Kronik uygulama:6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1Yardımcı maddelerin listesi

Sülfobütileter beta-siklodekstrin Susuz sitrik asit

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları mevcut olmadığından bu beşeri tibbi ürün başka beşeri tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

KYPROLİS® enjektabl % 0,9 sodyum klorürle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

Rekonstitüye çözelti


Steril enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edildikten sonra oda sıcaklığında (25°C) saklanmak koşuluyla 4 saat içerisinde veya 2°C-8°C arasında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisindekullanılmalıdır.

İlacın hazırlanmasından uygulanmasına kadar geçen toplam zaman 24 saati aşmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Flakonu orijinal ambalajında ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ml Tip I şeffaf cam flakon, floropolimer lamine elastomerik tıpa ve turuncu renkli çıkarılabilir plastik kapaklı alüminyum conta ile kapatılmış.

Her bir ambalaj 1 adet tek kullanımlık flakon içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

KYPROLİS® flakonları antimikrobiyal koruyucu maddeler içermez ve sadece tek doz olarak kullanılması amaçlanmıştır. Açılmamış KYPROLİS® flakonları orijinal ambalajında 2°C ila8°C'de saklandığı takdirde ambalaj üzerinde belirtilen tarihe kadar stabildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sulandırma ve intravenöz uygulama için hazırlama


Sulandırılmış çözelti 2 mg/ml konsantrasyonunda karfilzomib içermektedir. Hazırlamadan önce hazırlama talimatlarını eksiksiz okuyunuz. Parenteral ürünler kullanılmadan önce renktedeğişiklik olup olmadığı ve partikül içerip içermediği, solüsyon ve kabı izin verdiği ölçüdekontrol edilmelidir.

1. Flakonu kullanımdan hemen önce buzdolabından çıkarın.

Belge Do Kodu: l.ZW56Q3NRQ3NRJV10FYRG83S3k0:

değerini kullanarak nesaplayın.

2. Gereken KYPROLİS® idozunütmg/tt^fiVe^fliaköni^ayisını hastanın başlangıçtaki VYA

A

"'^r'T

YAİtf'm^kaagul

edilerek bir doz almalıdır. Vücut ağırlığında %20'den az veya bu orana eşit değişiklikler için doz düzeltmeleri yapılması gerekli değildir.

3. Her bir KYPROLİS® flakonunu yalnızca Steril Enjeksiyonluk Su ile aşağıda açıklananhacmi kullanarak aseptik şekilde sulandırın. 21 gauge veya daha büyük bir iğne (dış çapı0,8 mm veya daha küçük olan iğne) kullanarak her flakonu yavaşça

15 mİKYPROLİS® ile kapalı sistem transfer cihazlarının kullanımım destekleyen verimevcut değildir.

4. Flakonu yaklaşık 1 dakika kadar veya tam olarak çözünene kadar nazikçe döndürün ve/veya yavaşça ters çevirin. Köpük oluşmasından kaçınmak için flakonuÇALKALAMAYIN. Köpük oluşursa, flakondaki köpüklenme çökelene (yaklaşık 5dakika) ve çözelti berrak hale gelene kadar çözeltinin oturmasını bekleyin.

5. Uygulamadan önce partikül madde veya renk değişimine karşı çıplak gözle inceleyin. Hazırlanmış ürün berrak, renksiz bir çözelti olmalı ve herhangi bir renk değişikliği veyapartikül madde gözlenirse uygulanmamalıdır.

6. Flakonda kalan kullanılmayan kısım varsa atın. Flakonlardaki kullanılmayan kısımları BİRLEŞTİRMEYİN. Bir flakondan birden fazla doz UYGULAMAYIN.

7. KYPROLİS® direkt olarak intravenöz infüzyonla veya isteğe bağlı olarak,

%5Enjeksiyonluk Dekstroz

içeren 50 ml ila 100 ml'lik bir intravenöz torba içindeuygulanabilir. İntravenöz push veya bolus olarak uygulanmamalıdır.

8. Bir intravenöz torba içerisinde uygulanırken 21 gauge veya daha büyük bir iğne (dış çapı0,8 mm veya daha küçük olan iğne) kullanarak hesaplanmış olan dozu flakondan çekin ve

yalnızca %5 enjeksiyonluk dekstroz çözeltisi içeren 50 ml veya 100 ml'lik intravenöztorbanın içinde seyreltin.7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10, Kule: 2, Kat: 25 4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

2023/122

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 30.03.2023 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB' ÜN YENİLENME TARiHP"*imzalanmıştır.

İlaç Bilgileri

Kyprolis 30 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz

Etken Maddesi: Karfilzomib

Pdf olarak göster

Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri

  • Kyprolis 30 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz - KUB
  • Kyprolis 30 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz - KT
    • Google Reklamları

    İlgili İlaçlar

  • Kyprolis 30 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz, 1 Adet
    		•

    Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın

    Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.
    Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
    Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.