Kyprolis 10 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Toz Kısa Ürün BilgisiKISA URUN BILGISIilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'abildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır? 1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADIKYPROLİS® 10 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Her bir flakon 10 mg karfilzomib içerir. Sulandırıldıktan sonra, 1 ml çözelti, 2 mg karfilzomib içerir. Yardımcı madde(ler):Sulandırıldıktan sonra KYPROLİS®'in her ml'si, 7 mg sodyuma karşılık gelen 0,3 mmol sodyum içerir.Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMEnjeksiyonluk çözelti için toz. Steril, beyaz veya beyazımsı renkte liyofilize toz, tek kullanımlık flakon olarak mevcuttur. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlarKYPROLİS® daha önce 1-3 seri tedavi almış relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarının tedavisinde deksametazon ya da lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyonhalinde kullanımda endikedir. KYPROLİS® daha önce 1 veya daha fazla seri tedavi almış relaps veya refrakter multipl miyelom hastalarının tedavisinde tek başına kullanımda endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliKYPROLİS® tedavisi anti-kanser tedavilerinde deneyimli bir doktor tarafından izlenmelidir. Yardımcı madde siklodekstrinin süreli kullanımının taşıdığı güvenlik riskleri nedeniyle, ürünün 14 günlük tedavi sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp,kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir. Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Uygulamada dikkat edilmesi gereken konularHidrasyon- 1. döngüde dozlama öncesinde, özellikle tümör lizis sendromu (TLS) veya renal toksisite riski yüksek olan hastalarda yeterli hidrasyon gereklidir. Önerilenhidrasyon, hem oral sıvıları (1. döngü, 1. günden en az 48 saat önce 30 ml/kg) hem deintravenöz sıvıları (1. döngüde her doz öncesinde 250 ml ila 500 ml uygun intravenözsıvı) içermelidir. KYPROLİS® uygulamasının ardından, eğer gerekirse 250 ml ila500 ml ilave intravenöz sıvı verilebilir. Sonraki döngülerde oral ve/veya intravenöz sıvıile hidrasyona gerektikçe devam edilir. Özellikle kalp yetmezliği olan veya kalpyetmezliği riski taşıyan hastalar aşırı miktarda sıvı yüklemesi açısından izlenmelidir vehidrasyon her hastanın gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).Elektrolit izleme- KYPROLİS® ile tedavi süresince serum potasyum düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.Premedikasyonlar- Monoterapi için deksametazonun önerilen dozu ile veya kombinasyon tedavisinde önerilen deksametazondozuile premedikasyonuygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla 1. döngü sırasında KYPROLİS®'in tüm dozlarınınınuygulanmasından en az 30 dakika, en fazla 4 saat öncesinde oral veya intrevanöz yoldandeksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonraki döngüler sırasında busemptomlar ortaya çıkarsa tekrar deksametazon premedikasyonu uygulanmalıdır. Uygulama%5 Enjeksiyonluk Dekstroziçeren 50 ml veya 100 ml'lik bir intravenöz torba içindeuygulanabilir. KYPROLİS®, doz rejimine bağlı olarak 10 veya 30 dakikalık infüzyonlauygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). İntravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır.KYPROLİS® uygulamasının hemen öncesinde ve sonrasında normal salin çözeltisi veya%5 Enjeksiyonluk Dekstroz ile intravenöz uygulama yolu yıkanmalıdır. KYPROLİS®başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır veya infüzyon şeklinde başka tıbbi ürünlerlebirlikte uygulanmamalıdır.Doz hesaplama- KYPROLİS® dozu (bkz. bölüm 4.2), hastanın tedavi başlangıcındaki vücut yüzey alanı (VYA) kullanılarak hesaplanmalıdırVYA değeri 2,2 m2'den fazlaolan hastalarda VYA 2,2 m2 kabul edilerek doz hesaplanmalıdır.
KYPROLİS®'in deksametazon veya lenalidomid artı
Tromboprofilaksideksametazon ile birlikte kombinasyon halinde uygulanacağıhastalarda tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Enfeksiyon profilaksisi- Herpes zoster reaktivasyonu riskini azaltmak için KYPROLİS®iletedaviedilmekte olan hastalarda antiviralprofilaksideğerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Hemodiyaliz uygulanan hastalarÖnerilen dozlamaDeksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS®Tek başına deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİS® aşağıda bulunan Tablo 1 ve 2'de açıklandığı şekilde 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla haftada bir veyahaftada iki defa uygulanmalıdır.  30 dakikalık infüzyonla haftada bir 20/70 mg/m2 rejimiKYPROLİS® Tablo 1'de gösterildiği gibi, 30 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yolla, üç hafta süreyle haftada bir defa uygulanır ve bunu takiben 13 günlük bir dinlenme periyodubırakılır. 28 günlük periyodların her biri bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. 1. Döngünün1. Gününde KYPROLİS® 20 mg/m2'lik başlangıç dozunda uygulanır. Tolere edilirse,1. Döngünün 8. Gününde doz 70 mg/m2'ye çıkarılır. Tüm döngülerin 1, 8 ve 15. Günlerindeve 1. ila 9. Döngülerin 22. Gününde ağızdan veya intravenöz yolla 40 mg deksametazonalınır. Deksametazon, KYPROLİS®'ten 30 dakika ila 4 saat önce uygulanır. Tablo 1: Deksametazonla kombinasyon halinde haftada bir KYPROLİS® (30 dakikalık infüzyon)
Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilebilir. Deksametazonla ilgili diğer bilgiler için ürünün Kullanma Talimatına bakınız. 30 dakikalık infüzyonla haftada iki defa 20/56 mg/m2 rejimiBelge DoKYPROLİS® Tablo 2'de gösterildiği gibi, 30 dakikalık infüzyon şeklinde, intravenöz yolla üç hafta süreyle ardışık iki günde uygulanır ve bunu takiben 12 günlük bir dinlenme periyodubırakılır. 28 günlük periyodların her biri bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. 1. Döngünün1. ve 2. Günlerinde KYPROLİS® 20 mg/m2'lik başlangıç dozunda uygulanır. Tolere edilirse,1. Döngünün 8. Gününde doz 56 mg/m2'ye çıkarılır. 28 günlük döngülerin her birinin 1, 2, 8,9, 15, 16, 22 ve 23. Günlerinde ağızdan veya intravenöz yolla 20 mg deksametazon alınır.Deksametazon, KYPROLİS®'feH' 30'"dakfkff'iia'4 sâafönceuygulanır. iğralama Kodu: lZW5'6O3NRO3NRaklUYnUvM0FvM0FvSHY3 Bdge Takip A*ds'attps://w\
Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilebilir. Deksametazonla ilgili diğer bilgiler için ürünün Kullanma Talimatına bakınız. Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde KYPROLİS^Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon rejimi için KYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta iki ardışık günde 10 dakikalık infüzyon şeklinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır.Ardından Tablo 3'te gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme dönemi bırakılmalıdır. Her 28günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilmelidir. KYPROLİS® için önerilen başlangıçdozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Tolere edilirse, 1. döngünün 8. günündedoz 27 mg/m2'ye çıkartılmalıdır. 13. döngüden sonra 8. ve 9. günlerde KYPROLİS® dozlarıatlanmalıdır. 18. döngüden sonra KYPROLİS® uygulaması kesilmelidir. 28 günlükdöngülerde, 1-21. günde lenalidomid 25 mg oral yoldan alınmalıdır ve 1, 8, 15 ve 22.günlerde deksametazon 40 mg ağızdan veya intravenöz yoldan alınmalıdır.
Tedaviye hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Antikoagülan ve antiasit profilaksisi gibi ajanlarla gerekliolabilecek eşzamanlı uygulanan diğer ilaç ile ilgili lenalidomid ve deksametazon ÜrünBilgilerine bakılmalıdır. KYPROLİS® monoterapisiMonoterapi olarak KYPROLİS®, intravenöz yoldan haftada iki defa tedavi rejimine bağlı olarak 10 dakikalık veya 30 dakikalık infüzyon şeklinde aşağıda tarif edildiği gibi uygulanır. Haftada iki defa 10 dakikalık infüzyonla 20/27 mg/m2 rejimi20/27 mg/m2 rejiminin kullanıldığı monoterapide, KYPROLİS® intravenöz yoldan 10 dakikalık infüzyon olarak uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadarKYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler) uygulanmalıdır, ardından 4'teeHMeösrtoeiil4iğiieMibLA2günlük (17. ile 28. gün arası)  Belge Dosonrasında gerektikçe infüzyon reaksiyonlarım önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİS® dozundan önce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenözyoldan 4 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2). KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu, 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde dozu 27 mg/m2'ye yükseltilir. Hastalıkprogresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşana kadar tedaviye devamedilebilir. Tablo 4: Haftada iki defa 20/27 mg/m2 KYPROLİS® monoterapisi (10 dakikalık infüzyon) KYPROLİS® monoterapisi (10 dakikalık infüzyon)
Haftada iki defa 30 dakikalık infüzyonla 20/56 mg/m2 rejimi20/56 mg/m2 rejiminin kullanıldığı monoterapide KYPROLİS® intravenöz yoldan 30 dakikalık infüzyonla uygulanır (bkz. bölüm 5.1). 1. döngüden 12. döngüye kadarKYPROLİS® üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günler)uygulanır, ardından Tablo 5'te gösterildiği gibi 12 günlük (17. ile 28. gün arası) dinlenmedönemi bırakılır. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü kabul edilir. 13. döngüden sonra 8.ve 9. günlerde KYPROLİS® dozları atlanır (bkz. Tablo 5). 1. döngüde ve ardından gerektikçeinfüzyonla ilişkili reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için her KYPROLİS® dozundanönce 30 dakika ila 4 saate kadar süre içinde oral veya intravenöz yoldan 8 mg deksametazonile ön ilaç uygulaması yapılır (bkz. bölüm 4.2). KYPROLİS® için önerilen başlangıç dozu 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2'dir. Eğer tolere edilirse, 1. döngünün 8. gününde doz 56 mg/m2'ye çıkarılır. Hastalıkprogresyonuna veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar tedaviye devamedilebilir.
Tablo 5: Haftada iki defa 20/56 mg/m2 KYPROLİS® infüzyon) KYPROLİS® infüzyon)
monoterapisi (30 dakikalıkAdvers reaksiyonlar için dozaj modifikasyonlarıKYPROLİS® için öneriler ve dozaj modifikasyonları Tablo 6'da verilmiştir. Doz düzeyi azaltımları Tablo 7'de sunulmaktadır. Lenalidomidin ve deksametazonun dozaj önerileri içinÜrün Bilgilerine ayrıca bakılmalıdır. Tablo 6: KYPROLİS® tedavisi sırasında adversreaksiyonlaraiçin dozajiçin dozajmodifikasyonları
MNS = mutlak nötrofil sayısı a Doz düzeyi azaltımları için bkz. Tablo 7.b CTCAE 3 ve 4. Derece Tablo 7: KYPROLİS® tedavisi sırasındaki advers reaksiyonlar için doz düzeyi azaltımları
Karaciğer yetmezliğinde kullanım için dozaj modifikasyonlarıHafif (normalin üst sınırmın (ULN) 1 ila 1,5 katı total bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi veya total bilirubin < ULN ve AST > ULN) veya orta derece (total bilirubin > 1,5 - 3^ULNve herhangi bir AST düzeyi) karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS® dozu %25oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisiyapılamamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Son Evre Böbrek Hastalığı (SEBH) bulunan hastalarda önerilen dozaj önerisiSEBH bulunan ve hemodiyalize giren hastalarda, KYPROLİS® hemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır. Uygulama şekli:İntravenöz yoldan uygulanır. Hazırlanmasına ve kullanımına ilişkin talimatlar, bölüm 6.6'da verilmiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Hemodiyaliz uygulanan SEBH hastalarında karfilzomibin AUC değeri böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre %33 oranında daha yüksek gözlenmiştir. KYPROLİS®konsantrasyonlarının hemodiyaliz klirensi araştırılmamış olduğundan, ilaç hemodiyalizprosedüründen sonra uygulanmalıdır. Karaciğer yetmezliği:Hafif (normalin üst sınırının (ULN) 1 ila 1,5 katı total bilirubin ve herhangi bir AST düzeyi veya total bilirubin < ULN ve AST > ULN) veya orta derece (total bilirubin > 1,5 - 3^ULNve herhangi bir AST düzeyi) karaciğer yetmezliği olan hastalarda KYPROLİS® dozu %25oranında azaltılmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisiyapılamamaktadır (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Ciddi advers reaksiyon insidansı hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (22/35 veya %63) karaciğer fonksiyonu normal olan hastalara (3/11 veya %27)göre daha yüksek bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Geriyatrik popülasyon:KYPROLİS®'e ilişkin klinik çalışmalarda, 1.691 hastanın %50,4'ü 65 yaş ve üzerindedir ve %15,4'ü 75 yaş ve üzerindedir. 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi advers reaksiyonlarıninsidansının daha genç hastalardaki insidanstan daha yüksek olduğu görülmüştür. Daha yaşlıve daha genç hastalar arasında etkililik açısından genel olarak bir fark gözlenmemiştir. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik hastalarda KYPROLİS®'in güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. 4.3 Kontrendikasyonlar• Etkin maddeye veya bölüm 6.1'de listelenmiş olan yardımcı maddelerin herhangi birinekarşı aşırı duyarlılık • Emziren kadınlar (bkz. bölüm 4.6) 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKardiyak toksisitelerKYPROLİS® uygulamasının ardından, yeni başlayan veya önceden mevcut olup kötüleşen kalp yetmezliği (örneğin konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, düşük ejeksiyonfraksiyonu), kardiyomiyopati ve fataliteler dahil miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsümeydana gelmiştir. Bazı olaylar başlangıç ventrikül fonksiyonu normal olan hastalardameydana gelmiştir. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda, bu olaylar KYPROLİS®tedavisinin uygulanması boyunca meydana gelmiştir. KYPROLİS® uygulamasından sonrakibir gün içerisinde kardiyak areste bağlı ölüm meydana gelmiştir. Kombinasyon tedavilerineilişkin randomize, açık etiketli, çok merkezli çalışmalarda kalp yetmezliği olaylarınıninsidansı %8 olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Hastalar kalp yetmezliği veya kardiyak iskemi klinik belirtileri veya semptomları için izlenmelidir. Kardiyak toksisite şüphesi varsa hemen değerlendirme yapılmalıdır. 3. veya 4.derece kardiyak advers reaksiyonların görülmesi durumunda KYPROLİS® bu olaylar Bdg.D„dü,z.slen„'â,,: ,^dâİ3NRdurAa8uimâili?;MS|i3ara'^riİS3eğerif3djrmesinii.y=.ı„o5iuf8u£?,*s?.re KYPROLİS®'i 1 doz düzeyinde azaltarak tekrar başlanıp başlanılmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2). 1. döngüde her dozdan önce yeterli sıvı yüklemesi gereklidir, fakat tüm hastalar ve özellikle kalp yetmezliği olan hastaların fazla miktarda sıvı yüklenmesine karşı da izlenmelidir.Başlangıçta kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda total sıvı alımıklinik olarak uygun şekilde düzenlemelidir (bkz. bölüm 4.2). 75 yaş ve üzerindeki hastalarda kalp yetmezliği riski 75 yaş altındaki hastalara göre daha yüksektir. New York Kalp Derneği (New York Heart Association (NYHA)) sınıflamasınagöre Sınıf III ve IV kalp yetmezliği olan, yakın zamanda miyokard enfarktüsü geçirmiş olanve tıbbi ilaçlarla kontrol edilemeyen ileti anomalileri, angina veya aritmileri olan hastalarklinik çalışmalara dahil edilmemiştir. NYHA Sınıf TTT/TV kalp yetmezliği, yakın zamandageçirilmiş miyokard enfarktüsü ve kontrol edilemeyen ileti anormallikleri olan hastalardakardiyak komplikasyonların gelişme riski daha yüksek olduğu için KYPROLİS®'in bu gruphastalarda kullanımı önerilmemektedir.NYHA Sınıf TTT veya TV kalp yetmezliği belirtileriveya semptomları, yakın zamanda geçirilmiş (son 4 ayda) miyokard enfarktüsü hikayesi vekontrol edilemeyen anjin veya aritmileri olan hastalarda KYPROLİS® ile tedaviyebaşlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirme (kan basıncı kontrolü ve sıvı yönetiminiiçeren) yapılmalıdır.Elektrokardiyografik değişiklikler
in Klinik çalışmalarda QT intervalinde uzama saptanan olgular bildirilmiştir. KYPROLİS®'' QT intervali üzerindeki etkisi gözardı edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1). Akut böbrek yetmezliğiKYPROLİS® kullanan hastalarda akut böbrek yetmezliği olguları bildirilmiştir. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. KYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %11'indeböbrek yetersizliği (böbrek yetmezliğini de içeren) meydana gelmiştir. KYPROLİS®monoterapisi uygulanan ileri evre relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda akutböbrek yetmezliğinin daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Başlangıç tahmini kreatinin klerensidüşük (Cockcroft-Gault denklemi kullanarak hesaplanır) olan hastalarda ölümcül böbrekyetmezliği riski daha yüksektir. Renal fonksiyon, serum kreatininin ve/veya tahmini kreatininklerensinin ölçümüyle düzenli olarak izlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veyakesilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Yardımcı madde siklodekstrinin süreli kullanımının taşıdığı güvenlik riskleri nedeniyle, ürünün 14 günlük tedavi sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp,kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir. Tümör lizis sendromuKYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda ölümcül sonuçlar da görülebilen TLS olguları bildirilmiştir. TLS, KYPROLİS® uygulamasını takiben hastaların < %1'inde meydanagelmiştir. Yüksek tümör yükü olan multipl miyelomlu hastalarda TLS riskinin daha fazlaolduğu dikkate alınmalıdır. 1. döngüde ve gerektiğinde takip eden döngülerde, KYPROLİS®verilmeden önce hastaların iyice hidrate edildiğinden emin olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2). TLSriski altında olan hastalarda ürik asit azaltıcı ilaçlar düşünülmelidir. Tedavi sırasında hastalarTLS kanıtları yönünden izlenmeli ve bunların bulunması durumunda TLS düzelene kadarKYPROLİS®'e ara vermek de dahil hızlıca tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).  Pulmoner toksisiteKYPROLİS® ile tedavi gören hastaların yaklaşık %1'inde Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)), akut solunum yetmezliği, pnömoni veinterstisyel akciğer rahatsızlığı gibi akut diffüz infiltratif pulmoner hastalıklar görülmüştür.Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. İlaca bağlı pulmoner toksisitedurumunda KYPROLİS® değerlendirilmeli ve olay düzelene kadar durdurulmalıdır, veyarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasınakarar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Pulmoner hipertansiyonKYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1'inde pulmoner arteriyel hipertansiyon rapor edilmiştir ve hastaların %1'inden azında 3. derece veya üzerindedir. Hastalar kardiyakgörüntüleme ve/veya gereken diğer testlerle değerlendirilmelidir. Pulmoner hipertansiyondurumunda olay düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS® durdurulmalıve yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yeniden başlanıp başlanmamasınakarar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2). DispneKYPROLİS® ile tedavi edilen hastaların %28'inde dispne rapor edilmiştir ve hastaların %4'ünde 3. derece veya üzerindedir. Kalp yetmezliği ve pulmoner sendromlar gibikardiyopulmoner hastalıkları dışlamak için dispne değerlendirmesi yapılmalıdır. 3 veya 4.derece dispne olduğunda düzelene veya başlangıç durumuna dönene kadar KYPROLİS®tedavisi durdurulmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'in yenidenbaşlanıp başlanmamasına karar verilmelidir (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). HipertansiyonKYPROLİS® tedavisi ile hipertansif kriz ve acil hipertansif tablo dahil olmak üzere hipertansiyon gözlenmiştir. KRd'ye karşı Rd'yi değerlendiren randomize, açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı KRd kolunda %17, Rd kolunda ise%9 olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunun karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çokmerkezli bir çalışmada hipertansiyon olaylarının insidansı Kd kolunda %34, Vd kolunda ise%11 olmuştur. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. KYPROLİS®tedavisine başlanmadan önce hipertansiyonun kontrol altına alınması önerilir. KYPROLİS®almakta olan tüm hastalarda kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. Hipertansiyonunyeterince kontrol edilemediği durumlarda KYPROLİS® durdurulmalı ve değerlendirmeyapılmalıdır. Yarar/risk değerlendirmesi esas alınarak KYPROLİS®'i yeniden başlayıpbaşlamamak düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Venöz trombozKYPROLİS® ile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozunu ve pulmoner emboliyi içerecek şekilde) gözlenmiştir. KRd koluna karşı Rd kolunu (her iki kolda tromboprofilaksikullanılarak) değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada ilk 12döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda %13, Rd kolunda ise %6olmuştur. Kd koluna karşı Vd kolunu değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli birçalışmada venöz tromboembolik olayların insidansı 1 ila 6. aylarda Kd kolunda %9, Vdkolunda ise %2 olmuştur. KYPROLİS® monoterapisi ile venöz tromboembolik olaylarıninsidansı %2 olmuştur. Belge DoBelge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebysKYPROLİS® ile deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon kombinasyonuyla tedavi edilmekte olan hastalar için tromboprofilaksi önerilir. Tromboprofilaksi rejiminde, hastanınaltta yatan risklerinin değerlendirmesi esas alınmalıdır. »ğralami Kodu: lZW56O3NRO3NEaklUYnUvM0FvM0FvSHY3 Belge Takip Adres Oral kontraseptifler veya tromboz riskiyle ilişkili hormonal gebelikten korunma yöntemi kullanan hastalarda deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon ile kombinasyonhalinde KYPROLİS® ile tedavi sırasında gebelikten korunmak için alternatif etkili biryöntemin kullanılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.6). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlarKYPROLİS® alan hastalarda yaşamı tehdit eden reaksiyonlar da dahil, infüzyonla ilişkili reaksiyonları meydana gelmiştir. Belirti ve semptomlar arasında ateş, ürperme, artralji,miyalji, yüzde ateş basması, yüzde ödem, laringeal ödem, kusma, güçsüzlük, nefes darlığı,hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya angina yer alır. Bu reaksiyonlar, KYPROLİS®uygulamasından hemen sonra veya 24 saat içinde meydana gelebilir. İnfüzyonla ilişkilireaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak amacıyla KYPROLİS® öncesindedeksametazon uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hastalar riskler ve semptomlar konusundauyarılmalı ve infüzyonla ilişkili reaksiyon semptomlarının meydana gelmesi durumundahemen bir hekime başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir. HemorajiKYPROLİS® ile tedavi edilen hastalarda ölümcül veya ciddi hemoraji vakaları rapor edilmiştir. Hemorajik olaylar gastrointestinal, pulmoner ve intrakraniyal hemorajiyi veepistaksisi içermiştir. Kanama spontan olabilir ve intrakraniyal hemoraji travma olmadanmeydana gelmiş olabilir. Hemoraji trombosit sayımları düşük veya normal olan hastalardabildirilmiştir. Hemoraji ayrıca antitrombosit tedavisi veya antikoagülasyon uygulanmayanhastalarda da bildirilmiştir. Kan kaybına ilişkin belirtiler ve semptomlar hemendeğerlendirilmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve4.8). TrombositopeniKYPROLİS®, en düşük trombosit değerinin her bir 28 günlük döngünün 8. ve 15. günleri arasında gözlendiği ve trombosit sayısının genellikle bir sonraki döngünün başından öncebaşlangıç değerine döndüğü trombositopeniye neden olmaktadır (bkz. bölüm 4.8).KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %32'sinde trombositopenirapor edilmiştir. KYPROLİS® ile tedavi sırasında trombosit sayımları sık sık izlenmelidir.Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Hemoraji meydanagelebilir (bkz. yukarıdaki kısım ve bölüm 4.8). Hepatik toksisite ve hepatik yetmezlikKYPROLİS® ile tedavi sırasında ölümcül olgular dahil olmak üzere, hepatik yetmezlik olguları bildirilmiştir (< %1). KYPROLİS® serum transaminazlarının yükselmesine nedenolabilir. Başlangıç değerleri dikkate alınmadan, karaciğer enzimleri düzenli olarakizlenmelidir. Doz uygun şekilde azaltılmalı veya durdurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8). Trombotik mikroanjiyopatiKYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom (TTP/HUS) da dahil olmak üzere trombotik mikroanjiyopati olgularıbildirilmiştir. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir. TTP/HUS belirtilerive semptomlarıizlenmelidir.Tanıdan şüpheleniliyorsa KYPROLİS® kullanımı sonlandırılmalı ve hastalar olası TTP/HUS bakımından değerlendirilmelidir. TTP/HUS tanısı dışlandığında KYPROLİS® kullanımına tekrar başlanabilir. Önceden TTP/HUS gelişmiş olanhastalarda KYPROLİS® tedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir (bkz.bölüm 4.2).
Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromuKYPROLİS® ile tedavi gören hastalarda posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu (PRES) olguları rapor edilmiştir. Daha önce geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)olarak adlandırılmış olan PRES bir nörolojik bozukluk olup nöbet, başağrısı, letarji,konfüzyon, körlük, bilinç düzeyinde değişimler ve başka görme bozuklukları ve nörolojikrahatsızlıklarla beraber hipertansiyonla kendini belli edebilmektedir. Tanı nöro-radyolojikgörüntülemeyle (MRI) doğrulanmaktadır. PRES'ten kuşkulanıldığında KYPROLİS®kesilmeli ve değerlendirilmelidir. Daha önce PRES gelişen hastalarda KYPROLİS® terapisineyeniden başlanmanın güvenliliği bilinmemektedir. Progresif multifokal lökoensefalopatiKYPROLİS® ile ölümcül olabilen progresif multifokal lökoensefalopati (PML) görülmüştür. KYPROLİS® dışında, bu duruma katkıda bulunabilecek diğer olası faktörler arasındaimmünosüpresyona yol açabilecek immünosüpresif tedavinin önceden veya eşzamanlıkullanımı yer almaktadır. Yeni başlangıçlı nörolojik bulgu veya semptomları olan ya daönceden var olan nörolojik bulgu veya semptomlarında değişiklik görülen tüm hastalardaPML düşünülmelidir. PML şüphesi olduğu takdirde, KYPROLİS® kesilmeli ve nörolojikonsültasyonunu da içeren PML değerlendirmesi başlatılmalıdır. Transplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş hastalarda melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde ölümcül ve ciddi toksisitelerde artışTransplant için uygun olmayan yeni tanı konmuş multipl miyelomlu 955 hastanın KYPROLİS® (20/36 mg/m2, altı haftalık siklusların dört haftasında haftada iki kez30 dakikalık infüzyon olarak) melfalan ve prednizon (KMP) veya bortezomib, melfalan veprednizon (VMP) kullanacak şekilde randomize edildiği bir klinik çalışmada KMP kolunda VMP kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında sırasıyla ölümcül advers reaksiyonlar karşıkarşıkarşıkarşıkarşıkarşı%9) de içeren herhangi bir derecede advers reaksiyonların insidansının dahayüksek olduğu gözlenmiştir. Bu çalışmada KMP kolunda primer sonuç ölçütü olanprogresyonsuz sağkalım (PFS) üstünlüğü karşılanmamıştır. Transplant için uygun olmayanyeni tanı konmuş multipl miyelomlu hastalarda KYPROLİS® melfalan ve prednizon ilekombine kullanımda endike değildir.Embriyo-fetal toksisiteEtki mekanizması (bkz. bölüm 5.1) ve hayvanlarda elde edilmiş bulgular (bkz. bölüm 5.3) ışığında KYPROLİS®, hamile kadınlara uygulandığında fetüse zarar verebilir. Karfilzomiborganogenez döneminde gebe tavşanlara VYA esas alınıp 27 mg/m2'lik klinik dozun yaklaşık%40'ı düzeyinde bir dozda intravenöz yolla uygulandığında implantasyon sonrası kayba vefetüs ağırlığında azalmaya neden olmuştur. Gebe kadınlar fetüse yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir. Üreme potansiyeli olan kadınlara KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden 6 aysüresince doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeli olupkadın cinsel partneri olan erkeklere KYPROLİS® ile tedavileri sırasında ve son dozu takipeden 3 ay süresince doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.6ve 5.3). 'ye Kontrasepsiyoneli bulunan kadın hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve )3NRaklUYnUtyM0ıFvMQFySHY3. . Belge-Takip Ydresi:https://www.turkiy.e.go\itr/saalik-litck-ebys,lasının arainaan o ay sureyle emli doğum kontrol yontemterıEullanmalı
Çocuk doğurma potansiy ilrulama Kodun ZW56QSNRQ3NKaltedavinin tamamlanmasınBelge Do veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli bulunan erkek hastalar, gebeliği önlemek için tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasının ardından 3 ay süreyle etkilidoğum kontrol yöntemleri kullanmalı veya cinsel ilişkiden kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.6).Karfilzomib oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Sodyum içeriğiBu tıbbi ürün sulandırılmış çözeltinin her ml'sinde 0,3 mmol (7 mg) sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyeti uygulanan hastalarda dikkate alınmalıdır. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriKarfilzomib ağırlıklı olarak peptidaz ve epoksit hidrolaz aktiviteleri aracılığıyla metabolize edilir ve sonuç olarak, karfilzomibin farmakokinetik profilinin sitokrom P450 inhibitörleri veindükleyicilerinin eş zamanlı uygulamasından etkilenmesi olası değildir. İn vitroçalışmalar karfilzomibin kültürlenmiş insan hepatositlerinde insan CYP3A4'ü indüklemediğini göstermiştir. CYP3A probu olarak oral midazolamın kullanıldığı bir klinikçalışma, midazolamın farmakokinetiğinin eş zamanlı karfilzomib uygulamasındanetkilenmediğini ortaya koyarak karfilzomibin CYP3A4/5 substratlarının metabolizmasınıinhibe etmesinin beklenmediğini ve insan gönüllülerde CYP3A4 indükleyicisi olmadığınıgöstermiştir. Bununla birlikte, karfilzomibin terapötik konsantrasyonlarda CYP1A2, 2C8,2C9, 2C19 ve 2B6'nın indükleyicisi olup olmadığı bilinmemektedir. Karfilzomib, buenzimlerin substratları olan oral kontraseptifler gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığındadikkatli olunmalıdır. Gebeliği önlemeye yönelik etkili önlemler alınmalıdır (bkz. bölüm 4.6),hasta oral kontraseptifler kullanıyorsa alternatif bir etkili doğum kontrol yöntemikullanılmalıdır.Karfilzomib CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2D6'yı in vitroinhibe etmez ve bu nedenle, inhibisyon sonucu olarak bu enzimlerin substratları olan tıbbi ürünlerin maruziyetinietkilemesi beklenmez.Karfilzomib bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ancak BCRP substratı değildir. Bununla birlikte, KYPROLİS®'in intravenöz olarak uygulandığı ve büyük ölçüde metabolize olduğudikkate alındığında, karfilzomibin farmakokinetik profilinin P-gp veya BCRP inhibitörleriveya indükleyicilerinden etkilenmesi olası değildir. İn vitro,terapötik dozlardabeklenenlerden daha düşük konsantrasyonlarda (3 ^M), karfilzomib P-gp substratı olandigoksinin hücre dışına taşınmasını %25 oranında inhibe eder. Karfilzomib, P-gpsubstratlarıyla (örn. digoksin, kolşisin) birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.İn vitro,karfilzomib OATPlBl'i IC50 = 2,01 ^M oranında inhibe eder, halbuki karfilzomibin sistemik düzeyde OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ve BSEP'nin diğer taşıyıcılarını inhibeedebileceği veya edemeyeceği bilinmemektedir. Karfilzomib insan UGT2B7'yi inhibe etmezancak insan UGTlAl'i 5,5 ^M IC50 oranında inhibe eder. Bununla birlikte, karfilzomibinhızlı eliminasyonu, özellikle infüzyon bitiminden 5 dakika sonra sistemik konsantrasyondakihızlı düşüş göz önünde bulundurulduğunda, OATP1B1 ve UGT1A1 substratları ile klinikolarak anlamlı etkileşim riski muhtemelen düşüktür.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. 4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi:Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Üreme potansiyeli olan kadınlara KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden en az 6 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamaları tavsiye edilmelidir. Karfilzomib tedavisi sırasında oral kontraseptiflerin etkililiğinin azalma olasılığı dışlanamaz (bkz. bölüm 4.5). Ayrıca, karfilzomib ile ilişkili venöz tromboembolik olaylar riskindeki artışnedeniyle, kadınlar karfilzomib ile tedavi sırasında tromboz riski taşıyabilen hormonalkontraseptiflerin kullanımından kaçınmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Hasta mevcut durumdaoral kontraseptifler veya tromboz riski taşıyabilen hormonal kontrasepsiyon kullanıyorsa,alternatif etkili doğum kontrol yöntemine geçmelidir. Üreme potansiyeli bulunan ve kadın cinsel partneri olan erkeklere, KYPROLİS® tedavisi sırasında ve son dozu takip eden en az 3 ay boyunca etkili doğum kontrolü uygulamalarıtavsiye edilmelidir. Gebelik dönemiKarfilzomibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Gebelik testi, üreme potansiyeli bulunan kadınlara, KYPROLİS® tedavisi başlanmadan uygulanmalıdır. KYPROLİS® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Etki mekanizmasına ve hayvanlardaki bulgulara dayanarak KYPROLİS® fetüse zarar verebilir. Gebe kadınlarda KYPROLİS® kullanımını içeren ve ilaçla ilişkili advers gelişimsonuçlarına ilişkin risk konusunda bilgi veren herhangi bir çalışma mevcut değildir.KYPROLİS® tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümlere nedenolmuştur. Gebe kadınlara fetüs açısından söz konusu olan potansiyel risk konusunda bilgiverilmelidir. Endikasyon bulunan popülasyonun majör doğum kusurları ve düşüğe ilişkin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. Tüm hamileliklerde doğum kusuru, kayıp veya diğer advers sonuçlarailişkin bir arka plan risk söz konusudur. Laktasyon dönemiKYPROLİS® ile tedavi g%^f¥as!rtarVW""fedavfaen^'“^5onra 2 hafta süreyle Belge Do Kodu: lZW56Q3NRQ3NRaklUYnUyM0FyM0FySHY3 Belge Takıp Âdresı:https://www.turlflye.gov.tf7sagkontrendikedir. KYPROLİS®'in anne sütündeki varlığı, emzirilen çocuğa ve ilacın süt üretimine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. Anne sütüyle birçok ilaç atıldığı ve KYPROLİS® tedavisisırasında emzirilen bir çocukta ciddi advers reaksiyon potansiyeli bilinmediği için bir önlem aye.gov.tr/saglik-titck-ebysÜreme yeteneği/FertiliteEtki mekanizması ışığında KYPROLİS®, erkek veya kadın fertilitesi üzerinde etki gösterebilir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.3). KYPROLİS®'in insan fertilitesi üzerindeki etkisine ilişkin verimevcut değildir. 4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerKYPROLİS®'in araç ve makine kullanımı üzerine minör etkisi vardır. Klinik çalışmalarda yorgunluk, baş dönmesi, baygınlık, bulanık görme, uyku hali ve/veya tansiyon düşmesi gözlenmiştir. KYPROLİS® tedavisi gören hastalar bu semptomlardan biriile karşılaşırlarsa araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir. 4.8 İstenmeyen etkilerGüvenlilik profilinin özetiKYPROLİS® tedavisi sırasında meydana gelebilecek ciddi advers reaksiyonlar şunları içerir: kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, kardiyak arest, miyokard iskemisi, interstisyel akciğerhastalığı, pnömonit, akut solunum sıkıntısı sendromu, akut solunum yetmezliği, pulmonerhipertansiyon, dispne, hipertansif krizler dahil hipertansiyon, akut böbrek hasarı, tümör lizissendromu, infüzyonla ilişkili reaksiyon, gastrointestinal kanama, intrakraniyal kanama,pulmoner kanama, trombositopeni, karaciğer yetmezliği, PRES, trombotik mikroanjiyopati veTTP/HUS. KYPROLİS® ile yapılan klinik çalışmalarda kardiyak toksisite ve dispne tipikolarak KYPROLİS® tedavisinin başlarında meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4). En yaygınadvers olaylar (gönüllülerin %20'sinden fazlasında meydana gelen) şunlar olmuştur: anemi,yorgunluk, trombositopeni, bulantı, ishal, pireksi, dispne, solunum yolu enfeksiyonu, öksürükve nötropeni. 20 mg/m2 düzeyindeki ilk karfilzomib dozlarının ardından, doz ASPIRE çalışmasında 27 mg/m2'ye ve ENDEAVOR çalışmasında 56 mg/m2'ye yükseltilmiştir (bkz. bölüm 5.1).ENDEAVOR çalışmasının KYPROLİS® ve deksametazon (Kd) kolunda meydana gelenadvers reaksiyonlar ile ASPIRE çalışmasının KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon(KRd) kolunda meydana gelen advers reaksiyonlar arası karşılaştırması, aşağıdaki adversreaksiyonlarda dozla potansiyel ilişki olabileceğini ortaya koymuştur: kalp yetmezliği (Kd%8,2, KRd %6,4), dispne (Kd %30,9, KRd %22,7), hipertansiyon (Kd %25,9, KRd %15,8) vepulmoner hipertansiyon (Kd %1,3, KRd %0,8). Advers reaksiyonların tablo halinde listesiAdvers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre sunulmaktadır (bkz. Tablo 8). Sıklık kategorileri havuzlanmış klinik çalışmalardan oluşan veri kümesindeher advers reaksiyon için rapor edilen kaba insidans oranından belirlenmiştir (n = 2.944). Hersistem organ sınıfı ve sıklık kategorisinde advers olaylar azalan ciddiyet sırasına göresunulmaktadır. Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10);yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek(< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Tablo 8: Advers reaksiyonların tablo halinde listesi
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanmasıKalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü ve miyokard iskemisiKYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %7'sinde kalp yetmezliği (hastaların %5'inde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir), yaklaşık %2'sinde miyokardenfarktüsü (hastaların %1,5'inde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir) ve yaklaşık %1'indemiyokard iskemisi (hastaların %1'inden daha azında 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir)bildirilmiştir. Bu olgular tipik olarak KYPROLİS® tedavisinin erken döneminde (< 5 döngü)meydana gelmiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında kardiyak bozuklukların klinik tedavisi içinbkz. bölüm 4.4. Dispne KYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %30'unda dispne bildirilmiştir. Dispne advers reaksiyonlarının çoğunluğu ciddi olmamış (hastaların %5'inden daha azında 3.derece ve üstü olgu gelişmiştir), giderilmiş, nadiren tedavinin kesilmesi ile sonuçlanmış veçalışmanın erken bir döneminde (< 3 döngü) ortaya çıkma özelliği göstermiştir. KYPROLİS®tedavisi sırasında dispnenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4. Hipertansif krizler dahil hipertansiyonKYPROLİS® uygulamasından sonra hipertansif krizler (hipertansif aciliyet veya acil hipertansif tablo) görülmüştür. Bu olgulardan bazılarının ölümcül olduğu kaydedilmiştir.Klinik çalışmalarda hipertansiyon advers reaksiyonları hastaların yaklaşık %20'sindegörülmüş, yaklaşık %7,5'inde 3. derece ve üstü hipertansiyon olgusu gelişmiş, %0,5'indendaha azında ise hipertansif kriz görülmüştür. Hipertansiyon advers reaksiyonlarının insidansı,önceden hipertansiyon ile ilgili tıbbi öyküsü olan veya olmayan hastalar arasında benzerlikgöstermiştir. KYPROLİS® tedavisi sırasında hipertansiyonun klinik tedavisi için bkz. bölüm4.4. TrombositopeniKYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %34'ünde trombositopeni bildirilmiş ve yaklaşık %20'sinde 3. derece ve üstü olgu gelişmiştir. KYPROLİS®,megakaryositlerden trombosit gelişiminin inhibisyonu yoluyla trombositopeniye nedenolmakta, bu durum her 28 günlük döngünün 8. veya 15. gününde ortaya çıkan en düşüktrombosit düzeyi ile klasik döngüsel bir trombositopeniye yol açmakta ve genellikle birsonraki döngünün başlangıcında başlangıç değerine geri dönüş ile ilişkilendirilmektedir.KYPROLİS® tedavisi sırasında trombositopeninin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4. Venöz tromboembolik olgularKYPROLİS® alan hastalarda, ölümcül sonuçları olan derin ven trombozu ve pulmoner emboliyi de içeren venöz tromboembolik olgular bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İki farklı faz3 çalışmasının KYPROLİS® kollarında venöz tromboembolik olguların genel insidansı dahayüksek olmuştur. ASPIRE çalışmasında venöz tromboembolik olguların insidansı KRdkolunda %15,6, Rd kolunda ise %9,0 olmuştur. KRd kolundaki hastaların %5,6'sında, Rdkolundaki hastaların ise %3,9'unda 3. derece ve daha üstü venöz tromboembolik olgubildirilmiştir. ENDEAVOR çalışmasında, venöz tromboembolik olguların insidansı Kdkolunda %12,5, bortezomib ve deksametazon (Vd) kolunda ise %3,3 olmuştur. Kd kolundakihastaların %3,5'inde, Vd kolundaki hastaların ise %1,8'inde 3. derece ve daha üstü venöztromboembolik olgu bildirilmiştir. Karaciğer yetmezliğiKYPROLİS® ile ilgili klinik çalışmalarda hastaların %1'inden azında ölümcül olgular da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir KYPROLİS® tedavisi sırasındahepatik toksisitenin klinik tedavisi için bkz. bölüm 4.4. Periferik nöropatiDeksametazon ile kombinasyon halinde 30 dakikalık infüzyon yoluyla KYPROLİS® 20/56 mg/m2 alan hastaları (Kd, n = 464) bortezomib ve deksametazon alan hastalar (Vd, n =465) ile karşılaştıran randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada Kd kolunda multiplmiyelom hastalarının %7'sinde 2. derece ve daha üzeri periferik nöropati vakaları bildirilmiş,önceden planlanmış Genel Sağkalım (OS) analizi yapıldığı sırada Vd kolunda ise bu oran%35 olmuştur. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Geriyatrik popülasyon:Genel olarak bazı advers olayların (kardiyak aritmiler, kardiyak yetmezlik (bkz bölüm 4.4), dispne, lökopeni ve trombositopeni dahil olmak üzere) KYPROLİS®'in klinik çalışmalarındagörülme sıklığı, 75 yaş altındaki hastalarla kıyaslandığında 75 yaş ve üstü hastalar için dahayüksektir. 'crgrulama Kodu:Belge DolZW56Q3NRQ3NRaklUYnUyM0FyM0FySHY3Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Pazarlama sonrası deneyimKYPROLİS® ile onay sonrası kullanımda aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar büyüklüğü belli olmayan bir popülasyondan gönüllülük ilkesine dayanarakraporlandığından sıklıklarını güvenilir biçimde tahmin etmek veya ilaç maruziyetiylenedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir: hemolitik üremik sendrom (HUS),hepatit B reaktivasyonu, gastrointestinal perforasyon, perikardit ve koryoretinit, pnömonit,enterokolit ve viremi dahil sitomegalovirüs enfeksiyonu. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanmasıRuhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ([email protected]:4.9 Doz aşımı ve tedavisiKYPROLİS® 200 mg dozunun yanlışlıkla uygulanmasının ardından akut başlangıçlı ürperme, hipotansiyon, böbrek yetmezliği, trombositopeni ve lenfopeni rapor edilmiştir. KYPROLİS® doz aşımı için bilinen spesifik antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta özellikle bölüm 4.8 içinde listelenen yan etkiler ve/veya advers reaksiyonlar için izlenmelidir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX45 Etki mekanizmasıKarfilzomib 26S proteazomunun içerisindeki proteolitik çekirdek partikül olan 20S proteazomunun N-terminal treonin-içeren aktif yerlerine geri dönüşsüz olarak bağlanantetrapeptit yapısındaki bir epoksiketon proteazom inhibitörüdür. Karfilzomib solid vehematolojik tümör hücreleri üzerinde in vitroantiproliferatif ve proapoptotik aktiviteleresahiptir. Hayvanlarda, karfilzomib kan ve dokulardaki proteazom aktivitesini inhibe etmiş vemultipl miyelom, hematolojik ve solid tümör modellerinde tümörün büyümesinigeciktirmiştir.Farmakodinamik etkilerİntravenöz karfilzomib uygulanması, kanda ilk dozdan 1 saat sonra ölçüldüğünde, proteazom kimotripsin-benzeri (chymotrypsin like (CT-L)) aktivitesinin süpresyonuyla sonuçlanmıştır.Lenalidomid ve deksametazon ile veya tek başına > 15 mg/m2 düzeyinde karfilzomib dozlarıproteazomun CT-L aktivitesinin > %80 inhibisyonunu indüklemiştir. Buna ek olarak, tek ajanolarak intravenöz yoldan 20 mg/m2 karfilzomib, proteazomun düşük moleküler kütlelipolipeptid 2 (low molecular mass polypeptide 2 (LMP2)) ve multikatalitik endopeptidazkompleksi benzeri 1 (multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1)) alt birimlerininsırasıyla %26 ila %32 ve %44®i'la'%49'6PtalaffiaHffhi'bfs'^ohuyla sonuçlanmıştır. Proteazom Belge Do Kodu: lZW56Q3NRQ3NRaklUYnUyM0FyM0FySHY3 Belge Takip'Adresırhttps://www.mrkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys
inhibisyonu, dozlamanın her haftasında, karfilzomibin ilk dozunu takiben > 48 saat süreyle devam etmiştir. Klinik etkililik ve güvenlilikRelaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halindeASPIREASPIRE, 1 ila 3 seri tedavi (burada tedavi serisi, relaps veya progresif hastalık gibi etkililik eksikliği nedeniyle kesintiye uğramamış olan planlanmış bir tedavi kürüdür [sıralı indüksiyon,transplantasyon, konsolidasyon ve/veya idame dahildir]) almış olan relaps veya refraktermultipl miyelom hastalarında KYPROLİS®'in lenalidomid ve deksametazon (KRd) ilekombinasyonunu tek başına lenalidomid ve deksametazon (Rd) ile karşılaştırarakdeğerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli üstünlük çalışmasıdır. Aşağıdaki hastalarçalışmaya alınmamıştır: en son rejimde bortezomibe refrakter, en son rejimde lenalidomid vedeksametazona refrakter, önceki hiçbir rejime yanıt vermemiş olan, kreatinin klerensi< 50 ml/dak, ALT/AST > 3,5 x ULN ve bilirubin > 2 x ULN; New York Kalp Derneği sınıfIII ila IV konjestif kalp yetmezliği veya son 4 ay içinde miyokard enfarktüsü geçiren hastalar.KRd kolunda KYPROLİS® başlangıç dozu olarak 20 mg/m2 düzeyinde değerlendirilmiş, budüzey 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 27 mg/m2'ye yükseltilmiştir. KYPROLİS®1. döngüden 12. döngüye kadar her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde 10dakikalık infüzyon olarak uygulanmıştır. KYPROLİS®, 13. döngüden 18. döngüye kadar her28 günlük döngünün 1, 2, 15 ve 16. günlerinde dozlanmıştır. Deksametazon 40 mg herdöngünün 1, 8, 15 ve 22. gününde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Lenalidomid,her 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg oral yoldan verilmiştir. Rd tedavi kolundalenalidomid ve deksametazon rejimi KRd tedavi kolu ile aynıdır. KYPROLİS®, hastalıkprogresyonu veya kabul edilemez toksisite nedeniyle erken kesilene kadar en fazla 18 döngüuygulanmıştır. Lenalidomid ve deksametazon uygulamasına hastalık progresyonuna veyakabul edilemez toksisiteye kadar devam edilmiştir. Her iki kol için tromboprofilaksi ve birproton pompa inhibitörünün eşzamanlı kullanımı ve KRd kolu için antiviral profilaksi gerekligörülmüştür. ASPIRE çalışmasında 792 hasta KRd veya Rd koluna 1:1 oranında randomize edilmiştir. Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri iki grup arasında iyi bir dengededir (bkz.Tablo 9). Hastaların sadece %53'ünde genetik mutasyon için test yapılmıştır; KRd kolundakihastaların %12'sinde ve Rd kolundaki hastaların %13'ünde yüksek riskli bir genetik mutasyonsaptanmıştır. Tablo 9: ASPIRE çalışmasında demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)
ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group); CrCL = kreatinin klerensi; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; Rd = lenalidomid vedeksametazon a Önce 4 rejim almış 2 hasta dahildir. Bağımsız İnceleme Komitesi (Independent Review Committee (IRC)) tarafından Standart Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group(IMWG))/Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation(EBMT)) yanıt kriterleri kullanılarak belirlendiğine göre KRd kolundaki hastalar Rdkolundakilere göre daha iyi PFS sergilemiştir (HR = 0,69; 2 yanlı P-değeri = 0,0001 ile). Medyan PFS süresi KRd kolunda 26,3 ay ve Rd kolunda 17,6 ay olmuştur (bkz. Tablo 10 ve Şekil 1). KRd kolunda 246 ölümün ve Rd kolunda 267 ölümün ardından önceden planlanmış bir genel sağkalım (OS) analizi gerçekleştirilmiştir. Medyan takip süresi yaklaşık 67 ay olmuştur. KRdkolundaki hastalarda, Rd kolundaki hastalara kıyasla OS'de istatistiksel açıdan anlamlı biravantaj gözlenmiştir (bkz. Tablo 10 ve Şekil 2).
CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; ORR = genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; Rd = lenalidomid ve deksametazon;sCR = kesin tam yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıta Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almış olanlardır.b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından belirlendiği şekilde.c Kaplan-Meier tahminlerine dayanır.d Tabakalandırılmış Cox modeline dayanır.e P-değeri tabakalandırılmış log-sıra testi kullanılarak türetilmiştir.f Tam güven aralığı. g P-değeri Cochran Mantel Haenszel testi kullanılarak türetilmiştir. Medyan yanıt süresi (DOR), KRd kolunda yanıt elde eden 345 hasta için 28,6 ay (%95 CI: 24,9; 31,3) ve Rd kolunda yanıt elde eden 264 hasta için 21,2 ay (%95 CI: 16,7; 25,8)olmuştur. Yanıta kadar geçen medyan süre, KRd kolunda 1 ay (aralık: 1 ila 14 ay) ve Rdkolunda da 1 ay (aralık 1 ila 16 ay) olmuştur.
 CI = güven aralığı; EBMT = Avrupa Kan ve Kemik İliği Nakli (European Blood and Marrow Transplantation); IMWG = Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group);HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon kolu; PFS = Progresyonsuz Sağkalım;Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu Not: Yanıt ve PH (progresif hastalık) sonuçları standart objektif IMWG/EBMT yanıt kriterleri kullanılarak tayin edilmiştir. Şekil 2: ASPIRE Çalışmasında Genel Sağkalımın Kaplan-Meier Eğrisi CI = güven aralığı; HR = risk oranı; KRd = KYPROLİS®, lenalidomid ve deksametazon; OS = genel sağkalım; Rd = lenalidomid ve deksametazon kolu Relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için deksametazon ile kombinasyonuENDEAVOR^ -V nli lektonikimz ile imza nmı tırBelge DJENDEAVQR556İ3jAa223RbaSamaSoiedayS#lpış“olan™FelapIdrveya refakteryemultipliiifflÂselom hastalarında KYPROLİS® artı deksametazon (Kd) ile bortezomib artı deksametazonu karşılaştırarak değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir üstünlük çalışmasıdır. Toplam 929 hasta kaydedilmiş ve randomize edilmiştir (464 hasta Kd koluna; 465 hasta Vdkoluna). Randomizasyon önceki proteazom inhibitörü tedavisi (var veyaveyaveya3) ve planlanan bortezomib uygulama yoluna göre tabakalandırılmıştır. Öncekirejimlerde yanıtları PR'den daha az; kreatinin klerensi < 15 ml/dak; hepatik transaminazları> 3 X ULN; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < %40 veya başka önemli bir kalp sorunu olanhastalar çalışmaya alınmamıştır. Bu çalışmada KYPROLİS® başlangıç dozu olarak 20 mg/m2ile başlayıp, 1. döngünün 8. gününde ve sonrasında 56 mg/m2'ye yükseltilmesideğerlendirilmiştir. KYPROLİS® her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15 ve 16. gününde 30dakikalık infüzyon olarak haftada iki kez uygulanmıştır. Deksametazon 20 mg her döngünün1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Vd kolundabortezomib 21 günlük döngünün 1, 4, 8 ve 11. günlerinde 1,3 mg/m2 dozda intravenöz veyasubkutan yoldan dozlanmış, deksametazon 20 mg her döngünün 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 ve 12.günlerinde oral veya intravenöz yoldan uygulanmıştır. Eşzamanlı olarak tromboprofilaksiuygulanması isteğe bağlı olmuş, ve bir antiviral ajan ve proton pompa inhibitörü ile profilaksiise gerekli görülmüştür. Vd kolundaki 465 hastanın 381'i subkutan yoldan bortezomibalmıştır. Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devamedilmiştir.Demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri Tablo 11'de özetlenmektedir. Tablo 11: ENDEAVOR çalışmasında demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için kombinasyon tedavisi)
ECOG = Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu; FISH = Fluoresans in situhibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi; Kd = KYPROLİS® artı deksametazon; Vd = bortezomib ve deksametazona Refrakter = minimal yanıt veya daha iyisini elde edemeyen, tedavi sırasında progresyon gösteren veyatedavinin tamamlanmasından sonraki 60 gün içinde progresyon gösteren hastalık.KYPROLİS® etkililiği, IMWG yanıt kriterleri kullanılarak IRC tarafından belirlenen PFS'ye göre değerlendirilmiştir. Çalışmada Kd kolunda 18,7 ay veVd kolunda 9,4 ay medyan PFSgörülmüştür (bkz. Şekil 3 ve Tablo 12).
 CI = güven aralığı; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® artı deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım; Vd = bortezomib ve deksametazon Diğer sonlanım noktaları OS ve genel yanıt oranını (ORR) içermektedir. Kd kolunda 189 ölümün ve Vd kolunda 209 ölümün ardından önceden planlanmış bir OS analizi gerçekleştirilmiştir. Medyan takip süresi yaklaşık 37 ay olmuştur. Kd kolundakihastalarda, Vd kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı düzeyde daha uzun OSgözlenmiştir (HR = 0,79; %95 CI: 0,65; 0,96; P değeri = 0,01) (bkz. Tablo 12 ve Şekil 4). ORR, Kd kolundaki hastalarda %77 ve Vd kolundaki hastalarda %63 olmuştur (bkz. Tablo 12). Tablo 12: ENDEAVOR'da önemli sonuçların özeti (tedavisi amaçlanan popülasyon)a
PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, Kd kolunda 21,3 ay (%95 CI: 21,3, tahmin edilemez) ve Vd kolunda 10,4 ay (%95 CI: 9,3; 13,8) olmuştur. Yanıtakadar geçen medyan süre her iki kolda 1 ay (aralık: < 1 ila 8 ay) olmuştur. ARROWARROW, daha önce 2 ila 3 basamak tedavi görmüş olan relaps, refrakter multipl miyelom hastalarında haftada bir defa uygulanan KYPROLİS® + deksametazon (Kd) (20/70 mg/m2) ilehaftada iki defa uygulanan Kd'nin (20/27 mg/m2) karşılaştırıldığı randomize, açık etiketli, çokmerkezli ve üstünlük gösterilmesi hedeflenen bir çalışmadır. Daha önceki basamaklardan enaz birine PR'nin altında yanıt vermiş olup; kreatinin klirensi < 30 mL/dak olan; hepatiktransaminazları > 3 x ULN olan; sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu < %40 olan veya başkaanlamlı kardiyak durumları olan hastalar tedaviye alınmamıştır. Toplam 478 hastakaydedilmiş ve randomize edilmiştir (20/70 mg/m2 kolunda 240; 20/27 mg/m2 kolunda 238).Randomizasyon, güncel Evrelendirme Sistemi evresine (evre 1 veya evre 2 ya da 3),bortezomib tedavisine dirençli durumuna (evet veya hayır) ve yaşa (< 65 veya > 65 yaş) görebasamaklandırılmıştır. Çatı-şManEnenÜşiekKolündaie i4^aiaı©®ngünün 8. Gününden itibaren Belge . Kolda KYPROLİS® haftada bir defa, 28 günlük döngülerin her birinin 1, 8 ve 15. günlerinde 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Çalışmanın 2. Kolunda 1. Döngünün 8.Gününden itibaren 27 mg/m2'ye yükseltilen 20 mg/m2'lik başlangıç dozunda KYPROLİS®değerlendirilmiştir. 2. Kolda KYPROLİS® haftada iki defa, 28 günlük döngülerin her birinin1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerinde 10 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Her iki rejimdede tüm döngülerin 1, 8, 15. Günlerinde ve yalnızca 1 ila 9. Döngünün 22. Gününde oral yolla40 mg deksametazon uygulanmıştır. Eşzamanlı tromboprofilaksi uygulaması isteğe bağlıbırakılmıştır, bir antiviral ajanla profilaksi önerilmiştir ve bir proton pompası inhibitorü ileprofilaksi zorunlu kılınmıştır. Hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite ortayaçıkana kadar tedaviye devam edilmiştir. Demografik özellikler ve başlangıç özellikleri Tablo 13'te özetlenmektedir. Tablo 13: ARROW (Relaps Yapan Refrakter Multipl Miyelomda KombinasyonTedavisi) Çalışmasındaki Demografik Özellikler ve Başlangıç Özellikleri
KYPROLİS®'in etkililiği IMWG yanıt kriterleri kullanılarak PFS'ye göre değerlendirilmiştir. Çalışmanın haftada bir 20/70 mg/m2 Kd kolunda 11,2 aylık bir medyan PFS, haftada iki defa20/27 mg/m2 Kd kolunda ise 7,6 aylık bir medyan PFS gözlenmiştir (bkz. Tablo 14 ve Şekil 5). Şekil 5: ARROW Çalışmasında Progresyonsuz Sağkalıma İlişkin Kaplan-Meier Grafiği
CI = güven aralığı; HR = risk oranı; Kd = KYPROLİS® + deksametazon; PFS = progresyonsuz sağkalım Belge Do Kodu: lZW56Q3NRQ3NRaklUYnUyM0FyM0FySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titek-ebys
Diğer sonlanım noktaları ORR'yi içermiştir. Haftada bir defa 20/70 mg/m2 Kd kolundaki hastalarda ORR'nin %62,9, haftada iki defa 20/27 mg/m2 Kd kolundaki hastalarda ise %40,8olduğu görülmüştür (bkz. Tablo 14). Tablo 14: ARROW Çalışmasındaki Kilit Bulguların Özeti (Tedavi Niyetli Popülasyon)
PR veya daha iyi bir yanıt elde edilen gönüllülerde medyan DOR, 20/70 mg/m2 Kd kolunda 15 ay (%95 CI: 12,2; hesaplanabilir değildir), 20/27 mg/m2 Kd kolunda ise 13,8 ay (%95 CI:9,5; hesaplanabilir değildir) olmuştur. Yanıt ortaya çıkana kadar geçen medyan süre20/70 mg/m2 Kd kolunda 1,1 ay, 20/27 mg/m2 Kd kolunda ise 1,9 ay olmuştur. KYPROLİS® tek başına deksametazon ile kombinasyon halinde haftada iki defa 20/27 mg/m2 şeklindeki uygulama için onaylı değildir. Relaps veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için monoterapiÇalışma PX-171-007Çalışma PX-171-007, 2 veya daha fazla tedavi basamağından sonra relaps veya refrakter multipl myelom hastalarında 30 dakikalık infüzyon olarak karfilzomib monoterapisiningüvenliliğini değerlendiren çok merkezli, açık etiketli, doz yükseltme, tek kollu biraraştırmadır. Kreatinin klerensi < 20 ml/dak; ALT > 3 x ULN, bilirubin > 1,5 x ULN; NewYork Kalp Derneği Sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği veya başka bir önemli kalp sorunu olan hastalar çalışmayaıalıgmaimı§tırniTiopiam2i.multipl myelom hastası 20/56 mg/m2  maksimum tolere edilen doz düzeyinde dahil edilmiştir. Karfilzomib 28 günlük döngünün ardışık 3 haftasında haftada iki kez uygulanmıştır (1, 2, 8, 9, 15 ve 16. günlerde). 13. dön|sj ve sonrasında 8. ve 9. günlerde karfilzomib dozları atlanabilmiştir. Hastalar 1. döngünün 1. ve 2. günlerinde 20 mg/m2 başlangıç dozuyla karfilzomib almış, bu doz sonraki tüm dozlarda56 mg/m2'ye çıkarılmıştır. 1. döngüde her karfilzomib dozundan önce oral veya intravenözyoldan 8 mg deksametazon ile ön ilaç uygulaması gerekli görülmüş, sonraki döngülerdeisteğe bağlı olmuştur. Hastalık progresyonuna kadar veya kabul edilemeyen toksisite oluşanakadar tedaviye devam edilmiştir. Etkililik ORR ve DOR değerlerine göre değerlendirilmiştir. IMWG kriterlerine göre araştırmacı değerlendirmesiyle ORR %50 olmuştur (%95 CI: 29; 71) (bkz. Tablo 15). PRveya daha iyisini elde eden gönüllülerde medyan DOR 8,0 ay olmuştur (Aralık: 1,4; 32,5). Tablo 15: PX-171-007'de yanıt kategorileri (20/56 mg/m2 monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)
Çalışma PX-171-003 A1Çalışma PX-171-003 A1, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps ve refraktermultipl miyelomu olup daha önce en az iki basamak tedavi almış olan (bortezomib vetalidomid ve/veya lenalidomid dahil) ve en son tedaviye < %25 yanıt veren veya en son tedavisırasında ya da izleyen 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Önceki tümtedavilere refrakter olan, total bilirubin > 2 x ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak; New YorkKalp Derneği Sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyak iskemi; son 6ay içinde miyokard enfarktüsü; Derece 3 veya 4 periferik nöropati veya ağrılı Derece 2periferik nöropati; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar veya plevral efüzyonu olan hastalarçalışmaya dahil edilmemiştir. KYPROLİS® üç hafta süreyle, her haftanın iki ardışık gününde intravenöz yoldan en fazla 10 dakika içinde uygulanmış, bunu 12 günlük dinlenme dönemi izlemiştir (28 günlük tedavidöngüsü). Hastaların tedavisi hastalık progresyonuna, kabul edilemeyen toksisite oluşanaveya maksimum 12 döngüye kadar sürdürülmüştür. Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m2ve sonraki döngülerde her dozda 27 mg/m2 almışlardır. Birinci ve ikinci döngülerdeKYPROLİS® dozlarından ,önce oral , veya intravenöz yoldan 4 mg deksametazon ¦' ^Belge D(uyi§Mlanmışlır.)6Q3NRQ3NRaklUYnUyM0FyM0FySHY3 Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys
Toplam 266 hasta dahil edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 16'da özetlenmektedir. Tablo 16: PX-171-003 Al'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps ve refrakter multipl miyelom için 20/27 mg/m2 monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)
FISH = Fluoresans in situhibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi a Aralık: 1, 20.b Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanılarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir. Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Başlanan medyan döngü sayısı dörttür. ORR (PR veya daha iyisi)%23 olmuştur (%95 CI: 18; 28) (bkz. Tablo 17). Medyan DOR 7,8 aydır (%95 CI: 5,6; 9,2).
Çalışma PX-171-004 Bölüm 2Çalışma PX-171-004 Bölüm 2, en fazla 10 dakikalık infüzyonla uygulanan KYPROLİS® monoterapisi için tek kollu, çok merkezli klinik çalışmadır. Uygun hastalar relaps veyarefrakter multipl miyelomu olup daha önce bortezomib almamış, önceden bir ila üç basamaktedavi almış olan ve tedaviye < %25 yanıt veren veya tedavi sırasında ya da tedavinintamamlanmasından sonraki 60 gün içinde hastalığı progresyon gösterenlerdir. Standart birincibasamak tedaviye refrakter olan, total bilirubin > 2 x ULN; kreatinin klerensi < 30 ml/dak;New York Kalp Derneği Sınıf III ila IV konjestif kalp yetmezliği; semptomatik kardiyakiskemi; son 6 ay içinde miyokard enfarktüsü; tedavi gerektiren aktif enfeksiyonlar; veyaplevral efüzyonu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. KYPROLİS® hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye veya en fazla 12 döngüye kadar üç hafta süreyle her hafta ardışık iki günde en fazla 10 dakika içinde intravenöz yoldanuygulanmıştır, ardından 12 günlük dinlenme dönemi bırakılmıştır (28 günlük tedavi döngüsü).Hastalar 1. döngüde her dozda 20 mg/m2 ve sonraki döngülerde 27 mg/m2 almıştır. Birinci veikinci döngülerde KYPROLİS® dozlarından önce oral veya intravenöz yoldan 4 mgdeksametazon uygulanmıştır. 20/27 mg/m2 rejimiyle toplam 70 hasta tedavi edilmiştir. Başlangıç hasta ve hastalık özellikleri Tablo 18'de özetlenmektedir. Tablo 18: Çalışma PX 171 004 Bölüm 2'de demografik bilgiler ve başlangıç özellikleri (relaps veya refrakter multipl miyelom için 20/27 mg/m2 monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)
FISH = Fluoresans in situhibridizasyon; ISS = Uluslararası Evreleme Sistemi a Aralık: 1, 4.b Refrakter durum için kategoriler eldeki laboratuvar verileri kullanarak programa dayalı değerlendirme ile türetilmiştir. Etkililik, IMWG kriterleri kullanan IRC değerlendirmesiyle ORR değerlerine göre değerlendirilmiştir. Başlanan döngü medyan sayısı yedidir. ORR (PR veya daha iyisi)%50 olmuştur (%95 CI: 38; 62) (bkz. Tablo 19). Medyan DOR'a ulaşılmadı. Tablo 19: Çalışma PX-171-004 Bölüm 2'de yanıt kategorileri (20/27 mg/m2 monoterapi rejimi) monoterapi rejimi)
CI = güven aralığı; CR = tam yanıt; PR = kısmi yanıt; VGPR = çok iyi kısmi yanıt a Uygun hastalar daha önce 1-3 basamak tedavi almıştır. b Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından değerlendirildiği şekilde. Kesin güvenıaralığlgüvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.
Kardiyak elektrofızyolojiKarfilzomibin kalp fonksiyonu üzerindeki olası etkilerinin değerlendirmesi, multipl miyelom dahil olmak üzere ilerlemiş malignitelerin olduğu 154 gönüllüde üçlü EKG'nin merkezi körokunması yoluyla analiz edilerek yapılmıştır. Fridericia düzeltmesi ile QT aralığı (QTcFaralığı) kullanılarak karfilzomibin kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkisi vekonsantrasyon-QTc ilişkilerinin analizi doza bağlı herhangi bir etkiye ilişkin açık bir sinyalortaya koymamıştır. Cmaks düzeyinde QTcF üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95güven aralığının (CI) üst sınırı 4,8 milisaniye olmuştur. Bazett düzeltmesi (QTcB aralığı)kullanıldığında Cmaks düzeyinde QTcB üzerindeki öngörülen etki için tek yanlı %95 güvenaralığının (CI) üst sınırı 5,9 milisaniye olmuştur. 5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel ÖzelliklerEmilim:30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanan 20 mg/m2 ile 70 mg/m2 arasındaki dozlarda karfilzomib multipl miyelom hastalarında maksimum plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) vesonsuza giden zaman içinde eğri altında kalan alanda (AUCinf) doza bağımlı artış göstermiştir.Aynı zamanda relaps, refrakter multipl miyelom hastalarında 2 ila 10 dakikalık infüzyonşeklinde 20 mg/m2 ve 56 mg/m2 arası karfilzomible de Cmaks ve AUCinf değerlerinde dozabağımlı bir artış gözlenmiştır. 30 dakikalık bir infüzyon, aynı dozda 2 ila 10 dakikalık birinfüzyonla gözlenene benzer bir AUCinf fakat 2 ila 3 kat daha düşük bir Cmaks ortayaçıkarmıştır. Haftada bir 30 dakikalık infüzyon halinde 70 mg/m2 veya haftada iki defa 2 ila 10dakikalık infüzyon halinde 15 ve 20 mg/m2 karfilzomibin tekrarlanan şekilde uygulanmasınıtakiben karfilzomib birikimine işaret eden kanıt ortaya çıkmamıştır. Tablo 20'de farklı doz rejimleri için birinci döngüde hesaplanan ortalama günlük eğri altındaki alan (AUCC1,avg), kararlı durumdaki ortalama günlük eğri altındaki alan (AUCss) vebirinci döngüdeki en yüksek dozda ortaya çıkan Cmaks (Cmaks,C1) listelenmektedir.
Biyotransformasyon:Karfilzomib peptidaz klivajı ile hızlı şekilde metabolize olur ve epoksit hidrolizi metabolizmanın temel yolağıdır. Sitokrom P450-aracılıklı mekanizmalar genel karfilzomibmetabolizmasına minör bir katkıda bulunur. Bu belge Belge Do  Eliminasyon:Karfilzomibin yarı ömrü 1. Döngünün 1. Gününde > 15 mg/m2'lik intravenöz dozları takiben < 1 saattir. 30 dakikalık infüzyon veya 2 ila 10 dakikalık infüzyon şeklinde uygulandığındayarı ömrün benzer olduğu görülmüştür. Sistemik klirens, 151 ile 263 L/saat arasındadeğişmiştir. Uygulanan karfilzomib dozunun yaklaşık %25'i 24 saat içinde idrarda metabolit olarak atılmıştır. Ana bileşiğin idrar ve dışkıyla atılımı önemsiz miktardadır (toplam dozun %0,3'ü). Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:Veri bulunmamaktadır. Hastalardaki karakteristik özelliklerSpesifik popülasyonlar:Yaş (35-89 yaş), cinsiyet, ırk veya etnisite (%80 Beyaz, %11 Siyah, %6 Asyalı, %3 Latin) ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi 15-89 mL/dak) karfilzomibinfarmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki ortaya çıkarmamıştır. Karaciğer yetmezliğiHafif (total bilirubin 1 ila 1,5 x ULN ve herhangi bir AST veya total bilirubin < ULN ve AST > ULN) ve orta derece (total bilirubin > 1,5 ila 3 x ULN ve herhangi bir AST) karaciğeryetmezliği olan hastalarda, karfilzomibin AUC değeri karaciğer fonksiyonu normal olanhastalara göre yaklaşık %50 oranında artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (total bilirubin >3xULN ve herhangi bir AST) olan hastalarda karfilzomibin farmakokinetiğideğerlendirilmemiştir. Böbrek yetmezliğiHemodiyaliz uygulanan SEBH hastalarında karfilzomibin AUC değeri böbrek fonksiyonu normal olan hastalara göre %33 oranında daha yüksek gözlenmiştir. KYPROLİS®konsantrasyonlarının hemodiyaliz klirensi araştırılmamış olduğundan, ilaç hemodiyalizprosedüründen sonra uygulanmalıdır. İlaç etkileşim çalışmalarıKlinik çalışmalarKarfilzomibin hassas CYP3A substratı üzerine etkisiMidazolamın (hassas bir CYP3A substratı) farmakokinetiği karfilzomib uygulamasından etkilenmemiştir. In vitroçalışmalarKarfilzomibin CYP450 enzimi üzerine etkisiKarfilzomib direkt ve zamana bağımlı CYP3A inhibisyonu sergilemiştir fakat in vitroCYP1A2 ve CYP3A4'ü indüklememiştir.Taşıyıcıların karfilzomib üzerine etkisiKarfilzomib in vitrobir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır.Karfilzomibin taşıyıcılar üzerineetkİSİi elektronik imza ile imzalanmıştır. Belge D(Kaffi4zoteibiniVitrocp-gp^ıyiYi^ibeyeöerŞiBununla%^ikte, MıY^ftOLiS^ûiinyintFavönszi'yolidan uygulandığı ve yaygın biçimde metabolize edildiği göz önüne alındığında, KYPROLİS®' farmakokinetiğinin P-gp inhibitörlerinden veya indüktörlerinden etkilenmesi olası gözükmemektedir. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriGebelikGebe sıçanlar ve tavşanlara organogenez döneminde intravenöz yoldan uygulanan karfilzomib sıçanlarda 2 mg/kg/gün ve tavşanlarda 0,8 mg/kg/gün dozlarına kadar teratojenik olmamıştır.Karfilzomib test edilen herhangi bir dozda teratojenik olmamıştır. Tavşanlarda,> 0,4 mg/kg/gün dozunda pre-implantasyon kaybında bir artış ve erken rezorpsiyonlarda vepost-implantasyon kayıplarında artış ve maternal toksik doz olan 0,8 mg/kg/gün dozunda fetalağırlıkta bir azalma olmuştur. Tavşanlarda 0,4 ve 0,8 mg/kg/gün dozları VYA'ya dayalıolarak insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2 dozunun sırasıyla, ortalama %20 ve %40'ınakarşılık gelmektedir. Karsinogenez, mutagenez, fertilitede bozulmaKarfilzomib ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.Karfilzomib periferik kan lenfositlerinde in vitroin vitroin vivofare kemik iliği mikronükleus tayininde klastojenik olmamıştır.Karfilzomib ile fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Üreme dokuları üzerinde 28 günlük yinelenen doz sıçan ve maymun toksisite çalışmalarında veya 6 aylık rat ve 9 aylık maymunkronik toksisite çalışmalarında etkiler saptanmamıştır. Hayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisiKardiyovasküler toksisite:Tek bolus intravenöz doz olarak 3 mg/kg karfilzomib uygulanan maymunlarda (VYA'ya göre insanlarda önerilen doz olan 27 mg/m2 dozunun ortalama 1,3katına karşılık gelmektedir) hipotansiyon, kalp hızında artış ve troponin-T serum düzeylerindeartış görülmüştür.Kronik uygulama:6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1Yardımcı maddelerin listesiSülfobütileter beta-siklodekstrin Susuz sitrik asit Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)
6.2 GeçimsizliklerGeçimsizlik çalışmaları mevcut olmadığından bu beşeri tibbi ürün başka beşeri tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. KYPROLİS® enjektabl % 0,9 sodyum klorürle karıştırılmamalıdır. 6.3 Raf ömrü36 ay. Rekonstitüye çözeltiSteril enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edildikten sonra oda sıcaklığında (25°C) saklanmak koşuluyla 4 saat içerisinde veya 2°C-8°C arasında saklanmak koşuluyla 24 saat içerisindekullanılmalıdır. İlacın hazırlanmasından uygulanmasına kadar geçen toplam zaman 24 saati aşmamalıdır. 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.Dondurmayınız. Flakonu orijinal ambalajında ışıktan koruyarak saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği10 ml Tip I şeffaf cam flakon, floropolimer lamine elastomerik tıpa ve açık mavi renkli çıkarılabilir plastik kapaklı alüminyum conta ile kapatılmış. Her bir ambalaj 1 adet tek kullanımlık flakon içerir. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKYPROLİS® flakonları antimikrobiyal koruyucu maddeler içermez ve sadece tek doz olarak kullanılması amaçlanmıştır. Açılmamış KYPROLİS® flakonları orijinal ambalajında 2°C ila8°C'de saklandığı takdirde ambalaj üzerinde belirtilen tarihe kadar stabildir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir. Sulandırma ve intravenöz uygulama için hazırlamaSulandırılmış çözelti 2 mg/ml konsantrasyonunda karfilzomib içermektedir. Hazırlamadan önce hazırlama talimatlarını eksiksiz okuyunuz. Parenteral ürünler kullanılmadan önce renktedeğişiklik olup olmadığı ve partikül içerip içermediği, solüsyon ve kabı izin verdiği ölçüdekontrol edilmelidir. 1. Flakonu kullanımdan hemen önce buzdolabından çıkarın. 2. Gereken KYPROLİS® idozu'nütmg/tt2>''ve^fl'ak©ni^ayisını hastanın başlangıçtaki VYA edilerek bir doz almalıdır. Vücut ağırlığında %20'den az veya bu orana eşit değişiklikler için doz düzeltmeleri yapılması gerekli değildir. 3. Her bir KYPROLİS® flakonunu yalnızca Steril Enjeksiyonluk Su ile aşağıda açıklananhacmi kullanarak aseptik şekilde sulandırın. 21 gauge veya daha büyük bir iğne (dış çapı0,8 mm veya daha küçük olan iğne) kullanarak her flakonu yavaşça 5 mİKYPROLİS® ile kapalı sistem transfer cihazlarının kullanımım destekleyen verimevcut değildir.
4. Flakonu yaklaşık 1 dakika kadar veya tam olarak çözünene kadar nazikçe döndürün ve/veya yavaşça ters çevirin. Köpük oluşmasından kaçınmak için flakonuÇALKALAMAYIN. Köpük oluşursa, flakondaki köpüklenme çökelene (yaklaşık 5dakika) ve çözelti berrak hale gelene kadar çözeltinin oturmasını bekleyin. 5. Uygulamadan önce partikül madde veya renk değişimine karşı çıplak gözle inceleyin. Hazırlanmış ürün berrak, renksiz bir çözelti olmalı ve herhangi bir renk değişikliği veyapartikül madde gözlenirse uygulanmamalıdır. 6. Flakonda kalan kullanılmayan kısım varsa atın. Flakonlardaki kullanılmayan kısımları BİRLEŞTİRMEYİN. Bir flakondan birden fazla doz UYGULAMAYIN. 7. KYPROLİS® direkt olarak intravenöz infüzyonla veya isteğe bağlı olarak, %5Enjeksiyonluk Dekstroziçeren 50 ml ila 100 ml'lik bir intravenöz torba içindeuygulanabilir. İntravenöz push veya bolus olarak uygulanmamalıdır.8. Bir intravenöz torba içerisinde uygulanırken 21 gauge veya daha büyük bir iğne (dış çapı0,8 mm veya daha küçük olan iğne) kullanarak hesaplanmış olan dozu flakondan çekin ve yalnızca %5 enjeksiyonluk dekstroz çözeltisi içeren 50 ml veya 100 ml'lik intravenöztorbanın içinde seyreltin.7. RUHSAT SAHİBİAmgen İlaç Tic. Ltd. Şti. İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok. No: 10, Kule: 2, Kat: 25 4. Levent, Beşiktaş, İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI2023/121 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 30.03.2023 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHE"*imzalanmıştır.
|
İlaç BilgileriKyprolis 10 Mg Iv İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin TozEtken Maddesi: Karfilzomib Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.