Neprilex 49 Mg/51 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BILGISI

¡ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonlarıTÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasılraporlanır?

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NEPRİLEX® 49 mg / 51 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin maddeler:

Sakubitril 48,6 mg (51,2 mg sakubitril sodyum olarak)

Valsartan 51,4 mg (56,6 mg valsartan disodyum olarak)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Soluk sarı renkli, kenarları eğimli, çentiksiz, oval, bikonveks film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmış semptomatik kronik kalp yetersizliğinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

NEPRİLEX®'in hedef dozu günde iki kez 97 mg/103 mg'dır.

NEPRİLEX®'in önerilen başlangıç dozu, aşağıda belirtilen durumlar hariç, günde iki kez 49 mg/ 51 mg'dır. Hastanın toleransına göre NEPRİLEX®'in dozu 2-4 haftada bir, iki katınaçıkarılarak günde iki kez 97 mg/103 mg hedef dozuna yükseltilmelidir.

Eğer hastalar tolerabilite sorunları yaşarsa (sistolik kan basıncı [SKB] <95 mmHg, semptomatik hipotansiyon, hiperkalemi, böbrek fonksiyon bozukluğu), eşzamanlı verilenilaçlarda ayarlama yapılması, NEPRİLEX^® dozunun geçici olarak azaltılması ya daNEPRİLEX® tedavisine ara verilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 veya SKB <100 mmHg olan hastalarda tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). SKB değeri 100-110 mmHg arasında olan hastalardagünde iki kez 24 mg/26 mg başlangıç dozu düşünülmelidir.

NEPRİLEX® bir ADE inhibitörü veya bir ARB ile eşzamanlı uygulanmamalıdır. Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı uygulandığında potansiyel olarak anjiyoödem riski söz konusuolduğundan, ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra 36 saat geçene kadar NEPRİLEX®tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu formülasyonunda yer alan valsartanın biyoyararlanımı, piyasada bulunan diğer tablet formülasyonlarındakinden daha fazladır (bkz. Bölüm 5.2).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Bir doz atlanırsa, hasta ek bir doz almamalı, reçetede belirtilen bir sonraki dozunu almalıdır.

Uygulama şekli:

NEPRİLEX® oral kullanım içindir. Aç veya tok karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). Tabletler bir bardak su ile yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek bozukluğu (eGFR (Tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızı) 60-90 mL/dk/1,73 m²) olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Orta dereceli böbrek bozukluğu(eGFR 30-60 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda günde iki kez 24 mg / 26 mg başlangıç dozudüşünülmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR < 30 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda sınırlıveri mevcuttur; bu nedenle bu hastalarda NEPRİLEX® kullanılırken dikkatli olunması vegünde iki kez 24 mg / 26 mg başlangıç dozu kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 5.2). Sondönem böbrek hastalığı olan kişilerde deneyim bulunmadığından NEPRİLEX® kullanımıönerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh A sınıflandırması) olan hastalara NEPRİLEX^® uygulanırken herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B sınıfı) veya AST/ALT değerleri normal aralığın üst sınırının iki katından fazla olan hastalarda sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır.NEPRİLEX^® bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır ve önerilen başlangıç dozu günde iki kez24 mg / 26 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C sınıfı), safra sirozu veya kolestazı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz, yaşlı hastaların böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Sakubitril, valsartan veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz.Bölüm 6.1).

• ADE inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5). ADEinhibitörü tedavisi kesildikten sonra 36 saat geçene kadar NEPRİLEX® uygulanmamalıdır.

• Önceki ADE inhibitörü veya ARB tedavisine bağlı olarak bilinen anjiyoödem öyküsü(bkz. Bölüm 4.4).

• Herediter veya idiyopatik anjiyoödem (bkz. Bölüm 4.4).

• Diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda

aliskiren ile eşzamanlı kullanım (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

• Şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer siroz ve kolestaz (bkz. Bölüm 4.2).

• Gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarmda hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil)rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ADE inhibitörlerininaliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler veya ADE inhibitörleriile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m2) olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

• Anjiyoödem riski nedeniyle NEPRİLEX®, bir ADE inhibitörü ile birlikteuygulanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin son dozundan sonra 36 saat geçene kadarNEPRİLEX® tedavisine başlanmamalıdır. NEPRİLEX® ile tedavi durdurulursa,NEPRİLEX®'in son dozundan sonra 36 saat geçene kadar ADE inhibitörü tedavisinebaşlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.2 ve 4.5).

• NEPRİLEX®'in, aliskiren gibi direkt renin inhibitörleri ile birlikte kullanılması önerilmez(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). NEPRİLEX®, diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR< 60 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda aliskiren ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm4.3).

• NEPRİLEX®'in anjiyotensin II reseptörlerini bloke edici (valsartan) aktivitesi nedeniyle,bir ARB ile bir arada uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Hipotansiyon:

SKB > 100 mmHg olmadığı sürece tedaviye başlanmamalıdır. SKB <100 mmHg olan hastalar araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Klinik çalışmalarda sakubitril ve valsartan kombinasyonuile tedavi edilen hastalarda, özellikle de > 65 yaş hastalarda, böbrek hastalığı olanlarda veSKB değeri düşük (<112 mmHg) olan hastalarda semptomatik hipotansiyon vakalarıbildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). NEPRİLEX® ile tedaviye başlarken ve doz titrasyonu sırasındakan basıncı rutin olarak izlenmelidir. Hipotansiyon gelişirse, dozun geçici olarak düşürülmesiveya NEPRİLEX® tedavisinin durdurulması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Diüretiklerin veeşzamanlı antihipertansif ilaçların dozunda ayarlama yapılması ve hipotansiyonun diğersebeplerinin (örn. hipovolemi) tedavi edilmesi düşünülmelidir. Hastada hacim deplesyonu(örn. diüretik tedaviye, diyette tuz kısıtlamasına, diyareye ve kusmaya bağlı olarak) sözkonusu olmuşsa, semptomatik hipotansiyonun ortaya çıkma olasılığı daha fazladır.NEPRİLEX® ile tedaviye başlanmadan önce sodyum ve/veya hacim deplesyonu düzeltilmeli,aşırı hacim yüklemesi riskine karşı müdahale dikkatli değerlendirilmelidir.

Böbrek fonksiyonunda bozukluk:

Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi her zaman böbrek fonksiyonunu da içermelidir. Hafif ve orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalar hipotansiyon gelişimiaçısından daha yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek bozukluğu (tahminiGFR <30 ml/dk/1,73m²) olan hastalar ile çok sınırlı klinik deneyim mevcuttur ve bu hastalardaha yüksek hipotansiyon riski altında olabilir (bkz. Bölüm 4.2). Son dönem böbrek hastalığıolan kişilerde deneyim bulunmamaktadır ve NEPRİLEX® kullanımı önerilmez.

Böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi

NEPRİLEX® kullanımı, böbrek fonksiyonunda azalma ile ilişkili olabilir. Dehidratasyon veya nonsteroid antienflamatuvar ilaçların (NSAİİ) kullanımı ile birlikte bu risk daha da artabilir(bkz. Bölüm 4.5). Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı düşüş gelişen hastalardadozun azaltılması düşünülmelidir.

Hiperkalemi:

Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 ise tedaviye başlanmamalıdır. NEPRİLEX®'in kullanımı hiperkalemi riskinde artış ile ilişkili olabilir; fakat hipokalemi de görülebilir (bkz.Bölüm 4.8). Özellikle şiddetli böbrek bozukluğu, diyabet, hipoaldosteronizm gibi riskfaktörleri olan ya da yüksek oranda potasyum içeren diyet uygulayan veya mineralokortikoidantagonistleri kullanan hastalarda olmak üzere, serum potasyum düzeylerinin izlenmesiönerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Hastada klinik olarak anlamlıhiperkalemi durumu ortaya çıktığında, eşlik eden ilaçların dozunun ayarlanması ya daNEPRİLEX® dozunun geçici olarak azaltılması veya tedavinin kesilmesi göz önündebulundurulmalıdır. Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 ise tedavinin durdurulmasıdüşünülmelidir.

Anjiyoödem:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. Anjiyoödem gelişirse NEPRİLEX® tedavisi derhal kesilmeli; bulgu ve semptomlarda tam vekalıcı düzelme olana kadar uygun tedavi verilmeli ve izlem sürdürülmelidir. NEPRİLEX® birdaha uygulanmamalıdır. Şişliğin yüz ve dudaklar ile sınırlı kaldığı doğrulanmış anjiyoödemolgularında bu durum genellikle tedavi verilmeksizin ortadan kalkmışsa da, antihistaminiklersemptomların düzelmesinde faydalı olmaktadır.

Larenks ödemi ile ilişkili anjiyoödem ölümcül olabilir. Solunum yolu tıkanmasına neden olabilecek dil, glotis veya larenks tutulumunun söz konusu olduğu durumlarda derhalsubkutan 1mg/1mL adrenalin çözeltisi (0,3-0,5 mL) gibi uygun bir tedavi ve/veya solunumyolunun açık kalmasının sağlanması için gereken önlemler uygulanmalıdır.

Önceden anjiyoödem öyküsü olan hastalar araştırılmamıştır. Anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olduklarından, bu hastalarda NEPRİLEX^® kullanılacaksa dikkatli olunmasıönerilir. Önceki ADE inhibitörü veya ARB tedavisine bağlı olarak bilinen anjiyoödem öyküsüolan hastalarda veya kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödemi olan hastalarda NEPRİLEX®kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Siyahi hastalarda anjiyoödem gelişimine yatkınlık daha fazladır (bkz. Bölüm 4.8).

Renal arter stenozu olan hastalar:

NEPRİLEX® tek taraflı veya bilateral renal arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebilir. Renal arter stenozu olan hastalarda dikkatli olunmasıgerekir ve böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir.

B tipi natriüretik peptid (BNP):

Neprilisin substratı olduğundan BNP, NEPRİLEX® ile yetersizliği için uygun bir belirteç değildir (bkz. Bölüm 5.1).

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B sınıfı) veya AST/ALT değerleri normal aralığın üst sınırının iki katından fazla olan hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Bu hastalardamaruziyet daha yüksek olabilir ve güvenlilik kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda

NEPRİLEX® kullanılırken dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). NEPRİLEX® şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer sirozu veya kolestazı (Child-Pugh C sınıfı) olanhastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Psikiyatrik bozukluklar:

Psikotik olaylar bağlamında halüsinasyonlar, paranoya ve uyku bozuklukları gibi psikiyatrik olaylar, sakubitril/valsartan kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Bir hasta bu tür olaylar yaşarsa,sakubitril/valsartan tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kontrendikasyona neden olan öngörülen etkileşimler:

ADE inhibitörleri: NEPRİLEX®'in ADE inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması

kontrendikedir; zira neprilisin (NEP) ve ADE inhibitörü tedavisinin eşzamanlı inhibisyonu, anjiyoödem riskini artırabilir. ADE inhibitörü tedavisinin son dozundan sonra 36 saat geçenekadar NEPRİLEX® tedavisine başlanmamalıdır. NEPRİLEX®'in son dozundan sonra 36 saatgeçene kadar ADE inhibitörü tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.2).

Aliskiren: Diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda NEPRİLEX®'in aliskiren ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).NEPRİLEX®'in aliskiren gibi direkt renin inhibitörleri birlikte kullanılması önerilmez (bkz.Bölüm 4.4). NEPRİLEX®'in aliskiren ile kombinasyonu; hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrekfonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olayların potansiyel olarakdaha yüksek sıklıkta görülmesi ile ilişkilidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Eşzamanlı kullanımın önerilmemesine neden olan öngörülen etkileşimler:

NEPRİLEX^® valsartan içerir ve bu nedenle başka bir ARB ile bir arada uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Önlem gerektiren etkileşimler

OATP1B1 ve OATP1B3 substratları, örn.statinler:

In vitro

veriler sakubitrilin OATP1B1 ve OATP1B3 taşıyıcılarını inhibe ettiğine işaret etmektedir. Dolayısıyla NEPRİLEX®, statinlergibi OATP1B1 ve OATP1B3 substratlarının sistemik maruziyetini artırabilir. Sakubitril vevalsartan kombinasyonunun eşzamanlı uygulanması atorvastatin ve metabolitlerinin Cmaksdeğerini 2 kata kadar ve EAA değerini 1,3 kata kadar artırmıştır. Dolayısıyla, NEPRİLEX®'instatinler ile bir arada uygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Simvastatin ile bir aradauygulandığında klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim görülmemiştir.

Sildenafil dahil PDE5 inhibitörleri: Hipertansiyon hastalarında sildenafilin tek dozunun kararlı durumda sakubitril ve valsartan kombinasyonuna eklenmesi, sakubitril ve valsartankombinasyonunun tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında kan basıncında daha büyükbir düşüşle ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, NEPRİLEX^® ile tedavi edilen hastalarda sildenafilveya başka bir PDE-5 inhibitörü ile tedavi başlatıldığında dikkatli olunmalıdır.

Potasyum: Potasyum tutucu diüretiklerin (örn. triamteren, amilorid), mineralokortikoid antagonistlerinin (örn. spironolakton, eplerenon), potasyum desteklerinin ve potasyum içerentuz yerine geçen maddelerin ve diğer ajanların (örn. heparin) eşzamanlı kullanımı, serumpotasyum düzeyinde yükselmelere ve serum kreatinin düzeylerinde artışa yol açabilir. EğerNEPRİLEX^® bu ajanlarla bir arada uygulanacaksa, serum potasyum düzeylerinin izlenmesiönerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (selektif siklooksijenaz-2 inhibitörleri [COX-2 inhibitörleri] dahil: Yaşlı hastalarda, hacim deplesyonu olan hastalarda (diüretik tedavi görmekte olan hastalar dahil) veya böbrek fonksiyonu riskli olan hastalarda NEPRİLEX®'inve NSAİİ'lerin eşzamanlı kullanımı sonucunda böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskinde artışolabilir. Bu nedenle, NEPRİLEX® tedavisinin yanı sıra NSAİİ alan hastalarda tedaviyebaşlanırken veya tedavi düzenlenirken böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir (bkz.Bölüm 4.4).

Lityum: Lityum ile ADE inhibitörleri veya anjiyotensin II reseptör antagonistleri birlikte kullanıldığında serum lityum konsantrasyonlarında artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bunedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir. Birlikte kullanımları zorunlu olduğunda serumlityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Eğer bir diüretik de kullanılacaksa, lityumtoksisitesi riski daha da artabilir.

Furosemid: Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile furosemidin birlikte uygulanmasının, sakubitril ve valsartan kombinasyonu farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır. Fakatfurosemidin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %50 ve %28 azaltmıştır. İdrar hacminde birdeğişiklik olmamıştır; ancak eşzamanlı uygulamadan sonraki 4 saat ve 24 saat içinde idrarlasodyum atılımı azalmıştır. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalardaPARADIGM-HF çalışmasının başlangıcından sonuna kadar ortalama günlük furosemiddozunda değişiklik olmamıştır.

Nitratlar, örn. Nitrogliserin: Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile intravenöz yolla uygulanan nitrogliserin arasında, kan basıncında azalma açısından klinik olarak anlamlıherhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi söz konusu olmamıştır. Nitrogliserin ile sakubitril ve valsartankombinasyonuun bir arada uygulanması, tek başına nitrogliserin uygulaması ilekarşılaştırıldığında kalp atım hızında 5 atım/dakika'lık bir fark ile ilişkilendirilmiştir.NEPRİLEX® dilaltı, oral veya transdermal nitratlar ile birliktekullanıldığında kalp atımhızında benzer bir etki ortaya çıkabilir. Genel olarak herhangi bir doz ayarlaması gereklideğildir.

OATP ve MRP2 taşıyıcıları: Sakubitrilin aktif metoboliti (LBQ657) ve valsartan OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ve OAT3 substratlarıdır; valsartan ayrıca MRP2 substratıdır. Bu nedenle,NEPRİLEX®'in OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (örn. rifampisin, siklosporin), OAT1 (örn.tenofovir, sidofovir) veya MPR2 inhibitörleri (örn. ritonavir) ile bir arada uygulanmasıLBQ657 veya valsartan sistemik maruziyetini artırabilir. Bu gibi ilaçlarla tedaviye başlanırkenveya tedavi sonlandırılırken dikkatli olunmalıdır.

Metformin: Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun metformin ile birlikte uygulanması metforminin hem Cmaks hem de EAA değerini %23 düşürmüştür. Bu bulgunun klinik önemibilinmemektedir. Bu nedenle, metformin kullanan hastalarda NEPRİLEX® ile tedaviyebaşlanırken hastanın klinik durumu değerlendirilmelidir.

Anlamlı olmayan etkileşimler

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun; digoksin, varfarin, hidroklorotiyazid, amlodipin, omeprazol, karvedilol veya levonorgestrel/etinil estradiol kombinasyonu ile birliktekullanıldığında klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar NEPRİLEX® ile tedavi süresince ve son dozlarından sonraki 1 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

NEPRİLEX®, gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Valsartan

Gebeliğin ilk üç ayında ADE inhibitörlerine maruziyet sonrasındaki teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin bir sonuca işaret etmemektedir; ancak küçük bir riskartışı olasılık dışı bırakılamamaktadır. ARB'ler ile ilişkili riske dair kontrollü epidemiyolojikveriler olmamakla birlikte, bu tıbbi ürün sınıfı için de benzer riskler bulunabilir. ARBtedavisine devam edilmesi zorunlu değilse; gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanımınıngüvenli olduğu gösterilmiş alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik tanısıkonulduğunda, ARB'ler ile tedavi hemen durdurulmalı ve alternatif bir tedaviyebaşlanmalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde ARB'lere mamruziyetininsanlarda fetotoksisiteye (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios ve kafatasıossifikasyonu geriliği) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi)neden olduğu bilinmektedir.

Gebeliğin ikinci üç aylık döneminden itibaren ARB'lere maruziyet söz konusu olmuşsa, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının USG ile incelenmesi önerilir. Anneleri ARB kullanmışolan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Sakubitril

Gebe kadınlarda sakubitril kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. gerçekleştirilen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun gebe kadınlarda kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile gerçekleştirilen hayvançalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

N^PRILEX®'in insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. N^PRILEX®'in bileşenleri olan sakubitril ve valsartan, laktasyondaki sıçanların sütü ile atılmıştır (bkz. Bölüm 5.3).Emzirilen yeni doğanlarda/bebeklerde advers ilaç reaksiyonları potansiyeli nedeniyle,emzirme sırasında N^PRİLEX® önerilmemektedir. N^PRİLEX®'in anne için faydası dikkatealınarak, emzirmeden kaçınılıp kaçınılmayacağı veya emzirme sırasında N^PRİLEX®tedavisinin kesilip kesilmeyeceği yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair mevcut veri

7

yoktur. Erkek ve dişi sıçanlarda sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile yürütülen çalışmalarda fertilitede herhangi bir bozukluk gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkiye sahiptir.

Araç ve makine kullanma durumlarında, seyrek olarak baş dönmesi ve yorgunluk görülebileceği konusunda dikkatli olunmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi sırasında en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; hipotansiyon (17,6), hiperkalemi (11,6) ve böbrek bozukluğu (10,1) olmuştur(bkz. Bölüm 4.4). Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalardaanjiyoödem (0,5) bildirilmiştir (bkz. seçili advers reaksiyonların tanımı).

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun kronik kalp yetersizliği olan hastalardaki güvenliliği, günde iki kez sakubitril ve valsartan kombinasyonu 97 mg/103 mg (n=4.203)veya enalapril 10 mg (n=4.229) ile tedavi edilen hastaların karşılaştırıldığı PARADIGM-HFpivot faz 3 çalışmasında değerlendirilmiştir. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu kolunarandomize edilen hastalar 4,3 yıla kadar süreyle tedavi görmüş olup ortanca maruziyet süresi24 aydır; 3.271 hasta bir yıldan uzun süreyle tedavi edilmiştir.

PARADIGM-HF çalışmasında hastalar önceden ADE inhibitörleri ve/veya ARB'ler ile tedavi edilmiş, ayrıca randomize çift kör dönem öncesinde ardışık enalapril ve sakubitril/valsartankombinasyonu alıştırma fazını (medyan ilaç maruziyet sırasıyla 15 ve 29 gün) başarıylatamamlamıştır. Enalapril alıştırma fazında, 1.102 hasta (%10,5) çalışmadan ayrılmıştır; %5,6hasta advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakmışlardır: En yaygın görülenler böbrekfonksiyon bozukluğu (%1,7), hiperkalemi (%1,7) ve hipotansiyon (%1,4). Sakubitril vevalsartan kombinasyonu alıştırma fazında hastaların %10,4'ü çalışmadan ayrılmış oluphastaların %5,9'unda sebep advers reaksiyondur: En yaygın görülenler böbrek fonksiyonbozukluğu (%1,8), hipotansiyon (%1,7) ve hiperkalemi (%1,3) olmuştur. Alıştırma dönemindeçalışmadan ayrılan hastalar nedeniyle aşağıdaki listede sunulan advers reaksiyon oranları,klinik pratikte beklenen advers reaksiyon oranlarından düşük olabilir.

PARADIGM-HF çalışmasının çift kör döneminde sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen 450 (%10,71) ve enalapril alan 516 (%12,20) hasta advers reaksiyon nedeniyleçalışmadan ayrılmıştır.

Advers ilaç reaksiyonları Sistem Organ Sınıfına ve ardından sıklığa göre, en sık reaksiyon ilk belirtilecek şekilde, aşağıdaki sistem kullanılarak sıralanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000);çok seyrek (<1/10.000) (izole raporlar dahil). Her bir sıklık gruplandırması içinde adversolaylar azalan ciddilik derecesine göre sıralanmaktadır.

Liste 1 PARADIGM-HF, Güvenlilik Setinde Advers İlaç ReaksiyonlarıKan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperkalemi*

Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Halüsinasyonlar**, uyku bozuklukları Çok seyrek: Paranoya

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, baş ağrısı, senkop Yaygın olmayan: Postüral sersemlik hali

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok yaygın: Vertigo

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Hipotansiyon*

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, anjiyoödem*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek yetmezliği (böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, asteni

*bkz. seçili advers reaksiyonların tanımı.

**işitsel ve görsel halüsinasyonlar dahil

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Anjiyoödem

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. PARADIGM-HF çalışmasında anjiyoödem, sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedaviedilen hastaların %0,5'inde, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %0,2'sinde bildirilmiştir.Sakubitril ve valsartan kombinasyonu (%2,4) ve enalapril (%0,5) ile tedavi edilen Siyahihastalarda daha yüksek bir anjiyoödem insidansı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hiperkalemi ve serum potasyum

PARADIGM-HF çalışmasında, hiperkalemi ve >5,4 mmol/1 serum potasyum

konsantrasyonları sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %11,6'sı ve %19,7'sinde; enalapril ile tedavi edilenlerin ise sırasıyla %14,0'ü ve %21,1'indebildirilmiştir.

Kan basıncı

PARADIGM-HF çalışmasında, hipotansiyon ve klinik açıdan anlamlı düşük sistolik kan basıncı (<90 mmHg ve başlangıca göre >20 mmHg azalma), sakubitril ve valsartankombinasyonu ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %17,6 ve %4,76'sında, enalapril iletedavi edilen hastaların ise %11,9 ve %2,67'sinde bildirilmiştir.

Böbrek bozukluğu

PARADIGM-HF çalışmasında böbrek bozukluğu, sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %10,1'inde, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %11,5'indebildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr:[email protected] Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile doz aşımına dair sınırlı veri mevcuttur. Sağlıklı gönüllülerde sakubitril ve valsartan kombinasyonunun 583 mg sakubitril/ 617 mgvalsartan'lık tek dozu ve 437 mg sakubitril/ 463 mg valsartan'lık çoklu dozları (14 gün)çalışılmıştır ve iyi tolere edilmiştir.

NEPRİLEX®'in kan basıncını düşürücü etkisi nedeniyle doz aşımının en olası semptomu hipotansiyondur. Semptomatik tedavi verilmelidir.

Yüksek oranda proteine bağlanması nedeniyle NEPRİLEX®'in hemodiyaliz ile uzaklaştırılması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:

Renin-anjiyotensin sistemi üzerinde etki eden ajanlar; anjiyotensin II antagonistleri, diğer kombinasyonlar

ATC kodu:Etki mekanizması

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu, eşzamanlı olarak bir anjiyotensin reseptörü olan neprilisini (nötral endopeptidaz; NEP) ön ilaç sakubitrilin aktif metaboliti olan LBQ657yoluyla inhibe etmek ve anjiyotensin II tip 1 (AT1) reseptörünü valsartan ile bloke etmeksuretiyle anjiyotensin reseptörü neprilisin inhibitörü etki mekanizması sergiler. Sakubitril vevalsartan kombinasyonunun kalp yetersizliği olan hastalardaki tamamlayıcı kardiyovaskülerfaydaları natriüretik peptidler (NP) gibi, neprilisin tarafından parçalanan peptidlerin LBQ657tarafından korunmasına ve eşzamanlı olarak anjiyotensin II'nin zararlı etkilerinin valsartantarafından inhibisyonuna bağlanmaktadır. NP'ler etkilerini membrana bağlanan guanililsiklaza bağlı reseptörü aktive ederek gösterir ve bunun sonucunda ikincil mesajcı siklikguanozin monofosfat (cGMP) konsantrasyonlarını artırarak ve bu şekilde vazodilatasyonu,natriürezi ve diürezi, artmış glomerüler filtrasyon hızını ve renal kan akışını, renin vealdosteron salımının inhibisyonunu, sempatik aktivitenin azalmasınıve anti-hipertrofik ve anti-fibrotik etkilerin azalmasını destekleyerek gösterir. Valsartan, ATI reseptörünü selektif olarakbloke ederek anjiyotensin II'nin zararlı kardiyovasküler ve renal etkilerini inhibe eder veayrıca anjiyotensin Il'ye bağımlı aldosteron salımını da inhibe eder. Bu sayedevasokonstiksiyona, renal sodyum ve sıvı tutulumuna, hücre büyümesi ve proliferasyonununaktivasyonuna ve buna bağlı maladaptif kardiyovasküler remodelling neden olacak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin sürekli aktivasyonu önlenir.

Farmakodinamik etkiler:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun farmakodinamik etkileri sağlıklı gönüllülerde ve kalp yetersizliği olan hastalarda tek ve çoklu doz uygulamalarından sonra değerlendirilmiştirve eşzamanlı neprilisin inhibisyonu ve RAAS blokajı ile uyumludur. Kalp yetersizliğihastalarında valsartan kontrollü 7 günlük bir çalışmada, valsartan ile karşılaştırıldığındasakubitril ve valsartan kombinasyonu uygulaması, natriürezde anlamlı fakat sürekli olmayanartış, idrar cGMP değerinde artış ve plazma MR-proANP (orta bölge pro-atriyal natriüretikpeptid) ve NT- proBNP (N terminal prohormon beyin natriüretik peptid) değerlerinde azalmaile sonuçlanmıştır. Kalp yetersizliği hastalarındaki 21 günlük bir çalışmada sakubitril vevalsartan kombinasyonu, başlangıç değerlerine göre idrar ANP (atriyal natriüretik peptid) vecGMP ile plazma cGMP değerini anlamlı düzeyde artırmış; plazma NT-proBNP, aldosteronve endotelin-1 düzeylerini düşürmüştür. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ayrıca plazmarenin aktivitesindeki ve plazma renin konsantrasyonlarındaki artıştan anlaşıldığı üzere AT1-reseptörünü bloke etmiştir. PARADIGM-HF çalışmasında, sakubitril ve valsartankombinasyonu, enalapril ile karşılaştırıldığında, plazma NT-proBNP değerini düşürmüş veplazma BNP ve idrar cGMP değerlerini yükseltmiştir. BNP bir neprilisin substratı iken, NT-proBNP neprilisin substratı değildir. Bu nedenle, sakubitril ve valsartan kombinasyonu iletedavi edilen kalp yetersizliği hastalarının izleminde NT-proBNP uygun bir biyolojikbelirteçtir (BNP değildir).

Sağlıklı erkek gönüllülerde yürütülen detaylı bir QTc klinik çalışmasında tek doz olarak uygulanan 194 mg sakubitril / 206 mg valsartan ve 583 mg sakubitril / 617 mg valsartandozlarında sakubitril ve valsartan kombinasyonunun kardiyak repolarizasyon üzerindeherhangi bir etkisi olmamıştır.

Neprilisin, amiloid-P'nin (AP) beyin ve beyin-omurilik sıvısından (BOS) temizlenmesinde rolü olan çok sayıda enzimden biridir. Sağlıklı gönüllülere 2 hafta süreyle sakubitril vevalsartan kombinasyonunun günde bir kez 194 mg sakubitril / 206 mg valsartan dozundauygulanması, plasebo ile karşılaştırıldığında BOS Ap 1-38 değerinde artış ileilişkilendirilmiştir; BOS Ap 1-40 ve 1-42 konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklikolmamıştır. Bu bulgunun klinik anlamı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Kan Basıncı: Hipertansiyonlu hastalarda kararlı durumda sakubitril/valsartana 50 mg tek doz sildenafil eklenmesi (5 gün boyunca günde bir kez 194 mg sakubitril/206 mg valsartan), tekbaşına sakubitril/valsartan uygulamasına kıyasla, ilave kan basıncı (KB) düşüşü (~5/4 mmHg,sistolik/diyastolik KB) ile ilişkilendirilmiştir. Sakubitril/valsartanın birlikte uygulanması,intravenöz nitrogliserinin BP etkisini önemli ölçüde değiştirmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF, 8.442 hastayı içeren çok uluslu, randomize, çift kör bir çalışma olup kalp yetersizliği ve sistolik disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu <%40; daha sonra<%35 olarak düzeltilmiştir) olan hastalara, her ikisi de başka kalp yetersizliği tedavilerine ekolarak verilen sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile enalaprili karşılaştırmıştır. SKB değeri<100 mmHg, şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR <30 ml/dk/l,73 m2) ve şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalar tarama sırasında çalışmadan hariç tutulmuş dolayısıyla prospektifolarak incelenmemişlerdir.

Çalışmaya katılmadan önce hastalar, ADE inhibitörleri/ARB'leri (>%99), beta-blokerleri (%94), mineralokortikoid antagonistlerini (%58) ve diüretikleri (%82) içeren standarttedaviler ile iyi düzeyde tedavi edilmiştir. Medyan takip süresi 27 ay olup hastalar 4,3 yılavaran sürelerle tedavi edilmiştir.

Hastaların mevcut ADE inhibitörü veya ARB tedavilerini bırakmaları gerekmiştir ve hastalar, günde iki kez 10 mg enalapril, daha sonra günde iki kez 100 mg ve ardından günde iki kez200 mg'a artırılan sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edildikleri ardışık, tek köralıştırma fazına girmişlerdir (bu dönemde çalışmadan ayrılmalar için bkz. Bölüm 4.8).Hastalar daha sonra günde iki kez sakubitril ve valsartan kombinasyonu 200 mg (n=4.209)veya enalapril 10 mg (n=4.233) alacakları çift kör fazına randomize edilmiştir.

İncelenen popülasyonun ortalama yaşı 64 olup %19'u 75 yaş ve üzeridir. Ortalama sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %29 olup 963 (%11,4) hastanın sol ventrikül ejeksiyonfraksiyonu >%35 ve <%40'tır.

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu grubunda hastaların %76'sı çalışmanın sonunda hedef doz olan günde iki kez 200 mg dozunda kalmıştır (ortalama günlük doz 375 mg). Enalaprilgrubunda hastaların %75'i çalışmanın sonunda hedef doz olan günde iki kez 10 mg dozundakalmıştır (ortalama günlük doz 18,9 mg).

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu, tüm nedenlere bağlı mortalitede %2,8'lik anlamlı azalma ile sağkalımı iyileştirmiştir (Sakubitril ve valsartan kombinasyonu %17, enalapril%19,8). Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ayrıca enalaprile kıyasla tüm nedenlere bağlımortaliteyi %16 oranında azaltmıştır. (Tablo 1)

Tablo 1 Tüm nedenlere bağlı mortalite için tedavi etkisi

Sakubitril ve valsartankombinasyonun=4187^ n (%) Enalapril n=4212^ n (%) Tehlike oram(%95 GA) Bağıl risk azalması p değeri * Tüm nedenlere bağlı mortalite 711 (16,98) 711 (16,98) 0,84 (0,76, 0,93) %16 0.0005

* Tek yönlü p değeri "Tam analiz seti

TITRATION

TITRATION, önceden ADE inhibitörü veya ARB tedavisi görmemiş ya da çeşitli dozlarda ADE inhibitörleri veya ARB'ler ile tedavi edilmiş, kronik kalp yetersizliği olan 538 hasta ilegerçekleştirilmiş olan 12 haftalık bir güvenlilik ve tolerabilite çalışmasıdır. Hastalara gündeiki kez sakubitril ve valsartan kombinasyonu 50 mg başlanmış, dozları günde iki kez 100mg'a ve ardından hedef doz olan günde iki kez 200 mg'a yükseltilmiştir (3 veya 6 haftalıkrejim ile).

Toplamda hastaların %76'sı sakubitril ve valsartan kombinasyonunun günde iki kez 200 mg'lık hedef dozuna ulaşmıştır ve 12 haftalık dönemde doza ara verilmeden veya dozdaazaltma yapılmadan bu dozda kalmıştır. Önceden ADE inhibitörü veya ARB tedavisigörmemiş veya düşük dozla (<10 mg enalapril/güne eş değer) tedavi edilmiş hastalardan, 3haftalık rejimle karşılaştırıldığında, 6 haftalık rejimle doz titrasyonu yapılanların daha büyükbölümü (sırasıyla %73,6 ve %84,4) sakubitril ve valsartan kombinasyonu 200 mg dozunaulaşabilmiş ve bu dozda kalabilmiştir.

Laboratuvar AnormallikleriHemoglobin ve Hematokrit

PARADIGM-HF'de çift kör dönem sırasında hem sakubitril/valsartan hem de enalapril ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %5'inde hemoglobin/hematokritte > %20'lik düşüşlergözlenmiştir.

Serum kreatinin

PARADIGM-HF'de çift kör dönem sırasında, hem sakubitril/valsartan hem de enalapril ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %16'sında serum kreatininde >%50'lik artışlar olmuştur.

Serum Potasyum

PARADIGM-HF'nin çift kör dönemi sırasında, hem sakubitril/valsartan hem de enalapril ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %16'sında potasyum konsantrasyonları > 5,5 mEq/L olmuştur.

Pediatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), kalp yetersizliği tedavisinde pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde çalışmaların sonuçlarının sunulma gerekliliğini iptal etmiştir (pediatrikkullanım ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

NEPRİLEX® içindeki 26 mg, 51 mg ve 103 mg valsartan, başka tablet formülasyonlarında sırasıyla 40 mg, 80 mg ve 160 mg'a eş değerdir.

Emilim:

Oral uygulama sonrasında, sakubitril ve valsartan kombinasyonu, ön ilaç sakubitril ve valsartan şeklinde ayrışır. Sakubitril ve valsartanın oral mutlak biyoyararlanımı sırasıyla>%60 ve %23 şeklinde hesaplanmaktadır. Sakubitril aktif metaboliti LBQ657'ye metabolizeolur. Bu metabolitler maksimum plazma konsantrasyonuna sırasıyla 2, 1 ve 2 saatte ulaşır.

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun günde iki kez uygulanmasının ardından sakubitril, LBQ657 ve valsartanın kararlı durum düzeylerine 3 gün içinde ulaşılır. Kararlı durumda,sakubitril ve valsartan önemli düzeyde birikmezken LBQ657 1,6 kat birikme gösterir.Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun yiyecek ile birlikte uygulanmasının sakubitril,LBQ657 ve valsartanın sistemik maruziyetleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisibulunmamaktadır. NEPRİLEX® aç veya tok karnına uygulanabilir.

Dağılım:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%94-%97). Plazma ve BOS maruziyetleri arasındaki karşılaştırmaya göre, LBQ657 kan beyin bariyerini sınırlı oranda (%0,28) geçer. Valsartan ve sakubitrilin ortalama görünür dağılımhacmi sırasıyla 75 L ila 103 L'dir.

Biyotransformasyon:

Sakubitril karboksilesteraz lb ve lc'ler tarafından LBQ657'ye kolaylıkla dönüştürülür; LBQ657 önemli düzeyde başka bir metabolizasyona uğramaz. Valsartan minimal düzeydemetabolize olur; dozun sadece %20'si metabolitler şeklinde tespit edilir. Plazmada düşükdüzeylerde (<%10) bir hidroksil metaboliti tanımlanmıştır.

Sakubitril ve valsartanın CYP450 enziminin aracılık ettiği metabolizmaları minimal düzeyde olduğundan, CYP450 enzimlerini etkileyen ilaçlarla bir arada uygulamanın farmakokinetiğietkilemesi beklenmez.

İn vitro

metabolizma çalışmaları, CYP450 bazlı ilaç etkileşimleri potansiyelinin düşük olduğuna işaret etmektedir zira sakubitril/valsartanın CYP450 enzimleri ile metabolizmasısınırlıdır. Sakubitril/valsartan CYP450 enzimlerini indüklemez veya inhibe etmez.

Eliminasyon:

Oral uygulama sonrasında, sakubitrilin %52-68'i (temelde LBQ657 olarak), valsartan ve metabolitlerinin yaklaşık %13'ü idrara atılır; sakubitrilin %37-48'i (temelde LBQ657şeklinde), valsartan ve metabolitlerinin %86'sı feçese atılır.

Sakubitril, LBQ657 ve valsartan plazmadan sırasıyla yaklaşık 1,43, 11,48 ve 9,90 saatlik ortalama eliminasyon yarı ömrü (T1/2) ile atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sakubitril, LBQ657 ve valsartanın farmakokinetik özellikleri test edilen doz aralığında (sakubitril ve valsartan kombinasyonu 24 mg / 26 mg'dan 97 mg / 103 mg'a) doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

LBQ657 ve valsartanın maruziyetleri yaşlı hastalarda, daha gençler ile karşılaştırıldığında sırasıyla %42 ve %30 oranlarında daha yüksektir.

Pediyatrik hastalar (<18 yaş):

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.

Böbrek fonksiyonunda bozukluk:

Hafif ila şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonu ile LBQ657'ye sistemik maruziyet arasında bir korelasyon gözlenmiştir. Orta dereceli böbrek bozukluğu (30mL/dk/1.73 m² <eGFR< 60 mL/dk/1,73 m²) ve şiddetli böbrek bozukluğu (15 mL/dk/1,73 m²<eGFR <30 mL/dk/1,73 m²) olan hastalarda LBQ657'ye maruziyet, hafif böbrek bozukluğu(60 mL/dk/1.73 m² <eGFR< 90 mL/dk/1,73 m²) olan hastalar (PARADIGM-HF çalışmasınakaydedilen en büyük hasta grubu) ile karşılaştırıldığında 1,4 kat ve 2,2 kat daha yüksekolmuştur. Hafif veya orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda herhangi bir dozayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek bozukluğu, safra sirozu veya kolestazı olanhastalarda sınırlı veri mevcuttur; bu hastalara NEPRİLEX® uygulanması önerilmemektedir.

Valsartana maruziyet, hafif böbrek bozukluğu olan hastalar ile karşılaştırıldığında orta dereceli ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda benzer bulunmuştur. Diyalize girenhastalarda herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, LBQ657 ve valsartanyüksek oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır ve bu nedenle diyaliz ile etkin bir şekildeuzaklaştırılması olası değildir.

Karaciğer fonksiyonunda bozukluk:

Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda sakubitrile maruziyet sırasıyla 1,5 ve 3,4 kat, LBQ657'ye maruziyet 1,5 ve 1,9 katve valsartana maruziyet 1,2 ve 2,1 kat artmıştır. Diğer yandan, hafif ile orta dereceli karaciğerbozukluğu olan hastalarda serbest LBQ657 konsantrasyonlarına maruziyet, benzer özellikleresahip sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında sırasıyla 1,47 ve 3,08 kat artmış ve serbestvalsartan konsantrasyonlarına maruziyet de sırasıyla 1,09 ve 2,20 kat yükselmiştir. Sakubitrilve valsartan kombinasyonu şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer sirozu veya kolestazı olanhastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Cinsiyet etkisi:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun (sakubitril, LBQ657 ve valsartan) farmakokinetiği erkek ve kadın gönüllüler arasında benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite açısından konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik dışı veriler (sakubitril ve valsartanbileşenleri ve/veya sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile çalışmaları içerir) insanlar içinözel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Fertilite, üreme ve gelişim:

Organogenez sırasında sakubitril ve valsartan kombinasyonu tedavisi sıçanlarda >49 mg sakubitril / 51 mg valsartan/kg/gün dozlarda [valsartan ve LBQ657'nin EAA değeri bazındaMRHD'nin <0,72 katı] ve tavşanda >4,9 mg sakubitril / 5,1 mg valsartan /kg/gün dozlarda[EAA bazında MRHD'nin sırasıyla 2 ve 0,03 katı] embriyo-fetal letalitede artış ilesonuçlanmıştır. Tavşanlarda >4,9 mg sakubitril / 5,1 mg valsartan/kg/gün sakubitril vevalsartan kombinasyonu dozunda gözlenen, maternal toksik dozlarla ilişkili olan düşükinsidanslı fetal hidrosefaliye dayalı olarak sakubitril ve valsartan kombinasyonu teratoj eniktir.Anne için toksik olmayan dozda (1,46 mg sakubitril / 1,54 mg valsartan/kg/gün) tavşanfetüslerinde kardiyovasküler anomaliler (başlıca kalp büyümesi) gözlenmiştir. Tavşanlarda 4,9mg sakubitril / 5,1 mg valsartan/kg/gün sakubitril ve valsartan kombinasyonu dozunda fetaliskelet varyasyonlarında (deforme sternebra, sternebra bipartit ossifikasyonu) hafif bir artışgözlenmiştir. Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun advers embriyo-fetal etkilerianjiyotensin reseptör antagonist aktivitesine bağlanmaktadır (bkz. Bölüm 4.6 Gebelik velaktasyon).

Organogenez sırasında sakubitril tedavisi, tavşanda maternal toksisite ile ilişkili dozlarda (500 mg/kg/gün; LBQ657 EAA değeri bazında MRHD'nin 5,7 katı) embriyo-fetal letalite veembriyo-fetal toksisite ile sonuçlanmıştır (fetal beden ağırlığında azalma ve iskeletmalformasyonları). >50 mg/kg/gün dozlarında ossifikasyonda genel ve hafif bir gecikmegözlenmiştir. Bu bulgu advers olarak değerlendirilmemiştir. Sakubitril ile tedavi edilensıçanlarda herhangi bir embriyo-fetal toksisite ya da teratojenisite gözlenmemiştir. Sakubitriliçin embriyo-fetal advers etki gözlenmeyen düzey sıçanda en az 750 mg/kg/gün ve tavşandave 200 mg/kg/gün olmuştur (LBQ657 EAA değeri bazında MRHD'nin 2,2 katı).

750 mg/kg/gün [EAA bazında MRHD'nin 2,2 katı] dozuna kadar sakubitril ve 600 mg/kg/gün [EAA bazında MRHD'nin 0,86 katı] dozuna kadar valsartan ile sıçanlarda gerçekleştirilenprenatal ve postnatal gelişim çalışmaları organogenez, gestasyon ve laktasyon sırasındaNEPRİLEX® ile tedavinin yavru gelişimini ve sağkalımını etkileyebileceğine işaretetmektedir.

Diğer klinik öncesi bulgular:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun beyin-omurilik sıvısındaki (BOS) ve beyin dokusundaki amiloid-P konsantrasyonları üzerindeki etkisi iki hafta süreyle sakubitril vevalsartan kombinasyonu (24 mg sakubitril / 26 mg valsartan /kg/gün) ile tedavi edilen genç(2-4 yaş) sinomolgus maymunlarında değerlendirilmiştir. Bu çalışmada sinomolgusmaymunlarında sakubitril ve valsartan kombinasyonunun BOS AP klerensi üzerindefarmakodinamik etkisi olmuş, BOS Ap 1-40, 1-42 ve 1-38 düzeylerini yükseltmiştir;

beyindeki Ap düzeylerinde buna karşılık gelen bir artış olmamıştır. BOS Ap 1-40 ve 1-42 düzeylerindeki artışlar insandaki iki haftalık sağlıklı gönüllü çalışmasında gözlenmemiştir(bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Ayrıca, 39 hafta süreyle 146 mg sakubitril/154mg valsartan/kg/gün dozunda sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilensinomolgus maymunları ile gerçekleştirilen bir çalışmada beyinde amiloid plaklarıgörülmemiştir. Fakat bu çalışmada amiloid içeriği kantitatif olarak ölçülmemiştir.

Sakubitril

Sakubitril ile tedavi edilen juvenil sıçanlarda (postnatal 7-70 gün) yaşla ilişkili kemik kütlesi gelişiminde ve kemik uzamasında azalma olmuştur. Sıçanlardaki bir çalışma kemik mineralyoğunluğunda sadece minimal geçici bir inhibitör etki göstermiş; fakat aynı etki, kemikbüyümesi ile ilişkili diğer parametrelerde görülmeyerek normal koşullar altında erişkin hastapopülasyonlarında sakubitrilin kemik üzerinde anlamlı bir etkisinin olmayacağınıdüşündürmüştür. Diğer yandan, erişkinlerde kırık iyileşmesinin erken fazında sakubitrilingeçici, hafif bir etkisi olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Valsartan

Sakubitril ile tedavi edilen juvenil sıçanlarda (postnatal 7-70 gün) 1 mg/kg/gün kadar düşük dozlar tübüler nefropati (bazen tübüler epitelyum nekrozunun eşlik ettiği) ve pelvisdilatasyonunu içeren kalıcı, geri dönüşsüz böbrek değişikliklerine neden olmuştur. Bu böbrekdeğişiklikleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve anjiyotensin II tip Iblokerlerinin beklenen abartılı farmakolojik etkisini yansıtmaktadır; bu tür etkiler, sıçanlaryaşamın ilk 13 gününde tedavi edildiğinde görülmektedir. Bu dönem, insanda gestasyonun 36haftası ile örtüşmektedir ve insanda bu süre bazı durumlarda doğumdan sonraki 44 haftayauzayabilmektedir.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil selüloz Mikrokristalin selülozKrospovidonKolloidal silikon dioksitTalk

Magnezyum stearat

Etanol (üretim sırasında uçurulur)

Film kaplama içeriği olarak:

Hipromelloz

Titanyum dioksit

Makrogol

Talk

Sarı demir oksit Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

16

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/PE/PVDC şeffaf/ alüminyum folyo blister

Kutuda 56 film kaplı tablet içeren ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.

Yeşilce Mahallesi

Doğa Sokak No: 4

34418 Kağıthane / İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI:

2022/810

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

28.12.2022

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ: