Candisept 100 Mg/50 Ml İ.v. İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERI TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CANDİSEPT 100 mg/50 mL I.V. infüzyon için çözelti içeren flakon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her 50 ml'lik flakon Flukonazol.....................100 mg

Yardımcı madde(ler):

Sodyum klorür................450 mg

Sodyum hidroksit.............y.m.

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için çözelti içeren flakon Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CANDİSEPT aşağıdaki mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 5.1). CANDİSEPT yetişkinlerde, aşağıdakilerin tedavisinde endikedir;

• Kriptokoksik menenjit (Bkz. Bölüm 4.4)

• Koksidioidomikoz (Bkz. Bölüm 4.4)

• İnvazif kandidiyazis

• Orofarengeal, özofageal kandidiyazis, kandidüri ve kronik mukokutan kandidiyazis

• dahil olmak üzere mukozal kandidiyaz

• Diş hijyeni veya topikal tedavi yetersizse kronik oral atrofik kandidiyaz (takma dişkaynaklı ağız yarası)

CANDİSEPT yetişkinlerde aşağıdakilerin profilaksisinde endikedir.

• Yüksek nüks riski olan hastalarda kriptokok menenjitin tekrarlanması

• Relaps riski yüksek olan, HIV ile enfekte olan hastalarda orofarenjeal, özofajealkandidiyazisin nüksü

• Uzamış nötropenisi olan hastalarda kandidal enfeksiyonların profilaksisi (ör. kemoterapialan ve hematolojik maligniteleri olan hastalar veya hematopoetik kök hücretransplantasyonu alan hastalar gibi) (Bkz. Bölüm 5.1)

CANDİSEPT, yaşları 0-17 arasında değişen yenidoğan bebekler, bebekler, küçük çocuklar, çocuklar ve adölesanlarda endikedir:

CANDİSEPT immün sistemi baskılanmış olan hastalarda mukozal kandidiyazis (orofarenjeal, özofajeal), invazif kandidiyazis, kriptokoksik menenjit ve kandidial enfeksiyonların profilaksitedavisinde kullanılır. CANDİSEPT, tekrarlama riski yüksek olan çocuklarda kriptokokmenenjitin nüksünü önlemek için idame tedavi olarak kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kültür ve diğer laboratuvar çalışmalarının sonuçları bilinmeden önce tedaviye başlanabilir ancak sonuçlar belli olduğunda, tedavi gerektiği şekilde düzenlenmelidir.

Antifungallerin uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlara dikkat edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozolojiUygulama sıklığı ve süresi:

Doz ayarlaması, mantar enfeksiyonunun niteliğine ve şiddetine göre yapılmalıdır. Çoklu doz gerektiren enfeksiyonların tedavisi, klinik parametreler veya laboratuvar testleri aktif mantarenfeksiyonunun azaldığını gösterene kadar sürdürülmelidir. Yetersiz tedavi süresi aktifenfeksiyonun nüksetmesine neden olabilir.

Yetişkinlerde kullanımı

Aşağıdaki pozolojiye uygun diğer flukonazol preperatları gerekebilir. Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde:

Endikasyonlar		Pozoloji	Tedavinin süresi
Kriptokokoz	Kriptokokal menenjit tedavisinde	Yükleme dozu: 1. günde 400 mgSonraki doz:günde bir kez 200mg - 400 mg	Genellikle en az 6-8 hafta. Hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda günlükdoz 800 mg'a

kandidiyazis			başlangıcından birkaç
enfeksiyonların			gün önce başlamalı ve
profilaksisinde			nötrofil sayısının mm3 başına 1000 hücreninüzerine çıkmasından venötropeni iyileşmesinden 7 gün sonrasına kadar devametmelidir.

Uygulama şekli:

CANDİSEPT oral yolla (kapsül, şurup) ya da intravenöz yolla (intravenöz infüzyon) uygulanabilir. Verilme yolu hastanın klinik durumuna bağlıdır. İntravenöz yoldan oral yolageçerken veya bunun aksini yaparken günlük dozu değiştirmeye gerek yoktur.

Hekim yaş, kilo ve gerekli doza göre en uygun farmasötik formu reçete etmelidir. Kapsül formülasyonu, bebeklerde ve küçük çocuklarda kullanılmak üzere uyarlanmamıştır. Bupopülasyonda daha uygun olan flukonazolün oral sıvı formülasyonları mevcuttur.

İntravenöz infüzyon dakikada 10 ml'yi aşmayacak hızda uygulanmalıdır. CANDİSEPT enjektabl formu 9 mg/ml (% 0,9) sodyum klorür solüsyonu içinde formüle edilmiştir ve her100 mg'ı (50 ml şişe) 7,5 mmol Na+ ve aynı miktar Cl^- ihtiva eder. CANDİSEPT dilüe bir tuzsolüsyonu içerdiğinden, sodyum veya su kısıtlaması gereken hastalarda, sıvı uygulama hızınadikkat gösterilmelidir.

CANDİSEPT intravenöz infüzyonu, aşağıdaki uygulama sıvıları ile uyumludur.

a) %5 ve %20 Dekstroz

b) Ringer solüsyonu

c) Hartmann solüsyonu

d) Dekstrozda potasyum klorür

e) %4,2 Sodyum bikarbonat

CANDİSEPT mevcut bir İ.V. setinden yukarıdaki sıvılardan birisi içinde infüzyon halinde verilebilir. Her ne kadar spesifik bir geçimsizlik gözlenmemişse de, infüzyondan önce herhangi diğer bir ilaç ile karıştırılması tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Flukonazol, çok büyük oranda değişmeden idrarla atılır. Tek bir doz gerektiren tedavide doz ayarlaması gerekmemektedir. Multipl flukonazol dozları alacak olan, çocuklar da dahil olmaküzere renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda, endikasyon için önerilen günlük doza bağlıolarak 50 mg ila 400 mg'lık bir başlangıç yükleme dozu verilmelidir. Yükleme dozundansonra, günlük doz (endikasyona uygun olarak) aşağıdaki tabloya göre düzenlenmelidir:

Kreatinin klirensi (ml/dk)	Önerilen doz yüzdesi
> 50	% 100
< 50 (hemodiyalize girmeyen)	% 50
Hemodiyalize giren hastalar	Her hemodiyaliz seansı sonrası % 100

Hemodiyalize giren hastalar, her hemodiyalizin ardından önerilen dozun %100'ünü, diyalizin olmadığı günlerde kreatinin klirenslerine göre azaltılmış doz almalıdırlar.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır. Bu yüzden flukonazol, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve4.8).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar için maksimum günlük doz 400 mg'ı aşmamalıdır. Erişkinlerdeki benzer enfeksiyonlarda olduğu gibi tedavi süresi klinik ve mikolojik cevaba bağlıdır. Flukonazolgünde tek bir doz olarak verilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan pediyatrik hastalarda kullanım için “Böbrek yetmezliği” bölümüne bakınız. Flukonazolün farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan pediyatrikpopülasyonda çalışılmamıştır (çoğunlukla renal olgunlaşmayı sergilememiş “Yenidoğanbebek dönemi”ndekiler için aşağıdaki tabloyu inceleyiniz).

Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklarda (28 gün ile 11 yaş arası):

Endikasyon Pozoloji Öneriler Mukozal kandidiyazis Başlangıç dozu: 6 mg/kg Devam dozu: günde bir kez 3 Başlangıç dozu, stabil seviyeyi daha hızlı elde etmek için ilk

	mg/kg	günde kullanılabilir.
İnvazif kandidiyazis Kriptokoksik menenjit	Doz: günde bir kez 6-12 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
Nüks riski yüksek çocuklarda, kriptokoksikmenenjitin nüksünüönlemek için bakımtedavisi	Doz: günde biz kez 6 mg/kg	Enfeksiyonun ciddiyetine göre
İmmün sistemi baskılanması olanhastalarda Candida profilaksisinde	Doz: günde bir kez 3-12 mg/kg	İndüklenmiş nötropeninin derecesine ve süresine bağlıolarak (bkz. Yetişkinpozolojisi)

Adölesanlarda (12-17 yaş arası

):

Kiloya ve pubertal gelişime bağlı olarak doktor hangi pozolojinin (yetişkin veya çocuk) daha uygun olacağına karar vermelidir. Klinik verilere göre çocuklardaki flukonazol klirensiyetişkinlerde görünenden daha yüksektir.

Erişkinlerde 100, 200 ve 400 mg'lık bir doz, benzer bir sistemik maruziyet elde etmek için çocuklarda 3, 6 ve 12 mg/kg'lık bir doza karşılık gelir.

Yenidoğanlarda (0-27 gün) :.

Yenidoğanlarda flukonazol atılımı yavaştır.

Yenidoğan bebeklerde bu pozolojiyi desteklemek için birkaç farmakokinetik veri vardır (bkz. Bölüm 5.2).

Yaş aralığı	Pozoloji	Öneri
Yenidoğan bebek (0 -14 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynı mg /kg doz her 72 saatte birverilmelidir.	Her 72 saatte bir maksimum 12 mg/kg doz aşılmamalıdır.
Yenidoğan bebek (15- 27 gün)	Bebekler, küçük çocuklar ve çocuklar için aynı mg /kg doz her 48 saatte birverilmelidir.	Her 48 saatte bir maksimum 12 mg/kg doz aşılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Renal bozukluk belirtilerinin olmadığı hallerde, normal doz tavsiyesi benimsenmelidir. Renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi < 50 ml/dk) dozaj “Böbrek Yetmezliği”bölümünde tarif edildiği gibi ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Flukonazol, ilacın kendisine, bileşenlerinden herhangi birine (Bkz. Bölüm 6.1) veyabenzer azol bileşiklerine hassas olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

• Multipl doz etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre günde 400 mg veya daha yüksekmiktarlarda multipl doz flukonazol alan hastalarda flukonazol ile beraber kullanılanterfenadin kontrendikedir.

• QT aralığını uzattığı bilinen ve CYP 3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen sisaprid,astemizol, pimozid, kinidin ve eritromisin gibi diğer ilaçların birlikte uygulanması,flukonazol alan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tinea kapitis

Çocuklarda, tinea kapitis tedavisinde flukonazol çalışılmıştır. Flukonazol griseofulvine üstün değildir ve geniş kapsamlı başarı oranı %20'nin altındadır. Bu yüzden, tinea kapitistedavisinde kullanılmamalıdır.

Kriptokokkozis

Flukonazolün pulmoner kriptokokkozis ve kütanoz kriptokokkozis gibi diğer bölgelerdeki kriptokokkozis tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar sınırlıdır. Bu durum dozlamatavsiyelerine engel olur.

Derin endemik mikozlar

Flukonazolün

paracoccidioidomycosis, ^^mphocutaneous sporotrichosishistoplasmosis

gibi diğer endemik mikozların tedavisindeki etkililiğine ilişkin kanıtlar yeterli değildir. Budurum dozlama tavsiyelerine engel olur.

Renal sistem

CANDİSEPT, renal disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Adrenal yetmezlik

Ketokonazolün adrenal yetmezliğe sebep olduğu bilinmektedir ve bu aynı zamanda seyrek de olsa flukonazol için de geçerlidir. Prednizon ile beraber tedavi alınmasıyla bağlantılı olanadrenal yetmezlik için bkz. Bölüm 4.5.

Hepato-bilier sistem

CANDİSEPT, karaciğer disfonksiyonu olan hastalara dikkatli biçimde uygulanmalıdır. Özellikle altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda CANDİSEPT kullanımı nadirenölüm dahil ciddi hepatik toksisite ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazole bağlı hepatotoksisitedurumlarında; hastanın yaşı ya da cinsiyetiyle, tedavinin süresiyle ve toplam günlük dozlaaçık bir ilişki gözlenmemiştir. Flukonazol hepatotoksisitesi, genellikle tedavinin kesilmesiylegeri dönüşlü olmuştur.

Flukonazol tedavisi boyunca anormal karaciğer fonksiyon testleri saptanan hastalar, daha ciddi hepatik hasar gelişme riskine karşın takip edilmelidir.

Ciddi hepatik etkilere karşı (ciddi asteni, anoreksi, sürekli bulantı, kusma, sarılık) hastalar bilgilendirilmelidir. Flukonazole bağlı olabilecek karaciğer hastalığı ile uyumlu klinik bulguya da semptomlar gelişirse flukonazol hemen kesilmeli ve bir doktora danışılmalıdır.

Kardiyovasküler sistem

Flukonazol dahil bazı azoller, elektrokardiyografide QT aralığının uzaması ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazol, rektifiye edici potasyum kanalının akımını (Ikr) önlemeyoluyla QT aralığının uzamasına sebep olur. Diğer tıbbi ürünlerin (amiodaron gibi) nedenolduğu QT aralığının uzaması, sitokrom P450 (CYP) 3A4'ün inhibisyonu yoluylaarttırılabilir. Pazarlama sonrası gözlem sırasında, CANDİSEPT alan hastalarda çok nadirolarak QT aralığının uzaması ve

torsades de pointestorsades de pointes

geçirmekonusunda yüksek risk altındadır.

CANDİSEPT, proaritmik durumu olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

QT aralığını uzattığı bilinen ve sitokrom P450 (CYP) 3A4 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Halofantrin

Halofantrinin tavsiye edilen terapötik dozlarda QT aralığını uzattığı gösterilmiştir ve halofantrin CYP3A4 substratıdır. Bu yüzden flukonazol ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez(Bkz. Bölüm 4.5).

Dermatolojik reaksiyonlar

Flukonazol ile tedavi sırasında hastalarda nadiren toksik epidermal nekroliz ve Stevens-Johnson sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmiştir. AİDS'li hastalardapek çok ilaca karşı şiddetli deri reaksiyonları gösterme eğilimi daha yüksektir. Yüzeyselfungal enfeksiyon için tedavi edilen bir hastada flukonazole bağlı olabileceği düşünülen birderi döküntüsü görülürse, bu ajanla tedavi kesilmelidir. İnvazif/sistemik fungal enfeksiyonuolan hastalarda deri döküntüsü oluşursa, bunlar yakından takip edilmeli ve büllöz lezyonlarveya eritema multiforme gelişecek olursa flukonazol kesilmelidir.

Hipersensitivite

Ender vakalarda, diğer azollerde görüldüğü gibi anaflaksi bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3).

Sitokrom P450

Flukonazol, orta dereceli CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörüdür. Flukonazol ayrıca güçlü bir CYP2C19 inhibitörüdür. Flukonazolle ve CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 aracılığıylametabolize edilen dar terapötik penceresi olan ilaçlarla eş zamanlı olarak tedavi edilenhastalar izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Terfenadin

Günde 400 mg'dan az flukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar dikkatlice izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.3 ve 4.5).

Kandidiyazis

Çalışmalar,

C. albicansC. kruseiC. auris)glabrata).

Bu tür enfeksiyonlar, tedavibaşarısızlığına bağlı olarak alternatif antifungal tedavi gerektirebilir. Bu nedenle reçete edenkişilere çeşitli Kandida türlerinde flukonazol direncinin görülme sıklığını dikkate almalarıtavsiye edilir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün her flakonda 7,5 mmol (175 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı kontrendikedir:

Sisaprid:

Flukonazol ile birlikte sisaprid uygulanan hastalarda

Torsades de pointes

de dahil olmak üzere bazı kardiyak olaylar bildirilmiştir. Kontrollü bir çalışmada, günde bir kez 200 mgflukonazol ve günde dört kez 20 mg sisapridin birlikte uygulanmasının, sisaprid plazmadüzeylerinde artışa ve QT aralığının uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Flukonazol alanhastalarda sisaprid ile birlikte tedavi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Terfenadin:

Terfenadin ile birlikte azol grubu antifungal ilaçları alan hastalarda QTc aralığının uzamasına sekonder olarak ciddi kardiyak disritmilerin ortaya çıkması nedeniyle etkileşim çalışmalarıyapılmıştır. Günde 200 mg flukonazol kullanılan bir çalışmada QTc aralığında uzamagözlenmemiştir. Günde 400 mg ve 800 mg flukonazol ile yapılan bir başka çalışmada, günlük400 mg veya daha fazla dozlarda flukonazol, beraber uygulanan terfenadinin plazmaseviyelerini önemli ölçüde yükseltmiştir. Terfenadin ile beraber 400 mg veya daha fazladozlarda flukonazol kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Günde 400 mg'dan azflukonazol dozları ile beraber terfenadin kullanılan hastalar ise dikkatlice izlenmelidir.

Astemizol:

Flukonazolün astemizolle eş zamanlı uygulaması, astemizol klirensini azaltabilir. Astemizolün plazma konsantrasyonlarında elde edilen artış, QT uzamasına ve nadiren

Torsades de pointes

oluşumuna neden olabilir. Flukonazol ve astemizolün birlikteuygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pimozid:

İn vitroin vivoTorsades de pointes

oluşumuna nedenolabilir. Flukonazolün pimozidle birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Kinidin:

İn vitroin vivo

çalışılmamış olmasına rağmen, flukonazolün kinidin ile birlikte uygulanması, kinidin metabolizmasında inhibisyona neden olabilir. Kinidin kullanımı, QTuzaması ve nadir olarak torsades de pointes vakaları ile ilişkilendirilmiştir. Flukonazolünkinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Eritromisin:

Flukonazol ile eritromisinin eş zamanlı kullanımı, kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı,

Torsades de pointes

) ve sonuç olarak ani kalp ölümü riskini artırma potansiyeline sahiptir.Flukonazolün eritromisin ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı tavsiye edilmez:

Halofantrin:

Flukonazol, CYP3A4 üzerinde inhibisyon etkisi nedeniyle halofantrinin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Flukonazol ile halofantrinin eş zamanlı kullanımı,kardiyotoksisite (uzamış QT aralığı, torsades de pointes) ve sonuç olarak ani kalp ölümüriskini artırma potansiyeline sahiptir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile kullanımı dikkatle uygulanmalıdır:

Amiodaron:

Flukonazolün amiodaron ile beraber verilmesi QT aralığı uzamasını artırabilir. Flukonazol ile amiodaronun beraber verilmesi gerekli ise, özellikle yüksek doz flukonazolde (800 mg),dikkatle uygulanmalıdır.

Aşağıdaki diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı önlem ve doz ayarlaması gerektirir:

Diğer tıbbi ürünlerin flukonazol üzerine etkisi:

Rifampisin:

Flukonazol ile birlikte uygulanan rifampisin, flukonazolün eğri altı alanında (EAA) % 25 ve yarı-ömründe % 20 azalmaya yol açmıştır. Birlikte rifampisin verilen hastalarda flukonazoldozunun artırılması düşünülmelidir.

Etkileşim çalışmaları, flukonazol ile birlikte alınan gıdaların simetidinin, antiasitlerin veya kemik iliği naklini takiben yapılan tüm vücut ışınlamasının, flukonazolun emiliminde klinikolarak anlamlı bir azalmaya neden olmadığını göstermiştir.

Hidroklorot^^azid:

Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasında, flukonazol alan sağlıklı gönüllülere çoklu dozda hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi, flukonazolün plazma konsantrasyonunu % 40artırmıştır. Bu şekilde bir büyüklük, eş zamanlı olarak diüretik alan hastalardaki flukonazoldoz rejiminde bir değişimi gerekli kılmaz.

Flukonazolün diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi:

Flukonazol, sitokrom P450 (CYP)2C9 izoenziminin potent inhibitörü ve CYP3A4'ün orta düzeyde inhibitörüdür. Flukonazol aynı zamanda CYP2C19 izoenziminin güçlü birinhibitörüdür. Aşağıda açıklanan gözlenmiş/belgelenmiş etkileşimlere ek olarak, flukonazollebirlikte uygulanan ve CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğerbileşiklerin plazma konsantrasyonunda artış riski mevcuttur. Bu nedenle, bu kombinasyonlarıkullanırken dikkatli olunmalı ve hastalar dikkatlice izlenmelidir. Flukonazolün enzimi inhibeetme etkisi, flukonazolün uzun yarı ömrü nedeniyle flukonazol tedavisinin kesilmesindensonra 4-5 gün devam eder (Bkz. Bölüm 4.3).

Abrositinib:

Flukonazol (CYP2C19, 2C9, 3A4 inhibitörü) abrositinib aktif kısmının maruziyetini %155 arttırmıştır. Flukonazol ile birlikte uygulanıyorsa, abrositinib dozunu reçetede önerildiğişekilde ayarlayınız.

Alfentanil:

Flukonazol (400 mg) ve intravenöz alfentanilin (20mcg/kg) sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanıldığı bir çalışmada, alfentanilin EAAıo'sı 2 kat artmıştır. Olası etki mekanizması,flukonazolün CYP3A4'ü inhibe etmesidir. Alfentanilin dozunun ayarlanması gerekebilir.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol, amitriptilin ve nortriptilinin etkisini artırır. 5-nortriptilin ve/veya S-amitriptilin, kombinasyon tedavisinin başlangıcında ve bir hafta sonra ölçülebilir. Amitriptilin/nortriptilindozu gerekirse ayarlanmalıdır.

Amfoterisin B:

Flukonazol ile amfoterisin B'nin enfekte, normal ve bağışıklığı zayıflatılmış farelerde eş zamanlı uygulaması şu sonuçları göstermiştir:

C. AlbicansCryptococcus neoformansA. fumigatus

ile sistemik enfeksiyonda iki ilacın antagonizmi. Bu çalışmalardaelde edilen sonuçların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Antikoagülanlar:

Pazarlama sonrası deneyimde, diğer azol antifungallerinde olduğu gibi, flukonazol ve varfarinin birlikte kullanımında, protrombin zamanının uzamasıyla ilişkili olarak kanamaolayları (çürükler, epistaksis, gastrointestinal kanama, hematüri ve melena) bildirilmiştir.Flukonazol ve varfarinin beraber kullanıldığı durumlarda muhtemelen varfarinmetabolizmasının CYP2C9 ile inhibisyonundan dolayı, protrombin zamanı 2 kata kadarartmıştır. Kumarin tipi veya indandion antikoagulanları alan hastalarda protrombin zamanıdikkatlice takip edilmelidir. Antikoagülanın dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Benzodiazepinler (kısa etkili) (midazolam, triazolam gibi):

Midazolamın oral uygulamasını takiben, flukonazol, midazolam konsantrasyonunda ve psikomotor etkilerinde belirgin bir artışa yol açmıştır. Oral olarak flukonazol 200 mg vemidazolam 7,5 mg'in birlikte alınması EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 3,7 kat ve 2,2 katarttırmıştır. Günlük olarak 200 mg Flukonazol ve 0,25 mg triazolamın oral yoldan eş zamanlıverilmesi EAA ve yarılanma ömrünü sırasıyla 4,4 kat ve 2,3 kat arttırmıştır. Flukonazol ilebirlikte uygulandığında triazolam etkisinde uzama ve artış görülmüştür. Flukonazol ile tedaviedilen hastalarda, beraberinde benzodiazepin tedavisi gerekliyse, benzodiazepin dozununazaltılması düşünülmeli ve hastalar uygun şekilde izlenmelidir.

Karbamazepin:

Flukonazol, karbamazepinin metabolizmasını inhibe eder; serum karbamazepininde %30'luk bir artış gözlenmiştir. Karbamazepin toksisitesi oluşma riski vardır. Konsantrasyonölçümleri/etkisine bağlı olarak karbamazepinin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Kals^^um kanal blokörleri:

Bazı kalsiyum kanal antagonistleri (nifepidin, isradipin, amlodipin, verapamil ve felodipin) CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Flukonazol, kalsiyum kanal antagonistlerinin sistemikmaruziyetini artırma potansiyeline sahiptir. Advers olaylar için sık izleme önerilmektedir.

Selekoksib:

Flukonazol (günde 200 mg) ve selekoksibin (200 mg) eş zamanlı tedavisi sırasında, selekoksibin Cmaks ve EAA düzeyleri sırasıyla %68 ve %134 oranında artmıştır. Flukonazolile birleştirildiğinde, selekoksib dozunun yarısı gerekebilir.

Siklofosfamid:

Siklofosfamid ve flukonazolün kombinasyon tedavisi, serum bilirubin ve serum kreatininde artışa neden olur. Kombinasyon, serum bilirubin ve serum kreatinindeki artış riskine dahafazla dikkat ederek kullanılabilir.

Fentanil:

Olası fentanil flukonazol etkileşimiyle ilgili bir ölümcül vaka rapor edilmiştir. Buna ek olarak, on iki sağlıklı gönüllüden oluşan randomize, çapraz bir çalışmada, flukonazolün, fentanileliminasyonunu anlamlı düzeyde geciktirdiği ortaya konmuştur. Fentanilkonsantrasyonundaki artış, solunum depresyonuna neden olabilir. Fentanil için doz ayarlamasıgerekebilir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri:

Flukonazol, atorvastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile veya fluvastatin (statinin karaciğer metabolizmasında azalma) gibi CYP2C9 ile metabolize edilen HMG-CoA redüktazinhibitörleriyle birlikte uygulandığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (doza bağlıolarak). Eş zamanlı tedavi gerekmesi durumunda, hasta, miyopati ve rabdomiyolizsemptomları açısından gözlenmeli ve kreatinin kinaz izlenmelidir. Kreatinin kinazda belirginbir artış gözlenmesi veya miyopati/rabdomiyoliz tanısı konması ya da bunlardanşüphelenilmesi durumunda, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kesilmelidir. Statin reçetebilgilerinde belirtildiği gibi daha düşük dozlarda HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gerekliolabilir.

İbrutinib:

CYP3A4 ortaderecedekiinhibitörleri(flukonazolgibi),ibrutinibinplazma

konsantrasyonlarını arttırır ve toksisite riskini arttırabilir. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, inhibitör kullanımı boyunca ibrutinib dozu günde bir kez 280 mg'a (iki kapsül)düşürülmeli ve hasta klinik olarak yakından takip edilmelidir.

Ivacaftor (aynı terapötik alandaki ilaçlar ile kombine veya yalnız):

Kistik fibroz transmembran kondüktör regülatör potansiyatörü olan ivakaftor ile birlikte kullanımı ivakaftora maruz kalmayı 3 kat, hidroksimetil-ivakaftor (M1) maruziyetini de 1,9kat arttırmıştır. İvakaftor (yalnız veya kombine) reçete bilgilerinde belirtildiği gibi ivacaftor(yalnız veya kombine) dozunun azaltılması gereklidir.

Olaparib:.

CYP3A4 ortaderecedekiinhibitörleri(flukonazolgibi),olaparibinplazma

konsantrasyonlarını arttırır; eş zamanlı kullanım önerilmez. Kombinasyon şeklinde kullanım şart ise, olaparib dozunu günde iki kez 200 mg ile sınırlayınız.

İmmünosüpresörler (siklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus gibi):

Siklosporin:

Flukonazol, siklosporinin EAA değerini ve konsantrasyonunu anlamlı şekilde artırır. Günlük 200 mg flukonazol ile 2,7 mg/kg siklosporin kullanımında siklosporinin EAA değerinde 1,8katlık bir artış olmuştur. Bu kombinasyon, siklosporin konsantrasyonuna bağlı olarak,siklosporin dozajı azaltılarak kullanılabilir.

Everolimus:.

İn vivoin vitro

olarak çalışılmamıştır ancak flukonazol CYP3A4 inhibisyonuyla everolimusun serum konsantrasyonlarını artırabilir.

Sirolimus'.

Flukonazol, muhtemelen sirolimus metabolizmasını CYP3A4 ve P-glikoprotein aracılığıyla inhibe ederek sirolimusun plazma konsantrasyonlarım artırır.Bu kombinasyon,

etki/konsantrasyon ölçümlerine bağlı olarak, sirolimusun dozunun ayarlanmasıyla kullanılabilir.

Takrolimus:

Flukonazol, takrolimus metabolizmasının bağırsaklarda CYP3A4 aracılığıyla inhibe edilmesi nedeniyle, oral olarak uygulanan takrolimusun serum konsantrasyonlarını 5 katına kadarartırabilir. Takrolimus intravenöz olarak verildiğinde, anlamlı hiçbir farmakokinetikdeğişiklik gözlenmemiştir.Takrolimus düzeylerindekiartış,nefrotoksisite ile

ilişkilendirilmiştir. Oral olarak uygulanan takrolimus dozajı, takrolimus konsantrasyonuna bağlı olarak azaltılmalıdır.

Losartan:

Flukonazol, losartan ile tedavi sırasında oluşan anjiyotensin II-reseptör üzerindeki antagonist etkinin çoğundan sorumlu olan aktif metabolitine (E-31 74) losartan dönüşümünü inhibe eder.Hastalar, kan basınçlarını sürekli olarak izletmelidir.

Lurasidon:

Flukonazol gibi orta derecede CYP3A4 inhibitörleri, lurasidon plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Eş zamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, lurasidon reçete bilgilerinde belirtildiğigibi lurasidon dozunu azaltınız.

Metadon:

Flukonazol, metadonun serum konsantrasyonunu artırabilir. Metadonun dozaj ayarlaması gerekebilir.

Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAll):

Flurbiprofenin Cmaks ve EAA düzeyi, tek başına flurbiprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol ile birlikte uygulandığında sırasıyla %23 ve %81 oranında artmıştır. Benzerşekilde, tek başına rasemik ibuprofen uygulamasına kıyasla, flukonazol, rasemik ibuprofen(400 mg) ile birlikte uygulandığında, farmakolojik olarak aktif izomerin [S-(+)-ibuprofen]Cmaks ve EAA düzeyi sırasıyla %15 ve %82 oranında artmıştır.

Özel olarak araştırılmadığı halde, flukonazol, CYP2C9 ile metabolize edilen diğer NSAİİ'lerin (ör. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) sistemik maruziyetiniartırma potansiyeline sahiptir. NSAİİ'lerin advers olaylar ve toksisite açısından sık izlenmesiönerilmektedir. NSAİİ'lerin dozaj ayarlaması gerekebilir.

Fenitoin:

Flukonazol fenitoinin hepatik metabolizmasını inhibe eder. 200 mg flukonazol ve 250 mg fenitoinin intravenöz olarak birlikte kullanılması fenitoinin EAA24 düzeyinde %75'lik Cm

in

düzeyinde ise %128'lik bir artışa neden olur. Eğer bu iki ilacın birlikte kullanımı gerekiyorsa,fenitoin toksisitesini önlemek için serum fenitoin düzeyleri takip edilmelidir.

Prednizon:

Prednizon ile tedavi edilen karaciğer nakli yapılmış bir hastanın, flukonazol ile üç aylık tedavi kesildiğinde akut adrenal korteks yetmezliği geliştirdiğine dair bir vaka raporu mevcuttur.Flukonazolün kesilmesi, muhtemelen CYP3A4 aktivitesinde artışa neden olmuş ve bu daprednizon metabolizmasında artışa yol açmıştır. Flukonazol ve prednizon ile uzun sürelitedavi alan hastalar, flukonazol kesildiğinde adrenal korteks yetmezliği açısından dikkatliceizlenmelidir.

Rifabutin:

Flukonazol, rifabutin ile birlikte uygulanıldığında, rifabutinin serum konsantrasyonlarında %80'e kadar artışa sebep olan bir etkileşim oluştuğu bildirilmiştir. Flukonazol ile rifabutininberaber uygulandığı hastalarda uveit raporları mevcuttur. Kombinasyon tedavilerinderifabutin toksisitesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Sakinavir:

Flukonazol, sakinavirin EAA düzeyini yaklaşık %50, Cmaks düzeyini ise yaklaşık %55 artırır. Bunun nedeni sakinavirin hepatik metabolizmasının CYP3A4 tarafından inhibe edilmesi ve P-glikoprotein inhibisyonudur. Sakinavir/ritonavir ile etkileşim çalışılmamıştır ve daha belirginolabilir. Sakinavir dozunun ayarlanması gerekebilir.

Sülfonilüreler:

Flukonazolün sağlıklı gönüllülerde, oral sülfonilüreler (klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) ile birlikte kullanıldığında serum yarı ömürlerini uzattığı gösterilmiştir. Birliktekullanım esnasında kan glukoz seviyelerinde sık sık izleme ve sülfonilüre dozajında uygunazaltma önerilir.

Teofilin:

Plasebo kontrollü etkileşim çalışmasında, 14 gün süreyle 200 mg flukonazol kullanımı, teofilinin ortalama plazma klirens hızında, %18 azalma meydana getirmiştir. Yüksek dozteofilin kullanan veya artmış teofilin toksisite riski olan hastalarda flukonazol kullanımısırasında, teofilin toksisitesi belirtileri izlenmelidir ve toksisite belirtileri gelişirse tedavigerektiği gibi değiştirilmelidir.

Tofasitinib'.

Tofasitinib, hem CYP3A4'ün orta dereceli inhibitörleri hem de CYP2C19'un güçlü inhibitörleri (ör. flukonazol) ile birlikte uygulandığında, tofasitinibin plazma konsantrasyonuartar. Bu nedenle, bu ilaçlar ile kombine kullanılması gerekiyorsa, tofasitinib dozunun gündebir kez 5 mg'a düşürülmesi önerilmektedir.

Tolvaptan:

Bir C^3A4 substratı olan tolvaptan, orta dereceli bir CYP3A4 inhibitörü olan flukonazol ile birlikte uygulandığında, tolvaptan maruziyeti önemli ölçüde artar (EAA'da %200; Cmaks'ta%80), ve özellikle anlamlı diürez, dehidrasyon ve akut böbrek yetmezliği gibi adversreaksiyonların riskinde önemli bir artış olur. Eş zamanlı kullanım durumunda, tolvaptan reçetebilgilerinde belirtildiği şekilde tolvaptan dozu azaltılmalı ve tolvaptana bağlı adversreaksiyonların oluşma riskine karşı hasta yakından takip edilmelidir.

Vinka alkaloidleri:

Araştırılmadığı halde, flukonazol, vinka alkaloidlerinin (ör. vinkristin ve vinblastin) plazma düzeylerini artırabilir ve muhtemelen CYP3A4 üzerindeki inhibe edici etki nedeniylenörotoksisiteye yol açabilir.

A Vitamini:

All-trans-retinoid asit (A vitamininin asit formu) ve flukonazol kombinasyon tedavisi alan bir hastayla ilgili vaka raporuna göre, MSS ile ilgili istenmeyen etkiler, psödotümör serebribiçiminde gelişmiştir; bu etkiler, flukonazol tedavisi kesildikten sonra kaybolmuştur. Bukombinasyon kullamlabilir, ancak MSS ile ilgili istenmeyen etkilerin insidansı dikkatealınmalıdır.

V^^ik^^azol (CYP 2C9, CYP2C19 ve CYP 3A4 ^^hibit^^-ü):

Vorikonazol (1 gün 12 saatte bir 400 mg, sonrasında 2,5 gün 12 saatte bir 200 mg) ile flukonazolün (1 gün 400 mg, sonrasında 4 gün 24 saatte bir 200 mg) oral olarak birlikteuygulandığı 8 sağlıklı erkek bireyde, vorikonazolün Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %57(%90 Cl: %20, %107) ve %79 (%90 Cl: %40, %128) artmıştır. Vorikonazol ve flukonazolünbu etkiyi elimine edecek azaltılmış dozu ya da sıklığı belirlenmemiştir. Eğer flukonazoldensonra vorikonazol uygulanırsa, vorikonazol kaynaklı yan etkilerin izlenmesi tavsiye edilir.

Zidovudin:

Zidovudinin, flukonazol ile birlikte kullanımda oral zidovudin klirensindeki yaklaşık %45'lik azalma nedeniyle zidovudinin Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %84 ve %74 artmıştır. Benzerşekilde zidovudinin yarı ömrü, flukonazol ile kombinasyon tedavisinin ardından yaklaşık%128 oranında uzamıştır. Bu kombinasyonu alan hastalar zidovudine bağlı adversreaksiyonların oluşma riskine karşı takip edilmelidir. Zidovudin dozunun azaltılmasıdüşünülebilir.

Azitromisin:

18 sağlıklı bireyde gerçekleştirilen açık-etiketli, randomize, üç yönlü çapraz bir çalışmada, 1200 mg oral tek doz azitromisin ve 800 mg oral tek doz flukonazol kullanılarak, ilaçlarınbirbirlerinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri değerlendirilmiştir. Flukonazol veazitromisin arasında anlamlı bir farmakokinetik etkileşime rastlanmamıştır.

Oral kontraseptifler:

Kombine oral kontraseptiflerle birlikte, çoklu dozlarda flukonazol kullanılarak, iki kinetik çalışma gerçekleştirilmiştir. Günde 200 mg flukonazol ile etinil östradiol ve levonorgestreleğri altında kalan alanı (EAA) sırayla %40 ve %24 artarken, 50 mg flukonazol çalışmasındaher iki hormon seviyesinde belirgin değişme olmamıştır. Bu nedenle, bu dozlarda, çoklu dozflukonazol kullanımının, kombine oral kontraseptiflerin etkililiği üzerine bir etkisi olmasıbeklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Mevcut değil.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden özel bir öneri bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Flukonazolün, ilk trimesterde 400-800 mg/gün dozda uzun süreli kullanımı konjenital anomali riskini arttırabilir.

Yapılan gözlemsel bir çalışma, ilk trimesterde flukonazol ile tedavi edilen kadınlarda spontan düşük riskinin arttığını göstermiştir.

İlk trimesterde uygulanan < 150 mg kümülatif flukonazol dozu ile tedavi edilen birkaç bin hamile kadından elde edilen veriler, fetüste genel malformasyon riskinde herhangi bir artışolmadığını göstermiştir. Büyük bir gözlemsel kohort çalışmasında oral flukonazole ilktrimesterde maruziyet topikal azoller ile tedavi edilen kadınlara kıyasla < 450 mg kümülatifdozlar ile tedavi edilen her bin kadında yaklaşık 1 ek vakaya ve 450 mg'ın üzerindekikümülatif dozlarla tedavi edilen her bin kadında 4 ek vakaya karşılık gelen kas-iskelet sistemimalformasyonu riskinde düşük bir artış ile ilişkilendirilmiştir. Ayarlanmış rölatif risk, 150 mgoral flukonazol için 1,29 (%95 GA 1,05 - 1,58) ve flukonazolün 450 mg üzerindeki dozlarıiçin 1,98 (%95 GA 1,23 - 3,17) olmuştur.

Koksidioidomikozis tedavisi sebebiyle 3 ay süresince veya daha uzun süre yüksek dozda (400-800 mg/gün) flukonazol kullanan annelerin çocuklarında çoklu konjenital anomaliler(brakisefali, kulak displazisi, dev ön fontanel, femoral yayma ve radyo-humeral sinostozdahil) bildirilmiştir. Bu etkiler ile flukonazol arasındaki ilişki belirsizdir.

CANDİSEPT'in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunugöstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kalmadan önce, tek bir dozdan veya bir tedavi kürünün kesilmesinden sonra yaklaşık 1 haftalık bir arınma dönemi (5-6 yarı ömre karşılık gelir) önerilir (Bkz. Bölüm 5.2).

Flukonazol standart dozu ve kısa dönem tedavisi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Flukonazol yüksek dozlarda ve/veya uzatılmış tedavi rejimi hayatı tehdit edici bir enfeksiyonun varlığı dışında hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Flukonazol anne sütünde, plazmadaki seviyesine benzer konsantrasyonlarda bulunur. Tek doz 150 mg ya da daha az flukonazol kullanımı sonrası emzirme sürdürülebilir. Ancak, dahayüksek dozlarda ya da tekrarlı kullanımdan sonra emzirme önerilmemektedir. Anne sütününgelişimsel ve sağlık yararları, annenin klinik olarak flukonazol tedavisi ihtiyacı, anne sütü ilebeslenen çocuğun flukonazole maruziyetine veya maternal koşullarla ilişkili olabilecekpotansiyel advers etkileri ile birlikte değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Flukonazol erkek ve dişi sıçanların doğurganlığını etkilememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CANDİSEPT'in araç ve makine kullanma üzerine etkilerine dair bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanırken, ara sıra baş dönmesi veya nöbetlerin ortaya çıkabileceğikonusunda hastalar uyarılmalı (Bkz. Bölüm 4.8) ve bu semptomları kendilerinde görmeleridurumunda araç veya makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Özet güvenlik profili:

Flukonazol tedavisiyle ilişkili olarak, eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

En sık (>1/10) görülen yan etkiler baş ağrısı, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, alanin aminotransferaz düzeyinde artış, aspartat aminotransferaz düzeyinde artış, kan alkalin fosfotazdüzeyinde artış ve döküntüdür.

Bazı hastalarda, özellikle AİDS ve kanser gibi ciddi primer hastalığı olanlarda, gerek flukonazol gerekse karşılaştırma ilaçları ile tedavi sırasında renal ve hematolojik fonksiyontestlerinde değişmeler ve hepatik anormallikler (Bkz. Bölüm 4.4) gözlenmiştir, fakat bunlarınklinik anlamlılığı ve tedavi ile olan ilişkisi açık değildir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmeyen (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi

Seyrek: Agranulositoz, lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: İştah azalması

Seyrek: Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Uykusuzluk, uykululuk hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Nöbetler, baş dönmesi, parestezi, tat bozukluğu Seyrek: Titreme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Seyrek: QT uzaması, Torsades de pointes (Bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Konstipasyon, dispepsi, gaz ve ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazda artış (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Kolestaz, sarılık, bilirubinde artış (Bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Nadiren ölümle de sonuçlanan hepatik toksisite, hepatik yetmezlik, hepatit, hepatosellüler nekroz, hepatosellüler hasar (Bkz. Bölüm 4.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Prurit, ürtiker, terlemede artış, ilaç erüpsiyonu (Fiks ilaç erüpsiyonu dahil olacak şekilde) (Bkz. Bölüm 4.4)

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut yaygın ekzantematöz püstüloz (Bkz. Bölüm 4.4), eksfolyatif dermatit, eksfolyatif deri hastalıkları, anjiyoödem,alopesi

Bilinmiyor: Eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, halsizlik, asteni, ateş

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik klinik araştırmalar sırasında kaydedilen advers olay insidansı ve modeli ile laboratuvar anormallikleri, yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilir niteliktedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarakizlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers

reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(www.titck.gov.tr:[email protected];4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Flukonazol ile ilgili doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve kişide halüsinasyonlar gelişmiş ve paranoid davranışlar rapor edilmiştir.

Aşırı doz durumlarında semptomatik tedavi (destekleyici önlemler ve gerektiğinde mide lavajı ile birlikte) yeterli olabilir.

Flukonazol, büyük oranda idrarla atılır; zorlu volüm diürezi, büyük bir olasılıkla eliminasyon hızını artıracaktır. Üç saatlik bir hemodiyaliz seansı plazma düzeyini yaklaşık %50 azaltır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antimikotikler, triazol türevleri, antifungal ilaçlar ATC kodu: J02AC01

Etki mekanizması

Flukonazol, triazol sınıfına dahil antifungal bir ajandır. Ana etki mekanizması fungal ergosterol biyosentezinde önemli bir basamak olan 14-alfa-lanosterol demetilasyonunusağlayan fungal sitokrom P-450'nin inhibisyonudur. 14-alfa-metil sterol birikmesisonrasındaki fungal hücre membranındaki ergosterol kaybı ile ilişkili olup flukonazolünantifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Flukonazolün memelilerdeki çeşitli sitokrom P450enzim sistemlerinden ziyade fungal sitokrom P450 enzimlerine karşı daha seçici olduğugösterilmiştir.

Günde 50 mg olarak 28 güne kadar kullanılan flukonazolün erkeklerde plazma testosteron konsantrasyonlarını veya çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda steroid konsantrasyonlarınıetkilemediği gösterilmiştir. Günde 200-400 mg flukonazolün, sağlıklı erkek gönüllülerdeendojen steroid seviyelerinde veya ACTH ile uyarılmış cevapta, klinik anlamlı etkisi yoktur.Antipirin ile etkileşim çalışmaları flukonazolün 50 mg'lık tek veya tekrarlayan dozlarının bumaddenin metabolizmasını etkilemediğini göstermiştir.

İn vitroduyarlılık

İn vi^^oCandida (C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)C. kruseiC. aurisC. glabrataC.albicans

için olana göre daha yüksektir.

Ayrıca flukonazol

Cryptococcus neoformans'aCryptococcus gattiieBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatumParacoccidioides brasiliensisin vitro

etki sergiler.

Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişki

Hayvan çalışmalarında

Candida

türünden kaynaklı deneysel mikoza karşı MİK değeri ile etkililik arasında bir korelasyon vardır. Klinik çalışmalarda flukonazol dozu ile EAA değeriarasında 1:1 lineer bir ilişki görülmüştür. “EAA veya doz ve oral kandidozda başarılı klinikcevaptan daha az kandidemiye ve tedaviye kadar aralarında direkt fakat kusurlu bir ilişkivardır.” Benzer olarak yüksek flukonazol MİK'li suşların sebep olduğu enfeksiyonlar içintedavi olasılığı daha azdır.

Direnç mekanizması

Candidain vivo

ve kliniketkililiği olumsuz etkilemektedir.

Genellikle duyarlı

Candida

türlerinde, direnç gelişiminin en sık karşılaşılan mekanizması, ergosterol biyosentezinden sorumlu olan azollerin hedef enzimlerini içerir. Direnç; mutasyon,bir enzimin üretiminde artış, ilaç efluks (dışa atım) veya kompansasyon mekanizmalarınıngelişmesinden kaynaklanabilir.

Doğası gereği sıklıkla flukonazole karşı direnç gösteren

C. albicansCandidaCandida krusei, C. auriskrusei)auris) Candida

türlerinde tamanlamıyla aydınlatılamamıştır.

Kırılma noktaları (EUCAST'a göre)

Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) verilerine, in vitro duyarlılığa ve klinik cevaba dayanarak, EUCAST-AFST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testi Komitesi-AntifungalDuyarlılık Testi Alt Komitesi), Candida türleri için flukonazol kırılma noktalarını belirlemiştir(EUCAST belgesi Fluconazole gerekçesi) (2020)-versiyon 3; Avrupa AntimikrobiyalDuyarlılık Testi Komitesi, Antifungal Ajanlar, MİK'lerin yorumlanması için kırılma noktalarıtabloları, versiyon 10.0, 04.02.2020'den itibaren geçerlidir). Bunlar, esas olarak FK/FDverilerine dayanarak belirlenen ve spesifik türlerin MİK dağılımlarından bağımsız olan türleilgili olmayan kırılma noktalarına ve insan enfeksiyonuyla en sık ilişkili türler için türle ilgilikırılma noktalarına bölünmüşlerdir. Bu kırılma noktaları aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Antifungal	Türe bağlı kırılma noktaları (S</R>) mg/L						Türden bağımsız kırıma noktaları A S</R> mg/L
	Candida albicans	Candida dublinie nsis	Candida glabrata	Candida krusei	Candida parapsilo sis	Candida tropicalis
Flukonazol	2/4	2/4	0,001*/16	--	2/4	2/4	2/4

S= Duyarlılık, R= Direnç

A= Türden bağımsız kırılma noktaları FK/FD verilerine dayanarak belirlenmiş olup belirli türlerin MİK dağılımından bağımsızdır. Bunlar sadece belli bir kırılma noktaları olmayanorganizmalar için kullanılır.

--: Duyarlılık testi tür ilaç ile tedavi için zayıf bir hedef ise önerilmez.

*:

C. glabrata'nınC. glabrata'ya5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Flukonazolün oral veya intravenöz uygulamalarının farmakokinetik özellikleri birbirine benzemektedir.

Emilim:

Flukonazol, oral uygulamayı takiben iyi absorbe olur ve plazma düzeyi (ve sistemik biyoyararlılık) intravenöz uygulamayı takiben erişilen düzeylerin % 90'ından yüksektir. Oralabsorbsiyonu gıda ile birlikte alınmasından etkilenmez. Açlık halinde doruk plazma düzeyi,uygulamadan 0,5-1,5 saat sonra oluşur. Plazma konsantrasyonları dozla orantılıdır. Günde birdefalık dozların tekrarlanan uygulamasıyla %90 istikrarlı durum (steady state) seviyelerine 45. günlerde erişilir. İlk gün, mutad günlük dozun iki misli olarak verilen yükleme dozu, ikincigünde plazma düzeylerinin yaklaşık %90 istikrarlı durum seviyelerine erişmesini sağlar.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi, yaklaşık olarak toplam vücut sıvısına eşittir. Plazma proteinlerine bağlanma düşüktür (% 11 - 12).

Flukonazol, incelenen tüm vücut sıvılarına iyi bir penetrasyon gösterir. Tükürük ve balgamdaki flukonazol seviyeleri, plazma düzeyleri ile benzerlik gösterir. Fungal menenjitlihastalarda BOS (beyin omurilik sıvısı)'daki flukonazol seviyeleri, buna tekabül eden plazmadüzeylerinin takriben % 80'idir.

Flukonazol, stratum corneum, epidermis-dermis ve ter bezlerinde, serum konsantrasyonlarının üzerinde, yüksek deri konsantrasyonlarına ulaşır. Flukonazol, stratum corneum'da birikir.Günde bir kez 50 mg'lık dozla, 12 gün sonra flukonazol konsantrasyonu 73 mikrogram/golmuştur ve tedavinin kesilmesinden 7 gün sonra konsantrasyon hala 5,8 mikrogram/g'dır.Haftada bir kez 150 mg'lık dozla, flukonazolün stratum corneum'daki konsantrasyonu 7.günde 23,4 mikrogram/g olmuştur ve 2. dozdan 7 gün sonra hala 7,1 mikrogram/g'dır.

Haftada bir kez, 150 mg dozundan 4 ay sonra, sağlıklı ve hasta tırnaklarda ölçülen flukonazol konsantrasyonu sırasıyla 4,05 mikrogram/g ve 1,8 mikrogram/g olmuştur ve tedaviden 6 aysonra tırnak örneklerinde flukonazol hala ölçülebilir değerlerdedir.

Biyotransformasyon:

Flukonazol çok az metabolize olur. Radyoaktif dozun sadece %11'i değişmiş şekilde idrar ile atılmıştır. Flukonazol CYP2C9 ve CYP3A4 izoenzimlerinin (Bkz. Bölüm 4.5) selektif birinhibitörüdür. Flukonazol ayrıca CYP2C19 izoenziminin de inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Flukonazolün plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saattir. Başlıca atılım yolu böbrek olup, uygulanan dozun yaklaşık % 80'i idrarda değişmemiş ilaç halinde bulunur. Flukonazolklirensi, kreatinin klirensi ile orantılıdır. Sirkülasyonda olan metabolitlere ait bir kanıtsaptanmamıştır.

Uzun plazma eliminasyon yarı ömrü, tek bir dozla vajinal kandidiyazis tedavisinin ve endike olduğu diğer bütün fungal enfeksiyonların günde tek doz ve haftada tek dozlarla tedavilerininesasını teşkil eder.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mevcut değil.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik

Ciddi böbrek yetmezliği (GFR < 20 ml/dak) olan hastalarda yarılanma ömrü 30 saatten 98 saate çıkmıştır. Sonuç olarak dozun azaltılması gereklidir. Flukonazol hemodiyaliz ile ve dahaaz miktarda peritoneal diyaliz ile vücuttan atılır. 3 saatlik bir hemodiyaliz seansı sonrasıflukonazolün yaklaşık %50'si kandan elimine edilmiş olur.

Laktasyon döneminde farmakokinetik

Dönemsel ya da düzenli olarak emziren 10 kadında yapılan bir farmakokinetik çalışmada, 150 mg flukonazol alımınından 48 saat sonra plazmadaki ve anne sütündeki flukonazolkonsantrasyonları değerlendirilmiştir. Flukonazol anne sütünde tespit edilmiş olup, ortalamakonsantrasyonu maternal plazmanın yaklaşık 98%'idir. Ortalama en yüksek anne sütükonsantrasyonu, doz sonrası 5,2 saatte 2,61 mg/l'dir. Bebeğin anne sütünden (ortalama süttüketimi 150 ml/kg/gün olduğu varsayılarak), alacağı günlük tahmini flukonazol dozuortalama en yoğun süt konsantrasyonuna dayanılarak 0,39 mg/kg/gün'dür. Bu oran, önerilenyenidoğan (<2 haftalık) dozunun yaklaşık %40'ı ya da mukozal kandidiyaz için önerilenbebek dozunun %13'üdür.

Çocuklarda farmakokinetik

İki tane tek-doz çalışması, 2 tane çoklu-doz çalışması ve prematüre yenidoğanlarda yapılan 1 çalışmadan oluşan 5 çalışmada yer alan 113 pediyatri hastasının farmakokinetik verilerideğerlendirilmiştir. Bir çalışmadan elde edilen veriler çalışma boyunca formülasyonyolağında yapılan değişiklikler nedeniyle yorumlanamamıştır. İnsani amaçlı ilaca erkenerişim programı çalışmasından ilave veriler elde edilmiştir.

9 aylık ile 15 yaş arası çocuklara 2-8 mg/kg flukonazol uygulanmasının ardından 1 mg/kg doz birim başına 38 mcg.saat/mL civarında bir EAA değeri saptanmıştır. Ortalama flukonazolplazma eliminasyon yarı ömrü 15 ila 18 saat arasında değişmiştir, dağılım hacmi çoklu dozsonrasında yaklaşık 880 mL/kg bulunmuştur. Tek doz sonrasında yaklaşık 24 saatlik dahayüksek bir flukanozol plazma eliminasyon yarı ömrü saptanmıştır. Bu süre 11 gün ila 11 aylıkarası çocuklarda 3 mg/kg tek bir IV uygulama sonrasındaki flukonazol plazma eliminasyonyarı ömrü ile karşılaştırılabilirdir. Bu yaş grubundaki dağılım hacmi 950 mL/kg civarındabulunmuştur.

Yenidoğanlarda flukonazol ile deneyim prematüre yenidoğanlarla yapılan farmakokinetik çalışmalarıyla sınırlıdır. Ortalama gebelik süresi 28 hafta civarında olan 12 pre-termyenidoğanda ilk dozda yaş ortalaması 24 saat (9-36 saat arası), ortalama doğum kilosu 0,9kg'dır (0,75-1,10 kg arası). 7 hasta protokolü tamamlamıştır; her 72 saatte bir 6 mg/kgintravenöz flukonazol infüzyonu maksimum beş gün süreyle yapılmıştır. Ortalama yarı ömür(saat) 1. günde 74 (44-185 arası) olup, zamanla azalarak 7. günde ortalama 53 (30-131 arası)ve 13. günde 47 (27-68 arası) saate düşmüştür.

EAA (mcg.saat/mL) 1. günde 271 (173-385 arası) olup, 7. günde artarak ortalama 490 (292734 arası) olmuş ve 13. günde azalarak ortalama 360 (167 - 566 arası) olmuştur. Dağılım hacmi (mL/kg) 1. günde 1.183 (1.070 - 1.470 arası) olup, zamanla artarak 7. günde ortalama1.184 (510 - 2.130 arası) ve 13. günde ortalama 1.328 (1.040-1.680 arası) olmuştur.

Yaşlılarda farmakokinetik:

22 katılımcıyla yürütülen farmakokinetik bir çalışmada, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda 50 mg tek bir oral doz flukonazol uygulanmıştır. Bu hastalardan 10'u aynı zamanda diüretik dekullanmaktadır. Cmaks değeri 1,54 mikrogram/mL olup, Cmaks'a uygulamadan 1,3 saat sonraerişilmiştir. Ortalama EAA 76,4 ± 20,3 mcg.saat/mL, ortalama terminal yarı ömrü 46,2 saattir.Bu farmakokinetik parametre değerleri, sağlıklı genç erkek gönüllülerde bildirilenkarşılaştırılabilir değerlerden daha yüksektir. Diüretiklerin birlikte uygulanması EAA ve Cmaksdeğerlerini anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Ayrıca, yaşlılardaki kreatinin klirensi (74mL/dk), idrarda bulunan değişmemiş ilaç yüzdesi (0-24 saat, % 22) ve tahmin edilenflukonazol renal klirensi değerleri (0,124 mL/dk/kg) genel olarak genç gönüllülere oranladaha düşük bulunmuştur. Bu nedenle yaşlılardaki flukonazol atılımındaki değişiklik, bugruptaki düşük renal fonksiyon özellikleri ile ilişkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışmalardaki etkiler, yalnızca klinik kullanımla çok az ilgili olduğunu gösterecek şekilde insan maruziyetini yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlenmiştir.

Karsinojenez

Flukonazol 24 ay boyunca 2,5, 5 veya 10 mg/kg/gün (önerilen insan dozunun yaklaşık 2-7 katı) dozlarda fare ve sıçanlarda karsinojenik potansiyele ait hiçbir kanıt göstermemiştir. 5 ve10 mg/kg/gün flukonazol uygulanan erkek sıçanlarda hepatoselüler adenom insidansıartmıştır.

Mutajenez

Flukonazol, metabolik olarak aktif olsun veya olmasın,

S.typhimurium'aİn vivoi^ vitro

(1.000 mikrogram/mL flukonazole maruz kalan insan lenfositleri) sitojenetik çalışmalar,kromozomal mutasyona ait hiçbir kanıt göstermemiştir.

Üreme toksisitesi

Oral 5,10 veya 20 mg/kg/gün flukonazol dozları veya parenteral 5,25 veya 75 mg/kg/gün flukonazol dozları uygulanan dişi ve erkek sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir.

5 veya 10 mg/kg'de hiçbir fetal etki görülmemiştir; fetal anatomik varyantlarda (normalden fazla sayıda kaburga, renal pelviste dilasyon) artışlar ve kemikleşmede gecikmeler, 25, 50mg/kg ve üzeri dozlarda gözlenmiştir. Sıçanlarda embriyo letalite 80 mg/kg (önerilen insandozunun yaklaşık 20-60 katı) ila 320 mg/kg arasında değişen dozlarda artmıştır; fetalanormallikler arasında dalgalı kaburgalar, yarık damak ve anormal kranyofasiyal kemikleşmeyer almıştır.

20 mg/kg oral yoldan flukonazol uygulanması sonucu doğum başlangıcı kısa bir süre gecikmiştir ve 20 mg/kg ve 40 mg/kg intravenöz dozlarda birkaç vakada distosi ve doğumsüresinde uzama görülmüştür. Doğumdaki bozukluklar bu doz seviyelerinde ölü doğmuşyavruların sayısındaki artış ile ve doğum sonrası sağkalımdaki azalma ile kendinigöstermiştir.

Doğumdaki bu etkiler yüksek dozdaki flukonazol ile oluşturulan östrojen düşürücü özelliğe spesifik türler ile uyumludur. Buna benzer bir hormon değişikliği flukonazol uygulanankadınlarda gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Sodyum hidroksitHidroklorik asitEnjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen spesifik bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında saklanmalıdır.

Açıldıktan sonra hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

CANDİSEPT, 50 ml kapasiteli, Tip I renksiz cam flakonlarda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHIBI

VEM İLAÇ San. ve Tic. AŞ Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

254/16

9. İLK RUHSAT TARIHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05/11/2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ